Novedades en el Tratamiento de la Fibrosis Quística

Carlos E. Milla, MDCenter for Excellence in Pulmonary BiologyStanford University Cystic Fibrosis Center

Lucile Packard Children’s Hospital

05

10152025303540

1920 1940 1960 1980 2000 2020

38

Evolucion de la Expectativa de Vida en FQ:1936 – 2011

I. Stenzel Photo by Derek Powazek http://www.thebreathingroom.org/

La cascada patofisiologica y oportunidades terapeuticas

Defecto Genetico

Defecto/deficit de CFTR

Obstruccion Bronchial

Infeccion

Bronquiectasias/Fibrosis

Inflamación

Abnormalidades Superficie Bronquial

Drenaje bronquialMucoliticosrhDNase

Antibioticosazitromicina

corticosteroidesibuprofeno

Transplante

Salino Hipertonico

Estrategia en el Desarrollo Terapeutico en la FQ

Ashlock MA, et al. Ann Rev Med. 2011;62:107-125.

Definicion clara de FQ y Diagnostico

TerapiasCaracterizar

las anormalidades Celulares y sus

variantesInvestigacion Basica

Caracterizar el Defecto

Genetico

Describir la Variabilidad Fenotipica

Celular

InvestigacionClinica

Caracterizar el Cuadro Clinico y

sus Variantes

Registro de Pacientes

Identificar Factores de

Riesgo

Describir la Variabilidad

Fenotipica Clinica

TerapiasSintomaticas

Terapias Moduladoras del Defecto Basico

Terapia Genetica para Corregir Mutaciones

Cystic Fibrosis Therapeutic Drug Pipeline

Cff.org

Gene Therapy

CFTR Modulation

Restore Airway Surface Liquid

Mucus Alteration

Anti-Inflammatory

Anti-Infective

Transplantation

Nutrition

Tratamientos Disponibles y en estudio

Drenaje BronquialrhDNase

AntibioticosAzitromicina

CorticosteroidesIbuprofeno

Transplante Pulmonar

Salino Hipertonico Salino Hipertonico

BronchitolRespirTech

MpexTransave

BayerKaloBios

Vertex

CopernicusPTC

NAC

Defecto en el gen CFTR

CFTR Ausente o Defectuoso

Obstruccion Bronquial

Infeccion

Bronquiectasias

Inflamacion

Anormalidades en la superficie epitelial

Adaptado de Davis P, AJRCCM 2000

The Minnesota Cystic Fibrosis Center

Periodo Libre de Exacerbaciones Durante el Estudio

Elkins MR et al, NEJM 2006; 354:229

Efecto a largo Plazo del Salino Hypertonico Nebulizado: Incidencia de Exacerbaciones

Estudio de Salino Hipertónico en lactantes y niños menores (ISIS)

•Estudio randomizado a doble ciego•Niños de 4 meses a 5 anos de edad•12 meses en tratamiento con Salino Normal o hipertónico (7%)•30 centros de FQ en USA y Canadá•20 centros incluyeron espirometría infantil•Mas de 300 niños participaron

ISIS: Efecto de Salino Hipertonico en Exacerbaciones Pulmonares

Rosenfeld M. JAMA 2012

Estudio en Pacientes Participantes con Espirómetria Infantil

Salino Hipertonico

Control

0MonthMonth 12664422 121288

iPFTiPFTiPFT BasaliPFT Basal

Enrollment Visit

1 a 56 dias

TolerabilidadTolerabilidad

Caracteristicas de los Participantes

HS (N=36) IS (N=37) Total (N=73)Edad

(Años)Media(SD)

0.7 (0.3) 0.8(0.3) 0.8(0.3)

Sexo Varon 17 (47%) 22 (59%) 39 (53%)Percentil

PesoMedia (SD) 29 (25) 36.3 (29.5) 32.5 (27.4)

PercentilLongitud

Media (SD) 25.1 (22.1) 30.2 (25.1) 28 (23.7)

Efecto del Salino Hipertónico en Parámetros de Espirómetro Infantil

HS IS Diferencia (95% CI)Cambio en 12

mesesN

Mean or %(95% CI)

NMean or %(95% CI)

FEV0.5 (ml) 22 162 (132, 193) 23 121 (91, 152) 38 (1, 76)FEF75 (ml/sec) 22 163 (105, 220) 23 111 (46, 175) 46 (-29, 121)

FEF25-75 (ml/sec)

22 269 (191, 348) 23 186 (91, 281) 99 (-7, 204)

FRC (ml) 35 106 (90, 122) 27 105 (79, 131) -2 (-30, 26)RV/TLC (%) 18 0.7 (-3.4, 4.9) 18 1.5 (-2.7, 5.6) -1.1 (-4.8, 2.6)

Manitol Inhalado• Agente osmotico utilizado para pruebas de reactividad

bronquial• Mecanismo de accion propuesto en FQ similar a Salino

Hypertonico• Uso mas conveniente• Estudio fase 3: a los 6 meses incremento en el FEV1

comparado al basal de 6.5% y signficativo comparado al placebo.

• Estudio de extension: a los 12 meses incremento en el FEV1 de 8% comparado al basal. Grupo placebo en 6 meses incremento el FEV1 en 10.3%

Manitol: Efecto en Niños• Efectos comparables con Manitol o Dnase por 12

semanas• Aparente efecto antagonistico en combinacion

Efecto del Manitol Inhalado por 6 meses en Funcion Pulmonar

Aitken ML, AJRCCM 2012

Terapia Anti-inflamatoria

•Corticosteroides no recomendados dado el perfil de efectos colaterales problemático•Ibuprofeno se reconoce por su efectividad pero efectos colaterales pueden impedir su uso•Azitromicina se puede reconocer como antiinflamatorio

Efecto de corticosteroides∆

FVC

(% p

redi

cted

for a

ge

-6-5-4-3-2-101234

6 12 18 24 30 36 42 48 mos

1 mg/kg 2 mg/kgPlacebo

p = 0.01

p = 0.0001

Grupo 2 mg/kg para

Efecto del Ibuprofeno

-5

-4

-3

-2

-1

0

Placebo

Ibuprofeno

Intent-to-treat

Completo tratmiento<13 yrAll

FEV

1(%

-p p

or a

ño)

p = 0.03 p = 0.02 p = 0.005

Oxidación y Peroxidación en FQ

Tirouvanziam R. Pediatr Pulmonol. 2005;40(S28):263.

H2O2

H2O

RadicalesLibres de Oxygeno

Peroxidacion

De Lipidos

NADPH + 2 O2 NADPH+ + H+ +

HOCl

Activar/ Inactivar

Proteasas

SOD

MPO

GSH

GSSG

Glutationa Peroxidasa

Reclutamiento y Activacion de

Neutrofilos

2O2-

NAC

NAC a dosis alta por 4 SemanasReduce la Elastasa en Esputo

Tirouvanziam R et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(12):4628-4633.

4

-2

-4

0

Controles

Baseline

Ela

stas

a (lo

g 10)

Post-NAC

FQ

P<10-4

P=.006

2

9/9 1/18 2/18

4500

3500

3000

2500

1500

5000

4000

2000

NAC Oral a dosis alta por 4 Semanas Incrementa GSH en Neutrofilos

Tirouvanziam R et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(12):4628-4633.

Control sano

Basal

GS

B In

trace

lual

r (M

FI)

Post-NAC

FQ

P=.0028

P=.025

NAC: Estudio Fase IIb

Conrad C. NACFC 2011

Semanas en el estudio

Prop

orci

on L

ibre

de

Exac

erba

cion

Pul

mon

ar

Conrad C. NACFC 2011

150

mL

Conrad C. NACFC 2011

KB001: Anticuerpo especifico para el bloqueo de factor de virulencia en

Pseudomonas

Milla et al, ATS 2010

KB001: efecto anti-inflamatorio importante con una sola dosis

Clase 4: Defecto de Conduccion

Clase 3: Defecto en

la Regulacion

Clase 2: Defecto en el

Procesamiento

Clase 1: Defecto en la produccion

Mutacion

Genetica

Clase 5: Baja

Produccion

PTC-124

VX-809

VX-770

Una Alternativa a la Terapia Genetica: saltando el efecto de la mutacion

PTC Therapeutics Inc.

Traducción Normal Codón de Terminación Normal

Traducción Truncada Proteína Normal

Codón de Terminación Prematura

Proteína Truncada

Codón de Terminación Normal

Proteína Normal

Ataluren (PTC124®): Efectos en el Potencial Nasal

Kerem E et al. Lancet. 2008;372(9640):719-727.

-15

5

-10

-20

10

0

-5

Rango Tipico en la FQ

Rango Normal

Tratamiento Fase 1 Tratmiento Fase 2

Tiempo (dias)0 14 28 42

Pot

enci

al N

asal

(mV

)

Ataluren (PTC124®): Efectos en la Funcion Pulmonar

Kerem E et al. Lancet. 2008;372(9640):719-727.

FVCFEV1P=.027 P=.212

P=.037 P=.350

% -

valo

r nor

mal

20

80

60

40

0

100

30

70

50

10

90

Txt Fase 1 Txt Fase 1 Txt Fase 2 Txt Fase 2Tiempo (dias) Tiempo (dias)

0 14 28 28 0 14 28 28

Ataluren: Estudio de Fase 3 en Pacientes FQ con Mutaciones de Terminación Prematura

• Estudio randomizado a doble ciego de 48-semanas de duración• Pacientes >6 años de edad• Al menos una mutación de terminación prematura• Estables en tratamiento

• Placebo o Ataluren administrado por vía oral tres veces por día:• 10, 10, 20 mg/kg por día

• Estudio estratificado por edad, uso de antibióticos inhalados, FEV1Basal (<65% versus >65%)

• Evaluación Primaria:• Cambio en FEV1 (% pred.) a las 48 semanas

Ataluren Estudio Fase 3:Efecto en FEV1

• Cambios de magnitud pequeña y no significativa:• FEV1: 3.0% de diferencia (P=0.124)• 23% menos exacerbaciones

(P=0.0992)• Cambios fueron significativos en los

pacientes que NO recibían antibióticos inhalados• FEV1: 6.7% diferencia (P=0.013)• 43% menos exacerbaciones

(P=0.014)• Aminoglicosidos inhalados pueden

haber interferido con el efecto de Ataluren

Rowe S, NACF 2012

Cam

bio

Rel

ativ

o (%

pre

d.)

FEV1

Semanas0 8 16 24 32 40 48

P<0.124

Ataluren(n=116)

Placebo(n=116)

-2.5%

-5.5%

Librerias con gran cantidad de compuestos quimicos: >2.5 x 106

>25 grupos

Sistemas automatizados de ensayo

Enfasis en ensayos celulares y/o tisulares

HighHigh--Throughput Screening Throughput Screening para para Descubrimiento de TerapiasDescubrimiento de Terapias

0

10

20

30

40

50

Lo M VX-770Log M VX-770

Act

ivid

ad d

e C

FTR

en

celu

las

G55

1D/∆

F508

-CFT

R

(% C

FTR

Nor

mal

)

VX-770 Restaura la Función de CFTR con G551D

-11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4

Van Goor F, PNAS

0

Accurso FJ et al. Pediatr Pulmonol. 2009.

Basal 75 mg 150 mg 250 mgParte 1: 14 ds 101.4 ± 12.9 60.9 ± 21.8 47.5 ± 14.8Parte 2: 28 ds 98.6 (80.5 – 117) 52 (28 – 84) 64 (39 – 77.5)

Cambios en el Cloro en Sudor en pacientes con FQ con la mutación G551D Tratados con VX-770

Efecto a largo Plazo de Ivacaftor en Pacientes con G551D: Adultos y Adolescentes

Cam

bio

Abs

olut

o (%

pred

.)

Semana

FEV1

0 2 8 16 24 32 40 48

Cam

bio

Abs

olut

o (m

mol

/L)

Semana

Cloro en Sudor

0 2 8 16 24 32 40 48

Placebo

*P<0.0001.

Placebo

Efecto+10.6%* +10.5%* Efecto-47.9mmol/L*

-48.1mmol/L*

*P<0.0001.

Ivacaftor

Ivacaftor

Ramsey BW, et al. N Engl J Med. 2011

Semanas

CFQ-R

0 2 8 16 24 32 40 48

Cam

bio

Abs

olut

o (K

g)

Semanas

Peso

0 2 8 16 24 32 40 48

*P<0.0001. *P<0.0001.

Cam

bio

Abs

olut

o en

el P

unta

je

+8.6%*

Ivacaftor

Efecto+8.1%*

Ivacaftor

Efecto+2.8 kg* +2.7 kg*

Placebo Placebo

Efecto a largo Plazo de Ivacaftor en Pacientes con G551D: Adultos y Adolescentes

Ramsey BW, et al. N Engl J Med. 2011

Efecto en ExacerbacionesPr

opor

cion

Lib

re d

e Ex

acer

baci

on

0 28 56 84 112 140 168 196 224 252 280 308 336 364

Dias

Ivacaftor

Placebo

Semana 24HR: 0.40(P=0.0016)

Semana 48HR: 0.46(P=0.0012)

0.78

0.51

0.67

0.41

Ramsey BW, et al. N Engl J Med. 2011

0 2 8 16 24 32 40 48 0 2 8 16 24 32 40 48

Ivacaftor

Placebo

*P<0.001.

Ivacaftor

Placebo

+12.5%* +10.0%*

*P<0.0001.

-54.3mmol/L*

-53.5mmol/L*

Efecto a largo Plazo de Ivacaftor en Pacientes con G551D: Niños 6 – 11 años

Cam

bio

Abs

olut

o (%

pred

.)

Semana

FEV1

Cam

bio

Abs

olut

o (m

mol

/L)

Semana

Cloro en Sudor

Davies JC, ECFC 2012

0 2 8 16 24 32 40 48 0 2 8 16 24 32 40 48

*P=NS. *P=0.0004 and †P=0.0002.

Ivacaftor Ivacaftor

Placebo Placebo

+5.1%*+6.1%*

Davies JC, ECFC 2012

+1.9 kg* +2.8 kg†

Efecto a largo Plazo de Ivacaftor en Pacientes con G551D: Niños 6 – 11 años

Cam

bio

Abs

olut

o (P

unta

je)

Semana

CFQR-R

Cam

bio

Abs

olut

o (K

g)

Semana

Peso

Estudio de Extensión a 2 Años: Efecto en FEV1

Placebo

Ivacaftor

0 4 8 16 24 32 40 48 60 72 84 96

Ivacaftor

Adultos/Adolescentes

Placebo

Ivacaftor

0 4 8 16 24 32 40 48 60 72 84 96

Ivacaftor

Niños

Cam

bio

Abs

olut

o (%

pred

.)

Semana

Cam

bio

Abs

olut

o (%

pred

.)

Semana

McKone EF , ERS 2012

Placebo

Ivacaftor

0 4 8 16 24 32 40 48 60 72 84 96

Ivacaftor

Placebo

Ivacaftor

0 4 8 16 24 32 40 48 60 72 84 96

Ivacaftor

McKone EF , ERS 2012

Estudio de Extensión a 2 Años: Efecto En BMI

Adultos/Adolescentes Niños

Cam

bio

Abs

olut

o (K

g/m

2)

Semana

Cam

bio

Abs

olut

o (K

g/m

2)

Semana

Efecto de Ivacaftor en LCI en Pacientes con FEV1 Normal

Ratjen F. ERS 2012

Ivacaftor (Kalydeco®):Aprovado por la FDA Enero 31, 2012

• Indicación• Tratamiento de FQ en pacientes mayores de 6 anos de edad portadores de al menos

una copia de la mutación G551D en el gen

• Limitaciones demostradas• No es efectivo en pacientes con FQ homozigotes F508del• No se ha estudiado en pacientes con otras mutaciones, efecto desconocido

• Dosis• Vía Oral• 150 mg cada 12 horas (solo tabletas) • Preferible tomar con comida conteniendo grasa• Dosis necesita ajustarse en pacientes:

• Con enfermedad hepática Moderada a Severa• Con tratamiento con drogas que tienen efecto inhibidor en enzima CYP3A

Distribución de Mutaciones Reportadas en FQ

ATP-binding R-domainMembrane spanning Membrane spanning ATP-binding

1 2 3 4 5 6a 6b 7 8 9 10 11 12 13 1514a 14b 16 17a 17b 18 19 20 21 22 23 24

5' 3'

Missense

Nonsense

AA deletion

Frameshift

Splice site

Variation

Total

Amino acid

ReticuloEndoplasmico

Golgi

Exterior

LisosomaVesicula

Nucleo

Proteasoma

Correctores y Potenciadores de la Correctores y Potenciadores de la ProteProteíína CFTRna CFTR

Efecto de la combinación Corrector-Potenciador en células bronquiales humanas

0%

5%

10%

15%

20%

25%

Act

ivid

ad C

FTR

(% N

orm

al)

∆F508

Cambios en el Cloro en Sudor en pacientes con FQ con la mutación ∆F508 Tratados con VX-809

Dosis de VX-809

* *

Estudio 102 : VX-809 (Corrector) +Ivacaftor (Potenciador) en Combinación

Dia 0 7 14 21

VX-809 200 mg qd

Combination

Evaluaciones:Tolerancia

Cambios en Cloro en Sudor (dia 28-56)

Cambios en FEV1 (% pred.)

Monotherapy

Boyle MP, NACFC 2012

VX-809 200 mg qd +Ivacaftor 150 mg q12h

Primer Grupo de Pacientes

F508delHomozygotes VX-809 200 mg qd VX-809 400 mg qd +

Ivacaftor 250 mg q12h

Placebo Placebo

N

20

21

20

Estudio 102 Grupo 1: Resultados a los Dias 7, 14 y 21

Cam

bio

Abs

olut

o (m

mol

/L)

Dias

Cloro en Sudor

Placebo-2.0

*P<0.05 versus placebo.

Boyle MP, NACFC 2012.

Cam

bio

Abs

olut

o (%

pred

.)

FEV1

VX-770

Placebo

*P<0.0001.

+0.26

1 7 14 21

-5.9

-13.1*

1 7 14 21Dias

+3.08*

+0.52

VX-809 + Ivacaftor 150 mgVX-809 + Ivacaftor 250 mg

VX-809 + Ivacaftor 150 mgVX-809 + Ivacaftor 250 mg

Dia 0 28 56

VX-809 200 mg qd VX-809 200 mg qd +Ivacaftor 250 mg q12h

F508delHomozigotes

VX-809 400 mg qd VX-809 400 mg qd +Ivacaftor 250 mg q12h

VX-809 600 mg qd VX-809 600 mg qd +Ivacaftor 250 mg q12h

Placebo Placebo

VX-809 600 mg qd VX-809 600 mg qd +Ivacaftor 250 mg q12h

F508delHeterozigotes

Segundo Grupo de Pacientes

Estudio 102 : VX-809 (Corrector) +Ivacaftor (Potenciador) en Combinación

Boyle MP, NACFC 2012.

Evaluaciones:Tolerancia

Cloro en SudorFEV1 (% pred.)

N

23

21

21

23

21

Study 102 (Segundo Grupo): Cambios en el Cloro en Sudor

Cam

bio

en C

loro

en

Suod

r (m

mol

/L)

VX-809 200 mgIvacaftor 250 mg

(n=23/21)

VX-809 Combinacion

F508delHomozigotes

F508delHeterozigotes

VX-809 400 mgIvacaftor 250 mg

(n=21/20)

VX-809 600 mgIvacaftor 250 mg

(n=21/20)

VX-809 600 mgIvacaftor 250 mg

(n=21/18)

Placebo(n=23)

*P<0.05 and †P<0.001 vs placebo.

**

†

Boyle MP, NACFC 2012.

Study 102 (Segundo Grupo): Cambios en FEV1 en Homozygotes

Cam

bio

Abs

olut

o (%

pred

.)

1 14 28 42 56

Dias

VX-809 200 mg + Ivacaftor 250 mgVX-809 400 mg + Ivacaftor 250 mgVX-809 600 mg + Ivacaftor 250 mg

Placebo

vs Day 0: -3.3vs Day 28: -2.5

vs Day 0: +3.4*vs Day 28: +6.1†

*P <0.05 y †P <0.01 vs placebo

VX-809 Combinacion

Boyle MP, NACFC 2012.

*†

*

Conclusion

• Grandes avances han llevado al descubrimiento de terapias novedosas en FQ

• Por primera vez tenemos disponibles drogas dirigidas a corregir el defecto básico

• Todavía hay un entendimiento incompleto del desarrollo de la enfermedad pulmonar y otros aspectos

• Necesitamos mejores herramientas para detectar los efectos terapéuticos tempranos

• En muchos pacientes su defecto no ha sido tipificado• Aun con el uso de nuevas drogas ciertas

complicaciones van a persistir