Nuevos horizontes terapéuticos en la Infección por VIH · TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE RESCATE...

Nuevos horizontes terapéuticos

en la Infección por VIH

Dr Jesús Sanz

Servicio de Medicina Interna-Infecciosas

Hospital Universitario de la Princesa

Madrid, 24 de febrero de 2012

Supervivencia de los pacientes infectados por el VIH que

reciben TARGA vs población general

Adapted from Lohse et al. Ann Intern Med 2007;146:87-95

1

0.75

0.5

0.25

0

Pro

ba

bil

ity o

f S

urv

iva

l

Pre-TARGA (1995-1996)

TARGA periodo

1997-1999

25 30 35 40 45 50 55 60 65 70

Supervivencia desde los 25 años

Age, y

TARGA periodo

2000-2005

Población general

3

La supervivencia de los pacientes con TARGA y CD4 ≥ 500

Células/mm3 durante > 5 años es similar a la de la Población General

Lewden C, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 46:72-77.

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

0 1 2 3 4 5 6 7

Standardized mortality ratio = mortality in HIV-infected patients / mortality in general population

Sta

nd

ard

ized

mort

alit

y r

atio

Years with CD4+ count > 500 cells/mm3

APROCO and AQUITAINE cohorts

Tratamiento actual de la Infección por VIH

Guías de tratamiento antirretroviral

EACS 2011

www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp.

Thompson MA. JAMA 2010; 304: 321-333

DHHS Guidelines for the Use of Antirretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents. www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/.

Recomendaciones Gesida/PNS 2012. www.gesida.seimc.org

JAMA Jul 2010

Enero 2012 DHHS 2011

http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelines.asp

http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

ANTIRRETROVIRAL

TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL

SUPRESION MAXIMA Y

PROLONGADA

DE LA REPLICACIÓN VIRAL (CV<50)

RECONSTITUCION INMUNE

(AUMENTO DE CD4)

DISMINUCION DE LA MORBILIDAD Y

LA MORTALIDAD RELACIONADAS

CON LA INFECCION POR EL VIH

Recomendaciones GESIDA/PNS sobre cuando

iniciar el TAR en Infección crónica. Enero 2012

• En infección crónica sintomática por VIH (Eventos B o C del CDC) se

recomienda iniciar TARV en todos los casos (Nivel de evidencia A)

Fármacos Antirretrovirales

Inhibidores

de la Entrada:

- I. Fusión

- Antagonistas del

CCR5

Inhibidores de la

Transcriptasa

Inversa:

- A. nucleósdos

- No nucleósidos Inhibidores Integrasa

Inhibidores

de la Proeasa

FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES

DISPONIBLES 2012

ITINN

Efavirenz (EFV)

Nevirapina (NVP)

Etravirina (ETV)

IPs

Atazanavir (ATV)

Darunavir (DRV)

Fosamprenavir (FPV)

Indinavir (IDV)

Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV)

Nelfinavir (NFV)

Ritonavir (RTV)

Saquinavir (SQV hgc)

Tipranavir (TPV)

Abacavir (ABC)

Didanosina (ddI)

Emtricitabina (FTC)

Lamivudina (3TC)

Estavudina (d4T)

Tenofovir (TDF)

Zidovudina (ZDV)

3TC/ABC

3TC/ABC/ZDV

3TC/ZDV

FTC/TDF

ITIAN

Inhibidores de la Entrada

Enfuvirtide (ENF)

Maraviroc (MRV)

Inhibidores de la Integrasa (II)

Raltegravir (RTG)

GUIAS GESIDA/PNS: Enero 2012

* Pautas no recomendadas como preferentes por la totalidad del panel

Modificado de Barlett J, et al. AIDS 2006; 20:2051-64

EFICACIA VIROLÓGICA DEL TAR DE PRIMERA LÍNEA

65%MVC

MERIT1

78%ATV/r

CASTLE4

84%DRV/r

ARTEMIS5

86%RAL

STARTMRK6

89%**EFV

ACTG51427

66%fAPV/r

KLEAN

3

65%SQV/r

GEMINI2

20 40 60 80 100

CV <50 copias/ml en la S 48 (%)

0

FRACASO TERAPEUTICO

• 1) Fracaso virológico:

– reducción subóptima de la viremia

« disminución de la carga viral < 0.5-1 log a las 4-8 semanas

« carga viral detectable (> 50 copias) a los 6 meses

– reaparición de la viremia tras alcanzar niveles indetectables

• 2) Fracaso inmunológico: descenso de CD4

• 3) Fracaso clínico: progresión clínica

TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE RESCATE

TRAS FRACASO/S VIROLOGICO/S A LOS REGIMENES

PREVIOS

• El objetivo del TAR de rescate es CV < 50 copias.

• Se recomienda utilizar combinaciones de tres antirretrovirales totalmente activos (al menos dos si no es posible), incluyendo siempre que sea necesario los nuevos fármacos y las nuevas familias de fármacos. Cambio Precoz.

• Elegir la nueva pauta en función de: – Resultados de los test de resistencia

– Historia farmacológica previa

– Tolerancia y adherencia a los antirretrovirales utilizados previamente

– Comorbilidad. Tratamientos concomitantes,…

NUEVOS FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES EN EL

TAR DE RESCATE

• ITINN: ETRAVIRINA

• IP: TIPRANAVIR/r

DARUNAVIR/r

• Inhibidores de la Entrada:

T-20

MARAVIROC

• Inhibidores de la Integrasa

RALTEGRAVIR

EFICACIA DEL TAR DE RESCATE AVANZADO: PROPORCIÓN DE PACIENTES CON CV <50 C/ML

TAR DE RESCATE

Estudio Global ≥ 2 ARV activos

POWER (DRV/r) 46 73

MOTIVATE (MRV) 56 61

DUET (ETR+DRV/r) 61 80

BENCHMRK (RAL) 65 75

TITAN (DRV/r) 70 80

TRIO (DRV/r+ETR+RAL) --- 86

NUEVOS ANTIRRETROVIRALES

• Eficacia

• Tolerancia

• Conveniencia

• Perfil de Resistencias (primarias y secundarias)

• Coste

• NRTIs/NtRTIs – AVX754 (DOTC)

– Amdoxovir

(DAPD)

– Racivir (+/–FTC)

– SN1212

– Compound X

– Fozivudine tidoxil

• Inhibidores

Integrasa – GS-9137

– GSK 364735C

• Inhibidores Proteasa – GW0385 (Brecanavir)

– P-1946

• Inhibidores

Entrada – Vicriviroc

– BMS-488043

– TNX-355

– NB-2, NB-64

– T-649

– PRO140

– INCB-9471

• NNRTIs – TMC278

– BILR 355 BS

– CSIC

– DAPY/DATA

– UC781

– TMC120

Nuevos Antirretrovirales en Desarrollo

• Inhibidores

Maduración – Bevirimat (PA-457)

• Inhibidores Fusión – TRI-1144

– TRI-999

• TAR más precoz: Estudio START

• TAR como Prevención

• Nuevos Fármacos:

- Inhibidores de la TI No nucleósidos: Nevirapina XR, Rilpivirina, Lersivirina

• Estudios en pacientes naive

- Inhibidores de la integrasa: Elvitegravir, Dolutegravir

• Estudios en pacientes naive

• Estudios en pacientes pretratados

• Nuevas estrategias → TAR libre de análogos:

• Monoterapia

• Biterapia

• Vacunas Terapéuticas

HIV-infected participants with CD4 cell

counts >500 cells/mm3

Early ART group

Immediately initiate ART

n=450 at 70 sites for pilot phase

n=2000 (est.) for definitive study

Deferred ART group

Defer ART until CD4 <350

cells/mm3 or symptoms

develop

n=450 at 70 sites for pilot phase

n=2000 (est.) for definitive study

Estudio START

Gordin F. 4th IAS, Sydney, Australia, 22−25 July 2007

Available at: http://insight.ccbr.umn.edu/presentations/international%20conferences/2007/Sydney-IAS/gordin-2007-IAS-symposium_slides.pdf

Estudio HPTN 052: TAR inmediato frente a TAR diferido en parejas

serodiscordantes

Parejas sexualmente activas,

serodiscordantes para la

infección por el VIH

CD4+ del compañero

infectado:

350-550 cel/mm3

(N = 1763 parejas)

TAR inmediato

Iniciar TAR con CD4+ entre 350-550 cel/mm3

(n = 886 parejas)

TAR diferido

Iniciar TAR con CD4+ ≤ 250 cel/mm3

(n = 877 parejas)

• Criterio principal de eficacia: transmisión de la infección VIH-1 relacionada

virológicamente (confirmada por análisis genéticos y comparación estadística de virus

de ambos miembros de la pareja).

• Criterio Clínico Primario: Eventos de estadio 4 de la OMS, TB pulmonar, infección

bacteriana grave y/o muerte.

• Las parejas recibieron asesoramiento intensivo sobre reducción de riesgos y el uso de

preservativos.

• Mediana de seguimiento: 1,7 años.

En mayo del 2011 el DSMB del estudio decidió su interrupción.

Cohen MS et al. IAS Roma 2011, 17-20 julio. Abstract MOAX0102.

HPTN 052 Resultados: La transmisión del VIH-1 con TAR

inmediato se reduce un 96% en parejas serodiscordantes

Casos de Transmisión de la infección VIH-1: 39

- TAR inmediato: 4

- TAR diferido: 35 P < .0001

Transmisión “relacionada

virológicamente”: 28

Transmisión “no relacionada

virológicamente” o pendiente

de determinar: 11

TAR diferido:

27 TAR

inmediato: 1

P < 0,001

Cohen MS et al. IAS Roma 2011, 17-20 julio. Abstract MOAX0102

HPTN 052 Resultados: Eventos clínicos

El TAR inmediato reduce la progresión clínica de la enfermedad

Inmediato Diferido

Total (N=129) 53 76

Tuberculosis 17 33

Infección bacteriana

grave 16 11

Muerte 10 13

Herpes simple crónico 3 7

Neumonia bacteriana

recurrente 2 2

Candidiasis esofágica 2 2

• Evento clínico primario: 105 pacientes:

– TAR inmediato: 40.

– TAR diferido: 65.

HR=0,6 (0,4 - 0,9), P=0,01

• TB extrapulmonar más frecuente en TAR

diferido (P<0,002).

• Mayor mortalidad con TAR diferido, pero

no significativa HR=0,77, (0,34 - 1,76),

P>0,5.

• Efectos adversos:

– TAR inmediato: 24%.

– TAR diferido: 5%.

Grinstein B et al. IAS Roma 2011, 17-20 julio. Abstract MOAX0105.

Estudio VERxVE: NVP formulación de liberación sostenida (XR)

vs. NVP estándar en pacientes naïve (semana 48)

• Objetivo: evaluar la eficacia de NVP XR

400 mg QD (n=508) vs. NVP 200 mg BID

(n=505) combinada en ambos brazos con

TDF/FTC.

• Estudio aleatorizado, doble ciego y

multicéntrico.

• Todos los pacientes recibieron una dosis

de NVP 200 mg BID durante 14 días antes

de la aleatorización.

• Criterios de inclusión:

– Carga viral (CV) > 1.000 copias/mL.

– Recuento de CD4:

• Hombres < 400 células/mm3.

• Mujeres < 250 células/mm3.

• Seguridad y tolerabilidad similar.

• NVP XR 400 mg QD no inferior a NVP 200

mg BID.

Gathe J, et al. IAS: Congreso Internacional de SIDA. Viena, Julio 2010. Abstract THLBB202.

Viramune IR: 75,89% (384/506)

Viramune XR: 80,99% (409/505)

Diferencia ajustada

4,92% a favor de Viramune XR,

con un IC 95% de (-0,11 , 9,96)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Pro

po

rció

n d

e p

acie

nte

s c

on

resp

uesta

vir

oló

gic

a e

n s

em

an

a 4

8

75,89 80,99

Viramune IR

Viramune XR

El aumento medio de CD4+ entre el nivel basal y la semana 48 fue de

181 células/mm3 con NVP IR y de 192 células/mm3 para NVP XR

Estudio VERxVE: resultados a 48 semanas

Gathe J. 50th ICAAC. Boston. 12-15 Septiembre 2010. Abstract H-1808.

Squires K. 50th ICAAC. Boston. 12-15 Septiembre 2010. Abstract H-204.

Eficacia no inferior de

NVP XR QD con respecto

a NVP IR BID

40

0

100

20

80 81

76

60

73 71

IC 95%

(-0,11%, 9,96%)

>100.000 Total Pro

po

rció

n d

e r

es

po

nd

ed

ore

s v

iro

lóg

ico

s

(%)

86 79

≤100.000

50

10

30

90

70

IC 95%

(-0,58%, 11,08%)

IC 95%

(0,65%, 12,63%)

NVP IR

NVP XR

Carga viral basal

THRIVE (TMC278-C215)

n = 678 pacientes

ECHO (TMC278-C209)

n = 690 pacientes

TMC278 25 mg v/d + TDF/FTC

(n = 346)

EFV 600 mg + TDF/FTC

(n = 344)

1:1

TMC278 25 mg v/d + 2 ITIAN*

(n = 340)

EFV 600 mg + 2 ITIAN*

(n = 338)

1:1

Análisis principal a

las 48 semanas

Análisis final a

las 96 semanas

*Elección del investigador: TDF/FTC; AZT/3TC; ABC/3TC

Análisis conjunto Estudios ECHO y THRIVE:

Rilpivirina vs. EFV en pacientes naïve a semana 48

• Análisis conjunto de dos ensayos doble ciego de fase III: ECHO y THRIVE.

• Criterios de inclusión: – Pacientes naïve con ≥ 5.000 copias/mL.

– Sin mutaciones de resistencia a ITINAN.

– Sensibilidad a ITIAN.

• Objetivo: demostrar no inferioridad (margen del 12%) de TMC278 vs. EFV en la

respuesta virológica confirmada (CV < 50 copias/mL, por intención de tratar: TLOVR) a

semana 48.

• Sólo en ensayo THRIVE: estratificación por CV en el “screening” (<100.000 vs ≥100.000

copias/mL) e ITIANs escogidos por el investigador (ABC/3TC, TDF/FTC o ZDV/3TC).

Cohen C. IAS: Congreso Internacional de SIDA. Viena, Julio 2010. Abstract THLBB206.

Rimsky L. 50th ICAAC. Boston. 12-15 Septiembre 2010. Absttract H-1810.

Análisis conjunto Estudios ECHO y THRIVE:


• TLOVR por intención de tratar a semana 48.

• Los ITIAN acompañantes no afectaron a la respuesta virológica

• En el análisis global Rilpivirina demuestra la no inferioridad frente a efavirenz.

Cohen C, et al. IAS: Congreso Internacional de SIDA. Viena, Julio 2010. Abstract THLBB206.

Análisis conjunto ECHO THRIVE

TMC278

N=686

EFV

N=682

TMC278

N=346

EFV

N=344

TMC278

N=340

EFV

N=338

CV < 50 copias/mL 84,3 82,3 82,9 82,8 85,6 81,7

Mutaciones más frecuentes:

• TMC 278: E138K, M184V

• Efavirenz: K103N, M184V

• Muestran no inferioridad de

rilpivirina (TMC 278) frente a

efavirenz, ambos combinados

con dos análogos de

nucleósido, en pacientes sin

tratamiento previo:

– Más fracasos virológicos

con rilpivirina (9% vs 4,8%).

– Más suspensiones por

efectos adversos con

efavirenz.

• Estudio de resistencias

genotípicas y fenotípicas tras el

fracaso:

– Rilpivirina n= 62

– Efavirenz n= 28

Estudios Estudios ECHO y THRIVE:

Eficacia y perfil de resistencias de Rilpivirina


Total ITINAN ITIAN R cruzada

con ETV

100

50

0

75

25

TMC 278

Efavirenz

% M

uta

cio

ne

s d

e r

es

iste

nc

ia

Análisis conjunto de Estudios ECHO y THRIVE:

Viremia < 50 copias/mL (semana 48, ITT-TLOVR)

• El NRTI de base (THRIVE) no tuvo ningún efecto en la respuesta virológica.

• No hubo diferencias en las respuestas virológicas entre los grupos de tratamiento en

función del sexo, región geográfica, clade o raza.


Índice conjunto de respuesta: 84,3% RPV, 82,3% EFV

No demostró la no inferioridad en pacientes con cv basal > 100000 copias

***Diferencia en los índices de respuesta (IC95%)

–3,6 (–9,8 - 2,5)*

40

0

100

20

80

81% 77%

60

>100K

Res

po

nd

ed

ore

s v

iro

lóg

ico

s (

%)

TMC27825 mg qd

EFV 600mg qd

6,6 (1,6 - 11,5)*

40

0

100

20

80

84% 90%

60

≤100K

Re

sp

on

de

do

res

vir

oló

gic

os

(%

)

Análisis conjunto estudios ECHO y THRIVE:


Análisis conjunto de eventos adversos en ECHO y THRIVE TMC278

n=686

EFV

n=682

p

(TMC278 vs.EFV)

Mediana de tratamiento, semanas 56 56

Cualquier evento adverso serio, % 7 8 N.S.

Cualquier evento adverso, % 90 92 N.S.

Eventos adversos de grado 2-4, al menos posiblemente relacionados

con el tratamiento, % 16 31 <0,0001

Abandonos por eventos adversos, % 3 8 0,0005

Eventos adversos de interés más frecuentes, %

Cualquier evento adverso neurológico 17 38 <0,0001

Mareos 8 26 <0,0001

Cualquier evento adverso psiquiátrico 15 26 0,0002

Sueños anormales/pesadillas 8 13 0,0061

Rash (cualquier tipo) 3 14 <0,0001

Cohen C, et al. IAS: Congreso Internacional de SIDA. Viena, Julio 2010. Abstract THLBB206.

• Estudio aleatorizado, doble ciego.

• Criterios de inclusión:

– Naïve.

– HIV-1 RNA ≥ 1.000 copias/mL.

– CD4+ > 200 cels/mm3.

– No mutaciones basales en la TI.

• Estratificación por carga viral (<100.000 ó ≥100.000 copias/mL) & región geográfica (A & B).

Estudio A5271015 fase 2b: Lersivirina frente a Efavirenz

+ TDF/FTC en pacientes naive

Distribución aleatoria

1:1:1

(n=193)

EFV 600 mg QD + TDF/FTC (n=63)

LRV 750 mg QD + TDF/FTC (n=65)

0 48 semanas 96 semanas 6 semanas 24 semanas

Análisis

preliminar

Objetivo primario:

pacientes con

HIV-1 RNA < 50 copias/mL

LRV 500 mg QD + TDF/FTC (n=65)

Vernazza P et al. IAS Roma 2011, 17-20 julio. Abstract TUAB0101

Eficacia en semana 48 (HIV-1 RNA < 50 copias/mL, ITT, NC=F)

y cambio en CD4+ desde basal (cels/mm3) (LOCF, ITT)

0 2 4 8 16 24 32 40 48 0 4 8 12 16 24 32 40 48


Efectos adversos clínicos y cambios en lípidos desde basal

Número de pacientes

con EA, n (%)

LRV

500 mg

N = 65

LRV

750 mg

N = 65

EFV

600 mg

N = 63

Cualquier EA 52 (80) 56 (86) 58 (92)

EA serio 4 (6) 5 (8) 4 (6)

EA grado 3 ó 4 4 (6) 9 (14) 14 (22)

Discontinuación por EA 3 (5) 3 (5) 5 (8)

Muertes 0 1 (2) 0

Eventos lC 0 2 (3) 0

Tumores 0 1 (2) 1 (2)

Número de pacientes

con EA, n (%)

LRV 500

mg

N = 65

LRV 750

mg

N = 65

EFV 600

mg

N = 63

Náusea 15 (23) 27 (42) 8 (13)

Cefalea 15 (23) 11 (17) 9 (14)

Sueños anormales 5 (8) 5 (8) 12 (19)

Mareo 5 (8) 4 (6) 13 (21)

Exantema* 3 (5) 1 (2) 7 (11)

Dolor abdominal 2 (3) 6 (9) 7 (11)

Vómitos 2 (3) 10 (15) 9 (14)

Diarrea 10 (15) 10 (15) 10 (16)

Insomnio 5 (8) 9 (14) 5 (8)

Influenza 3 (5) 7 (11) 7 (11)

Nasofaringitis 7 (11) 1 (2) 1 (2)

Faringitis 2 (3) 2 (3) 6 (10)

Infección respiratoria 8 (12) 11 (17) 9 (14)

Parámetro, Media (SE) LRV 500 mg

N = 48 LRV 750 mg

N = 51 EFV 600 mg

N = 48

Colesterol total (mg/dL) 0,9 (3,7) -4,2 (3,5) 15,5 (3,6)

LDL colesterol (mg/dL) -1,7 (3,0) -4,6 (2,9)* 4,0 (2,9)

HDL colesterol (mg/dL) 2,8 (1,3) 1,2 (1,3) 9,3 (1,3)

Ratio colesterol total/HDL 0,24 (0,24) -0,06 (0,23) -0,3 (0,23)

Triglicéridos (mg/dL) -1,5 (8,2) -3,1 (7,8) 10,6 (7,8)


Conclusiones

• Ambas dosis de LRV alcanzan similar supresión virológica a EFV.

• Diferente perfil de efectos adversos:

– Lersivirina con más náuseas.

– Menos efectos neuropsiquiátricos.

– Infrecuentes anormalidades de laboratorio.

– Efecto neutral en lípidos.


Cohen C, et al. 17th CROI. San Francisco. 16-19 Febrero 2010. Abstract 58LB.

Elion R. 50th ICAAC. Boston. 12-15 Septiembre 2010. Abstract. H-938b.

• Aleatorización estratificada según ARN VIH (≤ ó > 100.000 copias/mL).

• Criterio de valoración principal:

proporción de pacientes con ARN VIH <50 copias/mL, 24 semanas.

Estudios fase 2, aleatorizados, doble ciego (48 semanas).

Fármacos en estudio:

- ELV, inhibidor de la integrasa.

- Cobicistat, inhibidor del citocromo P450.

Estudios con GS-9350 (cobicistat) como potenciador de elvitegravir (ELV),

junto con emtricitabina/tenofovir DF (formulación fija, Quad), o de atazanavir

Pacientes elegibles:

•Naïve para TAR

•ARN VIH ≥5.000 cop/mL

•Rec CD4 >50 céls/mm3

•No resistencia a

- ITIAN

- ITINN

- IP

•Negativos para VHB y VHC

GS-9350 + RTV placebo

ATV + FTC/TDF

n=50

RTV + GS-9350 placebo

ATV + FTC/TDF

n=29

2:1

Quad + EFV/FTC/TDF placebo

n=48

EFV/FTC/TDF + Quad placebo

n=23

2:1

Comparación

EVG/GS-9350

vs

Efavirenz

GS-9350

vs

RTV

Estudios en fase 2 con EVG y Cobicistat:

ARN del VIH < 50 copias/mL (ITT M=F)

Elion R. 50th ICAAC. Boston. 12-15 Septiembre 2010. Abstract. H-938b.

EVG/c vs. EFV

EVG/c/TDF/FTC

EFV/TDF/FTC

W48 95% CI: -8.8% to 25.6%

0 8 16 24 32 40 48 0

20

40

60

80

100

83%

90%

Semana

Po

rcen

taje

co

n A

RN

del V

IH

<50 c

op

ias/m

L

ATV/r vs. ATV/c

Concentración Media Δ de CD4 células/mm3: Quad

(240) vs. EFV/TDF/FTC (162)

Concentración Media Δ de CD4 células/mm3:

ATV/c (230) vs. ATV/r (206)

ATV/r + TDF/FTC

ATV/c + TDF/FTC

0 8 16 24 32 40 48

0

20

40

60

80

100

82% 86%

semana

Po

rcen

taje

co

n A

RN

del V

IH

<50 c

op

ias/m

L

• Estudio fase IIb, búsqueda de dosis, parcialmente ciego de 200 pacientes naïve.

• 2 análogos QD en todos los brazos.

• Objetivo primario: % < 50 copias/mL en semana 16 (TLOVR).

Estudio SPRING-1: Dolutegravir vs Efavirenz en

pacientes naive

HIV-1 RNA > 1.000

copias/mL

CD4 ≥ 200 céls/mm3

Aleatorización

1:1:1:1

EFV 600 mg

DTG 50 mg

DTG 25 mg

DTG 10 mg

50 mg DTG

Dosis elegida

EFV 600 mg

Sem 48

análisis preliminar

Estratificación por:

• HIV RNA >100.000

ó ≤ 100.000

• Epzicom/Kivexa

o Truvada Sem 96

Van Luzen et al. IAS Roma 2011, 17-20 julio. Abstract TUAB0102

Eficacia en semana 48 (% < 50 copias/mL) y resistencias

SPRING-1 (n=150 on DTG)

Semana 48, 3/150 (2%) fracasos virológicos (> 400 copias/mL HIV-1 RNA)

10 mg DTG, Semana 4: M184V aislada. No mutaciones en integrasa o cambios fenotípicos

25 mg DTG, Semana 24: 404 copias/mL. No estudio geno/pheno

10 mg DTG, Semana 40: no mutaciones RT, Pro, o IN o cambos fenotípicos

No fracasos en brazo de 50 mg

No mutaciones en integrasa

Van Luzen et al. IAS Roma 2011, 17-20 julio. Ab stract TUAB0102

Pro

po

rció

n (

%)

< 5

0 c

/mL

(T

LO

VR

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48

Tiempo (semanas)

DTG 10 mg DTG 25 mg

DTG 50 mg EFV 600 mg

91% 90% 88% 82%

Efectos adversos

DTG

10 mg

(N=53)

DTG

25 mg

(N=51)

DTG

50 mg

(N=51)

DTG

Subtotal

(N=155)

EFV

600 mg

(N=50)

Grado 2-4 5 (9%) 4 (8%) 4 (8%) 13 (8%) 10 (20%)

Gastrointestinal 1 (2%) 1 (2%) 1 (2%) 3 (2%) 2 (4%)

Alteración psiquiatrica 0 0 0 0 3 (6%)

Trastornos metabólicos 0 3 (6%) 1 (2%) 4 (3%) 0

Alteraciones cutáneas 0 0 0 0 2 (4%)

Infecciones 2 (4%) 0 0 2 (1%) 0

Alteración general 1 (2%) 0 1 (2%) 2 (1%) 1 (2%)

EA graves 3 (6%) 1 (2%) 4 (8%) 8 (5%) 4 (8%)

EA que produjeron discontinuación 0 1 (2%) 1 (2%) 2(1%) 4 (8%)

Alteraciones de lab > Grado 3 raras (DTG 12% vs. EFV 14%).

No elevaciones de ALT Grado 3 ó 4.

Cambios en creatinina sérica (0,1 – 0,15 mg/dL) en DTG con ambas combinaciones de análogos, sin

progresión. No efecto en filtrado glomerular (medido por aclaramiento de iohexol).

Datos in vitro y clínicos consistentes con inhibición del transportador responsable de la secreción

tubular de creatinina: DTG inhibe el transportador de aniones orgánicos OCT2 (con IC50 de 1,9 µM),

como hace trimetroprim o cimetidina.


Conclusiones

• DTG una vez al día produce respuesta virológica rápida y sostenida durante

48 semanas:

– No mutaciones de resistencia a integrasa.

• DTG fue bien tolerada con menos discontinuaciones y menos impacto en

lípidos:

– Aumentos pequeños de creatinina en relación con inhibición no patológica

de su secreción.


Elvitegravir vs Raltegravir en pacientes pretratados

• Estudio aleatorizado a 96 semanas (1:1),

doble ciego.

• Pacientes pretratados.

• Regimen acompañante según test de

resistencias:

– 2º ART: IP/r totalmente activo.

– 3º ART: análogo, ETR, MVC, T-20.

– Si M184V/I, puede añadir 3TC o FTC.

• Objetivo primario: HIV-1 RNA < 50

copias/mL en semana 48 (TLOVR).

• Estudio de no-inferioridad con límite

inferior del IC 95% en -10%.

EVG 150 ó 85 mg QD

Inhibidor de la Proteasa/r

Tercer agente

Placebo de RAL BID

(n = 702)

RAL 400 mg BID

Inhibidor de la Proteasa/r

Tercer agente

Placebo de EVG QD

Molina JM et al. IAS Roma 2011, 17-20 julio. Abstract WELBB05

Eficacia (TLOVR) HIV-1 RNA < 50 copias/mL y cambio

en recuento de CD4+ a la semana 48

EVG

(n=351)

RAL

(n=351) Dif (95% IC)

Respondedores

Por Protocolo

59

75

58

73

1,1% (-6,0 – 8,2)*

1,4% (-5,9 – 8,6)

Fracaso Virológico 20 22

Rebrote 11 16

Nunca suprimidos 8 5

Cambio de regimen basal 1 1

Muertes <1 2

Discontinuación de fármaco

por EA 2 3

Discontinuación de fármaco

por otros 19 15

Elvitegravir demuestra no inferioridad

*p=0.001 para no-inferioridad

EVG

RAL

BL 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48

340 321 313 317 309 301 293 293 284 273

341 311 322 322 313 314 300 302 259 290

200

150

100


Conclusiones

• En este estudio fase 3, Elvitegravir una vez al día es no inferior a Raltegravir.

• Hubo pocos efectos secundarios en ambos brazos de tratamiento.


Estudio VIKING: Dolutegravir tras fracaso a Raltegravir

• Fracasos actuales o históricos con RAL con evidencia de resistencia a RAL.

• Al menos resistencia a 3 clases de TAR (incluido INI).

• Los pacientes recibieron DTG 50 mg QD (cohorte I) y 50 mg BID (cohorte II).

• Los pacientes de la cohorte II deberán tener ≥ 1 ART completamente activo en OBR.

Soriano V. 13th EAC, 12-15 Octubre 2011, Belgrado. Abstract PS1/2.

Q148H/K/R + uno o más mutaciones secundarias de

resistencia*

N∼10 (cohorte I)

Fase de monoterapia funcional:

sustituir RAL con DTG o añadir si ya

se suspendió RAL

Fase de continuación:

DTG + OBR

El resto de mutaciones (incluidas la mutación única del

codon 148)**

N∼10 (cohorte II)

Día 1 Día 11 Sem 24

Asignados a uno de los dos

grupos en función del genotipo

en la selección para garantizar

un amplio intervalo de

sensibilidad.

*Q148H/K/R + cambios en L74 y/o E138 y/o G140.

**Las vías de N155H y Y143H o mutantes únicos de Q148H/K/R.

Estudio VIKING: respuesta a DTG en la semana 24 en

pacientes con virus resistente a RAL en la selección


Estudio VIKING: conclusiones

• DTG 50 mg BID con OBR demostró eficacia durante 24 semanas en esta población

resistente a RAL.

– El 83% alcanzaron < 400 copias/mL y el 75% alcanzaron < 50 copias/mL

• En general, DTG se toleró bien en esta población de pacientes.

• Los datos de eficacia/seguridad de la semana 24 de la cohorte II apoyan la elección

de DTG 50 mg dos veces al día para el estudio VIKING-3 en progreso (estudio en

fase III en pacientes resistentes a INI).


Monotherapy Maintenance Switch to LPV/RTV SGC 400/100 mg BID

NRTI reinduction permitted for virologic rebound (n = 100)

Continued Triple Therapy LPV/RTV SGC 400/100 mg BID

+ 2 NRTIs (n = 98)

HIV-infected patients

with HIV-1 RNA < 50 copies/mL

for > 6 months, no history of

virologic failure PI, on LPV/RTV +

2 NRTIs for ≥ 1 month

(N = 198)

Week 48

primary endpoint

Estudio OK04: Monoterapia de mantenimiento con

LPV/r vs LPV/r + 2ITIAN

Week 96

Therapeutic failure at 48 weeks (primary endpoint) defined as

– HIV-1 RNA > 500 copies/mL on 2 measures 2 weeks apart (without virologic resuppression after NRTI reinduction in monotherapy arm) or

– Change in therapy (other than reinduction) or

– Treatment discontinuation or loss to follow-up

Arribas J, et al. EACS 2007. Abstract PS3.1.

OK04 Study: No Diferencias en la Eficacia a las 96 semanas

Arribas J, et al. EACS 2007. Abstract PS3.1.

Intent to treat, missing = failure analysis, reinduction = failure*

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Weeks After Randomization

100

80

60

40

20

0

Monotherapy (n = 100)

Triple therapy (n = 98)

P = .865

77.0%

77.6%

HIV

-1 R

NA

< 5

0 c

op

ies/m

L

*Patients in monotherapy arm who achieved and maintained < 50 copies/mL after resuming BL NRTIs considered failures (n = 10).

MONET: Simplificación a Monoterapia con DRV/r vs

DRV/r + 2 NRTI en pacientes suprimidos

• Inclusión: Estar tomando 2 ITIANs + o ITINAN o PI potenciado en el momento del screening

• ARN VIH <50 copias/mL durante al menos 6 meses, Sin uso previo de DRV

• Sin historia de fracaso virológico

Estado basal, 4, 12, 24, 36, 48 sem 96

semanas

Objetivo primario a la semana 48: ARN VIH <50 copias/mL

Por Protocolo (TLOVR), Cambio = Fallo

Fase de seguimiento

96 semanas 256 pacientes

TAR con

CV < 50

DRV/r 800/100 mg OD

+ 2 NRTI

n = 129

DRV/r 800/100 mg OD

n = 127 Fase de seguimiento

96 semanas

Arribas JR, et al. The MONET trial: Week 144 analysis of efficacy of darunavir/ritonavir monotherapy versus DRV/r +2NRITs, for patients with HIV

RNA <50 copies/mL at baseline. 6th IAS Rome 2011. MOPE 216

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

DRV/r + 2NRTI (PP) DRV/r mono (PP) DRV/r + 2NRTI (ITT) DRV/r mono (ITT)

MONET: Análisis de Eficacia:

CV <50 copies/mL 48 semanas, TLOVR, S = F

Table EFF 4-5

HIV RNA

<50 by

Week 48

(%)

Per Protocol analysis (PP) Intent to Treat analysis (ITT) Primary analysis

N=123 N=123 N=129 N=127

87.8% 86.2% 85.3% 84.3%

-1.6%; lower limit 95%CI: -10.1% -1%; lower limit 95%CI: -9.9%

J. Arribas et al, IAS Conference, Cape Town, SA, 21 July 2009, TUAB106-LB

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

DRV/r + 2NRTI DRV/r mono

MONET: HIV RNA <50 copies/mL at Week 96,

TLOVR, Switch=failure (ITT population)

HIV RNA

<50 by

Week 96

(%)

Switch=failure analysis (TLOVR)

n=129 n=127

80.6% 74.8%

Rieger et al. WAC July 2010, Vienna [abstr TBLBB209]

Arribas et al. HIV Glasgow 2010 P235

Impacto presupuestario: asumiendo que el 15% de los 65.000

pacientes tratados en España cambiara a monoterapia con DRV/r

(análisis del coste de 2 años) Reducción 28% Coste del TAR

Estudio PROGRESS:

LPV/r + RAL vs. LPV/r + NRTIs a 48 semanas

• “Endpoint” primario: proporción de

sujetos con CV < 40 copias/mL (TLOVR

medido por intención de tratar):

– Diferencia a 48 semanas: -1,6% (IC 95%:

-12,0% a 8,8%).

– Diferencias estadísticamente

significativas (test exacto de Fisher):

• Semanas 2, 4, 8: p< 0,002.

• Semana 16: p= 0,038.

• Ganancia de CD4 similar a semana 48:

– LPV/r + RAL: 215 células/mm3.

– LPV/r + ITIANs: 245 células/mm3.

Reynes J, et al. IAS: Congreso Internacional de SIDA. Viena, Julio 2010. Abstract MOAB0101.

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0 Pro

po

rció

n d

e s

uje

tos c

on

AR

N d

e

VIH

-1 <

40 c

op

ias/m

L (IT

-TL

OV

R)

Semanas

Punto de corte a

las 48 semanas

N

LPV/r + RAL 101

LPV/r + TDF/FTC 105

LPV/r + RAL = 83,2%

LPV/r + TDF/FTC = 84,4%

*

*

*

*

0 8 16 24 32 40 48

• Pauta libre de ITIANs con RAL.

• Ensayo abierto, aleatorizado multicéntrico, de fase III en pacientes naïve con > 1.000

copias/mL.

– LPV/r 400 mg BID + RAL 400 mg BID (n = 101) vs.

– LPV/r 400 mg BID + TDF/FTC 300/200 mg QD (n = 105).

Estudio PROGRESS:


Nº Sujetos con nuevas mutaciones

Fármaco en estudio LPV/r + RAL LPV/r + NRTIs

LPV 0/4 0/3

RAL 1/3 -

TDF 0/4 0/3

FTC 0/4 1/3

Emergencia de mutaciones de resistencia:

• Siete pacientes (4 LPV/r+RAL y 3 LPV/r+TDF/FTC) cumplieron el criterio definido por

protocolo para realizar test de resistencias:

– Mutación N155H detectada en un paciente de la rama de LPV/r+RAL.

– Mutación M184V detectada en un paciente de la rama de LPV/r+TDF/FTC.


- No hubo diferencias en ambos brazos en alteraciones de laboratorio de grados

3/4, salvo un mayor riesgo de aumento de > 4 x ULN en el brazo de RAL

(12,9% vs. 3,8%; p= 0,023).

• Ambos regímenes bien tolerados con pocos abandonos por eventos adversos.

– Los incrementos medios en colesterol total, triglicéridos y HDL colesterol a

semana 48 comparado con el basal fueron mayores en la rama de RAL.

Estudio PROGRESS:


Variable LPV/r + RAL

(N=97)

LPV/r + TDF/FTC

(N=97) p

Colesterol total (mg/dL)

- Basal 165 170

- Incremento medio a semana 48 46 29 0,008

Triglicéridos (mg/dL)

- Basal 129 128


Colesterol HDL

- Basal 38 41



• Estudio multicéntrico, de un único brazo, 52 semanas seguimiento, 112 pacientes sin

terapia previa.

• Evento primario de valoración: fracaso virológico antes o a la semana 24.

• Fracaso virológico definido como:

– HIV-1 RNA ≥ 1.000 copias/mL confirmada a la semana 12, ó

– un incremento de > 0.5 log10 copias/mL de la semana 4 a la 12, ó

– > 50 copias/mL a la semana 24 o después.

• En pacientes con FV se realizó estudio de resistencias en integrasa y proteasa.

ACTG A5262: DVR/r + RAL en pacientes sin terapia previa

24 semanas

análisis primario

52 semanas

análisis final

DRV/r 800/100 mg QD + RAL 400 mg BID DRV/r + RAL

n=112

Taiwo B. 18th CROI. Boston, 27 Febrero - 2 Marzo 2011. Abstract 551

Proporción de pacientes con < 200 y < 50 copias/mL

(análisis IT, perdidos/retirados del estudio=ignorados)


Pro

po

rció

n

Semana de estudio

1.0

0.8

0.6

0.2

0 12 48

0.4

24 4

0.0

36

112 110 110 107 103 100

< 50 copias/mL

< 200 copias/mL

Número de sujetos que aportan datos

86%

71%

ACTG A5262: DVR/r + RAL en pacientes sin terapia previa

Resultados: Mayor Tasa de Fracasos virológicos de la esperada

TIEMPO HASTA EL FRACASO VIROLÓGICO (ITT)


1.0

0.8

0.6

0.0

1 48

0.4

Pro

ba

bil

ida

d d

e n

o t

en

er

FV

Semanas

A. Tiempo hasta el fracaso virológico (FV) B. Tiempo hasta el FV según ARN de VIH-1 basal

0.2

24 36 12 4

1.0

0.8

0.6

0.0

1 48

0.4

Semanas

0.2

24 36 12 4

ARN de VIH-1 <=100.000 copias/mL

ARN de VIH-1 >100.000 copias/mL

0

63

0

63

1

62

4

59

1

54

1

50

N con FV

N con riesgo

ARN de VIH-1 ≤ 100.000 copias/mL

0

112

0

111

3

110

14

105

5

89

6

81

Prueba del rango log: 0.0002

Pro

ba

bil

ida

d d

e n

o t

en

er

FV

N con FV

N con riesgo

Estudio RADAR: RAL + DRV/r vs TDF/FTC + DRV/r en pacientes naive.

Resultados: RAL + DRV/r no inferior a TDF/FTC + DRV/r en semana 24

Bedimo R et al. IAS Roma 2011, 17-20 julio. Abstract MOPE214

Proporción de pacientes

con ARN del VIH < 48 c/mL hasta la semana 24 (NC=M)*

Cambio entre el nivel basal y la semana 24 en la cifra

media de linfocitos T CD4+

Estudio A4001078(fase IIb): ATV/r + MVC vs ATV/r + TDF/FTC

• Criterio de inclusión:

– Tropismo R5 (ESTA) en la selección.

– ≥ 16 años.

– HIV-1 RNA ≥1.000 copias/mL.

– CD4 ≥100 cels/mm3.

– No resistencia a ATV/r, TDF, o FTC.

– USA, España, Alemania.

– Ampliado a 96 semanas.

– No poder para diferencia entre

tratamientos.

Randomización

1:1

N=121

MVC (150 mg QD) + ATV/r (300/100 mg QD)

FTC/TDF + ATV/r (300/100 mg QD)

0 24 semanas Selección

(6 sem) 16 semanas

Semana 2

15 pacientes US

PK de MVC

Análisis preliminar

Portsmouth S et al. IAS Roma 2011, 17-20 julio. Abstract TUAB0103

HIV-1 RNA < 50 copias/mL y cambio en CD4 + en semana 48

83,6%

74,6%

+187

+173

Med

ian

a d

e c

am

bio

en

CD

4+

(cels

/μL

)

Pacie

nte

s c

on

HIV

-1 R

NA

<50 c

op

ias/m

L (%

)


Conclusiones

• Los resultados de este estudio piloto a 48 semanas apoyan la actividad antiviral de esta

biterapia con maraviroc y atazanavir en pacientes naïve.

• No se observaron mutaciones ni resistencia fenotípica.

• No nuevos EA.

• En marcha un estudio fase III (A4001095; NCT01345630) a finales de 2011.

– MVC + DRV/r QD vs FTC/TDF + DRV/r QD.


61

Vacunas terapéuticas celulares basadas en células dendríticas

• Efectos modestos en la disminución de la carga viral.

Vacunas terapéuticas celulares basadas en células dendríticas

• Inducen respuestas celulares que correlacionan con la disminución de la carga viral.

CONCLUSIONES

El tratamiento antirretroviral actual produce un gran beneficio en los pacientes infectados por el VIH con una gran disminución de la morbilidad y la mortalidad asociados al VIH

La infección por VIH se ha convertido en una infección crónica controlable a largo plazo

A pesar de ello el tratamiento actual presenta inconvenientes: efectos adversos, cronicidad, adherencia, selecciones de resistencias, coste...

Por ello es necesario seguir desarrollando nuevos fármacos y nuevas estrategias terapéuticas

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Nuevos horizontes terapéuticos en la Infección por VIH · TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE RESCATE...

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