Date post: | 16-Mar-2016 |
Category: |
Documents |
Upload: | grupo-de-estudio-de-enfermedades-cerebrovasculares-de-la-sen |
View: | 223 times |
Download: | 3 times |
Nuevos fármacospara la prevención
del ictus aterotrombótico:una de cal y otra
de arena
3
Torcetrapib o cómo elevar el
colesterol HDL sin evitar la progresión
de la aterosclerosis carotídea
JOSÉ MARÍA TREJO
Sección de Neurología
Hospital General Yagüe. ComplejoHospitalario de Burgos
Effect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis
Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, Revkin JH, Shear CL, Duggan WT, Ruzyllo W, Bachinsky WB, Lasala GP, Tuzcu EM; ILLUSTRATE Investigators.
N Engl J Med. 2007; 356(13): 1304-16
Background: Levels of high-density lipoprotein (HDL) cholesterol are inversely related to cardiovascular risk. Torcetrapib, a cholesteryl estertransfer protein (CETP) inhibitor, increases HDL cholesterol levels, but the functional effects associated with this mechanism remain uncertain.Methods: A total of 1188 patients with coronary disease underwent intravascular ultrasonography. After treatment with atorvastatin to reducelevels of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol to less than 100 mg per deciliter (2.59 mmol per liter), patients were randomly assigned toreceive either atorvastatin monotherapy or atorvastatin plus 60 mg of torcetrapib daily. After 24 months, disease progression was measured byrepeated intravascular ultrasonography in 910 patients (77%). Results: After 24 months, as compared with atorvastatin monotherapy, the effectof torcetrapib-atorvastatin therapy was an approximate 61% relative increase in HDL cholesterol and a 20% relative decrease in LDL choleste-rol, reaching a ratio of LDL cholesterol to HDL cholesterol of less than 1.0. Torcetrapib was also associated with an increase in systolic bloodpressure of 4,6 mmHg. The percent atheroma volume (the primary efficacy measure) increased by 0,19% in the atorvastatin-only group and by0,12% in the torcetrapib-atorvastatin group (P = 0,72). A secondary measure, the change in normalized atheroma volume, showed a small favo-rable effect for torcetrapib (P = 0,02), but there was no significant difference in the change in atheroma volume for the most diseased vesselsegment. Conclusions: The CETP inhibitor torcetrapib was associated with a substantial increase in HDL cholesterol and decrease in LDL cho-lesterol. It was also associated with an increase in blood pressure, and there was no significant decrease in the progression of coronary athe-rosclerosis. The lack of efficacy may be related to the mechanism of action of this drug class or to molecule-specific adverse effects.(ClinicalTrials.gov number, NCT00134173 [ClinicalTrials.gov].). Copyright 2007 Massachusetts Medical Society.
espués de la era de las estatinas, que reduciendo el colesterol LDL dis-
minuyen la mortalidad cardiovascular, era lógico disminuirla aún más
aumentando el colesterol HDL, que en estudios epidemiológicos presen-
ta un papel protector. Las partículas HDL extraen colesterol de los ma-
crófagos espumosos de la pared arterial y lo transportan al hígado,
donde es excretado por la bilis. El colesterol HDL tiene, además, efectos
antioxidantes y antiinflamatorios1. El torcetrapib aumenta el HDL inhi-
biendo la proteína CETP que transfiere el colesterol HDL al LDL y en este
ensayo en combinación con atorvastatina (versus atorvastatina sola)
consiguió un aumento relativo del colesterol HLD del 60% en enfermos
coronarios. Sin embargo, el volumen porcentual de ateroma medido por
D
4
Torcetrapib o cómo elevar el colesterol HDL sin evitar...
ultrasonido coronario intravascular (la medi-
da primaria de eficacia) aumentó en ambos
grupos, sin diferencias significativas. La
causa podría estar en que, además, aumen-
ta la presión arterial o en un efecto tóxico
desconocido. Para colmo, el comité de segu-
ridad de otro ensayo de prevención cardio-
vascular con torcetrapib2 aconsejó inte-
rrumpirlo por aumento de los efectos adver-
sos cardiovasculares y de las muertes por
cualquier causa. Así, muere un medicamen-
to que prometía, antes de haber nacido. Por
lo tanto, para aumentar el colesterol HDL,
para lo que los fármacos actuales no son
muy efectivos, contamos sobre todo con las
intervenciones sobre alimentación, ejercicio
y peso. De todas maneras, puede que el
resultado negativo se deba a un efecto tóxi-
co de este medicamento concreto y que
otras medicinas que aumenten el colesterol
HDL inhibiendo la CETP nos den una alegría
en un futuro próximo.
1. Barter PJ, Nicholls S, Rye KA, Anantharamaiah GM, NavabM, Fogelman AM. Antiinflammatory properties of HDL. CircRes. 2004; 95: 764-72.
2. Tall AR, Yvan-Charvet L, Wang N. The failure of torcetrapib:was it the molecule or the mechanism? ArteriosclerThromb Vasc Biol. 2007; 27: 257-60.
Bibliografía
5
Rosuvastatina: ¿una estatina con
proyección meteórica?
JOSÉ MARÍA TREJO
Sección de Neurología
Hospital General Yagüe. ComplejoHospitalario de Burgos
Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: theMETEOR Trial
Crouse JR, Raichlen JS, Riley WA, Evans GW, Palmer MK, O'Leary DH, Grobbee DE, Bots ML; METEOR Study Group.
JAMA. 2007; 297(12): 1344-53
Background: Atherosclerosis is often advanced before symptoms appear and it is not clear whether treatment is beneficial in middle-aged indivi-duals with a low Framingham risk score (FRS) and mild to moderate subclinical atherosclerosis. Objetive: To assess whether statin therapy couldslow progression and/or cause regression of carotid intima-media thickness (CIMT) over two years. Design, setting, and participants: Randomi-zed, double-blind, placebo-controlled study (Measuring Effects on Intima-Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin [METEOR]) of 984 indivi-duals, with either age (mean, 57 years) as the only coronary heart disease risk factor or a ten years FRS of less than 10%, modest CIMT thickening(1,2-< 3,5 mm), and elevated LDL cholesterol (mean, 154 mg/dl); conducted at 61 primary care centers in the United States and Europe betweenAugust 2002 and May 2006. Intervention: Participants received either a 40 mg dose of rosuvastatin or placebo. Main outcome measures: Rate ofchange in maximum CIMT (assessed with B-mode ultrasound) for 12 carotid sites; changes in maximum CIMT of the common carotid artery, ca-rotid bulb, and internal carotid artery sites and in mean CIMT of the common carotid artery sites. CIMT regression was assessed in the rosuvasta-tin group only. Results: Among participants in the rosuvastatin group, the mean (SD) baseline LDL cholesterol level of 155 (24,1) mg/d, declined to78 (27,5) mg/dl, a mean reduction of 49% (P < .001 vs placebo group). The change in maximum CIMT for the 12 carotid sites was -0.0014 (95% CI,-0.0041 to 0.0014) mm/y for the rosuvastatin group vs 0.0131 (95% CI, 0,0087-0,0174) mm/y for the placebo group (P < .001). The change in maxi-mum CIMT for the rosuvastatin group was -0.0038 (95% CI, -0.0064 to -0,0013) mm/y for the common carotid artery sites (P < .001), -0,0040 (95%CI, -0,0090 to 0,0010) mm/y for the carotid bulb sites (P < .001), and 0,0039 (95% CI, -0,0009 to 0,0088) mm/y for the internal carotid artery sites(P = .02). The change in mean CIMT for the rosuvastatin group for the common carotid artery sites was 0,0004 (95% CI, -0,0011 to 0,0019) mm/y(P< .001). All P values are vs placebo group. Overall, rosuvastatin was well tolerated with infrequent serious adverse cardiovascular events (6 par-ticipants [0.86%] had 8 events [1,1%] over two years). Conclusions: In middle-aged adults with an FRS of less than 10% and evidence of subclinicalatherosclerosis, rosuvastatin resulted in statistically significant reductions in the rate of progression of maximum CIMT over two years vs placebo.Rosuvastatin did not induce disease regression. Larger, longer-term trials are needed to determine the clinical implications of these findings. TRIALREGISTRATION: clinicaltrials.gov Identifier: NCT00225589.
a rosuvastatina es la estatina que más reduce el colesterol LDL y se ha es-
tudiado en ensayos con nombre “espacial” como el ASTEROID y el METE-
OR. El estudio METEOR, que comento aquí, con enfermos de bajo riesgo
(sanos, edad media de 57 años, riesgo cardiovascular a los diez años por
las tablas de Framingham < 10%) pero con un colesterol LDL moderada-
mente elevado (154 mg/dl de promedio) y engrosamiento carotídeo (que
basalmente tenía que ser mayor de 1,2 mm y menor de 3,5 mm) evalúa
el efecto durante dos años de la rosuvastatina sobre el grosor íntima-me-
dia carotídeo. Con respecto al grupo de placebo, la rosuvastatina redujo
un 49% el colesterol LDL (de 154 mg/dl a 78 mg/dl). También respecto al
placebo redujo el grosor íntima-media, pero cuando se analizó solo el
grupo de rosuvastatina la reducción (0,0014 mm) no era suficiente para
considerarla como una regresión del grosor estadísticamente significati-
L
va. El grosor de la íntima-media carotídeo se
considera un buen parámetro para medir la
progresión de la aterosclerosis, por lo que se
ha medido con casi todas las estatinas. Los
cambios son muy lentos: aumenta en estu-
dios poblacionales entre 0,01 y 0,03 mm al
año. Mientras que, a pesar de tomar 40 mg
de simvastatina durante dos años1 o 40 mg
de pravastatina durante un año2, el grosor de
la íntima aumenta en 0,036 y 0,025 mm, res-
pectivamente, con atorvastatina 80 mg du-
rante el mismo tiempo disminuye en 0,034
mm en la carótida común. El estudio actual,
aunque no comparable al ARBITER con ator-
vastatina3, encuentra una reducción menor
(0,0013 mm) en la carótida común al año. Por
el contrario, en las arterias coronarias la ro-
suvastatina en el estudio ASTEROID3 ha redu-
cido, aunque mínimamente, el ateroma me-
dido por ultrasonido intravascular, mientras
que la atorvastatina en el REVERSAL4 no ha
conseguido reducirlo, aunque sí pararlo, y las
estatinas menos potentes no impiden que
continúe creciendo el volumen del ateroma.
Por tanto, la carrera entre las dos estatinas
más potentes se decanta a favor de la ator-
vastatina en la arteria carótida y de la rosu-
vastatina en la coronaria y habrá que ver
quién gana en la definitiva de los eventos clí-
nicos. De cualquier manera estos efectos tan
pequeños sobre el tamaño de la placa de
ateroma contrastan con el potente efecto re-
ductor sobre el colesterol LDL y los eventos
clínicos, lo que una vez más hace pensar que
el efecto de las estatinas es pleiotrópico y no
solo consiste en revertir la placa de ateroma.
1. Smilde TJ, Wissen SV, Wollersheim H, Kastelein JJP, Stalen-hoef AFH. Effect of aggressive versus conventional lipid lo-wering on atherosclerosis progression in familial hypercho-lesterolemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet. 2001; 357: 577-81.
2. Taylor AJ, Kent SM, Flaherty PJ, Coyle LC, Markwood TT, etal. ARBITER: Arterial Biology for the Investigation of theTreatment Effects of Reducing Cholesterol: a randomizedtrial comparing the effects of atorvastatin and pravastatin
on carotid intima medial thickness. Circulation. 2002; 106:2055-60.
3. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi Y, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atheros-clerosis: the [ASTEROID trial. JAMA. 2006; 295: 1556-65.
4. Halting the progression of atherosclerosis with intensivelipid lowering: results from the Reversal of Atherosclerosiswith Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) trial. Nissen SE.Am J Med. 2005; 118(Suppl 12A): 22-7.
Bibliografía
Rosuvastatina: ¿una estatinacon proyección...
6
a isquemia cerebral es la segunda-tercera causa de muerte en el mundo
occidental y constituye la principal causa de discapacidad en adultos.
La isquemia cerebral, tanto en modelos experimentales como en el
humano, produce una fuerte respuesta inflamatoria caracterizada por la
activación y liberación de citocinas, quimiocinas, moléculas de adhe-
sión, diversas enzimas proteolíticas y por la inducción de genes pro-
inflamatorios que participan del daño celular producido en esta patolo-
gía1,2. Por otro lado, algunos estudios han demostrado que determina-
das infecciones crónicas (producidas por Chlamydia pneumoniae o
Helicobacter pylori) podrían aumentar el riesgo de sufrir un ictus3,4. En
este contexto, recientemente se ha demostrado que el cerebro puede
generar una respuesta inmune innata frente a infecciones sistémicas,
infecciones del sistema nervioso central o ante cualquier tipo de daño,
como es el caso de la isquemia cerebral5,6. En la inducción de esta res-
7
L
Papel del receptor toll-like 4 en la
inflamación y en el daño celular producidos
tras la isquemia cerebral experimental
JESÚS MIGUEL PRADILLO
JAVIER RUBÉN CASO
Departamento de Farmacología
Facultad de Medicina
Universidad Complutense de Madrid
Nuevas dianasterapéuticas enreperfusión y
cerebroprotección
Toll-like receptor 4 is involved in brain damage and inflammation after experimental stroke
Caso JR, Pradillo JM, Hurtado O, Lorenzo P, Moro MA, Lizasoain I.
Circulation. 2007; 115(12): 1599-608
Background: Stroke is the second to third leading cause of death. Toll-like receptor 4 (TLR4) is a signaling receptor in innate immunity that is a spe-cific immunologic response to systemic bacterial infection and cerebral injury. The role of TLR4 in brain ischemia has not been examined yet. We havetherefore investigated whether cerebral ischemia and inflammation produced by permanent occlusion of the middle cerebral artery differ in mice thatlack a functional TLR4 signaling pathway. Methods and results: Permanent occlusion of the middle cerebral artery was performed on 2 strains ofTLR4-deficient mice (C3H/HeJ and C57BL/10ScNJ) and respective controls (C3H/HeN and C57BL/10ScSn). Stroke outcome was evaluated by determi-nation of infarct volume and assessment of neurological scores. Brains were collected 24 hours and 7 days after stroke. When compared with con-trol mice, TLR4-deficient mice had lower infarct volumes and better outcomes in neurological and behavioral tests. Mice that lacked TLR4 had minorexpression of stroke-induced interferon regulatory factor-1, inducible nitric oxide synthase, and cyclooxygenase-2, mediators implicated in brain dama-ge. The levels of interferon-beta and of the lipid peroxidation marker malondialdehyde were also lower in brains from TLR4-deficient mice than in thosefrom control mice. In addition, the expression of matrix metalloproteinase-9, which is induced and mediates brain damage, was also reduced in TLR4-deficient mice after experimental stroke. Clonclusions: TLR4-deficient mice have minor infarctions and less inflammatory response after an ischemicinsult. These data demonstrate that TLR4 signaling and innate immunity are involved in brain damage and in inflammation triggered by ischemic injury.
8
Papel del receptor toll-like 4 en la inflamación...
puesta inmune cerebral es importante la
activación de un tipo de receptores, los re-
ceptores toll-like (TLR)5. Uno de estos TLR, el
receptor toll-like 4 (TLR4), fue el primero
descrito en mamíferos y se sabe que se ex-
presa en el cerebro por la microglía y la
astroglía7,8. También se han identificado di-
ferentes ligandos endógenos para este re-
ceptor, como Hsp-60, Hsp-70, fibronectina,
etc., ligandos que se producen tras la isque-
mia cerebral. Además, se conoce que tras la
activación de TLR4 se consigue la activación
de NF-kB, factor ligado a la transcripción de
genes proinflamatorios que codifican para
diferentes citocinas, enzimas como iNOS,
COX-2, MMP9, etc9. Finalmente, mutaciones
en el gen de TLR4 se han asociado con un
aumento del riesgo de sufrir un ictus dentro
de determinadas poblaciones.
Por tanto, según todos estos antece-
dentes, y como aparece en el artículo publi-
cado por estos autores10, se decidió estu-
diar el papel de TLR4 en el daño y la inflama-
ción producidas en un modelo experimental
de isquemia cerebral en ratón.
Métodos y resultados
Animales: se han utilizado ratones
macho C3H y C57BL (Jackson Laboratories)
con un peso de 28-30 g. Las cepas C3H/HeJ
y C57BL/10ScNJ no expresan TLR4 funcional,
mientras que las cepas C3H/HeN y
C57BL/10ScSn, que sí expresan dicho recep-
tor, se han utilizado como controles.
Modelo de isquemia cerebral y medición
del volumen de infarto: la isquemia cerebral
se ha realizado mediante la oclusión perma-
nente de la arteria cerebral media (MCAO)11.
Veinticuatro horas después de la MCAO se
sacrificó a los animales y se midió el volumen
de infarto mediante la tinción con una sal de
tetrazolio12. Los resultados obtenidos mues-
tran que los ratones que carecen de TLR4
funcional (C3H/HeJ y C57BL/10ScNJ) presen-
tan un menor volumen de infarto en compa-
ración con sus controles (C3H/HeN y
C57BL/10ScSn) (fig. 1), que se correlacionan
con un mejor pronóstico funcional medido
por diferentes test neurológicos13.
Fig. 1. Volumen de infarto en ratones TLR4 deficientes(C3H/HeJ y C57BL/10ScNJ) y en sus respectivos controles(C3H/HeN y C57BL/10ScSn). Datos expresados como lamedia ± semana; n = 14; *p < 0,05 versus HeN o ScSn.(figura modificada de Caso et al., 2007).
9
Nuevas dianas terapéuticas en reperfusión...
Análisis por inmunotransferencia: 24 ho-
ras después de la MCAO se estudió la expre-
sión de iNOS y COX-2. Como se observa en la
figura 2, los ratones deficientes en TLR4 pre-
sentan una menor expresión de iNOS y COX-
2 después de MCAO respecto a sus controles.
Mediante zimografía se ha determina-
do la actividad gelatinasa de la metaloprote-
asa MMP-9 en homogenados de corteza
cerebral, 24 horas después de MCAO14. Los
ratones que carecían de TLR4 presentan me-
nor actividad para esta metaloproteasa que
sus controles (fig. 2).
Conclusiones
Mediante estos resultados se puede
concluir que los ratones deficientes en TLR4
presentan menor volumen de infarto que se
correlaciona con un mejor pronóstico fun-
Fig. 2. Expresión de iNOS (A y C), COX-2 (B y D) y actividad de MMP9 (E y F) en ratones deficientes en TLR4(C3H/HeJ y C57BL/10ScNJ) y en sus controles (C3H/HeN y C57BL/10ScSn) 24 h después de MCAO. Datosexpresados como la media ± semana; n = 6; *p < 0,05 versus MCAO HeN o MCAO ScSn. (Figura modificadade Caso et al., 2007).
cional. Además, en el estudio de los meca-
nismos implicados en este efecto neuropro-
tector, demostramos que los ratones TLR4-
deficientes tienen menor expresión de iNOS,
COX-2 y MMP9, mediadores implicados en
la respuesta inflamatoria después de una
isquemia cerebral. Por tanto, se demuestra
que la señalización por TLR4 y la inmunidad
innata están implicadas en el daño cerebral
agudo y en la respuesta inflamatoria produ-
cida por la isquemia cerebral, lo que abre
una nueva vía de neuroprotección.
10
Papel del receptor toll-like 4 en la inflamación...
1. Del Zoppo G, Ginis I, Hallenbeck JM, Iadecola C, Wang X,Feuerstein GZ. Inflammation and stroke: putative role forcytokines, adhesion molecules and iNOS in brain responseto ischemia. Brain Pathol. 2000; 10: 95-112.
2. Emsley HC, Tyrrell PJ. Inflammation and infection in clinicalstroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2002; 22: 1399-419.
3. Lindsberg PJ, Grau AJ. Inflammation and infections as riskfactors for ischemic stroke. Stroke. 2003; 34: 2518-32.
4. Paganini-Hill A, Lozano E, Fischberg G, Perez Barreto M, Raja-mani K, Ameriso SF et al. Infection and risk of ischemic stroke:differences among stroke subtypes. Stroke. 2003; 34: 452-7.
5. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity. NatRev Immunol. 2001; 1: 135-45.
6. Nguyen MD, Julien J-P, Rivest S. Innate immunity: the mis-sing link in neuroprotection and neurodegeneration? NatRev Neurosci. 2002; 3: 216-27.
7. Lehnardt S, Lachance C, Patrizi S, Lefebvre S, Follett PL,Jensen FE, et al. The toll-like receptor TLR4 is necessary forlipopolysaccharide-induced oligodendrocyte injury in theCNS. J Neurosci. 2002; 22: 2478-86.
8. Bowman CC, Rasley A, Tranguch SL, Marriott I. Cultured as-trocytes express toll-like receptors for bacterial products.Glia. 2003; 43: 281-91.
9. Medzhitov R, Preston-Hurlburt P, Janeway CA Jr. A humanhomologue of the Drosophila Toll protein signals activationof adaptive immunity. Nature. 1997; 388: 394-7.
10. Caso JR, Pradillo JM, Hurtado O, Lorenzo P, Moro MA, Liza-soain I. Toll-like receptor 4 is envolved in brain damage andinflammation alter experimental stroke. Circulation. 2007;115(12): 1599-608.
11. Lambertsen KL, Meldgaard M, Ladeby R, Finsen B. A quan-titative study of microglial-macrophage synthesis of tumornecrosis factor during acute and late focal cerebral ische-mia in mice. J Cereb Blood Flow Metab. 2005; 25: 119-35.
12. Pérez-Asensio FJ, Hurtado O, Burguete MC, Moro MA, Sa-lom JB, Lizasoain I, et al. Inhibition of iNOS activity by1400W decreases glutamate release and ameliorates stro-ke outcome after experimental ischemia. Neurobiol Dis.2005; 18: 375-84.
13. Green LC, Wagner DA, Glogowski J, Skipper PL, Whishnok JS,Tannenbaum SR. Analysis of nitrate, nitrite and [15N] in bio-logical fluids. Anal Biochem. 1982; 126:131-8.
14. Pereira MP, Hurtado O, Cárdenas A, Alonso-Escolano D,Bosca L, Vivancos J, et al. The non-thiazolidinedine PPAR-gamma agonist L-796,449 is neuroprotective in experimen-tal stroke. J Neuropathol Exp Neurol. 2005; 64: 797-805.
Bibliografía
l ictus representa un problema social y sanitario de gran importancia en
los países industrializados, siendo además esperable un aumento signi-
ficativo de su incidencia con el incremento progresivo de la población
anciana. Por estas razones, el estudio de los mecanismos fisiopatológi-
cos subyacentes al ictus isquémico es prioritario en la investigación clí-
nica y básica, con el objetivo de conseguir nuevas dianas terapéuticas
para la mejora del pronóstico de los pacientes con ictus.
Uno de los mecanismos principales de daño cerebral en la isque-
mia y la reperfusión cerebral es el estrés oxidativo1. La reperfusión des-
pués de la isquemia cerebral puede exacerbar la generación de radica-
les libres desde el oxígeno y éstos lesionar proteínas, ácidos deoxinu-
cleicos y lípidos de membranas, alterando diversas funciones celulares
E
Depósitos de hierro y pronóstico
en los pacientes con ictus isquémicotratados con tPA endovenoso
MÓNICA MILLÁN
Departamento de Neurociencias
Hospital Universitari Germans Trias iPujol. Badalona. Barcelona
11
Increased body iron stores are associated with poor outcome after thrombolytic treatment in acute stroke
Millán M, Sobrino T, Castellanos M, Nombela F, Arenillas JF, Riva E, Cristobo I, García MM, Vivancos J, Serena J, Moro MA, Castillo J, Dávalos A.
Stroke. 2007; 38(1): 90-5
Background and purpose: Iron overload has been associated with greater oxidative stress and brain injury in experimental cerebral ischemiaand reperfusion. This study investigates whether high serum ferritin levels, as an index of increased cellular iron stores, are associated with pooroutcome, hemorrhagic transformation, and brain edema after treatment with tissue plasminogen activator in patients with acute ischemic stro-ke. Methods: A total of 134 consecutive patients treated with intravenous tissue plasminogen activator were prospectively studied in four cen-ters. Serum ferritin levels were determined at baseline, 24 and 72 hours after treatment. Cranial computed tomography was performed on admis-sion and at 24 to 36 hours after tissue plasminogen activator infusion. Stroke severity and outcome were evaluated by using the National Instituteof Health Stroke Scale and the modified Rankin Scale. Results: Computed tomography showed hemorrhagic transformation in 27 patients (hemor-rhagic infarction in 15 and parenchymal hematoma in 12; symptomatic in four) and brain swelling with midline shift in 15. Poor outcome (modi-fied Rankin Scale > 2) at 90 days was observed in 54.5% of patients. Ferritin levels at baseline were higher in patients with poor outcome at 90days (median [quartiles], 165 [98,307] versus 17 [12,37] ng/ml; P < 0,001) and in those who developed parenchymal hematoma (P = 0,006), sympto-matic hemorrhagic transformation (P = 0,008), and severe brain edema (P < 0,001). Serum ferritin levels higher than 79 ng/ml before tissue plas-minogen activator treatment were independently associated with poor outcome (OR, 117 [95% CI, 25 to 557]). Conclusions: Increased body ironstores are associated with poor outcome, symptomatic hemorrhagic transformation, and severe edema in patients treated with tissue plasmino-gen activator after ischemic stroke. These findings suggest that iron overload may offset the beneficial effect of thrombolytic therapies.
y la integridad microvascular1. El estrés oxi-
dativo en la unión neurovascular puede
agravarse por la excitotoxicidad y la sobre-
expresión de metaloproteasas-9 (MMP-9)
inducidas por la neurotoxicidad del activa-
dor tisular del plasminógeno (tPA)2.
En las células de mamíferos existen
dos fuentes principales para la formación de
radicales libres, el oxígeno y el óxido nítrico,
que determinan la formación de radical
superóxido, radical hidroxilo, peroxinitritos y
radicales lipídicos. El radical hidroxilo es el
más tóxico y reactivo, y su formación es ca-
talizada por la presencia de hierro en forma
ferrosa3. Por tanto, las alteraciones en el
metabolismo del hierro pueden condicionar
un aumento en la producción de radicales
libres favoreciendo el estrés oxidativo.
Aproximadamente un tercio del hierro
cerebral está almacenado en forma de ferri-
tina, predominantemente en las células glia-
les como los oligodendrocitos y en las neu-
ronas. La principal función de la ferritina es
atrapar hierro libre para proteger las células
del daño oxidativo4. En cambio, durante la
isquemia cerebral se produce una liberación
de hierro en su forma ferrosa desde los de-
pósitos intracelulares de ferritina y una dis-
minución de la afinidad de la transferrina por
el hierro favorecidas por la situación de aci-
dosis, incremento de catecolaminas y pre-
sencia de óxido nítrico, aumentando la con-
centración cerebral de hierro libre5. El hierro
libre está especialmente implicado en la for-
mación de radicales libres, ya que cataliza la
formación de radicales hidroxilo a partir de
peróxido de hidrógeno o superóxido en la
reacción de Haber-Weiss, y de peroxinitrito a
partir de óxido nítrico y superóxido6. Estas
especies reactivas de oxígeno (ROS) se con-
sideran inductoras del daño tisular en la
isquemia y la reperfusión cerebral1.
Hallazgos experimentales apoyan el
papel causal del hierro en el daño isquémi-
co cerebral. La ingesta de hierro se ha aso-
ciado a un mayor volumen de infarto cere-
bral, estrés oxidativo, liberación de glutama-
to y respuesta inflamatoria después de la
oclusión permanente de la ACM en la rata6,
mientras que la dieta con bajo contenido en
hierro, o la quelación de hierro, reducen el
tamaño del infarto, el edema cerebral y el
fracaso metabólico en modelos animales de
isquemia/reperfusión cerebral7,8. La neuro-
toxicidad inducida por el hierro se debería
fundamentalmente al acúmulo de ROS en la
interfase sangre/endotelio, ya que el hierro
se deposita en la pared de los vasos9.
Estudios en pacientes con ictus isqué-
mico agudo no tratados con terapia trombo-
lítica han relacionado las concentraciones
elevadas de ferritina en el suero y en el líqui-
do cefalorraquídeo (LCR) en las primeras 24
horas del ictus isquémico agudo con el dete-
rioro neurológico posterior, mayor volumen
de infarto y peor pronóstico neurológico a
los tres meses10,11. Los niveles de ferritina
se correlacionaron con los niveles de gluta-
mato en plasma y LCR, por lo que el efecto
deletéreo de la sobrecarga de hierro podría
estar mediado, en parte, por mecanismos
que incrementan la excitotoxicidad tras la
isquemia cerebral10.
El efecto deletéreo de la sobrecarga de
hierro corporal en el daño tras la isquemia
cerebral parece ser aún de mayor magnitud
cuando se administra tratamiento trombolí-
tico con tPA intravenoso. En un estudio re-
cientemente publicado de nuestro grupo en
134 pacientes con ictus isquémico que reci-
bieron terapia trombolítica, se observó que
los niveles de ferritina en suero previos a la
administración del tratamiento fueron signi-
ficativamente más altos en aquellos pacien-
tes que presentaron mayor frecuencia de
transformación hemorrágica y edema cere-
bral y un peor pronóstico funcional al tercer
mes12. Los niveles de ferritina sérica supe-
riores a 79 ng/ml (valor de la mediana en la
población estudiada) se asociaron de forma
independiente a un peor pronóstico funcio-
nal, con una OR 117 [95% IC, 25-557] (tabla I).
12
Depósitos de hierro y pronósticoen los pacientes con ictus...
Incluso, dentro del nivel inferior en las con-
centraciones de ferritina, el segundo cuartil
(18-79 ng/ml) presentó un riesgo de disca-
pacidad casi tres veces mayor que el primer
cuartil (< 18 ng/ml) (fig. 1). Los niveles de fe-
rritina se mantuvieron estables durante las
primeras 72 horas y entre los valores nor-
males de nuestra población general.
Un aspecto controvertido es si los nive-
les aumentados de ferritina son el resultado
de una reacción de fase aguda. La ferritina
sérica se considera el mejor indicador de la
magnitud de los depósitos celulares de hie-
rro en ausencia de infecciones o enfermeda-
des inflamatorias y, por tanto, podría estar
relacionada con la disponibilidad de hierro
en el área infartada13. La síntesis de ferritina
en las células cerebrales puede ser inducida
en situaciones de acidosis hipóxica o como
respuesta al estrés oxidativo para reducir el
acúmulo de ROS14. Por tanto, el incremento
de las concentraciones de ferritina podría
ser, en parte, el resultado de un mecanismo
neuroprotector con la intención de secues-
trar el hierro tóxico libre en el cerebro isqué-
mico. Sin embargo, este efecto se ha demos-
trado únicamente varias horas después de la
isquemia en las células cerebrales, pero no
en sangre periférica ni dentro de las tres ho-
ras posteriores al inicio de la isquemia, co-
mo hemos observado en nuestros pa-
cientes. Además, determinaciones seriadas
de las concentraciones de ferritina sérica en
modelos animales no han demostrado un
incremento significativo a las cuatro horas
de la inducción de la isquemia cerebral, con
resultados inconsistentes a las 24 horas15.
Así mismo, en pacientes con ictus isquémi-
co agudo los niveles de ferritina sérica per-
manecieron estables, o con cambios míni-
mos, durante las primeras 48 horas, y no se
correlacionaron con marcadores biológicos
de la reacción de fase aguda como son los
niveles de cortisol, proteína C reactiva, fibri-
nógeno y el número de leucocitos16.
Por tanto, los resultados de nuestro es-
tudio sugieren que la importancia de la neu-
rotoxicidad por hierro en los pacientes con
ictus isquémico tratado con tPA intravenoso
13
Nuevas dianas terapéuticas en reperfusión...
Tabla I. Odds ratio ajustadas de mal pronóstico a los 90 días por las variables basales
Categorías de referencia: ferritina sérica 79 ng/ml, sin signos precoces de isquemia en la TC craneal y el territorio vertebrobasilar.Edad, tiempo hasta el tratamiento con tPA y NIHSS basal continuas.
Variables independientes OR 95% ICp
Edad 1,07 1,01-1,14 0,014
Territorio carotídeo 1,03 0,14-7,40 0,972
Subtipo cardioembólico 1,00 0,27-3,65 0,999
Tiempo hasta el tratamiento con tPA 0,98 0,96-1,00 0,187
NIHSS basal 1,07 0,96-1,21 0,199
Signos precoces de isquemia 2,25 0,52-9,60 0,273
Ferritina sérica basal > 79 ng/ml 117,0 24,4-559,5 < 0,0001
Fig. 1. Distribución de la escala de Rankin modificada (mRS)a los 90 días según las concentraciones basales de ferritinaen suero categorizadas en cuartiles (C). El tamaño de lasbarras de color indica la proporción de pacientes con ungrado determinado de Rankin para cada cuartil de ferritina.Las concentraciones de ferritina para el 1.er C: < 17 ng/ml;2°C: 18-79 ng/ml; 3°C: 80-208 ng/ml, 4°C: > 208 ng/ml.
puede ser proporcional a la magnitud de la
carga de hierro corporal, apoyando un efecto
biológico. Los pacientes con aumento de los
depósitos de hierro pueden ser particular-
mente vulnerables al ictus isquémico y mos-
trar una atenuación de la recuperación neu-
rológica después de la reperfusión cerebral
que se observa en los pacientes con niveles
bajos de ferritina. Si estos resultados son
confirmados en nuevos estudios prospecti-
vos con un mayor número de pacientes y en
modelos animales en los que se administre o
no hierro y/o tPA, deberían considerarse los
depósitos corporales de hierro como nueva
diana terapéutica y el uso de quelantes de
hierro como terapia adyuvante al tratamiento
trombolítico en la fase aguda de la isquemia
cerebral, con el objetivo de reducir la concen-
tración cerebral de hierro libre y, en conse-
cuencia, la formación de radicales libres.
14
Depositos de hierro y pronósticoen los pacientes con ictus...
1. Crack PJ, Taylor JM. Reactive oxygen species and the modu-lation of stroke. Free Radical Biol and Med. 2005; 38: 1433-44.
2. Aoki T, Sumii T, Mori T, Wang X, Lo EH. Blood-brain barrierdisruption and matrix metalloproteinase-9 expressionduring reperfusion injury. Mechanical versus embolic focalischemia in spontaneously hypertensive rats. Stroke. 2002;33: 2711-271.
3. Fang YZ, Yang S, Wu G. Free radicals, antioxidants and nutri-tion. Nutrition. 2002; 18: 872-9.
4. Dunn LL, Rahmanto S, Richardson Dr. Iron uptake and meta-bolism in the new millennium. Trends in Cell Biology. 2006;17: 93-100.
5. Selim MH, Ratan RR. The role of iron neurotoxicity in ische-mic stroke. Ageing Research Reviews. 2004; 3: 345-53.
6. Castellanos M, Puig N, Carbonell T, Castillo J, Martínez JM,Rama R, et al. Iron intake increases infarct volume afterpermanent middle cerebral artery occlusion in rats. BrainRes. 2002; 952: 1-6.
7. Patt A, Horesh IR, Berger EM, Harken AH, Repine JE. Irondepletion or chelation reduces ischemia/reperfusion-indu-ced edema in gerbil brains. J Pediatr Surg. 1990; 25: 224-8.
8. Hurn PD, Koehler RC, Blizzard KK, Traystman RJ. Deferoxami-ne reduces early metabolic failure associated with severecerebral ischemic acidosis in dogs. Stroke. 1995; 26: 688-95.
9. Mehta SH,Webb C, Ergul A,Tawak A, Dorrance AM. Neuropro-
tection by tempol in a model of iron-induced oxidative stressin acute ischemic stroke. Am J Physiol. 2004; 286: 283-8.
10. Davalos A, Castillo J, Marrugat J, Fernández-Real JM, Ar-mengou A, Cacabelos P, et al. Body iron stores and earlyneurological deterioration in acute cerebral infarction.Neurology. 2000; 54: 1568-74.
11. Erdemoglu AK, Ozbakir S. Serum ferritin levels and earlyprognosis of stroke. Eur J Neurol. 2002; 9: 633-7.
12. Millán M, Sobrino T, Castellanos M, Nombela F, Arenillas JF,Riva E, et al. Increased body iron stores are associated withpoor outcome after thrombolytic treatment in acute stro-ke. Stroke. 2007; 38: 90-5.
13. Connor JR, Menzies SL, St Martin SM, Mufson EJ. Cellulardistribution of transferrin, ferritin, and iron in normal andaged human brains. J Neurosci Res. 1990; 27: 595-611.
14. Orino K, Lehman L, Tsuji Y, Ayaki H, Torti SV, Torti FM. Fe-rritin and the response to oxidative stress. Biochem J. 2001;357: 241-7.
15. Millerot E, Prigent-Tressier AS, Bertrand NM, Faure PJC,Mossiat CM, Giroud ME, et al. Serum ferritin in stroke: amarker of increased body iron stores or stroke severity? JCereb Blood Flow Metab. 2005; 25: 1386-93.
16. Armengou A, Dávalos A. Serum ferritin concentrations arenot modified in the acute phase of ischemic stroke. Stroke.1998; 29: 258-60.
Bibliografía
a hiperglucemia es un fenómeno tan frecuente en la fase aguda del ic-
tus que llega a afectar hasta al 50% de los pacientes, incluso en ausen-
cia de antecedentes de diabetes. Su asociación causal con un peor pro-
nóstico o si simplemente es consecuencia de un ictus más grave toda-
vía se debate1. En los últimos años, sin embargo, existe una acumula-
ción de datos que indicaría que la hiperglicemia juega un papel activo
deletéreo en las primeras horas de isquemia cerebral2. Un reciente
estudio basado en resonancia magnética (RM) asoció niveles elevados
de glucemia con un mayor reclutamiento de la penumbra isquémica en
infarto irreversible. Este estudio, sin embargo, no tuvo en cuenta el tiem-
po de isquemia en cada paciente, hecho especialmente relevante pues-
to que es conocido que en condiciones de hiperglucemia los procesos
L
Papel deletéreo de la hiperglucemia enfase hiperaguda demostrado mediante
resonancia magnética multiparamétrica
MARC RIBÓ
Unidad Neurovascular
Hospital UniversitarioVall d'Hebron. Barcelona
15
Hyperglycemia during ischemia rapidly accelerates brain damage in stroke patients trated with tPA
Ribó M, Molina CA, Delgado P, Rubiera M, Delgado-Maderas R, Rovira A, Munuera J, Álvarez-Sabín J.
J Cereb Blood Flow Metab. 2007; 27(9): 1616-22.
To evaluate impact of glucose burden on diffusion-weighted imaging (DWI)-lesion evolution according to ischemia duration in stroke. We studied47 patients with transcranial Doppler (TCD)-documented artery occlusion treated with intravenous tissue plasminogen activator. Hyperglycemia(HG) was defined as glucose > 140 mg/dl. A subcutaneous device continuously monitored glucose during 24 h. Magnetic resonance imaging wasperformed pretreatment1 and at 24 to 36 h in 30 patients. We measured initial PWI lesion (PW1) and DWI growth: DW2-DW1 (DWg). Serial TCDduring 24 h determined occlusion time (OT). National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) scores were obtained at baseline and 48 h. Poorshort-term clinical course defined as < 50% recovery of initial NIHSS. Baseline NIHSS was 18. On admission 10 patients (21,3%) were hyperglyce-mic and presented similar NIHSS, DW1, and PW1 lesion extension as those without HG. During monitoring 24 patients (51%) had HG, 21 (45%) ofthem during OT (median OT 12 h). Median 48 h-NIHSS was 10; 15 patients presented poor outcome. 48 h-NIHSS was higher in patients with HGduring OT (15 versus 3; P < 0,001). Patients with favorable outcome had shorter OT (8,4 versus 17,4 h; P < 0,001). However, the only independentpredictor of poor outcome was HG during OT (OR: 20,3; 95% CI: 3,77 to 108,8; P < 0,001). At 24 h mean DWg was 52 cm3. A receiver operating cha-racteristic curve identified Dwg > 14 cm3 best predictor of poor outcome (sensitivity, 85,7%; specificity, 75%). Total OT (P = 0,007) and HG duringOT (P = 0,01) showed the strongest correlation with DWg. DWI lesion grew 2,7 times faster in patients with HG than without HG during OT (1,73versus 4.63 cm3/h of occlusion; P = 0,07). In a regression model the only independent predictor of DWg was HG during OT (OR: 10,83; 95% CI: 1,96to 59,83; P = 0,006). Hyperglycemia, especially during OT, has a powerful deleterious effect after stroke accelerating brain damage. Journal ofCerebral Blood Flow & Metabolism advance online publication, 14 February 2007; doi:10.1038/sj.jcbfm.9600460.
fibrinolíticos están inhibidos y esto puede
conducir a tiempos de isquemia más prolon-
gados3, y por tanto infartos más extensos.
Con el fin de investigar si el mayor tama-
ño del infarto observado en pacientes hiper-
glucémicos se debe a una aceleración de los
procesos que conducen a la muerte celular o
si se debe únicamente a un mayor tiempo de
isquemia se diseñó el siguiente estudio.
En un grupo de pacientes homogéneo
con oclusión aguda de la arteria cerebral
media tratados con tPA se estudiaron los si-
guientes parámetros:
• Evolución de la lesión isquémica en las
primeras horas: mediante estudios re-
petidos de RM multiparamétrica se
identificó la penumbra isquémica a la
llegada al hospital y el crecimiento del
infarto a las 24 horas.
• Estado de la perfusión cerebral: me-
diante monitorización continua con do-
ppler transcraneal se identificó el mo-
mento de la recanalización arterial y así
el tiempo total de isquemia.
• Perfil glucémico: mediante un monitor
subcutáneo continuo de glucemia se
determinó la curva de glucemia durante
las primeras 24 horas y diferentes pará-
metros (máximo, tiempo con glucemia
> 140 mg/dl (hiperglucemia), área bajo
la curva...).
Se estudiaron un total de 47 pacientes
tratados con tPA endovenoso y puntuación
mediana en NIHSS inicial de 18. La monitori-
zación con doppler transcraneal indicó una
media de tiempo total de isquemia de 12 ho-
ras. Pese a que únicamente nueve pacientes
eran diabéticos, hasta 24 pacientes presen-
taron niveles elevados de glucemia durante
las primeras 24 horas (21 coincidiendo con
el tiempo de isquemia). El volumen del infar-
to (DWI) creció una media de 40 cm3 en el
tiempo transcurrido entre ambos estudios
de resonancia. Las variables que mejor se
correlacionaron con el crecimiento del infar-
to fueron: tiempo de isquemia y duración de
la hiperglucemia durante la isquemia (fig. 1).
La lesión isquémica creció por cada hora de
isquemia hasta 2,7 veces más rápido en
condiciones de hiperglucemia. El efecto de-
letéreo de los niveles elevados de glicemia
se reflejó también en la evolución clínica
sobre todo cuando coincidieron en el tiem-
po isquemia e hiperglucemia.
16
Papel deletéreo de la hiperglucemiaen fase hiperaguda...
Fig. 1. El paciente 1 (diez horas de isque-mia), que no presentó niveles elevadosde glucemia durante las 24 horas queduró la monitorización, presentó un dis-creto aumento del volumen del infarto.
El paciente 2, que se mantuvo hiperglu-cémico durante las 11 horas que duró laisquemia, presentó un importante creci-miento del infarto.
Con estos resultados se demuestra que
tanto el tiempo de isquemia como la hiper-
glucemia juegan un papel nocivo en la fase
aguda del ictus. Pero, sobre todo, es la coin-
cidencia temporal de ambos fenómenos lo
que provoca un efecto sinérgico que acelera
el daño, triplicando la velocidad de los proce-
sos que conducen al infarto del tejido cere-
bral. Pese a que se inició una pauta de insu-
lina rápida subcutánea en Urgencias, en la
mitad de los pacientes el control glucémico
fue deficiente durante las horas siguientes.
Hasta la fecha, los estudios que indica-
ban un efecto negativo de la hiperglucemia se
basaban en la glucemia inicial o no tenían en
cuenta el tiempo total de isquemia. El diseño
de nuestro estudio muestra cómo el daño
producido por la hiperglucemia se establece
sobre todo en las primeras horas, durante la
oclusión arterial, sugiriendo que es necesario
maximizar los esfuerzos terapéuticos para
combatir la hiperglucemia cuanto antes. A fal-
ta de fármacos neuroprotectores contrasta-
dos y en paralelo a las medidas destinadas a
la reperfusión, el control de la glucemia pare-
ce una medida neuroprotectora al alcance de
todos los médicos de la cual se pueden bene-
ficiar más de la mitad de los pacientes.
Nuestro estudio sigue sin dar una res-
puesta definitiva a la eterna pregunta sobre
la relación causal de hiperglucemia en la fase
aguda del ictus y peor evolución o simple
asociación. El ensayo GIST-UK4 que estudió
los beneficios de un control glucémico estric-
to ha mostrado unos resultados controverti-
dos y, en principio, ningún beneficio clínico.
De todos modos, el largo intervalo de tiempo
(mediana de 13 horas) transcurrido desde el
inicio de los síntomas hasta el inicio del trata-
miento sigue dejando una duda razonable so-
bre los beneficios de iniciar un control in-
tenso con insulina en las primeras horas.
Conclusión
La hiperglucemia tiene un poderoso
efecto deletéreo en las horas siguientes al
inicio del ictus, especialmente durante el
tiempo de isquemia. La corrección de la hi-
perglucemia en este intervalo podría tener
un efecto neuroprotector beneficioso frenan-
do el reclutamiento de la penumbra isquémi-
ca en tejido irreversiblemente infartado. El
empleo de insulina subcutánea en muchos
casos no es suficiente para evitar la hiperglu-
cemia tras el ictus agudo, por lo que deberí-
an estudiarse otras medidas más contunden-
tes para lograr controlar la glucemia.
17
Nuevas dianas terapéuticas en reperfusión...
1. Kiers L, Davis SM, Larkins R, Hopper J, Tress B, Rossiter SC,et al. Stroke topography and outcome in relation to hyper-glycaemia and diabetes. J Neurol Neurosurg Psychiatry.1992; 55(4): 263-70.
2. Baird TA, Parsons MW, Phanh T, Butcher KS, Desmond PM,Tress BM, et al. Persistent poststroke hyperglycemia is in-dependently associated with infarct expansion and worseclinical outcome. Stroke. 2003; 34(9): 2208-14.
3. Ribó M, Molina C, Montaner J, Rubiera M, Delgado-MederosR, Arenillas JF, et al. Acute hyperglycemia state is associa-ted with lower tPA-induced recanalization rates in strokepatients. Stroke. 2005; 36(8): 1705-9.
4. Gray CS, Hildreth AJ, Sandercock PA, O'Connell JE, Johnston DE,Cartlidge NE, et al. Glucose-potassium-insulin infusions in themanagement of post-stroke hyperglycaemia: the UK Glucose In-sulin in Stroke Trial (GIST-UK). Lancet Neurol. 2007; 6(5): 397-406.
Bibliografía
19
Craniectomía descompresiva en el infarto
maligno del territorio de la arteria cerebralmedia: ¿tenemos suficiente evidencia?
PILAR DELGADO
Unidad Neurovascular
Servicio de Neurología.Hospital Vall d'Hebron. Barcelona
Early decompressive surgery in malignant infarction of the middle cerebral artery: a pooled analysis of three randomised controlled trials
Vahedi K, Hofmeijer J, Juettler E, Vicaut E, George B, Algra A, Amelink GJ, Schmiedeck P, Schwab S, Rothwell PM, Bousser MG, van der Worp HB,Hacke W; DECIMAL, DESTINY, and HAMLET investigators.
Lancet Neurol. 2007; 6(3): 215-22
Background: Malignant infarction of the middle cerebral artery (MCA) is associated with an 80% mortality rate. Non-randomised studies have su-ggested that decompressive surgery reduces this mortality without increasing the number of severely disabled survivors. To obtain sufficient dataas soon as possible to reliably estimate the effects of decompressive surgery, results from three European randomised controlled trials (DECIMAL,DESTINY, HAMLET) were pooled. The trials were ongoing when the pooled analysis was planned. Methods: Individual data for patients aged bet-ween 18 years and 60 years, with space-occupying MCA infarction, included in one of the three trials, and treated within 48 h after stroke onsetwere pooled for analysis. The protocol was designed prospectively when the trials were still recruiting patients and outcomes were definedwithout knowledge of the results of the individual trials. The primary outcome measure was the score on the modified Rankin scale (mRS) at oneyear dichotomised between favourable (0-4) and unfavourable (5 and death) outcome. Secondary outcome measures included case fatality rateat 1 year and a dichotomisation of the mRS between 0-3 and 4 to death. Data analysis was done by an independent data monitoring committee.Findings: 93 patients were included in the pooled analysis. More patients in the decompressive-surgery group than in the control group had anmRS< or = 4 (75% vs 24%; pooled absolute risk reduction 51% [95% CI 34-69]), an mRS < or =3 (43% vs 21%; 23% [5-41]), and survived (78% vs 29%;50% [33-67]), indicating numbers needed to treat of two for survival with mRS< or = 4, four for survival with mRS< or = 3, and two for survival irres-pective of functional outcome. The effect of surgery was highly consistent across the three trials. Interpretation: In patients with malignant MCAinfarction, decompressive surgery undertaken within 48 h of stroke onset reduces mortality and increases the number of patients with a favou-rable functional outcome. The decision to perform decompressive surgery should, however, be made on an individual basis in every patient.
l infarto maligno del territorio de la arteria cerebral media es una enti-
dad que, aunque infrecuente, conlleva una elevada tasa de mortalidad
(80% con el mejor tratamiento médico). En los últimos años hemos asis-
tido a la publicación de numerosas y pequeñas series de casos que se-
ñalaban el tratamiento quirúrgico (craniectomía descompresiva) como
una buena opción terapéutica, con una disminución importante en las
tasas de mortalidad.
Además, desde marzo de este año disponemos de un mayor nivel
de evidencia, obtenido a partir del análisis conjunto de tres estudios
europeos randomizados y controlados (DECIMAL, DESTINY y HAMLET)
diseñados para evaluar el papel de la craniectomía descompresiva en
esta patología1.
E
Craniectomía descompresiva
Según dicho análisis, la craniectomía
descompresiva realizada dentro de las pri-
meras 48 horas tras el inicio de los síntomas,
en pacientes menores de 60 años, consigue
aumentar la supervivencia al año, con un
pronóstico funcional en los supervivientes fa-
vorable (puntuación en la escala modificada
de Rankin igual o inferior a 4). Así, el número
de pacientes que deberían tratarse para con-
seguir resultados favorables sería de 2.
Pese a lo esperanzador de dichos resul-
tados, existen una serie de factores que no
han quedado suficientemente aclarados.
Por una parte, hasta el momento no dis-
ponemos de ningún factor basal único con
suficiente poder para predecir qué pacientes
con un infarto extenso van a evolucionar ha-
cia un infarto maligno y en muchos casos es-
to ocurre más allá de las primeras 48 horas.
Por lo tanto, queda pendiente establecer el
papel de la cirugía de forma más tardía2 que
en los pacientes incluidos en este análisis,
que fueron intervenidos, en su mayoría, alre-
dedor de la primeras 24 horas.
Por otra parte, la determinación del pro-
nóstico favorable como una puntuación de 4
o menos en la escala modificada de Rankin
es motivo de controversia, pues no debe olvi-
darse que muchos pacientes quedan en una
situación funcional de dependencia de otras
personas, según estos criterios. Es posible
que la información adicional que se pueda
obtener en cuanto a la calidad de vida de los
pacientes que sobreviven pueda ayudar en la
toma de decisiones.
Por todo ello, parece razonable inter-
pretar de una forma cauta los resultados de
este análisis y decidir el manejo de los pa-
cientes de forma individualizada, tal y como
señalan los autores de este trabajo.
Pese al avance obtenido por estos resul-
tados, no debemos olvidar que, por ahora, el
manejo inicial de estos pacientes se basa en
la monitorización clínica y en parámetros
radiológicos que evalúan la extensión inicial
del infarto y la progresión del edema, pero
que en el futuro sería aconsejable detectar
otros factores3,4 que nos permitieran definir
con mayor fiabilidad qué pacientes deberían
ser intervenidos y en qué momento.
La futura investigación debería también
centrarse en el mejor conocimiento de los
procesos fisiopatológicos subyacentes a
esta entidad, para poder desarrollar nuevos
fármacos o estrategias que permitan optimi-
zar el tratamiento de nuestros pacientes.
1. Vahedi K, Hofmeijer J, Juettler E, Vicaut E, George B, Algra A,et al. Early decompressive surgery in malignant infarction ofthe middle cerebral artery: a pooled analysis of three rando-mised controlled trials. Lancet Neurol. 2007; 6(3): 215-22.
2. Hojmeijer J, Amelink GJ, Algra A, van Gijn J, Macleod MR,Kappelle LJ, et al. Hemicraniectomy after middle cerebralartery infarction with life-threatening Edema trial (HAM-LET). Protocol for a randomised controlled trial of decom-pressive surgery in space-occupying hemispheric infarc-
tion. Trials. 2006; 7: 29.3. Foerch C, Otto B, Singer OC, Neumann-Haefelin T, Yan B
Berkefeld J, et al. Serum S100B predicts a malignant cour-se of infarction in patients with acute middle cerebralartery occlusion. Stroke. 2004; 35: 2160-4.
4. Serena J, Blanco M, Castellanos M, Silva Y, Vivancos J, MoroMA, et al. The prediction of malignant cerebral infarction bymolecular brain barrier disruption markers. Stroke. 2005;36(9): 1921-6.
Bibliografía
Craniectomía descompresivaen el infarto maligno...
20
21
Imagen avanzada: imagen molecularde los trombos cerebrales humanos medianteultrasonidos
SERGIO CALLEJA
Servicio de Neurología
Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo
Molecular imaging of human thrombus with novel abciximab immunobubbles and ultrasound
Alonso A, Della Martina A, Stroick M, Fatar M, Griebe M, Pochon S, Schneider M, Hennerici M, Allémann E, Meairs S.
Stroke. 2007; 38(5): 1508-14.
Background and purpose: Molecular imaging of therapeutic interventions with targeted agents that simultaneously carry drugs or genes for localdelivery is appealing. We investigated the ability of a novel microbubble carrier (immunobubble) for abciximab, a glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibi-tor, for ultrasonographic molecular imaging of human clots. Methods: Human thrombi were incubated with immunobubbles conjugated with abci-ximab. Control clots were incubated in either saline or with immunobubbles conjugated with nonspecific antibody. We evaluated immunobubble sus-pensions with variable concentrations of encapsulated gas and measured mean acoustic intensity of the incubated clots. In vivo molecular imagingof human thrombi with abciximab immunobubbles was evaluated in a rat model of carotid artery occlusion. Results: Mean acoustic intensity wassignificantly higher for abciximab immunobubbles as compared with control immunobubbles under all conditions tested with maximum differencein intensity at a gas volume of 0,2 microL (P = 0,0013 for mechanical index 0,05, P = 0,0001 for mechanical index 0,7). Binding of abciximab immu-nobubbles to clots in vitro led to enhanced echogenicity dependent on bubble concentration. In vivo ultrasonic detectability of carotid thrombi wassignificantly higher for clots targeted with abciximab immunobubbles (P < 0,05). Quantification of in vivo contrast enhancement displayed a highlysignificant increment for abciximab immunobubble-targeted clots compared with nonspecific immunobubble-targeted clots (P < 0,0001) and to nati-ve clots (P < 0,0001). Conclusions: This study demonstrates the feasibility of using a therapeutic agent for selective targeting in vascular imaging.Abciximab immunobubbles improve visualization of human clots both in vitro and in an in vivo model of acute arterial thrombotic occlusion.
a imagen molecular es una tecnología emergente en la frontera entre la
física y la biología, que parece llamada a revolucionar nuestra compren-
sión y tratamiento de las enfermedades. Las herramientas de la imagen
molecular son las diferentes modalidades de diagnóstico por imagen y
sus correspondientes agentes de contraste. Éstos, a través de mecanis-
mos diversos, pueden interactuar con dianas biológicas específicas en
el organismo vivo, proporcionando imágenes de moléculas concretas y
permitiendo dirigir tratamientos hacia dianas terapéuticas moleculares
o celulares. Se trata, en definitiva, de detectar y eventualmente manipu-
lar las anomalías moleculares que son la base de la enfermedad, más
que de mostrar los efectos finales de esas alteraciones moleculares1.
Las aplicaciones de estas técnicas a la investigación biológica son
evidentes: proporcionan nuevas oportunidades para estudiar de modo
no invasivo y repetible los mecanismos que subyacen al desarrollo nor-
mal y patológico en modelos animales. Así, se hace factible medir en
L
Imagen avanzada
22
Imagen avanzada: imagen molecularde los trombos cerebrales...
organismos vivos procesos biológicos diná-
micos tales como la actividad metabólica, la
proliferación celular, la apoptosis, la expre-
sión genética y la modulación antigénica.
En clínica humana, avances tecnológi-
cos recientes han permitido la detección in
vivo de fenómenos de inflamación2, apopto-
sis3 y expresión genética4. Ciertamente, al-
gunas técnicas de imagen que podrían defi-
nirse como “moleculares” están disponibles
desde hace décadas (por ejemplo, la marca-
ción de receptores con técnicas nucleares),
pero recientemente el campo se ha visto ex-
traordinariamente enriquecido por nuevas
herramientas surgidas de la investigación
básica que, progresivamente, comienzan a
estar disponibles en la práctica clínica5.
Resulta particularmente estimulante la
idea de desarrollar sensores biológicos que
sean capaces no solo de funcionar como de-
tectores, sino también como transportado-
res de fármacos o genes. Tales agentes per-
mitirían simultáneamente realizar el diag-
nóstico, aplicar el tratamiento y monitorizar
el efecto de aquél, utilizando con tal propósi-
to un solo agente. Por ejemplo, una hipotéti-
ca sustancia podría mostrarnos la trombosis,
liberar localmente un agente trombolítico y
monitorizar la disolución del trombo.
Los agentes de contraste habitualmente
propuestos para la imagen molecular son ra-
dioisótopos, materiales paramagnéticos o
tinciones fluorescentes, diseñados para
SPECT/PET, resonancia magnética o sistemas
de imagen óptica infrarroja, respectivamente.
Sin embargo, los ultrasonidos ofrecen varias
ventajas sobre estas técnicas, que los perfi-
lan como una opción de gran interés6:
• Proporcionan información en tiempo real.
• Vienen siendo empleados consistente-
mente para la realización de biopsias
guiadas y procedimientos terapéuticos,
como la crioablación.
• El equipamiento es barato y amplia-
mente disponible.
• Su portabilidad permite realizar los es-
tudios a la cabecera del paciente, en
una ambulancia e incluso en un campo
de batalla.
Los agentes de contraste ultrasonográ-
fico se componen de pequeñas microburbu-
jas rellenas de gas y estabilizadas, capaces
de atravesar los capilares pulmonares. Su
cubierta puede estar compuesta de albúmi-
na, fosfolípidos, ácido palmítico o diversos
polímeros que determinan su elasticidad y
su comportamiento en un campo ultrasóni-
co. La importante diferencia de impedancia
acústica existente entre las microburbujas y
la sangre que las rodea determina su gran
capacidad para reflejar los ultrasonidos. De
este modo, al paso del material de contras-
te por el campo ultrasónico se produce un
importante realce de la imagen vascular.
Por otra parte, la compresibilidad de las
microburbujas hace que, al pasar por el
campo acústico, comiencen a oscilar, com-
primiéndose y expandiéndose. Esta oscila-
ción radial de las microburbujas genera ro-
bustas señales acústicas y, si la potencia
acústica es lo suficientemente alta, desem-
boca en la destrucción de la microburbuja7.
Actualmente existen técnicas que per-
miten incorporar ligandos a la superficie de
las microburbujas de contraste ultrasono-
gráfico y que son especialmente relevantes
de cara al diagnóstico molecular. En su pri-
mera comunicación sobre agentes de con-
traste ultrasonográfico dirigidos hacia una
diana específica, Lanza et al.8 demostraron
un incremento de la ecogenicidad ultrasóni-
ca de trombos porcinos y caninos utilizando
microemulsiones con marcadores antifibri-
na. Más recientemente, se han desarrollado
nuevas microburbujas portadoras de bio-
conjugados capaces de ligarse al receptor
de la glicoproteína IIb/IIIa, uniéndose especí-
ficamente a las plaquetas.
Con microburbujas dirigidas hacia re-
ceptores selectivos se ha demostrado un
23
Imagen avanzada
incremento de adherencia de las microbur-
bujas al trombo vascular humano en un mo-
delo in vitro9, y también un incremento de la
visualización de trombos auriculares o de la
vena cava en perros10. Sin embargo, hasta
fechas recientes no se disponía de eviden-
cia de una visualización ecográfica efectiva
del trombo mediante microburbujas dirigi-
das contra plaquetas humanas in vivo.
El reciente artículo publicado por A.
Alonso et al.11 es, por tanto, la primera refe-
rencia disponible sobre la posibilidad de
obtener imágenes moleculares de trombos
humanos, tanto in vivo como in vitro, utili-
zando para ello microburbujas con abcixi-
mab incorporado. El estudio demuestra que
las inmunoburbujas con abciximab se ligan
de modo altamente específico a las plaque-
tas, mientras que las inmunoburbujas no
específicas prácticamente no se ligan. Utili-
zando imágenes harmónicas de pulso-in-
versión, un modo de imagen contraste-es-
pecífico, se demuestra que la ecogenicidad
de los coágulos humanos in vitro es sig-
nificativamente mayor con inmunoburbujas
ligadas a abciximab. Asimismo, en los mo-
delos de oclusión carotídea de rata in vivo
con trombos humanos se consigue una
imagen altamente específica cuando se
emplean inmunoburbujas con abciximab.
Los trombos preincubados con inmunobur-
bujas con abciximab se visualizaron mucho
mejor que los trombos de control y que los
trombos preincubados con inmunoburbu-
jas no específicas.
Uno de los problemas que plantea la
imagen molecular de la trombosis es que la
oclusión completa del vaso atribuible a la
misma conduce a una considerable reduc-
ción de la cantidad de agente de contraste
que llega a la superficie del coágulo. La re-
ducción de la carga de burbujas de abcixi-
mab, y por tanto del realce con contraste,
podría resultar en una imagen in vivo inade-
cuada del trombo en el escenario clínico. En
este trabajo se demuestra, sin embargo,
que la visualización del trombo con burbu-
jas marcadas es buena. De todos modos,
comparado con la visualización in vivo del
trombo tras incubación con burbujas de
abciximab, el realce tras la aplicación intra-
venosa de contraste se localizó principal-
mente en la porción proximal del trombo
adyacente al lumen vascular patente. El
hallazgo de realce en la porción distal del
trombo no fue un hallazgo consistente, lo
que sugiere que se produce una difusión
limitada dentro del coágulo.
Este estudio constituye la primera des-
cripción de imagen molecular lograda me-
diante el empleo de una sustancia terapéu-
tica ligada a microburbujas. El abciximab es
un fármaco aprobado para la prevención de
la agregación plaquetaria antes de la inter-
vención coronaria percutánea y tras el sín-
drome coronario agudo, y parece represen-
tar un candidato ideal para la marcación es-
pecífica de la trombosis aguda.
En el terreno de la enfermedad cere-
brovascular, un pequeño ensayo abierto de
abciximab para el ictus isquémico en una
ventana de 3-24 horas demostró una signifi-
cativa mejoría en la puntuación NIHSS y una
significativa reducción del volumen de la
lesión en el grupo tratado12. Sin embargo,
datos recientes sugieren una tasa inacepta-
ble de hemorragias intracerebrales.
En cualquier caso, su unión a microbur-
bujas para la marcación del trombo abre el
camino a nuevas aplicaciones terapéuticas.
En los últimos años se ha demostrado que la
insonación del trombo es capaz de acelerar
el proceso de la fibrinólisis inducida por
rtPA13 y que la infusión simultánea de micro-
burbujas incrementa aún más las posibilida-
des de recanalización14. Uno de los mecanis-
mos propuestos para este efecto promotor
de la disolución del trombo por parte de las
microburbujas se relaciona con la microcavi-
tación de las mismas. La integración del abci-
ximab en la estructura de la microburbuja
podría atraer muchas más microburbujas a
la íntima proximidad del trombo, incremen-
tando ese efecto. Por otra parte, en estas
condiciones de uso pueden lograrse altas
concentraciones de abciximab en la vecin-
dad del trombo a costa de unas dosis sisté-
micas muy inferiores a las empleadas en en-
sayos previos, con lo cual el riesgo de hemo-
rragia podría verse sensiblemente reducido.
1. Herschman HR. Molecular Imaging: looking at problems,seeing solutions. Science. 2003; 302: 605-8.
2. Lindner JR, Song J, Xu F, et al. Noninvasive ultrasound ima-ging of inflammation using microbubbles targeted to acti-vated leukocytes. Circulation. 2000; 102: 2745-50.
3. Liu JJ, Wang W, Dicker DT, El Deiry WS. Bioluminiscent ima-ging or TRAIL-induced apoptosis through detection of cas-pase activation following cleavage of DEVD-aminoluciferin.Cancer Biol Ther. 2005; 4: 885-92.
4. Bremer C, Weissleder R. In vivo imaging of gene expression.Acad Radiol. 2001; 8: 15-23.
5. Weissleder R, Mahmood U. Molecular imaging. Radiology.2001; 219: 316-33.
6. Klibanov AL. Ligand-carrying gas-filled microbubbles: ultra-sound contrast agents for targeted molecular imaging.Bioconjugate Chem. 2005; 16: 9-17.
7. McCulloch M, Gresser C, Moos S, et al. Ultrasound ContrastPhysics. J Am Soc Echocardiogr. 2000; 13: 959-67.
8. Lanza GM, Wallace KD, Scout MJ, et al. A novel site-targe-ted ultrasonic contrast agent with broad biomedical appli-cation. Circulation. 1996; 94: 3334-40.
9. Schumann PA, Christiansen JP, Quigley RM, et al. Targeted-microbubble binding selectively to GPIIb/IIIa receptors ofplatelet thrombi. Invest Radiol. 2002; 37: 587-93.
10. Takeuchi M, Ogunyankin K, Pandian NG, et al. Enhanced vi-sualization of intravascular and left atrial appendage throm-bus with the use of a thrombus-targeting ultrasonographiccontrast agent (MRX-408A1): in vivo experimental echocar-diographic studies. J Am Soc Echocardiog. 1999; 12: 1015-21.
11. Alonso A, Della Martina A, Stroick M, et al. Molecular ima-ging of human thrombus with novel abciximab immuno-bubbles and ultrasound. Stroke. 2007; 38: 1508-14.
12. Mitsias PD, Lu M, Silver B, et al. MRI-guided, open trial ofabciximab for ischemic stroke within a 3- to 24-hour win-dow. Neurology. 2005; 65: 612-5.
13. Alexandrov AV, Molina CA, Grotta JC, et al. Ultrasound-enhanced systemic thrombolysis for acute ischemic stro-ke. N Engl J Med. 2004; 351: 2170-8.
14. Molina CA, Ribó M, Rubiera M, et al. Microbubble administra-tion accelerates clot lysis during continuous 2-MHz ultra-sound monitoring in stroke patients treated with intrave-nous tissue plasminogen activator. Stroke. 2006; 37: 425-9.
Bibliografía
Imagen avanzada: imagen molecularde los trombos cerebrales...
24
Novedades en neurointervencionismo
25
Aterosclerosis intracraneal:¿ha llegado el stent que necesitábamos?
ALEJANDRO GONZÁLEZ
Neurorradiología Intervencionista
Servicio de Radiodiagnóstico
Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla
A novel, self-expanding, nitinol stent in medically refractory intracranial atherosclerotic stenoses: the Wingspan study
Bose A, Hartmann M, Henkes H, Liu HM, Teng MM, Szikora I, Berlis A, Reul J, Yu SC, Forsting M, Lui M, Lim W, Sit SP.
Stroke. 2007; 38(5): 1531-7.
Background and purpose: The purpose of this study was to assess the safety and performance of the Wingspan stent system and Gatewaypercutaneous transluminal angioplasty balloon catheter in the treatment of high-grade, intracranial atherosclerotic lesions in patients who hadfailed medical therapy. Methods: In this prospective, multicenter, single-arm study, medically refractory patients with a modified Rankin score≤ 3 and recurrent symptoms attributable to angiographically demonstrated intracranial stenosis ≥ 50% in a vessel 2.5 to 4.5 mm in diameterwere enrolled. Intracranial lesions were predilated with an undersized Gateway balloon catheter to 80% of the native vessel diameter, follo-wed by deployment of the self-expanding Wingspan stent to facilitate further remodeling of the atherosclerotic plaque and to maintain vesselpatency. Neurologic examinations and angiograms were performed at 6 months after the procedure. Results: Among the 45 patients enrolled,the degree of stenosis was reduced from a baseline of 74.9+/-9.8% to 31.9+/-13.6% after stenting and 28+/-23.2% at the 6-month follow-up.The 30-day composite ipsilateral stroke/death rate was 4.5% (2/44); at the 6-month follow-up, the ipsilateral stroke/death rate was 7.0%, therate for all strokes was 9.7%, and all-cause mortality was 2.3%. Physician-reported follow-up in 43 patients (average of 13 months) conductedoutside the study protocol (not adjudicated by the clinical event committee) reported 1 additional ipsilateral stroke. Conclusions: In medicallyrefractory patients with high-grade intracranial atherosclerotic stenoses, a new treatment paradigm involving predilation with an undersizedGateway percutaneous transluminal angioplasty balloon catheter and placement of a self-expanding Wingspan stent system appears to besafe, may facilitate remodeling, and may contribute to favorable angiographic outcomes.
a estenosis aterosclerótica de las arterias intracraneales es una causa
importante de ictus isquémico. Se estima que representa el 8-15% de
los ictus cerebrales, con una tasa de recurrencia anual del 11% el pri-
mer año y del 14% a los dos años1.
La búsqueda de terapias alternativas al tratamiento médico, como la
angioplastia más stent cerebral (ASC), ha sido utilizada con cautela por
diferentes motivos. En primer lugar, las características de las arterias intra-
craneales, que las hace diferentes a las de otros territorios pues tienen una
capa media mucho más delgada que las extracraneales, no tienen lámina
elástica externa y la adventicia es muy delgada; además, están básicamen-
te desprovistas de tejido de soporte, ya que circulan por el líquido cefalo-
rraquídeo (LCR). Todo ello la hace más susceptible de complicaciones.
La FDA dio aprobación de HDE (humanitarian device exemption) al
stent Wingspan®. Esta forma de la FDA aprobada se utiliza cuando el
L
26
Aterosclerosis intracraneal:¿ha llegado el stent...
dispositivo puede afectar al menos a 4.000
pacientes/año en EE.UU.
El estudio Wingspan2 es un estudio
prospectivo en el que participaron 12 cen-
tros, para valorar la eficacia y seguridad de
la ASC en estenosis intracraneales sintomá-
ticas superiores al 50% refractarias a trata-
miento médico. El stent es autoexpandible,
de nititol y muy flexible. Previamente a la
colocación del stent se realizaba una angio-
plastia. El objetivo primario fue la tasa de
ictus ipsilateral y muerte de causa vascular
a los 30 días y seis meses. Se reclutaron 45
pacientes, con una morbimortalidad (ictus
ipsilateral y/o muerte) a los 30 días del
4,5%. A los seis meses (43/45 pacientes) era
del 7,1% y si se incluían los ictus contralate-
rales era del 9,7%. La tasa de reestenosis
asintomática a seis meses fue del 7,5%.
El problema sigue siendo, no si con el
stent Wingspan ha llegado el stent intracra-
neal que necesitábamos, sino que a día de
hoy no existen estudios randomizados pros-
pectivos que comparen la seguridad y efica-
cia del uso del stent intracraneal con el me-
jor tratamiento médico. Las recomendacio-
nes actuales podrían ser que, tras analizar
los factores indicadores de recurrencia del
estudio WASID3, la ASC en manos de neuro-
rorradiólogos intervencionistas con expe-
riencia podría utilizarse en pacientes sinto-
máticos con elevado riesgo de recurrencia1.
1. Scott E. Kasner, Marc I. Chimowitz, Michael J. Lynn, HarrietHowlett-Smith, Barney J. Stern, Vicki S. Hertzberg, et al.Predictors of Ischemic Stroke in the Territory of a Sympto-matic Intracranial Arterial Stenosis. Circulation. 2006; 113:555-63.
2. Arani Bose, Marius Hartmann, Hans Henkes, Hon Man Liu,Michael M.H. Teng, Istvan Szikora, et al. A Novel, Self-
Expanding, Nitinol Stent in Medically Refractory IntracranialAtherosclerotic Stenoses The Wingspan Study. Stroke.2007; 38: 1531-7.
3. Marc I. Chimowitz, Michael J. Lynn, Harriet Howlett-SmithR, Barney J. Stern, Vicki S. Hertzberg, Michael R. Frankel etal. Comparison of Warfarin and Aspirin for Symptomatic In-tracranial Arterial Stenosis. NEJM. 2005; 352: 1305-16.
Bibliografía
27
Trombectomía mecánica:MERCI y MULTIMERCI
ALEJANDRO GONZÁLEZ
Neurorradiología Intervencionista
Servicio de Radiodiagnóstico
Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla
Mechanical thrombectomy of intracranial internal carotid occlusion: pooled results of the MERCI and Multi MERCI Part I trials
Flint AC, Duckwiler GR, Budzik RF, Liebeskind DS, Smith WS; MERCI and Multi MERCI Writing Committee.
Stroke. 2007; 38(4): 1274-80
Background and purpose: Acute stroke from occlusion of the intracranial internal carotid artery (ICA) generally has a poor prognosis and appe-ars to respond poorly to intravenous thrombolysis. Mechanical thrombectomy is a newly available modality for acute stroke therapy, but it is unk-nown whether this endovascular therapy may have a role in the specific setting of intracranial ICA occlusion. We therefore assessed the successrate of the Merci Retriever mechanical thrombectomy device in recanalization of intracranial ICA occlusions and sought to determine whether ICArecanalization with this therapy can result in better outcomes. Methods: All patients with acute stroke from intracranial ICA occlusion were iden-tified in the MERCI and Multi MERCI Part I trials. We determined the success rate of ICA recanalization with endovascular thrombectomy and thenassessed clinical outcomes according to whether vessel recanalization was successful. Results: Eighty patients with acute stroke from intracra-nial ICA occlusion were identified. Of these 80 patients, 53% had successful ICA recanalization with the Merci Retriever alone and 63% had ICArecanalization with use of the Merci Retriever plus adjunctive endovascular treatment. Baseline patient characteristics and procedural complica-tions did not differ between the recanalized and nonrecanalized groups. Good clinical outcome, defined by a modified Rankin Scale of 0 to 2 at 90days, occurred in 39% of patients with ICA recanalization (n = 19 of 49) and in 3% of patients without ICA recanalization (n = 1 of 30) (P < 0,001;one patient was lost to follow up for 90-day modified Rankin Scale). Ninety-day mortality was 30% (n =15 of 50) in the recanalized group and 73%(n = 22 of 30) in the nonrecanalized group (P < 0,001). Symptomatic hemorrhage was not significantly different between the recanalized (6% [n=3of 50]) and nonrecanalized (16,7% [n=5 of 30]) groups (P = 0,14). Hemorrhage rates were also not found to be influenced by use of intravenousthrombolysis before mechanical thrombectomy. Multivariable logistic regression identified ICA recanalization (OR = 28,4, 95% CI = 2,6 to >99.9)and lack of history of hypertension (OR = 0,15, 95% CI = 0,04 to 0,57) as significant predictors of a good 90-day outcome. Failure to recanalize theICA (OR = 0,16, 95% CI = 0,05 to 0,51) and age (per decade, OR = 1,07, 95% CI = 1,03 to 1.13) were significant predictors of mortality at 90 days.Conclusions: Mechanical thrombectomy of acute intracranial ICA occlusion using the Merci Retriever device, alone or in combination with adjunc-tive endovascular therapy, has a high rate of successful vessel recanalization. Subjects with successful ICA recanalization by this method haveimproved poststroke clinical outcome and survival compared with subjects in which the ICA is not successfully recanalized.
s verdad que la presunción de recanalización en ictus isquémico igual a
éxito de la técnica (es decir, ERm ≤ 2) no está clara, pues no es una
correlación tan simple. La recanalización no implica beneficio terapéuti-
co cierto, pues existe una morbimortalidad del tratamiento en fase
aguda asociada a complicaciones hemorrágicas. Pero el sistema que hoy
en día puede cambiar las pautas de tratamiento en el ictus isquémico es
el sistema de extracción mecánica de trombos Merci®, utilizado en el
ensayo multicéntrico no randomizado MERCI1.
Los pacientes con oclusión de la arteria carótida interna (OACI) in-
tracraneal tienen una alta mortalidad y no suelen responder al trata-
miento fibrinolítico, ya sea intravenoso o intraarterial. Se ha realizado
un análisis de datos agrupados de los 80 pacientes con OACI de los
ensayos MERCI (47 pacientes) y MULTIMERCI (33 pacientes). La edad
media fue de 67 años, con una media de NIHSS basal de 20 y un tiem-
E
po medio de inicio de tratamiento de 4,1
horas. Un 14% de los pacientes (11 de 80)
recibieron rtPA intravenoso. La tasa de re-
canalización fue del 53% con el empleo de
MERCI, aumentando al 63% con el uso com-
binado del extractor más trombólisis intra-
arterial. Pero lo que es más importante, el
39% de los pacientes recanalizados tuvie-
ron buen pronóstico clínico (Erm ≤ 2) por
sólo el 3% de los pacientes no recanaliza-
dos (p < 0,001). Pero además, la mortalidad
del ictus a los tres meses disminuyó del
73% en el grupo no recanalizado a un 30%
en el grupo recanalizado (p < 0,001). Y todo
ello con una transformación hemorrágica
sintomática del 6% y el 6,7% en los no reca-
nalizados y recanalizados, respectivamente.
Por primera vez la American Stroke Asso-
ciation (AHA), en su guía para el manejo de los
pacientes con ictus isquémico2, hace una re-
comendación de tratamiento endovascular
con el extractor de trombos en pacientes con
ictus isquémico, con un grado de recomenda-
ción IIb y un nivel de evidencia B.
1. Gobin YP, Starkman S, Duckwiler GR, Grobelny T, Kidwell CS,Jahan R et al. MERCI 1: a phase 1 study of Mechanical Embo-lus Removal in Cerebral Ischemia. Stroke. 2004; 35: 2848-54.
2. Harold P. Adams Jr, Gregory del Zoppo, Mark J. Alberts,Deepak L. Bhatt, Lawrence Brass, Anthony Burlan et al. Gui-delines for the Early Management of Adults With IschemicStroke: a Guideline From the American Heart Associa-
tion/American Stroke Association Stroke Council, ClinicalCardiology Council, Cardiovascular Radiology and Interven-tion Council, and the Atherosclerotic Peripheral VascularDisease and Quality of Care Outcomes in Research Inter-disciplinary Working Groups: The American Academy ofNeurology affirms the value of this guideline as an educa-tional tool for neurologists. Stroke. 2007; 38; 1655-711.
Bibliografía
Trombectomía mecánica:MERCI y MULTIMERCI
28
Neurorrestauracióntras la isquemiacerebral: viaje al
futuro
29
Conociendo más sobre la
neurogénesis endógena
OLIVIA HURTADO
Departamento de Farmacología
Facultad de Medicina
Universidad Complutense de Madrid
Stroke-induced subventricular zone proliferation is promoted by tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme protease activity
Katakowski M, Chen J, Zhang ZG, Santra M, Wang Y, Chopp M.
J Cereb Blood Flow Metab. 2007; 27(4): 669-78
Cerebral stroke induces proliferation of subventricular zone (SVZ) neural progenitor cells in adult rodent brain. Tumor necrosis factor-alpha-con-verting enzyme (TACE) proteolysis sheds the nonamyloidogenic soluble ectodomain of the amyloid precursor protein (APP) and is a convertasefor tumor necrosis factor-alpha (TNFalpha). The resulting soluble peptides of APP and TNFalpha are mitogenic for neural progenitor cells of theSVZ. Therefore, we hypothesized a role for TACE proteolysis in stroke-induced neurogenesis. Using laser-capture microdissection, we found TACEtranscription was increased in SVZ cells of ischemic brain. Immunohistochemistry revealed TACE protein was upregulated in SVZ neuroblasts.Intraventricular infusion of tumor necrosis factor-alpha protease inhibitor-2 (TAPI-2) decreased bromodeoxyuridine incorporation in SVZ cells ofrats subjected to middle cerebral artery occlusion. Furthermore, primary culture SVZ neurospheres from ischemic brain overexpress TACE andits substrates APP and TNF-alpha. These cells proliferated more rapidly, possessed increased TACE protease-dependent alpha-secretase activity,and released more soluble APP and TNFalpha compared with nonischemic control. In addition, TAPI-2 reduced SVZ neuroblast migration out ofSVZ explants in vitro. These findings indicate TACE proteolysis as a promoter of stroke-induced SVZ progenitor cell neurogenesis, and suggestthis protease activity may represent an attractive therapeutic target for stroke recovery.
Stroke induces gene profile changes associated with neurogenesis and angiogenesis in adult subventricular zone progenitor cells
Liu XS, Zhang ZG, Zhang RL, Gregg S, Morris DC, Wang Y, Chopp M.
J Cereb Blood Flow Metab. 2007; 27(3): 564-74
Neural progenitor cells in the subventricular zone (SVZ) of the lateral ventricular wall give rise to new neurons throughout rodent life. Ischemic stro-ke induces angiogenesis and neurogenesis. Using laser capture microdissection (LCM) in combination with microarrays containing approximately 400known genes associated with stem cells and angiogenesis, we investigated gene profiles of SVZ cells in the adult mouse subjected to middle cere-bral artery occlusion. Our data revealed that nonstroke SVZ cells expressed sets of genes that are important for neural progenitor cell proliferation,differentiation, and migration. In addition, stroke SVZ cells expressed many genes involved in neurogenesis during embryonic development but werenot detected in nonstroke SVZ cells. Stroke upregulated genes were verified by real-time reverse transcriptase-polymerase chain reaction and immu-nostaining. These data indicate that adult SVZ cells recapture embryonic molecular signals after stroke and provide insight into the molecular mecha-nisms, which regulate the biological function of neural progenitor cells in the SVZ of adult rodent brain under physiological and stroke conditions.
l hecho de que en un cerebro adulto se formen nuevas neuronas se co-
noce desde 1962, cuando Joseph Altman encontró que la neurogénesis
continúa después del nacimiento. Este descubrimiento se pudo confir-
mar en 1977 por técnicas de microscopia electrónica, que permitieron
ver nuevas neuronas en el giro dentado (DG) del hipocampo y en el bulbo
olfatorio de ratas adultas1. En 1998, mediante técnicas inmunohistoquí-
micas que detectan la incorporación de 5-bromodeoxyuridina (5-BrdU)
en células de nueva formación, se encontró que tras una isquemia glo-E
30
Conociendo más sobrela neurogénesis endógena
bal se producía un aumento de células en la
zona subgranular del DG de roedores2. A par-
tir de entonces, los estudios sobre neurogé-
nesis tras isquemia cerebral han ido en au-
mento y ha quedado suficientemente de-
mostrado que existe un incremento en la
neurogénesis endógena después de produ-
cirse un daño como la isquemia cerebral3.
Además, en este caso, las nuevas neuronas
que se forman van a sustituir las que han
muerto tras la lesión, de manera que hay una
recuperación funcional del tejido lesionado.
El proceso de neurogénesis consiste en
la formación de nuevas neuronas a partir de
células madre ya existentes en el tejido. Esta
proliferación ocurre en dos regiones del ce-
rebro: la zona subgranular (SGZ) del DG del
hipocampo y la zona subventricular (SVZ) de
los ventrículos laterales4. En la zona subgra-
nular las células madre están localizadas en
la capa de células granulares del DG del hi-
pocampo. Las nuevas células que se forman
migran a la capa de células granulares, don-
de dan lugar a nuevas células granulares5. Se
han encontrado células madre en el hipo-
campo de roedores, primates y en el hom-
bre. En la zona subventricular las células
madre se localizan rodeando los ventrículos
y dan lugar a nuevas células que alcanzan el
bulbo olfatorio por una vía de migración ros-
tral. Una vez en el bulbo, se integran en las
capas granular y glomerular y se diferencian
en interneuronas6. Cuando se produce una
isquemia cerebral hay un aumento de la
neurogénesis en ambas zonas, tanto en la
SGZ del DG como en la SVZ7.
El proceso de la neurogénesis engloba
tres pasos y en cada uno de ellos actúan di-
ferentes mecanismos de regulación. El pri-
mer paso de la neurogénesis es el de la pro-
liferación de precursores y aquí participan
factores de crecimiento como el factor de
crecimiento de los fibroblastos (bFGF), el
factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el
factor neurotrófico derivado del cerebro
(BDNF); también participan otras moléculas
como neurotransmisores, hormonas, facto-
res de células madre, eritropoyetina (EPO),
inhibidores de caspasas, fármacos antiinfla-
matorios y la enzima TACE (enzima conver-
sora de TNF-α). El segundo paso de la neu-
rogénesis es la migración y aquí participan
factores quimiotróficos como son las inte-
grinas, las efrinas y las reelinas. El tercer y
último paso de la neurogénesis es la dife-
renciación, integración y supervivencia de
las células formadas, y en la regulación de
esta etapa participan los astrocitos8.
Dos procesos que están estrechamen-
te relacionados con la neurogénesis son la
vasculogénesis y la angiogénesis. La vascu-
logénesis se define como “el proceso de for-
mación de vasos sanguíneos a partir de cé-
lulas endoteliales progenitoras (EPC o angio-
blastos), las cuales migran y se diferencian
en células endoteliales”, mientras que la an-
giogénesis se define como “el proceso de
crecimiento de vasos ya formados a través
de la migración y proliferación de células en-
doteliales previamente diferenciadas”. Tanto
la angiogénesis como la vasculogénesis son
responsables de la neovascularización en el
tejido adulto y son procesos que están muy
relacionados con la neurogénesis; tanto es
así que se piensa que la neurogénesis tiene
que ir acompañada de angiogénesis para
que haya recuperación funcional del tejido9.
Los mecanismos moleculares que re-
gulan la neurogénesis endógena que se pro-
duce tras la isquemia cerebral se conocen
sólo en parte. Los genes que controlan la
proliferación, migración y diferenciación de
los precursores en la zona SVZ se están es-
tudiando. En este sentido, existe un trabajo
reciente en el que se utilizan ratones some-
tidos a una isquemia experimental median-
te la oclusión de la arteria cerebral media y,
empleando la técnica de microdisección
mediante captura con láser (LCM), que con-
siste en usar un haz de láser de baja energía
y una película especial de transferencia para
recoger proteínas que posteriormente se
31
Neurorrestauración tras la isquemiacerebral: viaje al futuro
analizan con microarrays, se estudia qué
genes implicados en la neurogénesis y en la
angiogénesis se modifican tras la isquemia
cerebral10. Así, se ha observado que existe
una serie de genes relacionados con células
madre, y otros genes relacionados con la
angiogénesis, que aumentan su expresión
en la zona SVZ tras la isquemia cerebral
experimental. Estos genes se encuentran
recogidos en las tablas I y II.
En un intento de estudiar con más de-
talle las proteínas que participan en la regu-
lación de la neurogénesis, se ha descrito la
implicación de la enzima TACE en la prolife-
ración celular que tiene lugar tras la is-
quemia experimental11. Ya se había demos-
trado hace algunos años la existencia de
TACE en el SNC y que se produce un aumen-
to en su expresión tras isquemia experi-
mental12. Ahora, se ha encontrado que tras
isquemia, la expresión de esta enzima au-
menta en las células madre de la SVZ (en
concreto, en los neuroblastos), y que su
inhibición reduce la migración de éstos. La
enzima TACE es una proteasa necesaria
para la activación de factores de crecimien-
to y citocinas y se sabe que algunas de
estas sustancias participan en el manteni-
miento de las células madre de la SVZ. Estos
datos apoyan fuertemente la implicación de
TACE en la neurogénesis tras isquemia y su
papel como modulador positivo de la proli-
feración celular que ocurre tras isquemia
cerebral. Este hecho abre una nueva vía en
el estudio de posibles fármacos modulado-
res de TACE que permitan una mejor recu-
peración funcional tras la isquemia.
Tabla I. Genes relacionados con células madre cuya expresión aumenta tras isquemia experimental en SVZ
(tomada de Liu et al., 2007)
Abreviatura Nombre del gen
Acvr1 Receptor de activina A, tipo 1 Acvr2 Receptor de activina IIAAcvrl1 Receptor de activina A, tipo II like 1Anf-EST Similar al precursor del péptido natriurético
atrial de ratónBmp10 Proteína 10 morfogénica del hueso Bmp8a Proteína 8a morfogénica del huesoBmp8b Proteína 8b morfogénica del huesoBmpr1a Receptor tipo 1A de la proteína morfogénica
del huesoBmpr1b Receptor tipo 1B de la proteína morfogénica
del huesoFgf15 Factor de crecimiento del fibroblasto 15Fgf8 Factor de crecimiento del fibroblasto 8Gdf2 Factor de diferenciación de crecimiento 2Gdf3 Factor de diferenciación de crecimiento 3Gdf5 Factor de diferenciación de crecimiento 5Ins1 Insulina IItgb3 Integrina β-3Isl1 Factor de transcripción Isl1Lif Factor inhibitorio de leucemiaNotch2 Homólogo 2 del gen NotchNotch3 Homólogo 3 del gen NotchPax6 Gen de caja 6Sox4 Gen 4 que contiene la caja SRY
Tabla II. Genes relacionados con angiogénesis,cuya expresión aumenta tras isquemia experimental en SVZ
(tomada de Liu et al., 2007)
Abreviatura Nombre del gen
Akt1 Oncogén homólogo viral de thymoma 1Angpt2 Angiopoyetina 2Ctfg Factor de crecimiento del tejido conectivoFgf1 Factor de crecimiento del fibroblasto 1Hgf Factor de crecimiento hepáticoNotch4 Homólogo 4 del gen NotchPtgs1 Prostaglandín endoperoxidasa sintetasa 1TGFb3 Factor de crecimiento transformante β-3Vegfb Factor de crecimiento endotelial vascular B
32
Conociendo más sobrela neurogénesis endógena
1. Kaplan MS, Hinds JW. Neurogenesis in the adult rat: elec-tron microscopic analysis of ligth radioautograps. Science.1977; 197: 1092-4.
2. Liu J, Solway K, Messing RO, Sharp FR. Increased neuroge-nesis in the dentate gyrus after trasient global ischemia ingerbils. J Neurosci. 1998; 18: 7768-78.
3. Kokaia Z, Lindvall O. Neurogenesis after ischaemic braininsults. Curr Opin Neurobiol. 2003; 13: 127-32.
4. Cameron HA, Mckay R. Stem cells and neurogenesis in theadult brain. Curr Opin Neurobiol. 1998; 8: 677-80.
5. Gould E, Tanapat P. Lesion-indiced proliferation of neuro-nal progenitors in the dentate gyrus of the adult rat. Neu-roscience. 1997; 80: 427-36.
6. Gage FH, Kempermann G, Palmer TD, Peterson DA, Ray J.Multipotent progenitor cells in the adult dentate gyrus. JNeurobiol. 1998; 36: 249-66.
7. Jin K, Minami M, Lan JQ, Mao XO, Batteur S, Simon RP, et al.Neurogenesis in dentate subgranular zone and rostral sub-ventricular zone after focal cerebral ischemia in the rat.
Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 4710-5.8. Hurtado O, Pradillo JM, Alonso-Escolano D, Lorenzo P, Sobri-
no T, Castillo J, et al. Neurorepair versus neuroprotection instroke. Cerebrovasc Dis. 2006; 21: 54-3.
9. Ohab JJ, Fleming S, Blesch A, Carmichael ST. A neurovascu-lar niche for neurogenesis after stroke. J Neurosci. 2006;26: 13007-16.
10. Liu XS, Zhang ZG, Zhang RL, Gregg S, Morris DC, Wang Y, et al.Stroke induces genes profile changes associated with neu-rogenesis and angiogenesis in adult subventricular zone pro-genitor cells. J Cereb Blood Flow Metab. 2007; 27: 564-74.
11. Katakowski M, Chen J, Zhang ZG, Santra M, Wang Y, ChoppM. Stroke. Induced subventricular zone proliferation is pro-moted by tumor necrosis factor-a-converting enzyme pro-tease activity. J Cereb Blood Flow Metab. 2007; 27: 669-78.
12. Hurtado O, Cárdenas A, Lizasoain I, Boscá L, Leza JC, Loren-zo P, et al. Up-regulation of TNF-alpha convertase(TACE/ADAM17) after oxygen-glucose deprivation in rat fo-rebrain slices. Neuropharmacology. 2001; 40: 1094-102.
Bibliografía
33
a neuroprotección farmacológica, ampliamente eficaz en modelos ex-
perimentales de isquemia cerebral, no ha demostrado un efecto bene-
ficioso en la clínica humana. Una reciente revisión estima que unos
1.000 compuestos con propiedades farmacológicas han sido testados
en modelos animales de infarto isquémico; de ellos, 114 se han utiliza-
do en ensayos clínicos y ninguno ha demostrado beneficio1. Asimismo,
la fibrinólisis, único tratamiento farmacológico disponible actualmente
para el ictus isquémico agudo, se emplea en un porcentaje inferior al
0,5% de los pacientes. Por todo ello, la búsqueda de nuevas opciones
terapéuticas es obligada. En este sentido, las células progenitoras endo-
teliales (CPE) son una estirpe de células madre adultas derivadas de la
médula ósea que poseen la capacidad de proliferación, migración y dife-
renciación hacia células del lumen de los vasos sanguíneos2. Se ha
sugerido que la concentración de CPE circulantes en sangre periférica
puede ser un marcador de riesgo cardiovascular y de la función endote-
lial3,4. El número de CPE es significativamente inferior y su actividad
migratoria menor en sujetos con elevado colesterol en suero, hiperten-
L
Abriendo la puerta a la terapia celular con
células progenitoras endoteliales
TOMÁS SOBRINO, ROGELIO LEIRA
Servicio de Neurología. Unidad de Ictus
Laboratorio de Investigación en Neurociencias Clínicas
Hospital Clínico Universitario.Universidad de Santiago de CompostelaSantiago de Compostela. La Coruña
The increase of circulating endothelial progenitor cells after acute ischemic stroke Is associated with good outcome
Sobrino T, Hurtado O, Moro MA, Rodríguez-Yáñez M, Castellanos M, Brea D, Moldes O, Blanco M, Arenillas JF, Leira R, Dávalos A, Lizasoain I, Castillo J.
Stroke. 2007; 38. En prensa.
Background and purpose: Increased circulating endothelial progenitor cells (EPCs) have been associated with a low cardiovascular risk andmay be involved in endothelial cell regeneration. The present study was designed to evaluate the prognostic value of EPCs in acute ischemicstroke. Methods: Forty eight patients with a first-ever non-lacunar ischemic stroke were prospectively included in the study within 12 hoursof symptoms onset. Stroke severity was evaluated by the NIHSS, and functional outcome was assessed at three months by the modified RankinScale (mRS). Infarct volume growth between admission and day 4-7 was measured on multiparametric magnetic resonance imaging. EPC colo-nies were defined as early outgrowth colony forming unit-endothelial cell (CFU-EC). The increment of CFU-EC was quantified during the firstweek and defined as the absolute difference between the number of CFU-EC at day 7 and admission. The influence of CFU-EC increase ongood functional outcome (mRS ≤ 2) and infarct growth was analyzed by logistic regression and linear models. Results: Patients with good out-come (n = 25) showed a higher CFU-EC increment during the first week (median [quartiles], 23 [11, 36] vs -3 [-7, 1], p < 0,0001) compared withpatients with poor outcome. CFU-EC increment ≥ 4 during the first week was associated with good functional outcome at 3 months (OR, 24,5;95% CI, 1,1 to 368,3; p = 0,007) after adjustment for baseline stroke severity, ischemic volume and thrombolytic treatment. For each unit incre-ase in the CFU-EC the mean reduction in the growth of infarct volume was 0,39 (0,03 to 0,76) cc (p = 0,033). Conclusion: The increase of cir-culating EPC after acute ischemic stroke is associated with good functional outcome and reduced infarct growth. These findings suggest thatEPC might participate in neurorepair after ischemic stroke.
34
Abriendo la puerta a la terapia celular con células...
sión y diabetes, así como en fumadores5,
todos ellos factores de riesgo cerebrovascu-
lar. También se han descrito reducciones en
los niveles sanguíneos de CPE en pacientes
con enfermedad coronaria6, diabetes7 e ic-
tus8. En modelos experimentales de isque-
mia se ha demostrado que las CPE median
procesos de neovascularización cerebral9.
Recientemente, los beneficios de la terapia
con CPE fueron demostrados en pacientes
con infarto agudo de miocardio10. Debido a
que las CPE están involucradas en procesos
de reparación vascular cerebral y que pue-
den constituir una posible diana terapéutica
en la isquemia cerebral, Sobrino et al. The
increase of circulating endothelial progeni-
tor cells after acute ischemic stroke is asso-
ciated with good outcome. Stroke 2007 (en
prensa) han testado la hipótesis de que las
CPEs podrían estar asociadas a una mejoría
del pronóstico funcional, así como a una re-
ducción del daño cerebral, en pacientes con
ictus isquémico agudo.
En el estudio se incluyeron 48 pacien-
tes (50% hombres, edad media 70,7 ± 10,1
años) con un primer episodio de ictus is-
quémico hemisférico, no lacunar, de menos
de 12 horas de evolución. Todos los pacien-
tes fueron incluidos en la Unidad de Ictus
del Hospital Clínico Universitario de Santia-
go de Compostela y tratados siguiendo las
guías para el diagnóstico y tratamiento del
ictus del Grupo de Estudio de Enfermeda-
des Cerebrovasculares de la Sociedad Espa-
ñola de Neurología11. Se valoró el grado de
afectación neurológica por la NIHSS (al in-
greso, 24 y 72 horas, séptimo día y a los tres
meses) y el pronóstico funcional por la Es-
cala de Rankin modificada (mRS) a los tres
meses. Existen diferentes metodologías, co-
mo la citometría de flujo o el cultivo celular,
para la cuantificación de la concentración
de CPE en sangre periférica. En este estu-
dio, las CPE fueron cuantificadas como “uni-
dades formadoras de colonias de células
progenitoras endoteliales” (UFC-CE) me-
diante técnicas de cultivo celular. Una UFC-
CE se define como “un núcleo central de
células redondeadas con células alargadas
en la periferia” (fig. 1). El número de UFC-CE
fue cuantificado al ingreso, al séptimo día y
a los tres meses; y el incremento del núme-
ro de UFC-CE durante la primera semana de
evolución fue definido como la diferencia
absoluta entre el número de UFC-CE el sép-
timo día y al ingreso.
Los resultados del estudio muestran
que los pacientes que presentaron buen
pronóstico a los tres meses, definido como
una puntuación mRS < 3, muestran un nú-
mero más elevado de UFC-CE el séptimo
día y un mayor incremento de UFC-CE du-
rante la primera semana de evolución, en
comparación con los pacientes con mal
pronóstico (mRS ≥ 3) (fig. 2). Numerosos
factores han sido identificados como mar-
cadores de mal pronóstico en el ictus isqué-
mico: la edad, la intensidad del déficit neu-
rológico al ingreso del paciente, la fiebre, la
hipertensión, los niveles elevados de gluco-
sa y fibrinógeno, la enfermedad cardiaca y
la elevación de la proteína C reactiva. Asi-
mismo, se ha demostrado que las CPE cir-
culantes se ven influenciadas, en gran me-
dida, por muchos de estos factores pronós-
Fig. 1. Unidad formadora de colonias de células progenitoras endotelia-les (UFC-CE) obtenida de un paciente con ictus isquémico agudo.
35
Neurorrestauración tras la isquemiacerebral: viaje al futuro
ticos5. Los datos de este estudio, después
de ser ajustados por los antecedentes de
hipertensión, PAS, temperatura corporal,
niveles de glucosa y fibrinógeno, así como
por la puntuación en la NIHSS al ingreso,
muestran que el incremento del número de
UFC-CE ≥ 4 durante la primera semana de
evolución se asocia independientemente
con el buen pronóstico a los tres meses.
Estos datos confirman que las CPE circulan-
tes en sangre periférica son un marcador
pronóstico en el ictus isquémico.
El hecho de que los pacientes con buen
pronóstico muestren un mayor número de
UFC-CE el séptimo día y a los tres meses,
pero no así al ingreso, sustenta la hipótesis
de que las CPE pueden mediar procesos cró-
nicos de neurorreparación, bien a través de
reparación endotelial o de neoangiogénesis.
Algunos tratamientos, como los fibrino-
líticos, podrían condicionar no sólo una res-
puesta beneficiosa inmediata, sino a más
largo plazo. Nuestro estudio plantea la hipó-
tesis del probable papel de la reperfusión en
el incremento del número de CPE. Los pa-
cientes que recibieron tratamiento fibrinolí-
tico mostraron un aumento significativo de
las CPE. Este incremento del número de
UFC-CE se manifestó igualmente en aque-
llos pacientes en los que se demostró una
recanalización ultrasonográfica a las 24 ho-
ras. De todos modos, el tratamiento fibrino-
lítico se asocia a un aumento del nivel de la
metaloproteasa de matriz extracelular 9
(MMP-9)12 y esta proteína es un potente es-
timulador de la liberación de las CPE13; por
ello, el incremento de marcadores molecula-
res asociados a la reperfusión, más que esta
misma, podría ser el responsable de la res-
puesta de las CPE. Esta hipótesis podría
coincidir con los resultados de nuestro estu-
dio, en los que el incremento de las CPE fue
independiente del tratamiento fibrinolítico.
En conclusión, el presente estudio de-
muestra que las CPE circulantes en sangre
periférica son un marcador de buen pronós-
tico en pacientes con ictus isquémico agu-
do. Los pacientes que presentan niveles
más altos de CPE muestran una mejoría del
déficit neurológico y tienen un mejor pro-
nóstico funcional a los tres meses. La fun-
ción de las CPE como una nueva herramien-
ta farmacológica, que mediaría procesos de
neurorreparación crónica en el ictus isqué-
mico, necesita ser explorada en el futuro,
pero es posible que se pueda conseguir,
bien sea por su estimulación endógena me-
diante factores de crecimiento o tratamien-
tos farmacológicos (tPA, estatinas) o a tra-
vés de su administración exógena.
Fig. 2. Perfil temporal del número de unidades formado-ras de colonias de células progenitoras endoteliales(UFC-CE) en pacientes con buen o mal pronóstico a lostres meses de evolución.
36
Abriendo la puerta a la terapia celular con células...
1. Neuroprotection: the end of an era? Lancet. 2006; 368: 1548.2. Luttun A, Carmeliet G, Carmeliet P. Vascular progenitors: from
biology to treatment. Trends Cardiovasc Med. 2002; 12: 88-96.3. Hill JM, Zalos G, Halcox JP, Schenke WH, Waclawiw MA,
Quyyumi AA, et al. Circulating endotelial progenitor cells,vascular function, and cardiovascular risk. N Engl J Med.2003; 348: 593-600.
4. Werner N, Kosiol S, Schiegl T, Ahlers P, Walenta K, Link A, etal. Circulating Endothelial Progenitor Cells and Cardiovas-cular Outcomes. N Eng J Med. 2005; 353: 999-1007.
5. Vasa M, Fichtlscherer S, Aicher A, Adler K, Urbich C, MartinH, et al. Number and migratory activity of circulating endo-thelial progenitor cells inversely correlate with risk factorsfor coronary artery disease. Circ Res. 2001; 89: e1-e7.
6. George J, Goldstein E, Abashidze S, Deutsch V, SchmilovichH, Finkelstein A, et al. Circulating endothelial progenitorcells in patients with unstable angina: association withsystemic inflammation. Eur Heart J. 2004; 25: 1003-8.
7. Tepper OM, Galiano RD, Capla JM, Kalka C, Gagne PJ, Jacobo-witz GR, et al. Human endothelial progenitor cells form TypeII diabetics exhibit impaired proliferation, adhesion incorpora-tion into vascular structures. Circulation. 2002; 106: 2781-6.
8. Ghani U, Shuaib A, Salam A, Nasir A, Shuaib U, Jeerakathil T,et al. Endothelial progenitor cells during cerebrovasculardisease. Stroke. 2005; 36: 151-3.
9. Zhang ZG, Zhang L, Jiang Q, Chopp M. Bone marrow-derivedEndothelial Progenitor Cells participate in cerebral neovas-cularization after focal cerebral Ischemia in the adult mou-se. Circ Res. 2002; 90: 284-8.
10. Assmus B, Honold J, Schachinger V, Britten MB, Fischer-Rasokat U, Lehmann R, et al. Transcoronary transplantationof progenitor cells after myocardial infarction. N Engl JMed. 2006; 355: 1222-32.
11. Comité ad hoc del Grupo de Estudio de EnfermedadesCerebrovasculares de la SEN. Guía para el diagnóstico ytratamiento del ictus. Barcelona, Prous Science, 2004.
12. Ning M, Furie KL, Koroshetz WJ, Lee H, Barron M, LedererM, et al. Association between tPA therapy and raised earlymatrix metalloproteinase-9 in acute stroke. Neurology.2006; 66: 1550-5.
13. Heissig B, Hattori K, Dias S, Friedrich M, Ferris B, HackettNR, et al. Recruitment of stem and progenitor cells fromthe bone marrow niche requires MMP-9 mediated releaseof kit-ligand. Cell. 2002; 109: 625-37.
Bibliografía
37
European Stroke Conference 2007
The top ten
Epidemiología
La situación actual respecto altratamiento del ictus fue analizada enmúltiples trabajos durante elcongreso, con escenarios muy diversosen función del país. Aunque endeterminadas regiones los datosmuestran altas tasas de atenciónespecializada y de tratamientotrombolítico, es necesario seguirtrabajando para alcanzar los objetivosestablecidos por la OMS, comomuestra el trabajo realizado por elcomité del EUSI1. Este estudio analizólas características de 886 hospitalesde 25 países europeos seleccionadosde forma aleatoria, en los que seestima que ingresaron un tercio de lospacientes europeos con ictus agudo.Los resultados muestran que menosdel 10% de los pacientes sonatendidos en hospitales consideradosóptimos para el tratamiento del ictus yel 40% ingresan en hospitales que nodisponen de los requisitos mínimos. Laatención especializada precoz sigue
siendo, hasta la actualidad, uno de lostratamientos más efectivos en lospacientes con ictus agudo, por lo quees importante que los profesionales dela salud, los políticos y la población engeneral reclamen la organización deuna atención adecuada.
Factores de riesgo
Respecto al estudio de factores deriesgo asociados a enfermedadvascular cerebral, cabe destacar variostrabajos que aportan datos útiles en lapráctica clínica. La presencia deanemia en el momento del ingreso2
(Hb < 13 g/dl en hombres y < 12 g/dlen mujeres), así como la insuficienciarenal3 (FG ≤ 60 ml/min) en pacientescon ictus isquémico o hemorrágico seasocian a mayor mortalidad, peorestado funcional y mayor dependenciaal año. El síndrome metabólicoconfiere una mayor resistencia altratamiento trombolítico y se asocia apeor pronóstico, especialmente en
pacientes con ictus aterotrombóticos4.Además de otros factores clínicosampliamente estudiados como la edado la hiperglucemia, la anemia, lainsuficiencia renal y el síndromemetabólico parecen ser potentespredictores de mal pronóstico enpacientes con ictus.
Estudio genético
El estudio de polimorfismos asociadosa determinados mecanismosimplicados en la patología vascularcerebral es una de las áreas endesarrollo actualmente. La presenciade polimorfismos en el factor FXIII nose ha podido asociar con un mayorcrecimiento en las hemorragiascerebrales5. En cambio, undeterminado polimorfismo en el gende la aquaporina se ha asociado amayor riesgo de edema ytransformación hemorrágica enpacientes con ictus isquémico6. Ladetección de susceptibilidades
Seleccionar los trabajos más destacables de la 16th European Stroke Conference no es unatarea fácil, dada la amplia participación, la existencia de múltiples sesiones paralelas y el peligrode estar sesgado por intereses personales. Es importante destacar la alta participación de losgrupos españoles, con trabajos de gran calidad, innovación y creatividad científica. Debido a queesta revisión está dirigida especialmente a profesionales que ejercen su práctica diaria en elámbito asistencial, se han seleccionado los trabajos considerados de mayor impacto clínico,obviando estudios preliminares aunque prometedores con nuevos tratamientos o tecnologías.
Natalia Pérez de la OssaUnidad de Ictus. Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona, Barcelona.
38
1. Leys D, Ringelstein EB, Kaste M, Hacke W, on behalf of theEUSI executive committee. University of Lille, France.Facilities available in european hospitals treating strokepatients: results of the European Stroke Facilities Survey.
2. Schwartz R, Schwammenthal Y, Merzeliak O, Philips T, OrionD, Tanne D. Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel.Hemoglobin level and clinical outcome in patients withacute stroke.
3. Yahalom G, Schwartz R, Schwammenthal Y, Merzeliak O,Toashi M, Orion D, et al. Sheba Academic Center, Tel Hasho-
mer, Israel. Chronic kidney disease and clinical outcome inpatients with acute stroke.
4. Ispierto L, Arenillas JF, Millán M, Pérez de la Ossa N, DoradoL, Blanco M, et al. Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona,Spain. The metabolic syndrome is associated with a poorresponse to thrombolysis in stroke patients with acutemiddle cerebral artery occlusions.
5. Martí-Fábregas J, Borrel M, Cocho D, Tirado I, Querol LA,Suárez M, et al. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau,Barcelona, Spain. FXIII Val34Leu polymorphism is not asso-
Bibliografía
genéticas ante un efectofisiopatológico concreto o ante larespuesta a un tratamiento es unprometedor campo que puede permitirmayor éxito de terapiasneuroprotectoras.
Tratamiento trombolítico
La búsqueda de técnicas trombolíticasmás eficaces y seguras es uno de losretos en el tratamiento del ictus agudo.Los resultados del estudio DIAS 2 (faseIII con desmoteplasa vs. placebobasándose en criterios de resonancia)7
no han sido los esperados y cierran unanueva opción terapéutica, pero variostrabajos presentados sobre el congresoaportan valiosa información en esteámbito. En un estudio multicéntricoque incluyó más de 500 pacientes conictus agudo estudiados mediante RMaguda se confirma que, a mayorvolumen de lesión en difusión, mayores el riesgo de transformaciónhemorrágica (≤ 10 ml: 2,1%; 10-25 ml:4,3%; 25-50 ml: 6,3%; 50-100 ml:7,4%; > 100 ml: 12,8%)8. El
tratamiento con una pauta alargada detPA endovenoso (0,8 mg/kg durante 90minutos, 10% en bolo) permite mayortasa de recanalización completa que lapauta habitual (28% vs. 14%) y mayorreducción del área de mismatch, comodemuestra un estudio randomizado en60 pacientes con ictus seleccionadosmediante RM9. La decisión deadministrar un trombolítico en funciónde criterios de RM ha demostrado seruna técnica segura si se tienen encuenta los factores radiológicosasociados a un mayor riesgo decomplicaciones. El desarrollo de nuevosfármacos, pautas de administración otécnicas combinadas sigue siendo unode los principales objetivos enneurología vascular actual.
Técnicas de neuroimagen
Varios trabajos se refirieron a laaplicación de técnicas de neuroimagenpara la valoración y el seguimiento dedeterminadas patologías. Comonovedad, cabe destacar un trabajoque utilizó el dúplex transcraneal para
monitorizar el crecimiento dehemorragias, mostrando una buenacorrelación con la TC craneal enhematomas lobares y profundos10.
Patología venosa
Un interesante estudio multicéntricomostró que el 10,7% de los pacientescon trombosis venosas sufren crisisepilépticas remotas, siendo lapresencia de hemorragia, las crisistempranas (< 15 días) y la presenciade focalidad motora los factoresasociados a un mayor riesgo dedesarrollar epilepsia tardíamente, porlo que se sugiere el tratamientoprofiláctico con anticomiciales en estegrupo de pacientes11.
El resumen de los trabajospresentados en la 16th EuropeanStroke Conference pueden consultarseen la revista Cerebrovascular Disease.2007: 23(Suppl 2).
39
ciated with hematoma enlargement patients with acuteintracerebral hemorrhage.
6. Castellanos M, Pérez de la Ossa N, Moldes O, Lizoasaín I,Serena J, Rodríguez R, et al. Hospital Joseph Trueta, Girona,Spain. A polymorphism in the 5' unstranslated region of theaquaporin 4 gene is related to parenchymal hemorrhage inpatients with acute ischemic stroke.
7. Hacke W, Furlan A, for the DIAS-2 Investigators. Universityof Heidelberg, Germany. Results from the Phase III Study ofDesmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial 2.
8. Singer OC for the MR Stroke Study Group. Frankfurt, Ger-many. Risk assessment in acute stroke using diffusionweighted MRI prior to thrombolytic treatment.
9. Trouillas P, Hermier M, Nighoghossian N, Cakmak S, Mahag-
ne MH, Derex L, for the FRALYSE Investigators. University ofLyon, France. Results of the FRALYSE-MRI randomizedstudy: effect of the duration of RT-PA infusión on the reca-nalization rate and post-pre thrombolytic changes of DWI-PWI parameters.
10. Santamarina E, Delgado-Mederos R, Rubiera M, Delgado P,Maistera O, Ribó M, et al. Hospital Vall d'Hebrón, Barcelona,Spain. Transcranial duplex sonography for monitoring hype-racute intracranial hemorrhage.
11. Ferro JM, Vasconcelos J, Canhao P, Bousser MG, Stam J,Barinagarrementeria F, ISCTVT Investigators. Hospital deSanta María, Lisboa, Portugal. Remote seizures in acutecerebral vein and dural sinus thrombosis. Incidence andassociated conditions.