Nutzen und Risiko von Tysabri

September 2011

*Post-marketing data includes patients exposed since 23 November 2004. This excludes a total of 4,700 patients exposed in clinical trials; 2,100 exposed for >12 months; 1,900 exposed for >18 months; 1,600 exposed for >24 months; 1,300 were exposed >30 months; 1,000 were exposed >36 months; and 700 were exposed >42 months. Exposure are estimates and may not fully reflect treatment interruptions that are used in certain patients.

Patienten13.800

22.700

30.100

38.700

48.100

58.500

88,100

165.500 Patientenjahre Natalizumabexposition

≥36 Monate

≥30 Monate

≥24 Monate

≥18 Monate

≥12 Monate

Gesamtexposition

≥42 Monate

Weltweite Anwendungsdaten nach Zulassung zwischen 23. November 2004 und 30. Juni 2011

Patienten unter Tysabri*

Inzi

denz

je 1

000

Pat

ient

enPML-Inzidenz-Schätzungen nach Behandlungsdauer

2,80

2,02

2,99

3,38

3,78

3,37

2,63 2,57

2,08

0,20

1,47

2,17

2,67

2,20

1,21

0,58

1,00

1,73

2,56

2,87

3,19

2,74

1,80

1,16

2,43

1,48

2,00

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

* Yousry TA, et al. N Engl J Med. 2006;354:924-933Inzidenz berechnet auf Basis der Natalizumab-Exposition bis einschließlich 31. August 2011 und 159 bestätigter Fälle bis einschließlich 01. September 2011

PML-Inzidenz-Schätzungen nach Behandlungszeitraum

2,80

2,02

0,11

0,76

2,45

1,99

2,29

0,20

1,47

0,01

1,55

0,991,00

1,73

0,04

0,54

1,96

1,43

0,64

0,37

1,28

0,0

1,0

2,0

3,0

Inzi

denz

je 1

00

0

Pati

ente

n

* Yousry TA, et al. N Engl J Med. 2006;354:924-933Inzidenz berechnet auf Basis der Natalizumab-Exposition bis einschließlich 31. August 2011 und 159 bestätigter Fälle bis einschließlich 01. September 2011

Geographische Verteilung

Von den bis 01. August 2011 berichteten 159 Fällen waren:60 aus den USA

91 aus der EU

8 aus anderen Ländern

29 Patienten sind verstorben (18%)

Biogen Idec Data on file.

PML-Risiko

Dauer der Natalizumabbehandlung bis PML-Diagnose:1 Jahr bis > 4 Jahre

Mittlere Dauer 2 Jahre

Risiko über alle Patienten: 1.73 pro 1000 Patienten (95% CI; Bereich: 1.47 bis 2.02 pro 1000 Patienten)

PML-Inzidenz steigt mit Dauer der Tysabribehandlungund bei Pat. die vor Tysabri mit Immunsuppressiva behandelt worden waren

Die mittlere Behandlungsdauer mit Tysabri liegt weltweit bei ca. 2 Jahren

Biogen Idec Data on file.

Vorherige Immunsuppressiva-Behandlung erhöht PML-Risiko

Verglichen mit der Gesamtpopulation der mit Natalizumab behandelten Patienten haben

Patienten mit vorheriger IS-Therapie ein ca 3-4 fach höheres PML-Risiko

Patienten ohne vorherige IS-Therapie ein ca 50% niedrigeres PML-Risiko

Kein Zusammenhang mit:Art der Immunsuppressiva

Dauer der vorherigen Behandlung mit Immunsuppressiva oder Intervall zwischen letzter IS- und erster Tysabri-Gabe

Basierend auf 39 von 102 Patienten mit PML bis 04. März 2011.

1. Sandrock, et al. Presented at: ENS; May 28-31, 2011; Lisbon, Portugal. O212.2. Sandrock, et al. Presented at: CMSC; June 1-4, 2011; Montreal, Quebec, Canada. S92

NeinIS-Vorbehandlung?

Natalizumab- Therapie (Monate)

1-24

0.19/100095% CI: 0.10,

0.33

Ja

25–48

1.37/100095% CI: 0.97, 1.9

1–24

0.66/100095% CI: 0.32, 1.2

25–48

4.3/100095% CI: 2.9, 6.2

Natalizumab- Therapie (Monate)

Vorherige Immunsuppressiva-Behandlung erhöht PML-Risiko

Wichtigste Erkenntnisse

42% der Tysabri-Patienten mit PML zuvor irgendwann mit Immunsuppressiva behandelt*

Am häufigsten Mitoxantron, auchAzathioprin und Methotrexat (manchmal Mehrfach-medikation)

Anwendungsdauer zwischen 4 Monaten und 5 Jahren

Zeitraum zwischen letzter Gabe von Immunsuppressiva bis Behandlungsbeginn mit Tysabri war 2,5 Monate bis 5 Jahre

Gesamtpopulation der Patienten mit vorheriger immunsuppressiver Behandlung in TYGRIS: ca. 14% in den USA und 24% in der EU/andere

Geographische Unterschiede in der Verschreibung

*Basierend auf 39 von 102 Patienten mit PML bis 04. März 2011.

Art der Immunsuppression läßt keine Schlüsse zu

Einige Patienten haben mehrere Immunsuppressiva erhaltenVorher gegebene Immunsuppressiva:

Mitoxantron (n=23)Azathioprin (n=5)Methotrexat (n=5)Cyclophosphamid (n=8)Mycophenolat (n=4)Nicht näher spezifiziert (n=3)Cladribin (n=1)Rituximab (n=1)

Corticosteroide zählen nicht dazu*Basierend auf 39 von 102 Patienten mit PML bis 04. März 2011.

PML Symptome

PML-Symptom % PML-Fälle mit Symptom

Kognitiv/Verhalten 49%

Motorisch (z. B.: Hemiparese) 37%

Sprache (Dysarthrie, Aphasie, …) 31%

Visuell (z. B. Hemianopsie) 26%

Cerebellär (z. B. Ataxie) 17%

Anfall ( fokal, generalisiert) 17%

Sensorisch (z. B. : Parästhesie) 3%

Neurologische Defizite entwickelten sich über einige Wochern

Individuelle PML-Fälle oft mit mehreren Symptomen

Based on the first 35 PML cases. Biogen Idec Data on file.

MS/PML Lesion Differentiation by MRICharacteristic MS lesions PML lesions

Location Periventricular perpendicular to ventricles (Dawson’s fingers), deep white matter, isolated U fibers, cerebellum and spinal cord

Subcortical WM in parietal, occipital or frontal lobes.

May involve precentral or postcentral gyrus ( motor / sensory cortex) or insular region.

Follows WM tracks. Can cross the corpus callosum to contralateral hemisphere (butterfly pattern) or extend through internal capsule

Rarely brainstem or cerebellar WM.

No spinal cord involvement

Appearance Well defined borders Infiltrating, ill-defined, confluent WM lesions which can be multifocal.

Mass effect Large lesions can have mass effect

Rare even in large lesions

FLAIR Flair = T2 Flair more sensitive for detection of PML lesions in subcortical location

T1W pre-contrast Isotense or mildly hypointense to

Grey matter

Isointense with progressive hypointensity

T1 post contrast Homogeneous or ring-enhancement- resolves in 1-2 months

Patchy, punctate or linear

Nancy Richert Personal Communication.

Clinical Status of PML Cases

Follow-up Time From PML Diagnosis (months)

Survivors at Follow-up Time with Karnofsky** reported, n

Functional Status of Survivors

Mild Disability, n

(%)

Moderate Disability, n

(%)

Severe Disability, n

(%)

≥ 6 47 6 (13%) 22 (47%) 19 (40%)*

≥ 9 18 3 (17%) 9 (50%) 6 (33%)

• Majority of patients with severe disability at ≥ 6 months from diagnosis (17/19, 89%) had Karnofsky scores of 40 which is at the interface between moderate and severe disability

• Karnofsky scores pre-PML/pre-TYSABRI were reported for very few patients (n=7); the average change in Karnofsky score attributable to PML for these 7 patients was 26.

*Karnofsky scores were available for 56 of the survivors. Of those 56 survivors with Karnofsky scores, 47 patients had at least 6 months of follow-up from diagnosis and 18 patients had at least 9 months of follow-up from diagnosis

Vermersch et al. Presented at: EFNS; Sep 10-13, 2011; Budapest, Hungary.

Based on outcomes from the 109* survivors out of the first 133 PML cases as of June 1, 2011

Karnofsky Performance ScaleMild

Able to carry on normal activity and to work; no

special care needed

100 Normal no complaints; no evidence of disease

90 Able to carry on normal activity; minor signs or symptoms of disease

80 Normal activity with effort; some signs or symptoms of disease

Moderate

Unable to work; able to live at

home and care for most personal

needs; varying amount of assistance

needed.

70 Cares for self; unable to carry on normal activity or to do active work

60 Requires occasional assistance, but is able to care for most of his personal needs

50 Requires considerable assistance and frequent medical care

Severe

Unable to care for self; requires

equivalent of institutional or hospital care;

disease may be progressing

rapidly

40 Disabled; requires special care and assistance

30 Severely disabled; hospital admission is indicated although death not imminent

20 Very sick; hospital admission necessary; active supportive treatment necessary

10 Moribund; fatal processes progressing rapidly

0 Dead