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Onco-urologie & Gériatrie Cancer de la prostate
> 75 ans ou Espérance de vie < 10 ans
Vieux : 65 ans et plus · Jeunes vieux 65-74 ans · Vieux : 75 –84 ans · Très vieux : plus de 85 ans
Rappel Anatomique et Physiologique Epidémiologie, Incidence en fonction de l’âge Définition & Diagnostic Classification & options thérapeutiques
Onco-urologie & Gériatrie Cancer de la prostate
Dis
cuss
ion
auto
ur d
u su
jet a
gé
2
Anatomie & Physiologie:
Carrefour uro-génital Σ & Φ Développement & Croissance androgéno-dépendante
Traitement Variabilité morphologique lors du vieillissement Epithélium glandulaire & mésenchyme fibro-musculaire
Cancer : Épithélium glandulaire(Zone périphérique) & Hyperplasie Bénigne : Mésenchyme(Zone Transitionnelle)
Sécrétions androgéno-dépendantes (fluide séminal)
PSA (Prostate Specific Antigen)
BASES ANATOMIQUES
LES FONCTIONS
Relais lymphatiques
F. Rénale
Fertilité
Ejaculation
Erection
Continence
Inguinal
Iliaques
Lombo-Aortique
3
Epidémiologie & Facteurs de risque
Cancer « Microscopique » Cancer « Clinique » Incidence # 70.000 cas/an Age médian: 72ans
1er Cancer Homme > 50 ans Mortalité: 10.000/ an
10% causes / cancer FR Cliniques Dépistage
• Origine « Africaine » • Antécédents familiaux de cancer de la prostate • Variants Génétiques
(Accélérateurs)
00,10,62,3
612,6
20,222,7
18,310,9
6,3
0 5 10 15 20 25 30
<4040-4445-4950-5455-5960-6465-6970-7475-7980-8485+
Age
au d
iagn
ostic
Pourcentage de cas
Cancers de la prostate 70.000 cas/an
4
BASES EPIDEMIOLOGIQUES Cancers Urologiques 22% des cancers en France
Année 2000 en France
Bil-Axelson A et al. NEJM 2005
p<0,001
« La mortalité spécifique par
cancer augmente avec la précocité de l’émergence de la
maladie »
Stratégie de diagnostic précoce
Augmenter la survie sans sur-traitement pour préserver la qualité de vie
Augmenter la survie avec un traitement précoce et adapté
20-30% des cancers dépistés sont potentiellement insignifiants
20-30% des cancers supposés guérissables au diagnostic récidiveront
p<NS
5
Relative reduction in Pca metastasis of 53% and Pca mortality of 37%
6
Initiation du dépistage Dépistage répété
Gleason <7 Gleason = 7 Gleason >7
5%
4%
Pourcentage de cancers (selon le score de Gleason) diagnosDqués lors de l’iniDaDon du dépistage dans une populaDon puis lorsque le dépistage est répété
à 4 ans d’intervalle (5% et 4%).
Taux standardisé PSA/Age 3.93 millions PSAt 2004 4.99 millions 2007
7
Définitions des cancers de la prostate
Histologie: Adénocarcinome (Racémase+/p63-) Précurseurs:
Néoplasies intra-épithéliales Atrophie inflammatoire proliférative Microfoyers < 1mm
Signification clinique:
Cancer « microscopique » Cancer « biologique » Cancer « clinique »
Infra-cliniques
P63- / racémase+
Indolent Evolutif
• Protéase (KLK3) [variants Gx] qui liquéfie le sperme • Spécifique de l’épithélium glandulaire prostaEque
• Régulé par les androgènes
• Passage sanguin selon la sécréEon et de l’intégrité des membranes basales
L’AnEgène ProstaEque Spécifique (PSA)
Adénome InfecEon -‐ inflammaEon Cancer
5αR TDHTARPSA
PSA sanguin Comment l’interpréter ?
8
ManipulaEons prostaEques: TR, Echo-‐Tr …. + 1ng/ml Uretro-‐cystoscopies, Biopsies… +++++++++
Règle des 7 demi-‐vies 21 jours
InterprétaEon du taux sanguin du PSA InfecEon urinaire +++++++++ Non interprétable
Statut hormonal:
Obésité PADAM Inh. 5 α réductase (finastéride ou dutasteride)
Hypertrophie prostaEque & Inflamma6on
Troubles micEonnels: IPSS Volume prostaEque
Testostéronémie biodisponible
Hypertrophie prostaEque symptomaEque prévalence clinique 30% entre 40 et 70 ans
0
3
10
VariaEons confondantes
DIAGNOSTIC: Biopsies de Prostate Sous contrôle échographique
10 à 12 biopsies (Zone périphérique) (18 Gauge 0,82 x 17 mm) + Biopsie des lésions suspectes (Nodules) Anesthésie locale (sauf BP saturation)
ECBU / Crase sanguine normale Antibioprophylaxie +/- lavement Incidents: # 10%
Rectorragie, Hemospermie, Hématurie, Pollakiurie Complications: <10%
Prostatite Septicémie Rétention vésicale aigue Hémorragie
Fiabilité: # 70%
9
T1 Adénomectomie
T1c T2 T3 N1 M1
PSA
Grade Score Gleason
Stade TNM
A B
C
D
3+4= 7 ≠
4+3=7
Où est le cancer dans la prostate Quel est son volume
Le cancer dépasse t-il les limites de la prostate
PSA + biopsies négatives Biopsies itératives Micro foyer (1-3mm) surveillance (Biopsies) T1T2T3: Curitherapie ou Prostatectomie ou Radiotherapie
Imagerie classique: • Echographie endorectale + contraste
Nouvelles Imageries: • IRM Dynamique • Spectro IRM • TEP-Choline
10
Y a-t-il des métastases ganglionnaires
Chirurgie: curage ganglionnaire pelvien
Limité (ilio-obturateur) 20-40% (Faux -) ou Etendu Morbidité+
Aucune valeur thérapeutique
Immuno-scintigraphie TEP-Choline IRM + USPIO
Probabilités: Tables et nomograms Tables de Partin
Donnent la probabilité
d’un stade pathologique
Le stade pathologique est-il le meilleur reflet du résultat final du traitement ?
Compréhension par le patient du risque exprimé ?
Scanner ou IRM
Y a-t-il des métastases osseuses ou viscérales
Scintigraphie PSA>10, Gleason >=7
PSA > 10 Ou Gleason >7 Ou T3 clinique Ou Récidive
Scintigraphie osseuse TEP F-Na
IRM PET-SCAN-CHOLINE
Métastase active (marqueurs osseux)
Réponse au traitement
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Quelles sont les co-morbidités et l’espérance de vie (de qualité de vie)
ASA 1 ......... 14, 8 ans 2 ......... 12, 9 “ 3 ......... 8, 4 “ 4 ......... 2, 8 “ *ASA : American Society of Anesthesiology
Hommes de 70 ans
Gravité Localisé
Bon pronosDc
Localisé PronosDc
intermédiaire
Localisé mauvais pronosDc
Avancé Non
compliqué
Avancé compliqué
PSA <10 10-‐20 >20 >20 >20
TNM T1-‐T2a T2c T2b T3 ou N+ ou M+
T4-‐T3 ou N+ ou M+
Score Gleason
<7 7 >7 x x
∑ 0 0 0 0 +
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Options thérapeutiques des cancers localisés
Groupes à risque de mortalité et de récidive Surveillance active Curiethérapie Prostatectomie « totale » Radiothérapie conformationnelle Hormonothérapie
(Autres)
IncerDtudes de stratégie de prise en charge Bénéfice/Risque du Traitement (& Dépistage)
Cancers de prostate 70000 diagnosEcs/an
Faible risque Risque moyen Haut risque
Surveillance
AcDve Thérapies focales
Hormono -‐ Radiothérapie
Prostatectomie
D’Amico iniEal (PSA, examen clinique et Gleason biopsique)
Curiethérapie ?
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Surveillance active ≠ Surveillance
Principes: Indications:
< D’AMICO (1) PSADT>3 ans
Sous estimation grade majoritaire ~15%
Décision de traitement différé dans la fenêtre de curabilité selon évolution (PSADT <3ans)
Bénéfice du Tt radical immédiat des T1c sur la survie spécifique à 10 ans:
0%, 12% et 26% pour les score de Gleason
<7, 7 et >7
T1c Clinique & IRM PSA à Testo Nle Gleason +/- Marqueur
Surveillance active Sous estimation de la gravité
Variabilité du PSA & des Biopsies Stress psychologique
Complications immédiates Séquelles irréversibles Stress psychologique
Traitement radical « Curiethérapie, Prostatectomie, Radiothérapie »
Cancers de la prostate à pronostic favorable
Thérapie focales Limites de l’Imagerie
Multifocalité Sous estimation de la gravité
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Curiethérapie Contre indications: P> 60cc; IPSS>9 ATCD chirurgie adénome Principes: 140 Gy Techniques: I125 (60j ½ vie); Anesthésie, Hospitalisation: 24-48h Complications:
Rétentions 15%; Rectite*<2%; Urétrites*<5%; Sténoses <5% Impuissance <15%
Résultats: 80-90% survie sans progression à 7 ans
Indications: D’Amico-1
Prostatectomie « totale » Principes: Prostato-vesiculectomie +/- élargie aux bandelettes neuro-vasculaires érecteurs (BNV). Techniques: Rétropubienne, Laparoscopique +/- robot, Périnéale +/- Curage Ilio-obturateur de « staging » Contre indications: ASA-3 Complications: Thrombo-emboliques : < 7 % Infection paroi : <6 % Plaie rectale : <5 %; Lymphocèle : <6% Décès : <0,5 % Résultats: Nomogrammes
PSA<0,1ng/ml Séquelles: impuissance (100% BNV2, 30% BNV1); incontinence : de 5%(sévère>12mois) à 80% (minime) , sténose de l'urètre, ou du col vésical : 2-13 %
Nomogramme préopératoire [21]
RésultatProbabilité d’absence de récidive à 5 ans89 %
Indications: D’Amico-1 & 2
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Nb de prostatectomies / Age
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
40-44ans
45-49ans
50-54ans
55-59ans
60-64ans
65-69ans
70-74ans
75-79ans
80-84ans
85-89ans
90-94ans
Année 1998
Année 2002
Année 2007
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
40 a
ns42
ans
44 a
ns46
ans
48 a
ns50
ans
52 a
ns54
ans
56 a
ns58
ans
60 a
ns62
ans
64 a
ns66
ans
68 a
ns70
ans
72 a
ns74
ans
76 a
ns78
ans
80 a
ns82
ans
84 a
ns86
ans
88 a
ns90
ans
92 a
ns94
ans
Année 2007
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
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40 a
ns42
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44 a
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92 a
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ans
Année 1998
PROSTATECTOMIES
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Radiothérapie externe Principes: 65 Gy-70 Gy 80 Gy Techniques: Conformationnelle, IMRT > 80Gy
+ Hormonothérapie (6mois 36 mois) selon gravité Complications: Grade 3 < 3%
Mictions impérieuses: 44 %, Diarrhées : de 2 à 44 % Réaction cutanée : 16 % Proctite 4,5 %
Résultats: PSA<0,5ng/ml Séquelles: proctite : de 2 à 29 %, troubles urinaires : de 5 à 36 %, impuissance : de 4 à 50 %, sténose urétrale : de 0,3 à 5,2 %, complications intestinales : de 0,6 à 36 %
Groupes Pronostiques
>75Gy
Survie sans progression
à 5 ans
1 95%
2 80%
3 54%
Indications: D’Amico-2-3
Traitement Hormonal Analogues LHRH
Antagonistes LHRH
Diethylstilbestrol
Acetate de Cyprotérone
Nilutamide
Bicalutamide
Flutamide
Aminogluthetimide
Blocage Androgènique Partiel< Simple<Complet
AR
DHT
5αR CYP17
1
3
2
4
Inhibiteurs transcriptionnels (MDV3100)
Abiraterone
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B.A.P. Castration B.A.C.
Modalités du blocage androgénique Variables
Continu ou Intermittent
Précoce ou Différée
Le BAC est recommandé 1 mois pour limiter le risque de «flare-up» & à la phase initiale de traitement des patients métastatiques symptomatiques.
Le traitement intermittent n'est pas recommandé en pratique courante.
Cancer de la prostate métastasé ou localement avancé (valeur pronostique)
AANS Analogue LHRH Analogue LHRH AANS
Hormonothérapie 1ére ligne (AMM) INDICATIONS
Castration Médicale Traitement immédiat des cancers métastasés
Traitement adjuvant prolongés (3 ans) des patients dont les ganglions sont envahis.
Traitement de courte durée (6 mois) des patients atteints d’un cancer localisé de pronostic favorable ou intermédiaire traité par radiothérapie externe
Traitement de longue durée (3 ans) des patients atteints d’un cancer localisé de pronostic défavorable (Ht risque) ou localement avancé traité par radiothérapie externe
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Agonistes et pas des antagonistes Le récepteur est activé et ensuite rendu
inaccessible au ligand naturel la LHRH
Les agonistes de la LHRH
Agonistes LHRH
Hypothalamus
Hypophyse
testicule
Formes 1 mois 3 mois 6 mois
A. SCHALLY, 1926- • Hypothalamic FSH and LH-regulating hormone: Structure, physiology,
and clinical studies. Fertil. Steril. ,1971 • A peptide inhibitor of luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH).
J Clin Endocrinol Metab., 1973
Conséquences potentielles du flare-up
• Augmentation des symptômes urinaires en cas de d’obstruction urétrale
• Insuffisance rénale aiguë en cas d’obstruction urétérale
• Augmentation de la douleur osseuse, compressions médullaires en cas de lésions osseuses
• Association systématique avec un anti-androgène
Pharmacologie des agonistes de la LHRH
Antagoniste LHRH (Degarelix)
19
Castration & Effets Secondaires
Surpoids (Synd. Métabolique) & insulino-résistance
Sexuels Bouffées de Chaleur
Asthénie
Ostéoporose
Immédiats
A long terme (>12 mois)
« Flare-up » 2-3 semaines
Réduction masse musculaire
Troubles cognitifs
Anémie
Condition HT Pas HT p
Tour de taille > 90 cm 75% 30% 0,007
Glycémie à jeun > 110 mg/dL 65% 30% 0,006
TG ≥ 150 mg/dL 55% 20% 0,06
HDL < 40 mg/dL 35 % 50% 0,55
Hypertension 45% 40% 0,53
Guidelines on Prostate Cancer, EAU 2007
Effets indésirables de l’hormonothérapie
Effets secondaires Traitement/ prophylaxie
Castration ● Perte de libido -
● Dysfonction érectile Inhibiteurs de PDE5, injections intracaverneuses, vacuum ● Bouffées de chaleur (55-80% des patients sous
hormonothérapie) Diéthylstilbestrol (DES), acétate de cyprotérone, venlafaxine, clonidine
● Gynécomastie et douleur mammaire (DES=49-80% ; BAC=50%, castration=10-20%)
Radiothérapie prophylactique, mammectomie, tamoxifène, inhibiteurs de l’aromatase
● masse graisseuse corporelle Exercice
● masse musculaire Exercice ● Anémie (13% de sévères en cas de BAC) Erythropoïétine
● Densité minérale osseuse (pas avec DES) Exercice, Calcium + vitamine D, bisphosphonates
● Fonctions cognitives (pas avec DES) -
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Pronostic après hormonothérapie Cancers métastatiques
Nadir PSA < 0,2ng/ml
Blocage androgènique complet
3% increase in 5 years survival
3% decrease in 5 years survival
21
Profil de prescripEon d’un AANS • 5 fois plus prescrit qu’un AAS • Associé à un aLHRH dans 87% des cas
– Dans le cadre de la prévenEon du Flare-‐up (38%) – Dans le cadre d’un BAC (49%)
• ObjecEf thérapeuEque d’efficacité dans 65% des cas (prolonger la survie ou retarder l’appariEon des symptômes)
• Profil du paEent – MétastaEque symptomaEque ou non métastaEque avec akeinte ganglionnaire – avec facteurs de mauvais pronosEc, signes d’évoluEvité de la maladie
• Profil d’uElisaEon en monothérapie – PaEent de moins de 70 ans, en rechute biologique, sexuellement acEf
Traitement Continu ou Intermittent
IAS appeared to be a feasible treatment; The best candidates being those aged > 70 years
with localized prostate cancer & Gleason score of <or= 7.
≠ ADT Intermittente Testo Normale?
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Traitement Précoce ou Différé Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy Messing E et al, ECOG 3886 NEJM 1999;341(24):1781-8
Studer et al, JCO 2006;24(12):1868-1876
Endpoint à 7 ans HT
Immédiate (n = 492) Différée (n = 493) n % n %
Décès 257 52,2 284 57,6 Décès du cancer prostatique 94 19,1 99 20,1 Décès de cause cardio-vasculaire 88 17,9 97 19,7
ADT immédiate des cancers localement avancés non candidats à un traitement radical
• L’augmentation de survie apportée par l’HT immédiate est mineure (HR 1,25 ; IC95%:1,05-1,48 ; p > 0,1)
• Il n’y a pas de différence significative dans le temps de progression hormono-résistante ou dans la survie liée au cancer prostatique.
• Le temps médian d’initiation de l’HT est de 7 ans • 44% des patients décédés dans le bras différés n’ont
jamais reçu d’HT
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Sous analyse sur 944 pts: PSA > 50 ng/mL vs. PSA > 20 ng/mL: Risque de décès global : x 1,5 Risque de décès par CaP : x 2,85
Patients avec un PSA 8 – 20 ng/mL
PSADT ≤ 12 mois PSADT > 12 mois
Risque de décès à 8 ans 89,6% 50,5% Risque de décès par CaP à 8 ans 52,8% 13,6%
Studer et al, EAU 2007
ADT immédiate des cancers localement avancés non candidats à un traitement radical.
Qui sont les candidats à une HT immédiate ?
T2 BAC 7 ans rémission = 90%
Labrie F & al Urology 2002
ADT et cancers localisés Le Traitement hormonal, en dehors de l’association hormono-RadioTt, n’est pas indiqué pour les cancers de la prostate localisés! Mais….?
050100150
Score Gleason <7 Score Gleason >7
Surveillance Prostatectomie ADT
T2N0M0 à 7 ans
%
24
Pronostic après hormonothérapie
Nadir PSA < 0,2ng/ml
Observa-pur OBSERVAtoire de la Prise en charge en URologie. Cancer de prostate - Apport des bases de données
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Ultrasons focalisés Cryothérapie Photodynamic Th.
Cyber-Knife
Thérapie focales
Diagnostic >75 ans
Toucher rectal
Incidentalome
Complication
Circon
stances
26
Traitement >75 ans
Blocage Androgénique 3 mois
Surveillance ou BAP
Traitement Selon co-morbidités
Nadir PSA <0,2 ng/ml
Nadir PSA >0,2 ng/ml
Localisé Bon pronosDc
Localisé PronosDc
intermédiaire
Localisé mauvais pronosDc
Avancé Non compliqué
Avancé compliqué
BAC
