159

GASTROENTEROLOGIE, HEPATOLOGIE

POSIBILITĂŢI DE UTILIZARE A UNDELOR MILIMETRICE ÎN HEPATOLOGIEIna Romanciuc, Svetlana Ţurcan, Vlada-Tatiana Dumbrava, Iulliana Lupasco,

Anatol Rotaru, Dorin RotaruUSMF „Nicolae Testemiţanu”

SummaryPossibility of using of millimeter waves in hepatology

Experimental studies have shown that millimeter electromagnetic waves cause biologicaleffects in living organisms at the level of organs and systems, isolated cells and cell structures,and at the level of the organism as a whole. Mechanism of action is a resonance effect betweenmillimeter electromagnetic waves and the waves of organism’s cells and structures, and has"informational" nature. Therapeutic effect of millimeter waves has been shown in variouspathologies suggesting the possibility of their use in hepatology.

RezumatExperimental s-a dovedit că undele electromagnetice din diapazonul milimetric produc

efecte biologice asupra organismelor vii, organelor, culturilor tisulare, celulelor izolate,structurilor celulare până la nivel submolecular. Mecanismul efectelor rezultă din rezonanţaacestor unde cu emanaţiile proprii ale celulelor şi poartă un caracter „informaţional”. A fostarătată eficacitatea terapeutică a undelor milimetrice în diferite patologii, fapt ce sugereazăposibilitatea utilizării lor şi în maladiile hepatice.

Hepatite cronice (HC) virale reprezintă o problemă de importanţă medicală, socială,economică având în vedere răspândirea largă, morbiditatea în creştere, afectarea populaţieitinere, invalidizare, consecinţe medicale grave prin dezvoltarea cirozei hepatice şi canceruluihepatic, ce condiţionează indici înalţi ai mortalităţii [1-6]. Mortalitatea prin bolile ficatului sesituează pe locul III în structura cauzelor de deces în RM [2,5].

Problema este agravată de posibilităţile de tratament radical reduse (problemă importantăla nivel mondial), deoarece acesta presupune administrarea de remedii antivirale costisitoare cueficienţa relativ joasă (circa 40-70%), dovedită de numeroase studii internaţionale, multicentrice,de calitate [1-6]. Există dificultăţi şi sub aspect diagnostic, condiţionate de evoluţiaasimptomatică a HC virale. Din acest motiv pacienţii deseori sunt diagnosticaţi ocazional saudeja în stadiul de ciroză hepatică.

În acest context elaborarea principiilor noi de abordare a acestor pacienţi are o importanţămajoră. Ultimul deceniu este semnificativ prin studierea efectelor biologice ale undelorelectromagnetice milimetrice (UEMM).

Efectele undelor electromagnetice din diapazonul milimetric cu intensitate joasă sestudiază intens ultimele 2-3 decenii în întrega lume. La mijlocul anilor 60 ai secolului XXsavanţii sovietici Deveatkov N.D. şi Golant M.B. [7, 9] propun ipoteza prin care undeleelectromagnetice de intensitate redusă în diapazonul 30-300 Hz interacţionează cu obiectelebiologice. Ulterior experimente similare au fost efectuate şi în Franţa, Germania şi alte ţări. Secercetează acţiunea acestui tip de unde asupra diverselor obiecte biologice (de la bacterii până laţesuturi şi organe umane) şi sistemelor-model, de asemenea, efectul este utilizat şi în medicinapractică (fizioterapia cu unde elecromagnetice milimetrice).

Experimental este stabilit, că în spectrul undelor milimetrice exista câteva frecvenţefixate care la o valoare mica a intensităţii (fluxului) intră în rezonantă cu diferite sisteme aleorganismului incepând cu nivelul molecular, celular şi a intregului organism [7-10]. Ca rezultat

160

au loc schimbari radicale in starea functională a organismului, care pot să contribuie la tratareaunui sir de boli [11-14]. Aceste lungimi de unda sunt situate in intervalul 4,9-7,1 mm şicorespund frecventelor 60,7-42,2 GHz. Cele mai des aplicate in medicina frecvente sunt 42,2GHz (7,1 mm), 535 GHz (5,6 mm) si 60,7 GHz (4,9 mm). O intensitate joasa este aceea la carefluxul puterii printr-o suprafata oarecare este mai mic decat 10 mW/cm2.

Publicaţiile vizând efectele UEMM asupra obiectelor biologice susţin ideea existenţeimecanismelor de interacţiune a UEMM cu celulele, fiind antrenate aspecte fundamentale alefuncţionării membranelor celulare. Prin experimente s-a dovedit că acţiunea UEMM asupraobiectelor biologice nu comportă caracteristicele undelor electromagnetice termice şi poartăcaracter „informaţional”. Pentru prima dată clasificarea undelor electromagnetice ca energetice(termice) şi „informaţionale” a fost discutată în 1968 de A.Presman. În acelaşi an G.Frelichdemonstrează posibilitatea excitării coerente a membranelor celulare în diapazonul frecvenţelor1011-1012 Hz, care corespunde UEMM [19].

Aplicabilitatea UEMM de intensitate redusă în arii ca medicina, biologia, biotehnologiareprezintă o tendinţă nouă în ştiinţă şi tehnologie. Chiar dacă până în prezent mecanismelegeneralizării şi interacţiunii undelor milimetrice cu obiectele biologice nu sunt total clarificate şinu a fost elaborată o teorie unică necontroversată referitor la interacţiunea undelor milimetrice deintensitate redusă cu mediile biologice, totuşi aceste fenomene se utilizează pe larg în medicinaaplicativă [15-18]. În literatură sunt publicaţii referitor la aplicarea undelor milimetrice înmaladiile neurologice, vasculare acute, ginecologice, ulcer gastroduodenal etc. prin acţiuneaasupra punctelor reflexogene biologic active. Aceste au fost studiate inclusiv şi de savanţii dinRM [16]. Pe când, studii randomizate, controlate, referitor la acţiunea undelor milimetriceasupra stării funcţionale a ficatului nu au fost efectuate, din care motiv propunem folosireaacestora în scopuri terapeutice şi studierea efectelor lor la bolnavii cu HC virale C.

În prezent, la nivel aplicativ, se deosebesc trei direcţii de bază în utilizarea terapiei cuUEMM, care corespund celor trei ramuri respective ale medicinii informaţionale:

· Terapia cu unde de frecvenţă extrem de înaltă („КВЧ-терапия”) – se bazează pefenomenul de rezonanţă a undelor cu frecvenţă extrem de înaltă fixată de intensitatejoasă cu anumite structuri biologice. Frecvenţele fixate se includ în diapazonul 42-78GHz şi au valorile 42,2 GHz (7,1 mm), 53,5 GHz (5,6 mm) şi 60,7 GHz (4,9 mm).Fenomenul poate fi utilizat în diverse stări patologice [11, 15].

· Terapia cu microunde de bio-rezonanţă – este utilizată prin aplicarea UEMM deintensitate joasă din diapazonul 52-62 GHz asupra punctelor biologic active [20, 21,31].

· Terapia undular-informaţională foloseşte un generatorul de fon care emite unspectru de unde de frecvenţă extrem de înaltă, care acoperă toate frecvenţeleterapeutice utilizate în terapia cu microunde de bio-rezonanţă. Radiaţiile UEMM au ointensitate extrem de joasă şi un grad înalt de omogenitate a semnalului în întregspectrul de frecvenţe emanate [11].

Metodele descrise se folosesc în medicina practică, iar progresul ştiinţific permitedescoperirea proprietăţilor noi ale UEMM de intensitate joasă, în baza cărora au fost elaborate şidispozitive diagnostice. Aceste dispozitive permit un diagnostic funcţional pe sistemeleorganismului prin „citirea” şi analiza structurii semnalelor de pe punctele active, comparate cuun etalon (homeostază informaţională).

Experimental a fost stabilit că UEMM nu traversează bariera cutanată, fiind integralcaptate de piele. Aceste proprietăţi ale UEMM nu explicau mecanismul prin care se realizaefectul terapeutic. Ulterior se propune ipoteza savantului Deveatkov N.D. [7, 9], capabilă săargumenteze folosirea efectului acustoelectric pe sistemele biologice, în special, asupramembranei celulare. Cu toate că teoretic această ipoteză poate explica fenomenul răspunsuluibiologic la iradierea cu UEMM, totuşi, încă nu s-a reuşit de a o confirma în mod experimental.

Efectele biologice în rezultatul iradierii obiectului biologic cu UEMM se deosebesc înfuncţie de lungimea de undă aplicată. Au fost obţinute rezultate experimentale prin care a fost

161

posibilă înregistrarea emanării de unde electromagnetice „proprii” de către celula aflată înmitoză [22]. Încă nu s-a ajuns la unanimitate în opiniile savanţilor referitor la mecanismele princare se realizează efectul biologic al undelor MM, deoarece rămâne neclarificat care este verigaprincipală de legătură între emanaţia electromagnetică şi metabolismul celulelor. Cu toateacestea, radiaţia electromagnetică de intensitate redusă este considerată mecanism universal detransmitere a informaţiei, atât între organismele vii, cât şi între celulele componente ale unuiobiect biologic. Această afirmaţie se bazează pe două principii fundamentale: capacitateaobiectelor vii de a genera unde electromagnetice proprii şi capacitatea de a răspunde la radiaţiiledin exterior [23,24].

Interacţiunea UEMM cu obiectul biologic este un proces complex şi se realizează laniveluri diverite de organizare a organismului biologic (submolecular, molecular, celular, coloniide microorganisme, culturi tisulare, organe izolate, organism integru) [25]. O particularitateunicală a interacţiunii UEMM cu organismele este interacţiunea lor cu undele electromagneticeendogene ale obiectului, spre deosebire de influenţele altor factori ai mediului, efectele căroradepid de intensitatea factorului. Acest fenomen a servit ca bază pentru utilizarea UEMM înscopuri de corecţie a parametrilor homeostazei, indiferent de devierile condiţionate de boală.

Experimental s-a dovedit că UEMM sunt capabile să producă efecte biologice asupraoricărui tip de celule (neuroni, musculare, ale ţesutului conjunctiv, de tip receptori etc.).Rezultatele cercetărilor experimental-teoretice au servit baza noilor metode de tratament: terapiacu unde de frecvenţă extrem de înaltă, terapia cu microunde de bio-rezonanţă, terapia undular-informaţională. Astfel a fost arătată eficacitatea terapeutică (normalizarea indicilorhemodinamici, scăderea rezistenţei periferice, creşterea indexului cardiac) a asocierii terapiei cuunde de frecvenţă extrem de înaltă şi tratamentului medicamentos în hipertensiunea arterială gr Işi II [26]. Prin utilizarea UEMM în monoterapie şi în combinaţie cu farmacoterapia clasică s-auobţinut rezultate bune în tratamentul cardiopatiei ischemice [27]. S-a dovedit eficacitatea undelormilimetrice în tratamentul ulcerelor gastroduodenale [28], în patologia neurologică [29], înortopedie [30], oncologie [31] etc.

Analiza rezultatelor utilizării în practica clinică a UEMM sugerează că eficacitateaterapiei este determinată nu doar de forma nozologică, dar şi de expresivitatea tulburărilor însistemele de adaptare aşe organismului. Materialul teoretic şi experimental acumulat îndomeniul UEMM şi efectului lor asupra obiectelor biologice serveşte ca bază pentru continuareacercetărilor pentru lărgirea domeniilor de aplicabilitate în medicină.

Bibliografie1. Dong Hyun Sinn, Seung Woon Paik, Pung Kang Jae Sook Kil, Sang Un Park et al. Disease

progression and the risk factor analysis for chronic hepatitis C. Liver International, 2008:1478-3231, 1361-1369.

2. Dumbrava V.-T. Hepatita cronică B; Hepatita cronică C. Hepatologia bazata pe dovezi (Ghidpractice national). Chisinau, 2005, p.81-99, 109-129.

3. McHutchison John G, Thompson Alex J. Predictors of Response in Hepatitis C Virus DiseaseTherapy. European Gastroenterology & Hepatology Review, 2010;6(1):66-9.

4. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management ofhepatitis C 2002, Gastroenterology, 2002;123(6):2082–99.

5. Pîntea V. Hepatitele virale acute şi cronice actualităţi. Chişinău, 2009, p. 221.6. Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB, Diagnosis, management, and treatment of

hepatitis C, Hepatology, 2004;39:1147–71.7. Девятков Н. Д., Голант М.Б., Бецкий О.В., Миллиметровые волны и их роль в процессах

жизнедеятельность, Москва, «Радио и связи», 1991.8. Бецкий О.В., Кислов В.В., Лебедева Н.Н. Миллиметровые волны и живые системы,

Москва, Сайнс-пресс, 2004.9. Deviatcov N.D., Betskii O.V. Biological Aspects of Low Intensity Millimeter Wawes,

Moscow, 1994.

162

10. Sitiko S.P., Yanenko A.F. Direct registration of the non equilibnium electromagneticradiation of a human body in mm-range. Physics of the Alive. - V.5, N02 - 1997. P. 60.

11. Логинов В. И., Хаитаров И. Н., Корнаухов А. В., Анисимов С.Н., Электромагнитноеизлучения КВЧ- диапазона с шумовым спектром в хирургий http://www.ehf.unn.ru.

12. Анисимов С.Н., Логинов В. И., Дрёмин Д.А., Применение волн миллиметровогодиапазона в лечении ран мягких тканей, http://www.ehf.unn.ru.

13. Berus A. V., Stolbikov A. E., Shmal O. V. et al., Peculiarities of change of parameters ofEEG-spectrum in the EHF-therapy hypertonic patients with different types ofhemodynamics. Inter. symp. "Millimetre waves of non--thermal intensity in medicine, M.:IRE AS of the USSR, 1991, p. 114-119.

14. Gaponiuk P. Y., Kovalenko L. V., Sotni-kov O. S. et al. Reconstructive processes in thenerve irradiated with low-intensity EMF of MM-band. — Use of EHF-radiation oflowintensity in biology and medicine. — M.: IRE . AS of the USSR, 1989, p. 79.

15. Betskii O.V., Ghitsu D.V., Rotaru A.H., Chiobanu N.V., 13th Russian Symposium“Millimeter Waves in medicine and biology”, Moscow, 2003, p.118-121.

16. Betskii O.V., Ghitsu D.V., Gropa S., Rotaru A.H., Rotaru D., Tabirna Gh., Analeleştiinâifice ale USM şi F.”N. Testemiţeanu”, Chişinău 2003, p.164.

17. Ротару А. Х., Бецкий О.В., Гицу Д.В., Чобану Н.B. Нелинейные стационарные инестационарные кооперативные явления бозе-конденсированных фононов вбиологических средах при взаимодействии с когерентными миллиметровымиволнами. Биомедицинская Радиоэлектроника, №8-9, Москва, 2007 ст. 47.

18. Rotaru A., Ghiţu D. Фундаментальные и прикладные исследования взаимодействияэлектромагнитных волк КВЧ диапазона с биолого-медицинскими объектами вРеспублике Молдова. 13 Russian Symposium with Participation of Foreign Scientists.Millimeter waves in Medicine and Biology, 1-3 December 2006, Moscow Digest of Papers,p. 115-117.

19. Frehlich H. Theoretical Physics and Biology // Biological Coherence and Response toExternal Stimuli / Ed. by Fruhlich H. - New York: Springer-Verlag, 1988.

20. Гапонюк П.Я., Шерковина Т.Ю,, Юркова Е.А. и др. Сравнительное изучение кли-нической эффективности электромагнитных волн миллиметрового диапазона приоблучении различных рефлекторных зон у больных с гастродуоденальными язвами //Миллиметровые волны в медицине. Сборник статей. Под ред. акад. Н.Д. Девяткова ипроф. О.В. Бецкого. Том 1. - Москва, 1991. - С. 32-36.

21. Гончарова Л.Н., Собецкий В.В., Афанасьева Т.Н. и др. Применение КВЧ терапии ииглорефлексотерапии при лечении гипертонической болезни // Миллиметровые волныв медицине. Сборник статей. Под ред. акад. Н.Д. Девяткова и проф. О.В. Бецкого. Том1. - Москва, 1991. - С. 67-70.

22. Del Giudice E., Doglia S., Milani M. et al. Magnetic flux quantization and Josephsonbehaviour in living system // Physica Scripta. - 1989. - V. 40. - P. 786-791.

23. Андреев Е. А., Белый М. У., Ситько С. П. Проявление собственныххарактеристических частот человеческого организма. - Заявка на открытие № 32-ОТ-10609 от 22 мая 1982 г. в Комитет по делам изобретений и открытий СССР.

24. Афромеев В.И. Субботина Т.Н. Яшин А.А. О возможном корреляционном механизмеактивации собственных электромагнитных полей клеток организма при внешнемоблучении // Миллиметровые волны в биологии и медицине. - 1997. - № 9-10. С. 28-34.

25. Горбань Е.Н. Клеточные и гуморальные механизмы воздействия низкоинтенсивногоэлектромагнитного излучения ММ-диапазона на организм // Тр. 1-ой международн.конф. "Современные технологии ресурсо-энергосбережения". Книга 4. - Киев, 1997. -С. 98-101.

26. Лукьянов В.Ф., Афанасьева Т.Н., Романова О.В. и др. Применение КВЧ терапии прилечении различных патогенетических вариантов гипертонической болезни //

163

Миллиметровые волны в медицине. Сборник статей. Под ред. акад. Н.Д. Девяткова ипроф. О.В. Бецкого. Том 1. - Москва, 1991. - С.71-75.

27. Моисеев В.Н., Константинов И.В., Левыкина И.Г. Результаты лечения больныхишемической болезнью сердца электромагнитным излучением миллиметровогодиапазона // Миллиметровые волны в медицине. Сборник статей. Под ред. акад. Н.Д.Девяткова и проф. О.В. Бецкого. Том 1. - Москва, 1991. - С. 48-51.

28. Алисов А.П., Алисова О.В., Григорина-Рябова Т.В. и др. Миллиметровые волны влечении гастродуоденальных язв // Миллиметровые волны в медицине. Сборникстатей. Под ред. акад. Н.Д. Девяткова и проф. О.В. Бецкого. Том 1. - Москва, 1991. - С.5-15.

29. Ронкин М.А., Бецкий О.В., Максименко И.М. и др. О лечебном эффекте КВЧвоздействия у неврологических больных // Миллиметровые волны в медицине.Сборник статей. Под ред. акад. Н.Д. Девяткова и проф. О.В. Бецкого. Том 1. - Москва,1991. - С. 92-95.

30. Алексеенко А.А., Манкевич Л.Б., Голант М.Б. Применение КВЧ терапии вкомбинированном лечении ортопедических больных // Миллиметровые волны вмедицине. Сборник статей. Под ред. акад. Н.Д. Девяткова и проф. О.В. Бецкого. Том 1.- Москва, 1991. - С. 120-124.

31. Грубник Б.П., Ситько С.П., Шалимов А.А. Опыт применения технологии "Ситько-МРТ" для реабилитации онкологических больных III-IV стадии // Physics of the Alive. -1998. - V. 6, N 1. - P. 97-102.

HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ C ŞI DEPRESIAIna Romanciuc, Vlada-Tatiana Dumbrava, Svetlana Ţurcan, Mircea Revenco

USMF „Nicolae Testemiţanu”

SummaryChronic viral hepatitis C and depression

Chronic viral hepatitis C is often accompanied by symptoms of depression. Screening ofdepression in patients with hepatitis C is important because psychiatric complications ofinterferon therapy may represent a serious obstacle for antiviral therapy. Management andcorrection of mental condition in these patients contributes to better adherence to therapy,improve patient quality of life and treatment outcomes.

RezumatHepatita cronică virală C deseori este acompaniată de simptome depresive. Screeningul

depresiei la pacienţii cu hepatita C este important din cauza că complicaţiile psihiatrice aleinterferonoterapiei pot servi un obstacol substanţial în tratamentul antiviral. Managementul şicorecţia statului psihoemoţional la aceşti pacienţi va contribui la o aderenţă mai bună latratament, va spori calitatea vieţii pacienţilor şi rezultate terapeutice mai bune.

O problemă cu impact asupra sănătăţii publice în lume şi în Republica Moldova sunthepatitele cronice virale B, C, D. La nivel global numărul de persoane infectate cu virusulhepatitei C (VHC) se estimează la 180 mln, fiind prezent la cca 2,5% dintre populaţia lumii;anual se depistează 300-400 mln de cazuri noi de infecţie cu VHC, iar 80% dintre acestea secronicizează [1-3]. Infecţia cu VHC este responsabilă de 76% de hepatocarcinoame şi de 65%dintre cauzele de transplant hepatic în ţările dezvoltate. Ciroza hepatică (CH) se dezvoltă la 20-30% dintre cei infectaţi cu VHC în 20-30 ani cu incidenţa hepatocarcinomului de 5% anual [3].

Importanţa hepatitelor cronice virale este condiţionată nu doar de consecinţele medicale,dar şi sub aspect socio-economic, deoarece aceste maladaii afectează, în special, populaţia de

164

vârstă tânără, aptă de muncă, conducând la invalidizări şi consecinţe fatale. Problema este şi maicomplicată din cauza că tratamentul antiviral standard nu poate fi aplicat tuturor pacienţilor, darşi în cazul accesibilităţii şi eligibilităţii pentru terapia antivirală, aceasta nu garantează în toatecazurile eradicare absolută a virusului. Rata răspunsului virusologic susţinut (RVS) a terapieicombinate PEG-IFN şi ribavirină variază între 40-80% în funcţie de genotipul virusului HCV[4,5].

Hepatitele cronice virale deseori au o evoluţie asimptomatică sau cu un tablou clinicnespecific, fiind diagnosticate ocazional. Semnele clinice sunt dominate de sindromul astenic,fatigabilitate, simptome de ordin dispeptic, pot fi prezente manifestări extrahepatice sistemice,condiţionate de implicarea mecanismelor imune în patogeneza bolii. În literatură se descrie unspectru de manifestări legate de activitatea neuropsihică, înregistrate la pacienţii cu hepatitecronice virale, care includ tulburări depresive, anxietate, fatigabilitate, iritabilitate, tulburări dememorie, dereglări de somn.

Mecanismele dezvoltării acestor simptome sunt complexe şi se combină din interacţiuneafactorilor biologici, psihotraumatizanţi şi sociali. Astfel, hepatitele cronice virale necesităabordare complexă de pe poziţiile conceptului integrativ bio-psiho-social.

La persoanele cu HCV depresia este un fenomen mai frecvent comparativ cu populaţiagenerală [6]. Prevalenţa depresiei, apreciate conform criteriilor DSM-IV, se raportează înproporţie de 6-10% pentru populaţia generală şi 24-70% pentru cei infectaţi HCV [7-9].

În DSM-IV (Diagostic and Statistical Manual for Mental Disorders), tulburarea depresivămajoră este definită ca o perioadă de dispoziţie depresivă sau anhedonie (incapacitatea de a simţiplăcere de la evenimentele obişnuit plăcute: mâncare, exerciţii, interacţiuni sociale sau sexuale)pe parcursul a cel puţin 2 săptămâni consecutive [10]. Dispoziţia depresivă sau anhedonia pot fiacompaniate de cel puţin 4 dintre următoarele:

· tristeţe profundă, sentiment de “gol sufletesc”;· scăderea interesului şi a plăcerii legate de activităţile cotidiene;· modificări ale apetitului şi/sau ale masei corporale;· dereglări de somn;· tulburări ale activităţii psihomotorii;· fatigabilitate sau “deficit energetic”;· sentiment de vină sau de inutilitate;· dificultate în focusarea, concentrarea atenţiei sau de adoptare a deciziilor ;· gânduri, idei recurente de moarte sau cu aspect suicidal.

Importanţa diagnosticării depresiei la pacienţii cu HCV este mare şi în contextul unuieventual tratament antiviral. Terapia standard PEG-IFN şi ribavirină este indicat în HCV pe operioadă de 24-48 săptămâni în funcţie de genotip. Ratele de răspuns virusologic susţinut suntmai bune la persoanele care urmează tratamentul complet, însă mulţi abandonează tratamentuldin cauza efectelor secundare. Cercetările relatează o rată a depresiei induse de tratamentulantiviral standard de 20-40%. A fost observat că depresia asociată cu terapia antivirală reduceprobabilitatea eliminării virusului din cauza compleanţei scăzute sau a sistării premature atratamentului.

Mecanismele depresiei în infecţia HCVMarea diversitate a factorilor cu contribuţie asupra tulburărilor depresive complică

stabilirea relaţiilor cauzative între infecţia HCV şi depresie. Originea depresiei în HCV, cel maiprobabil, este combinaţia dintre: caracteristicile biologice ale virusului, sănătatea emoţională şifizică a individului preexistente, gradul de suport social al persoanei infectate, convingerilepersonale şi accesibilitatea opţiunilor de tratament [11-13]. Figura 1 reprezintă schematicinterconexiunea diferitor factori ce influenţează dezvoltarea depresiei la persoanele cu HCV.

165

Figura 1. Factori ce potenţial infuenţează prezenţa simptomelor depresive în HCV.

Se enumeră 4 mecanisme potenţiale de conexiune între infecţia HCV şi depresie [14]:1. Condiţiile pre-existente.Această teorie sugerează că persoanele cu tulburări psihiatrice ca depresia sau tulburare de

stres posttraumatică manifestă comportamente de risc crescut pentru infectare cu HCV (utilizarede droguri intravenoase, sex neprotejat). Din aceste premize, HCV nu este un agent cauzabil aldepresiei, dar există o prevalenţă înaltă a depresiei la persoanele cu comportament de risc [15-20].

2. Impactul psihologic al HCV.Ipoteza sugerează că depresia este rezultatul reacţiei psihologice şi a distresului asociat cu

această maladie cronică. A fost demonstrată reducerea indicilor calităţii vieşii la subiecţii cuHCV fără ciroză, în special, la compartimentele MH şi PhysF [21]. Mulţi experţi recunosc căinfecţia cu VHC prin sine duce la simptome fizice capabile să scadă calitatea vieţii, provocânddepresie.

3. Efectul biologic al infecţiei HCV.Teoria descrie posibilul impact negativ al HCV asupra SNC cu dezvoltarea depresiei. Cu

toate că nu are dovezi directe, ipoteza e susţinută de studii ce demonstrează că HCV cauzeazădirect fatigabilitate şi alte simptome neurocognitive [22-23]. Adair et al. [24] au găsit diferenţe înexpresia a 29 gene, inclusiv care implică metabolismul energetic şi procesele oxidative în creier,la pacienţii cu HCV în comparaţie cu grupul de control. Aceste descoperiri constituie bazabiologică a legăturilor între HCV şi depresie. Adiţional, particulele virale HCV cauzeazăschimbări chimice ce pot iniţia simptomele depresive, au fost găsite în SNC. În acest context sepropune ipoteza replicării extrahepatice a virusului HCV în monocite [23] şi în creier [25,26].Acţiunea virusului asupra SNC se realizează şi prin efect citokinic, afectând neurotransmiterea însinapsele noradrenergice şi serotoninergice la nivelul SNC [27,28].

Au fost efectuate o serie de cercetări care vin să argumenteze teoria afectării directe a SNCîn infecţia cu VHC:

Prin metoda de spectroscopie de rezonanţă magnetică cerebrală [28] s-a stabilit creşterearatei cerebrale cholină-creatină la persoanele cu HCV versus controlul şi versus HBV, înspecial, în ganglionii bazali şi în substanţa albă. Devierile menţionate nu sunt legate deencefalopatia hepatică sau de consum de droguri.

La 25% dintre persoanele ifectate HCV s-a găsit încetinirea activităţii EEG [29], careposibil, reflectă insuficienţa neurotransmiterii şi un deficit al activităţii neurale, în special, lapacienţii cu fatigabilitate şi dereglări cognitive. A fost demonstrat că depresia pacienţilor cuHCV este în legătură cu modificări în sistemul de neurotransmitere a serotoninei şi dopaminei[29].

Factori virali:Încărcătura?Genotipul?

Implicarea SNC

Factorii gazdei:Sex

Timpul după diagnosticareComorbidităţi

Vârsta

Alţi factori:Opţiuni de tratament

NonresponderiSuport social

166

4. Percepţia psiho-spirituală a persoanei.Esther Hicks [30] descrie depresia ca fiind localizată pe o extremă a scării emoţionale.

Extremele acestei scări sunt: 1 – senzaţii bune, percepute ca „libertate” şi 2 – senzaţii negativecomparate cu percepţia „sclaviei”, „dependenţei”, „nelibertăţii”. Această „robie” este simţită cainsuficienţa de libertate sau control şi întruchipează senzaţia de „goliciune interioară” lapersoanele depresive. De pe poziţiile acestei teorii psiho-spirituale HCV se asociază frecvent cudepresia, deoarece mulţi dintre cei afectaţi simt că abilitatea lor de a recupera boala este dincolode controlul lor. Aceste sentimente de disperare pot să apară când cei afectaţi află că boala esteincurabilă, dacă simt dubii în a se debarasa ei înşişi de HCV, atunci când experienţa reacţiiloradverse severe la tratament cauzează percepţia că starea se înrăutăţeşte – confirmaresuplimentară a lipsei controlului asupra sănătăţii. Acumulând informaţii optimiste desprediagnoza HCV, persoana va progresa natural pe scara emoţională, îndepărtându-se de la frici, şi,astfel, mai departe de depresie.

Pacienţii şi medicii lor trebuie să fie conştienţi de prezentarea simultană a HCV şidepresiei, tratamentul antiviral combinat poate avea rol în această relaţie şi cele 4 mecanismeposibile de legătură a depresiei cu HCV.

Majoritatea savanţilor sunt de părerea că colaborarea hepatologului cu psihiatrul estefavorabilă pentru pacienţii cu hepatite cronice virale, mai ales în cazurile de necesitate atratamentului cu interferon, iar administrarea antidepresivelor până la IFN-terapie va reducesemnificativ rata depresiilor IFM-induse, va creşte aderenţa la tratamentul antiviral şi, astfel, vaîmbunătăţi rezultatele terapeutice şi calitatea vieţii pacienţilor.

Bibliografie1. Lang CA, et al. J Pain Sym Manage. 2006;31:335-3442. Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet

Infect Dis. 2005;5:558-567.3. World Health Organization. Hepatitis C. Available at: http://www.who.int/

mediacentre/factsheets/fs164/en/index.html. Accessed March 6, 2007.4. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared

with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomisedtrial. Lancet. 2001;358:958-965.

5. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronichepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2002;347:975-982.

6. Coughlan B, et al. Br J Health Psychol. 2002;7:105-116.7. Lee DH, Jamal H, Regenstein FG, Perrillo RP. Morbidity of chronic hepatitis C as seen in a

tertiary care medical centre. Dig Dis Sci. 1997;42:186-191.8. Lang CA, Conrad S, Garrett L, et al. Symptom prevalence and clustering of symptoms in

people living with chronic hepatitis C infection. J Pain Symptom Manage. 2006;31:335-344.9. World Health Organization. Hepatitis C. Available at:

http://www.who.int/immunization/topics/hepatitis_c/en/index.html. Accessed March 6, 2007.10. First MB, Frances A, Pincus HA, et al. DSM-IV-TR handbook of differential diagnosis.

Arlington, Va: American Psychiatric Publishing, Inc; 2002.11. Loftis JM, Matthews AM, Hauser P. Psychiatric and substance use disorders in individuals

with hepatitis C: epidemiology and management. Drugs. 2006;66:155-174.12. Fontana RJ, Hussain KB, Schwartz SM, Moyer CA, Su GL, Lok AS. Emotional distress in

chronic hepatitis C patients not receiving antiviral therapy. J Hepatol. 2002;36:401-407.13. Kraus MR, Schäfer A, Csef H, Scheurlen M, Faller H. Emotional state, coping styles, and

somatic variables in patients with chronic hepatitis C. Psychosomatics. 2000;41:377-384.14. Nicole Cutler. Why Depression is Likely With Hepatitis C. posted at January 19, 2009

http://www.hepatitis-central.com/mt/archives/2009/01/why_depression.html.15. Loftis JM, Matthews AM, Hauser P. Psychiatric and substance use disorders in individuals

with hepatitis C: epidemiology and management. Drugs. 2006;66:155-174.

167

16. Dinwiddie SH, Schicker L, Newman T. Prevalence of hepatitis C among psychiatric patientsin the public sector. Am J Psychiatry. 2003;160:172-174.

17. Regier DA, Farmer ME, Rae DS, et al. Comorbidity of mental disorders with alcohol andother drug abuse: results from the Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study. JAMA.1990;264:2511-2518.

18. Hartgers C, Van den Hoek JA, Coutinho RA, Van der Pligt J. Psychopathology, stress andHIV-risk injecting behaviour among drug users. Br J Addict. 1992;87:857-865.

19. Hutton HE, Treisman GJ, Hunt WR, et al. HIV risk behaviours and their relationship toposttraumatic stress disorder among women prisoners. Psychiatr Serv. 2001;52:508-513.

20. Morrill AC, Ickovics JR, Golubchikov VV, Beren SE, Rodin J. Safer sex: social andpsychological predictors of behavioral maintenance and change among heterosexual women.J Consult Clin Psychol. 1996;64:819-828.

21. Foster GR, Goldin RD, Thomas HC. Chronic hepatitis C virus infection causes a significantreduction in quality of life in the absence of cirrhosis. Hepatology. 1998;27:209-212.

22. McAndrews MP, Farcnik K, Carlen P, et al. Prevalence and significance of neurocognitivedysfunction in hepatitis C in the absence of correlated risk factors. Hepatology.2005;41:801-808.

23. Forton DM, Allsop JM, Cox IJ, et al. A review of cognitive impairment and cerebralmetabolite abnormalities in patients with hepatitis C infection. AIDS. 2005;19(suppl 3):S53-S63.

24. Adair DM, Radkowski M, Jablonska J, et al. Differential display analysis of gene expressionin brains from hepatitis C-infected patients. AIDS. 2005;19(suppl 3):S145-S150

25. Radkowski M, Wilkinson J, Nowicki M, et al. Search for hepatitis C virus negative-strandRNA sequences and analysis of viral sequences in the central nervous system: evidence ofreplication. J Virol. 2002;76:600-608.

26. Forton DM, Karayiannis P, Mahmud N, Taylor-Robinson SD, Thomas HC. Identification ofunique hepatitis C virus quasispecies in the central nervous system and comparative analysisof internal translational efficiency of brain, liver, and serum variants. J Virol. 2004;78:5170-5183.

27. Forton DM, Taylor-Robinson SD, Thomas HC. Central nervous system changes in hepatitisC virus infection. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2006;18:333-338.

28. Weissenborn K, Krause J, Bokemeyer M, et al. Hepatitis C virus infection affects the brain-evidence from psychometric studies and magnetic resonance spectroscopy. J Hepatol.2004;41:845-851.

29. Weissenborn K, Ennen JC, Bokemeyer M, et al. Monoaminergic neurotransmission isaltered in hepatitis C virus infected patients with chronic fatigue and cognitive impairment.Gut. 2006;55:1624-1630.

30. www.abraham-hicks.com, It’s All About Vibrational Relativity, Abraham-HicksPublications, 2007.

SISTEMUL DE HEMOSTAZĂ LA PACIENŢII CU CIROZĂ HEPATICĂDE DIFERITĂ ETIOLOGIE

Lucia Cobîltean, Vlada-Tatiana Dumbrava, Nicolae ProcaClinica Medicală №4 – Disciplina Gastroenterologie, USMF „Nicolae Testemiţanu”

SummaryHemostasis in patients with liver disease with diferent aetiology

The liver has an important role in the coagulation process, so it is not surprising that allcoagulation factors are produced in the liver. We have studied 116 patients with liver cirrhosiswith different aetiology of disease. There were 61 men and 55 women with mean age 50,3±0,3.

168

These patients were divided into 5 groups depending on aetiology of disease. We have estimatedand compared value of thrombocytes and plasmatic factors in these groups. There wereregistered significant differences of haemostatic parameters in these groups.

RezumatFicatul ocupă un rol important în sistemul de hemostază,deoarece majoritatea factorilor

de coagulare sunt sintetizaţi anume aici. Studiul dat a inclus 116 pacienţi cu ciroză hepatică dediferită etiologie, 61 bărbaţi şi 55 femei cu vîrsta medie 50,3±0,7. Pacienţii au fost divizaţi în 5grupuri în dependenţă de etiologia bolii. Au fost estimaţi şi comparaţi parametrii de hemostază,care au inregistrat diferenţe semnificative vis-a-vis de grupul de control.

ActualitateaSistemul de hemostază reprezintă o verigă de importanţă majoră în organismul uman,

avînd ca scop protecţia acestuia împotriva acidentelor hemoragice şi trombotice. Pentruasigurarea procesului de hemostază se antrenează un grup de factori tisulari, vasculari, celulari şiumorali, care respectă o ordine bine determinată. Datorită interacţiunii acestor factori are locasigurarea fluidităţii sanguine, pe de o parte, iar pe de altă parte oprirea sîngerării, în condiţiilelezării sau alterării vasculare [10].

Hemostaza primară şi cea secundară sunt doi piloni de bază în cadrul unui sistemintegral, şi sunt într-o interdependenţă ciclică continuă. Etapa primară sau vasculoplachetară seiniţiază imediat după lezarea vasculară, avînd ca punct final formarea trombului plachetar.Ulterior urmează hemostaza secundară, numită şi definitivă, care are ca scop consolidareadefinitivă a trombului friabil şi păstrarea lui pîna la vindecare [8;10].

Este indiscutabil aportul ficatului în procesul de hemostază, deoarece anume hepatocituleste locul de sinteză a majorităţii factorilor de coagulare, excepţie fiind factorul Von Willebrand,care este produs de celulele endoteliale a vaselor sanguine şi factorul VIII, sintetizat parţial decătre splină. Componenţii sistemului fibrinolitic, plazminogenul precum şi anticoagulanţiifiziologici: proteina C, proteina S, antitrombina III deasemeni au locul de sinteză în ficat. Seconsideră, că gradul de exercitare a funcţiei hepatice este direct proporţional cu activitateafactorilor de coagulare din circulaţie, iar patologiile hepatice pot crea dezechilibru sistemului dehemostază [7;9].

Ciroza hepatică este patologia care ocupă un loc important în clasamentul maladiilorfrecvent întîlnite, ce prezintă risc înalt de mortalitate. Conform datelor OMS se remarcă otendinţă spre creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin această maladie pe parcursul ultimelor 20ani, la moment fiind plasată pe locul 9 printre cauzele de deces în lume. În Republica Moldovaindicii morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică depăşesc de trei ori aceiaşi indicideterminaţi în ţările Europei. Nozologia dată ocupă locul III printre cauzele de deces în republicanoastră [2;4].

Cei mai importanţi factori etiologici rămîn a fi virusurile hapatice B, C, D şi alcoolul, darnu pot fi omise şi cauzele rar întîlnite precum: procesele autoimune hepatice, medicamentele şisubstanţele chimice toxice, steatoza nonalcoolică, hemocromatoza, boala Wilson, ciroza biliarăprimară şi secundară etc [8]. În lista factiorilor predispozanţi pot fi inclişi un şir de parametri, dartotuşi cel mai frecvent se intîlnesc: infecţiile cu viruşi hepatici, uniinfecţii cît şi mixte şi abuzulsistematic de alcool, care au răspîndire largă în Republica noastră [4;9].

Această patologie frecvent se asociază cu complicaţii severe cum ar fi: hemoragiiledigestive, sindromul hepatorenal, encefalopatia hepatică, cancerizarea frecventă a procesului, cescad mult calitatea vieţii persoanelor suferinde, iar costul tratamentului lor, precum şi menţinereahepatoprotectoare de bază este foarte simţitoare financiar [2].

Analizînd datele de literatură şi luînd în consideraţie cele expuse anterior, ne-am propus săfacem un studiu privind modificările apărute în sistemul de hemostază la pacienţii cu cirozăhepatică de diferită etiologie.

169

ScopulAprecierea parametrilor sistemului de hemostază la pacienţii cu ciroză hepatică în

dependenţă de etiologia bolii.

Sarcinile studiului· Evaluarea indicelor hemostazei primare la pacienţii cu ciroză hepatică în funcţie de

etiologia bolii.· Aprecierea factorilor hbemostazei secundare la pacienţii cu ciroză hepatică în dependenţă

de etiologia patologiei.· Estimarea parametrilor anticoagulanţilor fiziologici: proteina C şi antitrombina III la

pacienţii cu ciroză hepatică în funcţie de factorul etiologic.

Material şi metodeGrupul de studiu l-a constituit 116 pacienţi cu ciroză hepatică de diferită etiologie şi cu

divers stadiu al bolii, internaţi consecutiv în Secţia hepatologie a Spitalului Clinic Republican,exceptând pacienţii cu splenectomie şi cei cu tromboză a venei porta sau a venei lienale. Acestlot a fost alcătuit din: 61 de bărbaţi şi 55 de femei cu vârsta medie de 50,3±0,7.

Lotul martor a fost reprezentat de 25 de persoane practic sănătoase, în lipsa unei patologiiacute sau cronice hepatice în anamnestic sau a unei oarecare alte patologii cronice.

Pentru stabilirea diagnosticului s-a efectuat:· Investigarea sindroamelor de bază în cadrul CH: citolitic (ALT, AST), de colestază (fosfataza

alcalină, bilirubina, gama-GTP), de insuficienţă a funcţiei de sinteză (albumina serică,indicele protrombinic, timpul protrombinic).

· Marcherii virusurilor hepatice: HBs Ag, anti-HBs Ag, anti-Hbcor sumar, anti-HCV, anti-Delta, în scopul precizării etiologiei.

· Pentru stabilirea etiologiei alcoolice s-a utilizat chestionarul CAGE.· Instrumentale: Eco-organelor cavităţii abdominale, Eco-Doppler a vaselor sistemului portal,

FEGDS sau R-grafia esofagului şi stomacului, scintigrafia hepatică.(Investigaţiile date s-au efectuat în scopul determinării diagnosticului, aprecierii etiologiei şistabilirii stadiului patologiei conform clasificării Child-Pugh)

Pentru evaluarea indicelor sistemului de hemostază s-a efectuat:· Determinarea numărului trombocitelor prin metoda de numărare microscopică.· Apreciere funcţiei de agregarea a trombocitelor, folosind ca inductori adrenalina, ADP şi

colagenul. Pentru determinarea acestor parametri s-a folosit metoda calitativă macroscopică,care permite determinarea vizuală a prezenţei sau absenţei agregatelor trombocitare îneprubeta studiată [12].

· Determinarea indexului protrombinic Q, TTPA, fibrinogenul, timpul trombinic, testul cuetanol, testul cu sulfat de protamină pentru evaluarea hemostazei secundare [12].

· Aprecierea nivelului proteinei C şi antitrombinei III [12].

RezultateAnalizînd materialul de studiu în dependenţă de etiologia bolii s-au format cinci grupuri de

lucru: I- 14 pacienţi cu ciroză hepatică de etiologie virală (vir. B); II- 35 pacienţi cu cirozăhepatică de etiologie virală (vir.B şi vir. C); III- 42 pacienţi cu ciroză hepatică de etiologie viralămixtă (vir. B, vir. D şi vir. C); IV- 7 pacienţi cu ciroză hepatică de etiologie toxică alcoolică; V-18 pacienţi cu ciroză hepatică de altă etiologie.

170

vir. Bvir. B+Cvir. Mixtăalcoolaltă etoil.

Repartizarea conform etiologiei cirozei hepatice

Figura 1

12,1%

30,2%36,2%

6%15,5%

Tabelul 1Indicii hemostazei primare în dependenţă de etiologia cirozei hepatice

Grupul de studiu № tromb. Agreg. ADP Agreg.adrenalină

Agreg.colagen

Vir. B 88,2±13,9 195,2± 28,1 228,8± 23,7 240,9±20,2Vir. B+C 105,9±8,6 159,6± 16,5 195,6± 15,4 231,6±13,7Vir. Mixtă 97,9±7,4 154,3± 15,2 187,3± 15,3 209,1±13,8alcool 88,9±13,6 212,4± 28,8 198,5 38,8 256,6±15,4Altă etiol. 147,7±18,6 166,2± 27,1 207,1± 22,2 225,6±19,7Grup control 244,0±5,9 23,0±0,4 45,3±0,7 47,2±0,5Valoarea p p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001

Tabelul 2Indicii hemostazei secundare la pacienţii cu ciroză hepatică de diferită etiologie

Indiciistudiaţi

Vir. B(14p)

Vir. B+C(35p)

Vir.Mixtă(42p)

Alcool(7p) Altă etiologie(18p)

Grupcontrol(25p)

Indiceleprotrombinic

66,8± 3,4***

77,3± 1,5***

71,8± 1,3***

67,3± 4,2***

72,4± 3,4***

92,1± 0,9

TTPA 63,7± 5,4***

56,1± 2,0***

56,5± 1,5***

64,0± 4,9***

60,5± 3,0***

47,0± 0,6

Fifrinogenul 2,7± 0,2 2,7± 0,1 2,6± 0,1 2,3± 0,2 2,8± 0,1 2,6± 0,1Timpultrombinic

42,1± 2,9***

41,7± 1,4***

42,4± 1,2***

47,0± 4,2***

39,4± 2,0***

29,8± 0,3

Test cu etanol negativ negativ pozitiv 1 pozitiv 1 negativ negativTest cu sulfatde protamină

negativ negativ negativ negativ pozitiv 1 negativ

*** - p<0,001 diferenţa statistică a grupurilor formate cu grupul de controlAnalizînd rezultatele obţinute a parametrilor hemostazei primare şi secundare se observă

modificări statistic veridice faţă de grupul de control (p<0,001).Privind separat hemostaza primară, observăm ca veriga trombocitară suferă modificări

atît numerice cît şi funcţionale, agregarea indusă este mult mai prolongată faţă de grupul decontrol.

171

În hemostaza secundară sunt modificaţi evident: indicele protrombinic, TTPA, timpultrombinic, pe cînd fibrinogenul practic rămîne în limitele normei. Testul cu etanol şi testul cusulfat de protamină au fost găsite modificate doar solitar.

Se observă o tendinţă de modificare mai evidentă a parametrilor de studiu în grupurilepacienţilor cu ciroză hepatică de etiologie virală B şi cei cu factor alcoolic.

Tabelul 3Valorile anticoagulanţilor fiziologici

Indiciistudiaţi

Vir. B(14p)

Vir. B+C(35p)

Vir. Mixtă(42p)

Alcool(7p) Altăetiologie(18p)

Grupcontrol(25p)

Proteina C 56,1± 6,3***

58,2± 2,6***

53,3± 2,3***

49,1± 3,2***

59,2± 4,4***

97,5±2,7

AT III 86,3± 6,9***

90,5± 3,2***

88,6± 2,9***

75,4± 11,3***

88,4± 4,8***

101,9±1,9

*** - p<0,001 diferenţa statistică a grupurilor formate cu grupul de control

Anticoagulanţii fiziologici suferă modificări la pacienţii cu ciroză hepatică, mai evidentfiind determinată scăderea proteinei C cu o veridicitate statistică înaltă (p<0,001) faţă de grupulde control. Se observă însă o tendinţă mai mare de scădere atît a AT III, cît şi proteinei C lapacienţii cu ciroză hepatică de etiologie alcoolică.

Evaluînd datele tuturor parametrilor de hemostază în dependenţă de etiologia cirozeihepatice nu au fost stabilite modificări statistic importante în loturile de studiu formate.

DiscuţiiModificările trombocitare atît cantitative, cît şi funcţionale la pacienţii cu ciroză hepatică

sunt reflectate în tabelul 1. Conform datelor literaturii de specialitate ele ar putea fi cauzate deinfluenţa a trei factori: hipersplenismul şi sindromul de hipertensiune portală, modificărileimunologice ce apar pe fon de patologii hepatice, precum şi influenţa unor grupuri demedicamente, factorul toxic alcoolic, deficitul de acid folic etc. La pacienţii cu ciroză hepaticăare loc modificarea a 90% de trombocite în interiorul splinei [7;9]. Sunt cunoscute studii ceremarcă formarea de anticorpi antitrombocitari la pacienţii cu ciroză hepatică, în special cea deetiologie virală, care pot duce la schimbări numerice şi funcţionale a trombocitelor [6]. Lapersoanele cu patologie alcoolică a ficatului, trombocitopenia poate fi indusă atît de acţiuneatoxică directă a alcoolului asupra trombocitului, astfel modificînd viabilitatea lui şi reducînddurata vieţii acestuia. Deasemeni, este cunoscut faptul, ca persoanele ce fac abuz sistematic dealcool nu respectă un raţion alimentar echilibrat ceia ce ar putea scădea capacitatea funcţională atrombocitelor din cauza insuficienţei energetice necesare (scade sinteza ADN cudepresiatrombocitelor, iar mai tîrziu se poate dezvolta pancitopenie) [11].

La personele ce suferă de ciroză hepatică, ficatul deteriorat nu-şi poare exercita funcţia desinteză în măsură deplină, ca rezultat se determină insuficienţă cantitativă a factorilor decoagulare, mai mult ca atît , fiind o sinteză necalitativă, în special cînd este vorba de fibrinogen,se formează factori incapabili de a iniţia o hemostază adecvată [2;13].

Procoagulanţii proteici sunt factori dependenţi de vitamina K şi sunt sintetizaţi în ficat. Încazul dat, doi factori ar putea influenţa modificarea lor: patologia hepatică pe de o parte şi lipsasau insuficienţa de vitamină K. Mai frecvent insuficienţa de vitamina K se remarcă la pacienţiicu ciroză hepatică pe fon de consum sistematic de alcool [1;10].

Fibrinogenul deasemeni este sintetizat preponderent de către ficat, dar este cunoscutfaptul, ca în cadrul patologiilor inflamatorii se apreciază valori crescute a fibrinogenului. Hipo-sau afibrinogenemia se determină doar la bolnavii cu afectare hepatică severă, dar şi aceastăpărere fiind discutabilă: scăderea fibrinogenului este datorată patologiei hepatice prezente saueste din cauza unui sindrom CID concomitent? [1;3]

172

Analizînd datele obţinute în tabelul 3, privitor anticoagulanţilor fiziologici observam căAT III nu denotă o scădere semnificativă de la normal. Conform datelor de literatură AT III nucorelează cu gradul de afectare hepatică şi nu depinde de o anumită etiologie a bolii, dar totuşiposedă un pronostic semnificativ pentru persoanele cu patologii parenchimatoase hepatice. Înschimb analizînd rezultatele pentru proteina C observăm schimbări importante faţă de grupul decontrol. Scăderea ei poate fi determinată atît de reducerea funcţiei de sinteză a ficatului pe fon deciroză hepatică, cît şi de insuficienţa vitaminei K necesare pentru sinteza proteinei C. Estimînddatele de literatură, normalizarea nivelului proteinei C ar semnifica îmbunătăţirea stăriipacientului şi este mai precoce normalizării timpului trombinic [3;10;11].

Concluzii· Factorii trombocitari suferă modificări evidente la pacienţii cu ciroză hepatică de diferită

etiologie faţă de persoanele din grupul de control (p<0,001), dar nu putem remarca o scăderemai evidentă din cauza unei etiologii anume.

· Hemostază secundară este alterată la pacienţii cu ciroză hepatică faţă de persoanele din grupulde control (p<0,001), exceptînd fibrinogenul, care este în limitele normei. Nu se observăinfluenţa etiologiei asupra gradului de alterare a factorilor de coagulare.

· Anticoagulanţii fiziologici suferă modificări la pacienţii cu ciroză hepatică de diferităetiologie, mai evidente fiind din partea proteinei C (p<0,001), dar nu se remarcă o dependenţăa indicelor de etiologia bolii.

Bibliografie1. Al Ghumlas A.K; Abdel Gader G; Al Faleh F.Z., Haemostatic abnormalities in liver disease:

could some haemostatic tests be useful as liver function tests? Blood Coagul. Fibrinolysis.2005; 16(5):329-35. Saudi Arabia.

2. Constantin Babiuc, Vlada-Tatiana Dumbrava, Medicina internă.vol II, Chişinău, 2007.3. Craxi A; Camma C; Giunta M., Clinical aspects of bleeding complications in cirrhotic

patients. Blood Coagul. Fibrinolysis 2000 Apr; 11 Suppl 1: S75-9. Italy.4. Dumbrava V-T. Hepatologie. Ghid practic naţional. Chişinău, 2005.5. Hajjer K.A., The endothelium in thrombosis and hemorrhage. In: Loscalzo J; Schafer Al,

editors. Thrombosis and Hemorrhage. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2003,p.206-19.

6. Kajihara M; Kato S; Okazaki J; Kawakami J., A role of autoantibody-mediated plateletdestruction in thrombocytopenia in patients with cirrhosis. Hepatology, 2003, Jun; 37(6):1267-76. Tokyo, Japan.

7. Kuntz Erwin, Kuntz Hans-Dieter. Hepatology. Principles and practice. Germany. 2002, 306-336.

8. Sallah S; Kato G., Evaluation of bleeding disorders: a detailed history and laboratory testsprovide clues. Postgrad Med 1998.

9. Schiff Leon and Eugen R. Schiff., Diseases of the liver, seventh edition. Philadelphia, 1993.10. Şerban M; Schramm Wolfgang., Hemostazeologie clinică. Timişoara, 2001.11. Zalusky R; Furie B., Hematologic complications of liver disease and alcoholism. In:

Hoffman et al; eds (1), pp 2096-2103, 2001.12. Баркаган З.С; Момот А.П., Диагностика и контролируемая терапия нарушений

гемостаза. Москва, 2001.13. Калинин А.В; Хазанов А.И., Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и

лечение. Руководство для врачей. Москва, 2007.

173

HEPATITELE CRONICE ÎN ASOCIERE CU DUODENITELE EROZIVE.ASPECTE ETIOPATOGENETICE ŞI DE DIAGNOSTICLiudmila Tofan-Scutaru, Ana Fiodorov, Tatiana Ghelimici

Clinica Medicală Nr. 4 – Disciplina Gastroenterologie, USMF ”Nicolae Tetemițanu”

SummaryThe chronic hepatitis in asociation with erosive duodenitis.

The ethiopathogenic and the diagnosis aspectsThe goal of this work was the study of etiopathogenic aspects and the diagnosis of the

disease in the patients with erosive duodenitis in combination with chronic hepatitis of differentetiology and of different degree of activity of the inflammatory process of liver. It wasdetermined that risk factors for developing erosive duodenitis at the patients with chronichepatitis of various etiology are: age after 40, males and high degree of dissemination of mucosawith Helicobacter pylori represent

RezumatScopul acestei lucrări a fost studierea aspectelor etiopatogenetice şi de diagnostic a bolii

la pacienţii cu duodenite erozive în asociere cu hepatitele cronice de diferită etiologie şi cu diferitgrad de activitate a procesului inflamator hepatic. S-a determinat că factori de risc în dezvoltareaduodenitei erozive la pacienţii cu hepatite cronice de diversă etiologie sunt: sexul masculin,vîrsta peste 40 de ani şi gradul înalt de diseminare a mucoasei cu Helicobacter pylori reprezintă.

IntroducerePînă în prezent hepatitele cronice rămîn a fi o problemă foarte importantă. Hepatita

cronică este o patologie cu răspîndire largă în lume: 50-60 bolnavi la 100000 locuitori. Circa 5%din populaţia adultă suferă de hepatită cronică [1]. Morbiditatea şi mortalitatea pacienţilor cuhepatite cronice şi cu ciroze hepatice în Republica Moldova depăşesc de 2-5 ori indicii atestaţi înEuropa cât şi în ţările CSI [12]. Una dintre cele mai importante cauze în evoluţia spre ciroză sunthepatitele virale cronice B, C şi D. La ora actuală în lume 370-400 mln. oameni sunt purtătoricronici ai virusului hepatic B şi peste 170 mln. – purtători ai virusului hepatic C [1,13]. Printrebolnavii cu hepatite virale cronice 75-80% reprezintă persoane cu vârsta cuprinsă între 20-29 ani[13]. Hepatita virală B cronică afectează circa 3-5 % din populaţie şi constituie una dintrecauzele primare de ciroză hepatică şi de carcinom hepatocelular, precum şi a noua cauză dedeces din lume. În 2006 indicele de morbiditate prin hepatita virală B a fost de 7,48 ‰. Conformdatelor statistice în RM, anual se înregistrează circa 2700 de purtători ai AgHBs noi depistaţi[1,8]. Virusul hepatic B în cazul infecţiei oculte se poate transmite de la donatori la recipienţi în25-94% dintre cazuri care, la rîndul lor, pot ulterior dezvolta hepatita virală B acută. Infecţiaocultă cu virusul hepatic B are un risc înalt de dezvoltare a cancerului hepatic [2,11].Particularităţile epidemiologice ale hepatitei virale D sunt în egală măsură cu cele ale infecţiei cuVHB, dat fiind faptul că VHD este un virus defect care poate produce o coinfecţie sau osuprainfecţie numai în prezenţa VHB. Anual în lume se înregistrează circa 10 mln. de persoaneinfectate cu VHD, ulterior cu dezvoltarea de circa 100 mii de cazuri de hepatita fulminantă, 400de mii – hepatita cronică, 700 de mii – ciroză hepatică. Virusul hepatic C este răspândit pe tot globulpământesc. Se estimează că circa 3% de populaţie, pînă la 170 mln., sunt infectaţi cu virusul hepatic C şi la80-90% dintre cei infectaţi se dezvoltă boală cronică a ficatului. Hepatita virală cronică C reprezintă 64%din totalul hepatitelor cronice [4]. Maladiile cronice difuze ale ficatului sunt afecţiuni de sistem în evoluţia cărora foartefrecvent este afectată şi mucoasa gastroduodenală. Duodenitele secundare au evoluţia şiprognosticul afecţiunilor cu care se asociază. Incidenţa generală a duodenitei în Republica Moldova este în creştere, în 2008 această cotăa înscris 24,2%, iar în 2009 - 27,4%. Incidenţa gastritei şi duodenitei, la 10000 populaţiepediatrică, în ultimii 4 ani a fost în „platou” (3846 - în 2005, 3491- în 2006, 3490 - în 2007), cu o

174

uşoară regresie în 2008 (2784) şi ascendenţă - în 2009 (3246). Tot odată, prevalenţa gastritei şiduodenitei printre adulţi a crescut de la 120,4‰ (2008) la 126,7‰ (în 2009). Prevalenţa printrecopii a gastritei şi duodenitei în ţara noastră la 10000 populaţie pediatrică, în ultimii 5 ani aevaluat printr-o descreştere în trepte de la 11874 (2005) la 11287 (2006), 10983 (2007), 9625(2008) şi 9629 - în 2009 [10].

Helicobacter pylori (HP) este una dintre cele mai frecvente infecţii bacteriene prezente lapeste 50% din populaţia umană din întreaga lume. HP se întâlneşte la aproximativ 70% dintrepacienţii cu ulcer gastric şi la 95-100% dintre cei cu ulcer duodenal. Se raportează că infecţia cuHelicobacter pylori se înregistrează cu o frecvenţă mare la pacienţii cu hepatite cronice, ciroză şicarcinom hepatocelular [7,9]. Sunt date de literatură [6] care denotă o interrelaţie între hepatitacronică de etiologie virală B şi infectarea bacteriană a mucoasei gastrice cu Helicobacter pylori.Unele studii [6,13] relevă că expresivitatea infecţiei Helicobacter pylori influenţează dezvoltareaformelor erozive de duodenită. Sunt cercetări care au determinat o frecvenţă mare de depistare aHelicobacter pylori în mucoasa gastrică la pacienţii cu hepatită cronică şi carcinom hepatocelular[5]. Sunt raportate cercetări serologice care au constatat că pacienţii cu hepatită au o incidenţăcrescută a infecţiei cu HP [2,3]. În plus, prevalenţa HP la pacienţii cu ciroză a fost raportată a firemarcabil mai mare decât la pacienţii fără ciroză hepatică [2,3]. Graţie aplicării reacţiei depolimerizare în lanţ (polyimerase chain reaction) (PCR) s-a dovedit o asemănare mare întreADN-ul Helicobacter pylori şi speciei de Helicobacter enterohepatice detectate în ficat. Toateaceste observaţii sprijină ideea că infecţia cu HP poate avea un rol important în patogenezadiferitor tulburări hepatice [3,11].

Deşi asupra necesităţii studiului duodenitei erozive în asociere cu hepatitele cronice sepronunţă tot mai mulţi clinicieni, materia existentă la momentul dat este insuficientă, ceea ce adeterminat încă odată să atragem atenţia asupra acestei probleme importante.

Scopul studiului - studierea aspectelor etiopatogenetice şi de diagnostic a duodenitelorerozive în asociere cu hepatitele cronice de diferită etiologie şi cu diferit grad de activitate aprocesului inflamator hepatic.

Material şi metodeStudiul a fost efectuat în cadrul secţiilor hepatologie şi gastroenterologie a Spitalului

Clinic Republican, Chişinău, Republica Moldova, în perioada anilor 2006-2010. Au fostexaminaţi 100 pacienţi cu hepatite cronice în asociere cu duodenită. Pacienţii au fost diviztaţi în2 loturi: lotul I - 75 pacienţi cu duodenită erozivă în asociere cu hepatite cronice, lotul II - 25pacienţi, întruneşte bolnavii cu hepatite cronice şi duodenită, dar fară eroziuni ale mucoaseiduodenale. Dintre pacienţii cu duodenită erozivă în asociere cu hepatite cronice 38,6% (29)femei şi 61,3% (46) bărbaţi, cu vîrsta medie de 57,49±12,03 ani, dintre care, până la 40 de ani -12% (9) pacienţi, iar 88% (66) pacienţi cu vârsta după 40 de ani. Lotul de control a inclus 20pacienţi ce prezentau duodenită erozivă, în lipsa patologiei hepatice: 45 % (9) femei şi 55 % (11)bărbaţi, cu vârsta medie 56,75±8,05 ani.

Toţi pacienţii incluşi în studiu au efectuat investigaţiile instrumentale şi de laboratornecesare pentru stabilirea diagnozei. Funcţia hepatică a fost evaluată în baza criteriilor elaborateîn Protocoalele clinice naţionale, studiindu-se sindroamele hepatice citolitic, colestatic,hepatopriv, imunoinflamator. În scopul determinării etiologiei hepatitelor, pacienţii au fostinvestigaţi serologic cu determinarea markerilor hepatitei virale B (HBs Ag, HBe Ag, Anti-HBs,Anti-HBcor sumar, Anti-HBcor Ig M, Anti-HBe, la necesitate ADN-VHB), markerilor hepatiteivirale D (anticotrpi anti-HDV) şi markerilor hepatitei virale C (anticotrpi anti-VHC). Dintremetodele instrumentale de investigaţie s-au efectuat fibroesofagogastroduodenoscopia (cubiopsia mucoasei şi cercetarea morfologică ulterioară a bioptatului), ultrasonografia organelorinterne, la necesiate - ecografia cu Doppler a sistemului portal, gama-scintigrafia hepatică,radioscopia esofagogastroduodenală baritată. Prezenţa Helicobacterului pylori a fost estimatăprin două metode – histologică şi ureazică rapidă (după metoda lui Arvind), cu aprecierea

175

gradului diseminării HP în mucoasa gastrică. Caracteristica clinică a pacienţilor a fost efectuatăîn baza următoarelor simptome şi sindroame clinice: sindromul astenovegetativ, sindromuldispeptic, sindromul dolor abdominal. Analiza datelor a fost realizată cu ajutorul funcţiilor şimodulelor programelor: EXCEL, Student Test, Criteriul Student 1500 (P), Stats Direct.

RezultateDeterminarea frecvenţei stabilirii duodenitei erozive la pacienţii cu hepatită cronică în

funcţie de etiologia procesului patologic în ficat a stabilit că în lotul I, la pacienţii ce prezintăeroziuni duodenale hepatită cronică de etiologie virală B s-a atestat statistic veridic (p<0,01) maifrecvent: 81,2% (26) comparativ cu lotul II, la pacienții cu duodenită nonerozivă: 18,7% (6)(Tabelul 1). Și hepatită cronică de etiologie virală C în lotul I a fost înregistrată, de asemenea,statistic veridic (p<0,05) mai frecvent: 72,4% (21) decît în lotul II: 27,5% (8) (Tabelul 1). Toţipacienţi cu hepatită cronică toxico-etanolică (4), cu hepatită cronică de etiologie virală mixtăB+D+C (2) şi cu hepatită autoimună (1), observaţi în cercetarea noastră, erau reprezentanţi ailotului I - prezentau eroziuni duodenale (Tabelul 1).

Tabelul 1. Repartizarea pacienţilor cu hepatită cronică şi duodenită erozivă şi nonerozivăîn funcţie de etiologia hepatitei

Lotul I (cu hepatită şiduodenită erozivă)

Lotul II (cu hepatită şiduodenită nonerozivă)

Hepatita cronică virală B (32) 81,2% (26)** 18,7% (6)Hepatita cronică virală C (29) 72,4% (21)* 27,5% (8)Steatohepatită non alcoolică 25) 68% (17) 32% (8)Hepatită cronică toxică-etanolică(4) 100% (4) -Hepatită cronică virală mixtă B+C (3) 66,6% (2) 33,3 (1)Hepatită cronică virală mixtă B+D (4) 75% (3) 25% (1)Hepatită cronică virală mixtă B+D+C (2) 100% (2) -Hepatită autoimună (1) 100% (1) -

Notă: Diferenţa statistică între lotul I şi II: *p<0,05; **p<0,01

Pentru evaluarea tabloului clinic s-au observat semnele şi sindroamele clinice prezentatede pacienţii din lotul I, lotul II şi lotul de control. Sindromul astenovegetativ şi durerile înhipocondrul drept s-au dovetit a fi prezente mai frecvent, semnificativ statistic, la pacienţiilotului I, cu duodenită erozivă şi hepatită cronică, versus lotului de control (Tabelul 2).

Tabelul 2. Incidenţa semnelor clinice la pacienţii lotului I, II şi lotului de control

I Lot II Lot Lotul de controlSindromulastenovegetativ

81,3%(61)* 80% (20) 50% (10)

Sindromul dispeptic 62,6% (47) 56% (14) 70% (15)Dureri în epigastru 86,6% (65) 76% (19) 70% (15)Dureri înhipocondrul drept

56% (42)* 60% (15) 25% (5)

Notă: *-p<0,05 – diferenţa dintre lotul de pacienţi cu duodenită erozivă+hepatităcronică şi lotul control.

Comparînd simptomele clinice prezentate de pacienţii lotului I de studiu cu un anumitgrad de activitate a procesului inflamator hepatic cu cele respective prezentate de pacienţiilotului II şi acelaşi grad de activitate a procesului patologic hepatic nu s-au apreciat diferenţestatistice veridic. Prezenţa duodenitei erozive nu poate fi distinsă de duodenita nonerozivă doarprin analiza tabloului clinic. Pentru precizarea stării mucoasei gastroduodenale şi identificarea

176

eroziunilor duodenale este necesara FEGDS, cu biopsie la necesitate. Probabil, la pacienţii cuhepatită cronică duodenita erozivă ar putea evalua mai latent.

Pentru evaluarea sindromului citolitic s-a determinat activitatea ALT şi AST. Lapacienţii lotului de control valorile ALT (25,80%±7,01 U/l) şi AST (21,00±4,05 U/l) nu audepăşit limitele normale. S-au înregistrat valori crescute ale ALT şi AST la bolnavii celor douăloturi de studiu în comparaţie cu lotul control, respectiv, în lotul I (115,28±10,14 U/l şi73,25±6,84 U/l) şi în lotul II (67,30±11,62 U/l şi 55,65±7,60 U/l), situaţie explicată prin lipsapatologiei hepatice în lotul de control. Compararea indicilor ce reflectă sindromul citolitic lapacienţii lotului I, cu hepatită cronică şi duodenită erozivă cu datele respective prezentate depacienţii lotului II, cu hepatită cronică şi duodenită fără eroziuni, a relevat la pacienţii lotului Ivalori veridic crescute ale transaminazelor, atît ale ALT (p<0,05), cît şi ale AST (p<0,05).

Markerii sindromului de colestază au fost crescuţi veridic mai exprimat la pacienţii dincele două loturi de studiu faţă de lotul control (Tabelul 3). Compararea indicilor ce reflectăsindromul de colestază la pacienţii lotului I - cu hepatită cronică şi duodenită erozivă, cu datelerespective prezentate de pacienţii lotului II - cu hepatită cronică şi duodenită fără eroziuni, nu arelevat diferenţă statistic veridică (Tabelul 3). Nu a fost stabilită o interdependenţă întresindromul colestatic şi tipul afectării mucoasei duodenale la pacienţii cu hepatită cronică, ceea cedenotă că sindromul colestatic la pacienţii cu hepatită cronică (din lotul I şi II) este determinat deprocesul inflamator hepatic şi nu este influenţat de gradul afectării mucoasei gastroduodenale.

Tabelul 3. Markerii sindromului de colestază

Loturilestudiate

Bilirubina totalămcmol/l

Bilirubinaconjugatămcmol/l

FosfatazaalcalinăU/l

γ-GTPU/l

Lot I 28,55±4,82** 8,93±2,19* 234,35±7,38* 47,86±5,43**Lot II 23,34±4,27* 6,19±2,49* 218,14±5,69* 45,35±4,71**Lotul control 16,32±4,27 4,05±2,98 181,65±2,45 21,35±1,71

Notă: * - p<0,05; ** - p<0,01; - diferenţa versus control

La evaluarea indicilor, ce reflectă sindromul imunoinflamator a fost stabilită o creştereuşoară a VSH-ului la pacienţii celor doua loturi, respectiv lotul I şi II: 19,43±4,10 mm/h şi15,92±4,89 mm/h versus (p<0,05) lotul de control (9,6±5,53 mm/h). Accelerarea VSH lapacienţii cu hepatită cronică poate fi explicată prin exprimarea sindromului imunoinflamator înficat, dar nu se exclude şi prezenţa altor factori. Compararea valorilor celorlalţi indici ce reflectăsindromul imunoinflamator: a leucocitelor, neotrofilelor nesegmentate, limfocitelor la pacienţiilotului I şi lotului II cu lotul de control nu a indicat prezenţa diferenţei veridice.

Studierea incidenţei infecţiei cu Helicobacter pylori nu a determinat diferență statisticveridică între loturi. La determinarea prezenței infecției cu HP s-a estimat gradul de diseminare amucoasei gastroduodenale cu HP. Pacienţii lotului I au prezentat statistic veridic (p<0,05) maifrecvent gradul înalt de diseminare a mucoasei gastroduodenale cu Helicobacter pylori versuslotul de control. În lotul I de studiu, care include pacienţi cu duodenită erozivă şi hepatităcronică, s-a apreciat un procent semnificativ (p<0,05) mai mic de cazuri ce prezentau gradminim de diseminare a mucoasei gastroduodenale cu HP comparativ cu controlul. Gradul dediseminare a mucoasei gastroduodenale cu HP nu a prezentat diferenţe veridice între lotul I şi II.

Analiza discriminantă pentru stabilirea factorilor de risc în evoluţia bolii la pacienţii cuduodenită erozivă în asociere cu hepatită cronică a constatat următoarea ierarhie a factorilor derisc: vârsta după 40 de ani (r=0,80) , sexul masculin (r=0,62) şi gradul înalt de diseminare aHP (r=0,58).

177

DiscuţiiConform datelor literaturii de specialitate la pacienții cu hepatopatii cronice se poate

atesta o evoluţie lentă a afecţiunilor gastroduodenale, dar rezistenţă la metodele tradiţionale deterapie [12]. Din aceste considerente este necesar diagnosticul activ al patologieigastroduodenale la pacienții cu hepatite cronice.

Helicobacter pylori este una dintre cele mai frecvente infecţii bacteriene prezente laaproape jumătate din populaţia umană din întreaga lume. Sunt studii ce raportează că infecţia cuHelicobacter pylori se înregistrează cu o frecvenţă mare la pacienţii cu hepatite cronice [7,9].Mai multe cercetări au elucidat că secvenţe genomice de Helicobacter pylori au fost determinateîn ficatul pacienţilor cu hepatite cronice [9]. Se efectuează diverse studii pentru a evaluainfluența infecţiei cu Helicobacter pylori în progresarea fibrozei hepatice.

Hepatita cronică este una dintre preocupările majore ale hepatologiei contemporane. Înîntreaga lume, precum şi în Republica Moldova răspîndirea hepatitelor cronice este în continuăcreştere afectînd populaţia tînără, aptă de muncă [1,13]. În 20 de ani de la identificare, virusurileB şi C au ajuns printre cei mai importanţi factori etiologici ai bolilor de ficat. Infecţia cuvirusurile hepatice B şi C frecvent conduce spre hepatită cronică cu un risc crescut de evoluţie înciroză hepatică şi hepatocarcinom [8].

Studiul realizat elucidează o interrelaţie între duodenita erozivă şi hepatitele cronice dediversă etiologie. S-a stabilit că la pacienţii cu hepatită cronică de etiologie virală B şi C,duodenita erozivă se atestă mai frecvent comparativ cu cea nonerozivă. În literatură există datecare relevă, că mucoasa gastroduodenală poate fi afectată nu numai în prezența infecției cuHelicobacter pylori, dar afectarea mucoasei poate fi produsă şi de virusurile hepatice B şi C [11].Probabil, gradul de afectare a mucoasei gastro-duodenale la pacienţii cu hepatită cronică depindediverşi factori determinanţi.

Sindromul astenovegetativ şi durerile în hipocondrul drept au fost prezente semnificativstatistic mai frecvent la pacienţii cu hepatită cronică şi duodenită erozivă. Considerăm căexprimarea sindromului astenovegetatiev este corelată cu exprimarea procesului inflamatorhepatic, dar senzaţia de durere în hipocondrul drept – de patologia concomitentă. Pentrustabilirea diagnosticului este necesar un tablou clinico-paraclinic amplu. Ar trebui ca fiecarepacient cu hepatită cronică în scopul precizării patologiei duodenale, depistării active aeroziunilor duodenale să fie investigat prin fibroesofagogastroduodenoscopie, la necesitate cubiopsie pentru cercetarea infecţiei cu HP.

Sunt cercetări care relevă că infecţia HP influenţează frecvenţa sindroamelor dispeptic şiastenic, a formelor erozive de gastrită şi duodenită cronică, la pacienţii cu hepatită virală cronicăB [6,13]. Totodată, alţi autori nu au constatat o interdependenţă între hepatita virală cronică B şiinfectarea bacteriană a mucoasei gastrice cu HP, fapt care poate fi explicat prin criterii diferite deincludere a pacienţilor în grupele de studiu.

La pacienţii cu hepatită cronică şi duodenită erozivă s-au stabilit valori statistic veridiccrescute ale transaminazelor, comparativ cu pacienţii cu hepatită cronică şi duodenită fărăeroziuni, fapt care necesită analiza cauzei acestei situaţii şi posibilitatea influenţei diferitorfactori ce ar putea să menţină activitatea înaltă a procesului inflamator în ficat. Sunt cercetări, înrezultatul cărora s-a stabilit o interdependenţă între gradul de infectare a mucoasei gastrice cu HPşi activitatea aminotransferazelor (AST) [6]. Acest fapt demonstrează participarea HP înprogresarea patologiei hepatice şi persistenţa infecţei cu HP în afectarea asociată a zonei gastro-duodenale [6].

Se raportează o frecvenţă mare de depistare a HP în mucoasa gastrică la pacienţii cuhepatite cronice [6,9]. Cercetarea incidenţei infecţiei cu Helicobacter pylori în studiul nostru nu arelevat diferenţă statistic veridică între loturi.

Rezultatele noastre sunt similare cu ale altor autori [13] care au determinat că din punctde vedere etiologic, infecţia cu HP se întîlneşte mai frecvent la pacienţii cu hepatite cronice deetiologie virală decît la cei cu steatohepatită nonalcoolică.

178

Datele obţinute de noi coincid cu ale altor cercetători, care au atestat un grad înalt dediseminare a mucoasei gastroduodenale cu Helicobacter pylori la pacienţii cu grad maxim deactivitate a procesului inflamator hepatic [6].

În studiul nostru duodenita erozivă s-a atestat mai frecvent la pacienţii cu duodenităerozivă şi hepatită cronică cu vîrsta peste 40 de ani, însă conform datelor prezentate de alțicercetători aceasta s-a atestat mai frecvent la persoanele cu vîrsta pîna la 45 ani [9]. La pacienţiicu duodenită erozivă şi hepatită cronică (lotul I) s-a depistat o infectare mai pronunţată amucoasei gastrice cu HP la bărbaţi, date ce corespund cu rezultatele raportate în alte studii [9].

Concluzii1. Hepatitele cronice de etiologie virală B şi C s-au stabilit statistic veridic (respectiv:

p<0,01 şi p<0,05) mai frecvent în lotul I - la pacienţii ce prezintă eroziuni duodenale comparativcu lotul II - la pacienţi cu duodenită nonerozivă. Toţi pacienţi cu hepatită cronică toxico-etanolică (4), cu hepatită cronică de etiologie virală mixtă B+D+C (2) şi cu hepatită autoimună(1), observaţi în cercetarea noastră, erau reprezentanţi ai lotului I - prezentau eroziuni duodenale.

2. Sindromul astenovegetativ şi durerile în hipocondrul drept au fost prezentesemnificativ statistic mai frecvent la pacienţii lotului I, cu duodenită erozivă şi hepatită cronică,versus lotului de control. Prezenţa duodenitei erozive nu poate fi distinsă de duodenitanonerozivă doar prin analiza tabloului clinic, pentru precizarea stării mucoasei gastroduodenaleşi identificarea eroziunilor duodenale este necesara FEGDS.

3. Indicii ce reflectă sindromul citolitic: ALT şi AST au fost veridic elevaţi (respectiv:p<0,05 şi p<0,05) în lotul I versus lotul II de studiu. S-a stabilit VSH mai accelerat (p<0,05) lapacienţii celor doua loturi de studiu versus lotul de control.

4. Incidenţa infecţiei cu HP nu diferă veridic între loturi. La pacienţii lotului I s-a stabilitstatistic veridic (p<0,05) mai frecvent gradul înalt de diseminare a mucoasei gastroduodenale cuHelicobacter pylori versus lotul de control (p<0,05).

5. S-a stabilit că sexul masculin, vîrsta peste 40 ani şi gradul înalt de diseminare amucoasei cu Helicobacter pylori reprezintă factori de risc în dezvoltarea duodenitei erozive lapacienţii cu hepatite cronice de diversă etiologie.

Bibliografie1. American Gastroenterological Association medical position statement on the management of

hepatitis C. National Guideline Clearinghouse, 20072. Chen NL, Bai L, Deng T, et al. Expression of hepatitis B virus antigen and Helicobacter

pylori infection in gastric mucus a of patients with Chronic liver disease. J.HepatobiliaryPancreat Dis. Int. 2004; 3(2)223-225.

3. Desmet VJ, Roskams T. Cirrhosis reversal: a duel between dogma and myth. J Hepatol2004;40:860-867.

4. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. National Guideline Clearinghouse,2007

5. GAMMAROTA, G., CIANCI, R., GRILLO, RG., et al Relationship between gastriclocalization of hepatitis C virus and mucosa asso- ciated lymphoid tissue in Helicobacterpylori infection. // Scandina-vian Journal of Gastroenterology, 2002, October 37 (10),1126-1132.

6. Ghelimici T., Lupaşco Iu., Dumbrava V-T. Leziunile gastroduodenale cauzate deHelicobacter pylori în hepatită cronică virală B. Curierul medical, Nr. 6 (318), Chişinău,2010, p. 28-31. ISSN 1875-0666.

7. Gun CH, Lundreg A, Azem J. Natural killer cells and Helicobacter pylori infectionbacterialantigens and interleukin-12 act. synergistically to induce gamma interferon production. Infect.Immun. 2005; 73(3):1482-1490.

8. Hepatologie bazată pe dovezi. Ghid practic naţional. Sub redacţia V-T. Dumbrava, Chişinău,2005, 334

179

9. https://medscape.com Helicobacter pylori Diagnosis and Treatment LaboratoryInvestigation. 2009;89 (11):1175-1179. © 2009 Nature Publishing Group

10. Protocolul Clinic Naţional, Gastrita şi duodenita la copii, Chişinău 201111. Shavakini A, Rhodadustan M, Zagarghandi M, et al. Seroprevalence of antihelicobacter

pylori antibodies in hepatitis B and C patients with cirrosis a case-control study. J. ofResearch in Medical Scienc. 2007;12(6):293-297.

12. Денисов Н, Ивашкин В, Лобзин Ю, и др. Эффективность эрадикации H. pylori взависимости от уровня продукции секреторного иммуноглобулина А иморфофункциональных изменений слизистой желудка. Росс. Журнал Гастроэнтерол.2007;73:40-45

13. Сафонова, М.В. Гастропатии при хронических диффузных заболеваниях печени:клиника, диагностика / М.В. Сафонова // Молодежь и наука: итоги и перспективы: Сб.науч. трудов осенней научно-практической конференции. – Саратов, 2005 – С. 116-117.

EVALUAREA COMPARATIVĂ A TEHNICILOR NONINVAZIVE ŞI INVAZIVE ÎNDIAGNOSTICUL FIBROZEI HEPATICE (revista literaturii )Nicolae Bodrug, Doina Barba, Valentin Calancea, Irina Coşciug

Natalia Antonova, Svetlana NichitaCatedra Boli Ocupaţionale USMF „Nicolae Testemiţanu”

SummaryComparative evaluation of invasive and noninvazive

techniques in diagnosis of liver fibrosisThe problem requires further studies of liver fibrosis due to multilateral and difficult

diagnosis and requires the implementation of new techniques in invasive and noninvasive earlydiagnosis of liver diseases. More accurate diagnosis of liver fibrosis is necessary to assess theprognosis and to institute the treatment of the liver.

RezumatProblema fibrozei hepatice necesită studii aprofundate şi multilaterale graţie

diagnosticului dificil şi necesită implementarea noilor tehnici invazive şi noninvazive îndiagnosticul precoce a maladiilor hepatice. Diagnosticarea cât mai precisă a fibrozei hepaticeeste necesară pentru aprecierea prognosticului şi instituirea tratamentului în hepatopatii.

ActualitateaAmploarea epidemiei hepatopatiilor a declanşat, mobilizarea resurselor intelectuale,

administrative, politice pentru implementarea la toate nivelele a strategiei operaţionale, precumşi stabilirea unor linii de acţiune precoce în diagnosticarea bolilor hepatice. Una din direcţiileprioritare ale Uniunii Europene se referă la îmbunătăţirea stării de sănătate şi implementareanoilor tehnici invazive şi neinvazive în diagnosticul precoce a hepatopatiilor.

Indiferent de natura agresiunii hepatice: virală, toxică, imunologică, consecinţa din punctde vedere histologic este dezvoltarea fibrozei, proces caracterizat de creşterea matriceiextracelulare şi de modificarea arhitecturii normale a ficatului conducând în final la apariţiacirozei. Însa fibroza este un proces dinamic ce implică atât sinteza matricei extracelulare(fibrogeneză) cât şi degradarea ei (regresia fibrozei).

Materiale de cercetare - sinteza materialelor diferitor autori, datelor literaturii şi surselorde internet), a tehnicilor imagistice de ultima oră (biopsia ficatului, tomografia computerizată,ultrasonografia abdomenului, rezonanţa magnetică şi elastografia ultrasonografică).

180

Principalele obiective ale studiului includ:- extensia volumului de cunoştinţe în ceea ce priveşte evaluarea non-invazivă a fibrozei hepatice;- evaluarea utilităţii metodelor imagistice recente (elastografie, ultrasonografie şi rezonanţei

magnetice) în cuantificarea fibrozei hepatice;- analiza comparativă a metodelor imagistice recente.

Scopul studiului de cercetare este stabilirea valorii elastografiei ultrasonografice încomparaţie cu rezonanţa magnetică cu substanţă de contrast şi a biopsiei hepatice ca metodăstandard de aur pentru diagnosticul şi stadializarea fibrozei hepatice.

Sensibilitatea şi specificitatea testelor serologice se situează în prezent între 50 şi 80%(Actitest), şi, respectiv, 35 şi 80% (Fibrotest). Aşadar dezvoltarea noilor metode imagisticepentru evaluarea activitatii necroinflamatoare şi fibrozei la pacienţii cu hepatită cronică, va fi cusiguranţă utilă pentru evaluarea pacienţilor şi totodată pentru individualizarea tratamentului.

Una dintre metodele noninvazive de apreciere a fibrozei hepatice este reprezentată dedeterminarea markerilor serologici de fibroză. Un dezavantaj este acela, că gradul de fibroză(matricea extracelulară) nu este o determinare lineară, care se corelează cu stadiile F de la PBH.Astfel, stadiul F4 (ciroza) reprezintă de 4 ori mai mult ţesut fibrotic decât stadiul F3. Valorilemarkerilor serologici nu se pot corela într-un model liniar cu stadiul fibrozei.

Există două categorii de markeri serologici. Markerii indirecţi reflectă modificărilefuncţiei hepatice şi constau în determinarea nivelului transaminazelor (AST şi ALT), anumărului de trombocite şi a testelor de coagulare. S-a constatat, că o valoare supraunitară araportului AST/ ALT are o specificitate mare pentru prezenţa cirozei la pacienţii cu infecţiaHCV. Un alt marker indirect al fibrozei este APRI ce reprezintă raportul dintre AST şi numărulde trombocite, ce arată turnover-ul matricei extracelulare. Deşi necesită determinarea doar adouă variabile, performanţa APRI este similară cu cea a altor markeri indirecţi (indexul Forns şiFibrotest), putând preciza dacă pacientul are sau nu fibroză semnificativă sau ciroză.

Indexul Forns este un alt marker indirect de fibroză ce utilizează 4 variabile: vârstapacientului, numărul de trombocite, nivelul de colesterol, valoarea gama glutamil transpeptidazei(GGT). Este util pentru diferenţierea pacienţilor care au fibroză incipientă de cei cu fibrozăsemnificativă. Dezavantajul major al acestui marker (indexul Forns) este includerea nivelului decolesterol ca variabilă, acesta având variaţii semnificative, în funcţie de genotipul VHC cu carepacientul este infectat.

Fibrotestul (Fibrosure în USA) constă în determinarea a mai multor parametri: alfa-globulina, gamma-globulina, alfa-2 macroglobulina, apolipoproteina A1, GGTP, bilirubinatotală. Aceşti parametrii sunt utilizati pentru clasificarea fibrozei în una din cele 3 categorii:uşoară (F0-F1 Metavir), severă (F2-F4 Metavir), indeterminată.

În practică, fibrotestul permite: diferenţierea fibrozei uşoare (F0-F1) de cea severă (F2-F4); comparativ cu indexul Forns. Fibrotestul nu este genotip dependent, dar sunt posibile reacţiifals pozitive datorate colestazei, sindromului Gilbert, hemolizei acute sau proceselorinflamatorii.

Actitestul - reprezintă o variantă modificată a fibrotestului ce include şi determinareaALT şi reflectă atât fibroza, cât şi activitatea necroinflamatorie. În practică, markerii indirecţi defibroză pot fi utili pentru diferenţierea pacienţilor cu fibroză semnificativă (F2-F4) şi care auindicaţie de tratament antiviral de cei cu fibroză usoară sau absentă.

Indicii direcţi denotă turnover-ul matricei extracelulare. Markerii direcţi de fibrozăhepatică includ produşi de sinteză sau de degradare a colagenului, enzime implicate înremodelarea matricei extracelulare, glicoproteine, proteoglicani şi glicozaminoglicani. Ei permito apreciere dinamică a matricei extracelulare întrucât unii reflectă procesul de fibrogeneză, iaralţii pe cel de regresie.

Acidul hialuronic este un component esenţial al matricei extracelulare şi valorile lui suntfrecvent crescute la pacienţii cu fibroză hepatică. Creşterea acidului hialuronic poate fi apreciată

181

însă şi în procesele inflamatorii cronice (artrita reumatoidă) sau pot fi determinate de consumulanumitor alimente.

Colagenul este sintetizat de către celulele stelate sub forma unui precursor (procolagen),ce este ulterior transformat enzimatic în fracţiuni carboxi şi aminoterminal peptidice. Una dinaceste fracţiuni peptidice pot fi majorate atât în hepatitele acute cât şi în stadiile avansate defibroză.

Metaloproteinazele (MMP) şi inhibitorii tisulari (TIMPS) sunt enzime ce hidrolizeazămatricea extracelulară produsă în exces şi sunt inhibate de factori solubili tisulari denumiţiTIMPS. Întrucât atât nivelele de MMP cât şi cele ale TIMP pot fluctua în timpul injuriei şi alregenerării hepatice, au fost folosiţi drept markeri de fibroză.

YKL-40 reprezintă o glicoproteină ce acţionează ca şi factor de creştere pentrufibroblaşti, celule endoteliale şi condrocite. A fost propusă ca marker de fibroză întrucât s-aobservat că nivelul de YKL-40 a scăzut la pacienţii cu hepatită C, ce au urmat tratament antiviral(concomitent de cele ale altor markeri serologici de fibroză MMP, TIMP, precolagen).

TGF-B (transforming growth factor-B) este considerat un activator al celulelor stelatecontribuind astfel la sinteza matricei extracelulare. Studiile efectuate până în prezent sugereazăexistenţa bunei corelaţii între nivelul seric al acesteia.

S-au evaluat diverse combinaţii ale markerilor direcţi şi indirecţi pentru apreciereafibrozei. Fibroaspect utilizează trei parametri: acidul hialuronic, alfa-2 macroglobulină, TIMP 1.Indicele ELF (European Liver Fibrosis) a fost propus în urma unor studii multicentrice şi includevârsta pacientului, determinarea acidului hialuronic, a TIMP1 şi a PIII NP (fracţiunea peptidicăaminoterminală a neocolagenului). SHASTA include dozarea acidului hialuronic, AST şialbuminei. Toate aceste combinaţii de markeri serologici de fibroză, apreciază dacă un pacientare fibroză uşoară sau avansată, având cea mai mare sensibilitate şi specificitate pentru studiileF0 şi F4.

Actualmente standartul de aur în evaluarea fibrozei hepatice este biopsia hepatică (PBH).De peste 50 ani, biopsia hepatică percutană (PBH) a rămas principala metodă invazivă dediagnostic şi standardizare a bolilor hepatice, pentru stabilireai cu exactitate a gradului deactivitate necroinflamatorie şi stadiului de fibroză. Prin intermediul PBH se poate cu certitudinede stabilit diagnosticul, se poate evalua severitatea necroinflamaţiei şi fibrozei şi se evidenţiazăposibilele afecţiuni concomitente hepatice. Dar caracterul invaziv al procedurii, posibilele efectesecundare (hemoragie, peritonita biliară, penetaţia viscerelor abdominale, pneumotorace, deces),posibilitatea erorilor de eşantionare (fie datorită fragmentării specimenului, fie datorită mărimiineadecvate), metoda PBH poate oferi o rată de screening fals negativă a cirozei de 24%.

În cazul hepatitelor cronice virale, PBH este frecvent utilizată pentru stabilirea severitaţiiafectarii hepatice, dar şi a indicaţiei de iniţiere a tratamentului sau răspunsului terapeutic.

Pacienţii cu infecţie cronică cu VHC la care PBH demonstrează inflamaţie minimă fărăfibroză au un prognostic favorabil de lungă durată, ciroza apărând la mai puţin de 20 % dintreaceştea, după un interval de timp de aproximativ 20 ani. Această categorie de pacienţi, la caretestele neinvazive nu dau rezultate concludente, se monitorizează prin PBH, putându-se amânainstituirea tratamentului cu Interferon şi Ribavirina fără ca prognosticul lor pe termen lung să fieafectat.

În cazul pacienţilor cu infecţie cronică VHB, PBH aduce informaţii utile în mod specialpentru cei cu transaminze normale. Dacă PBH arată modificări minine (sau chiar aspect normal),decizia iniţierii tratamentului pe termen lung cu compuşi nucleozidici se ia punându-se în balanţăriscul dezvoltarii rezistenţei la tratament pe de o parte şi riscul progresiei maladiei, pe de altaparte.

În prezent, majoritatea experţilor consideră, că această categorie de pacienţi nu necesitătratament antiviral. PBH poate fi utilizată şi pentru a urmări răspunsul terapeutic, aceastăindicaţie fiind frecvent folosită în cazul hepatitei autoimune şi al rejectului ficatului transplantat.

Pentru pacienţii cu hepatită cronică cu VHC şi fibroză avansată şi care nu au obţinutrăspuns virusologic susţinut după un tratament iniţial cu PegInterferon şi Ribavirina, aspectul

182

PBH poate constitui un argument suplimentar în favoarea unei terapii de menţinere cuPegInterferon. Dacă în cursul tratamentului iniţial, ARN-VHC a înregistrat o scăderesemnificativă, iar PBH evidenţiază o îmbunataţire a modificărilor histologice, pacientul poatebeneficia de terapie de menţinere.

O altă indicaţie a PBH o constituie existenţa bolilor asociate de tipul overlap syndrome:ciroză biliară primitivă cu colangită sclerozantă, cu hepatită autoimună sau hepatite cronice cuVHB/VHC asociate cu hemocromatoză sau cu steatoză hepatică non alcoolică. În aceste cazuriPBH poate clarifica diagnosticul şi aduce informaţii utile pentru stabilirea schemei terapeutice.Pentru o serie de afecţiuni nu există încă teste serologice de diagnosticare. PBH poate stabilidiagnosticul (pozitiv sau diferenţial) pentru steatoză hepatică şi steatohepatită non alcoolică saupentru cea indusă de alcool. De asemenea prin PBH se poate face diagnosticul diferenţial întrerejectul acut sau cronic posttransplant şi recurenţa bolii iniţiale sau o infecţie oportunistă.

Deşi rata de complicaţii semnificative post - PBH este redusă (între 1 şi 5%), iarmortalitatea variază între 1/1000 - 1/10000 cazuri, PBH rămâne o procedură invazivă. Riscul deapariţie al complicaţiilor este mai mare pentru pacienţii cu afectare severă a funcţiei hepatice, cutrombocitopenie sau tulburări de coagulare şi la cei cu sepsis. De asemenea, riscul de complicaţiecreşte proporţional cu numărul de pasaje intrahepatice. Una din principalele limite ale biopsieihepatice rămâne dimensiunea prea mică a fragmentului recoltat. În prezent, se consideră căpentru o apreciere optimă a activităţii necroinflamatorii şi a fibrozei în cazul hepatitelor cronicevirale, fragmentul de ţesut hepatic trebuie să fie de minimum 25 mm, nefragmentat şi să conţinăminimum 11 spaţii porte complete.

Se consideră, că o singură PBH poate rata ciroza în 10% - 30 % dintre cazuri şi că înjumatate din cazuri pot exista discrepanţe între modificările observate la cei doi lobi hepatici.Ţindându-se cont de faptul, că interpretarea PBH de către anatomopatologi este subiectivă,variabilitatea dintre observatori constituie o altă limită a PBH. În plus, biopsia hepatică este ometodă invazivă cu complicaţii posibile, cu severitate variabilă: complicaţii ameninţătoare deviaţă de 3 la 1000 biopsii şi chiar mortalitate de 3 la 10 000 de biopsii.

Deşi biopsia hepatică este considerată “standardul de aur” pentru stadializarea fibrozei,caracterul invaziv al procedurii, riscul de complicaţii şi dificultatea de standardizare au dus laelaborarea unor metode mai puţin invazive de diagnostic.

A doua categorie de tehnici non-invazive de apreciere a fibrozei hepatice sunt celeimagistice: tomografia computerizată, rezonanţa magnetică nucleară, elastografiaultrasonografică.

Rezonanţa magnetică (RM) este o tehnică imagistică, ce foloseşte protonii de hidrogendin organism pentru producerea imaginilor. Imaginile obţinute sunt caracterizate de un contrastfoarte bun şi au diferenţiere tisulară excelentă. De la întroducerea în practica medicală, aceastătehnică imagistică a devenit o metodă de elecţie în diagnosticul şi caracterizarea patologieihepatice de tip tumoral sau difuz. Cuantificarea neinvazivă a fibrozei hepatice prin rezonanţamagnetică a devenit în ultimul timp un domeniu de interes, stimulând căutarea unor noi metodede evaluare. Cele mai utilizate tehnici RM de evaluare a modificărilor parenchimatoase difuzedin hepatita cronică şi ciroză se bazează pe analiza cantitativă şi calitativă a caracteristicilormorfologice dupa administrarea diferitelor tipuri de agenţi de contrast (extracelulari sau reticulo-endoteliali specifici). Particularităţile incărcării cu contrast a parenchimului hepatic în diferitefaze vasculare, analizate pe baza examenului dinamica RM după administrarea de agenţi decontrast nespecifici (gadolinium), au evidenţiat că hipercaptarea parenchimatoasă arterială difuzăindică arii de distrucţie hepatocelulară şi necroză, în timp ce leziunile liniare, care se incarcătardiv nu concordau cu prezenţa fibrozei.

Particulele superparamagnetice de oxid de fier (superparamagnetic iron oxide particles -SPIO) fac parte din clasa agentilor de contrast RM reticulo-endotelial specifici, cu un mecanismde acţiune total diferit. SPIO este preluat de celulele Kupffer hepatice şi acţionează prin scurtareatimpului T2 de relaxare. Consecutiv, intensitatea semnalului parenchimului hepatic scade,excepţie fiind ariile în care nu se găsesc celule Kupffer. Ţesutul fibros apare astfel hipersemnal

183

pe secvenţele T2 comparativ cu parenchimul înconjurător, datorita absentei celulelor Kupfferdin regiunea respectiva. Conform studiilor recente bazate pe analiza calitativa a fost demonstratăexistenţa unei relaţii între stadiile avansate de fibroză şi modificările intensităţii semnalului RMdupa administrarea SPIO. Cu toate acestea, până la momentul actual, nu s-a reuşit încă stabilireaunei relaţii cantitative între intensitatea semnalului parenchimului hepatic după administrareaSPIO şi gradul de fibroză la pacientii cu hepatita cronică şi ciroză. Luând în considerare acesteobservaţii, există premise că pe baza examenului RM cu SPIO să fie posibilă stabilirea uneicorelaţii cantitative între variaţia semnalului parenchimului hepatic după administrarea SPIO şigradul fibrozei evaluat prin examen histologic.

Pentru că proprietăţile mecanice ale ţesuturilor normale şi afectate au importanţăpatologică, dezvoltarea unei măsurători directe a elasticităţii tisulare ar fi foarte importantăpentru caracterizarea ţesuturilor, în completarea informaţiilor deja obţinute prin metodeleimagistice convenţionale. Imagistica elasticităţii cuprinde în mod curent o serie de tehnici caredescriu un răspuns sau o proprietate mecanică a ţesuturilor, oferind informaţii complementareimaginilor ecografice.

Elastografia este o metodă noninvazivă utilă pentru determinarea prezenţei fibrozeihepatice, cît şi cuantificarea ei, fiind elaborată ca o modalitate alternativă de diagnostic. Recent,elastografia a fost folosită cu rezultate promiţătoare în evaluarea fibrozei în bolile cronice aleficatului, măsurând duritatea ficatului. Cuantificarea fibrozei hepatice are o valoare prognostică,astfel, permiţînd aprecierea riscului de progresiune spre ciroză şi contribuind la stabilireaconduitei terapeutice, respectiv la urmărirea eficacităţii tratamentului antifibrotic. Este importantde reamintit, că fibroza este un proces dinamic, cu potenţial de reversibilitate, find un elementimportant din lanţul, ce se dezvoltă după modelul următor, ca răspuns la agresiune asupraficaului: inflamaţie-necroză-vindecare (fibroză)-regenerare (ciroză)-displazie-carcinomhepatocelular.

Dezvoltarea vizualizării tridimensionale a elasticităţii (elastografia 3D) ar putea adăugainformaţii suplimentare, conferind abilitatea de a explora regiuni ale corpului inaccesibile în modnormal prin palpare directă. Validarea elastografiei ar putea reprezenta probabil pasul iniţialcătre imagistica tactilă, cu vizualizarea şi reconstrucţia distribuţiei elasticităţii tisulare pesuprafaţe explorabilă la distanţă.

Elastografia ultrasonografică (US) a fostde asemenea recent dezvoltată pentru aplicaţiiclinice, permiţând analiza în timp real a comportamentului dinamic al ţesuturilor, în timp ceprocesarea semnalului este foarte similară cu metodele Doppler. Metoda dezvăluie proprietăţilefizice ale ţesuturilor, caracterizând diferenţa de duritate între ţesuturile patologice şi normale.Aceste informaţii pot fi obţinute în timpul scanării în timp real, rezultatele fiind relevate prinsuprapunerea color peste imaginea alb-negru a ecografiei convenţionale.

Elastografia ţesutului hepatic poate fi apreciată prin următoarele metode:n Elastografie tranzitorie unidimensională;n Elastografie ultrasonoră în timp real;n Elastografie prin rezonanţă magnetic.Elastografia tranzitorie unidimensională (ETU)-ultima achiziţie tehnologică în evaluarea

fibrozei hepatice este Fibroscanul, un ecograf special adaptat, care utilizează principiulelastografiei tranzitorii unidimensionale pentru măsurarea rigidităţii hepatice. Aparatul dispunede un transductor special, care este montat în axul unui vibrator mecanic. Vibratorul generează ovibraţie care dă naştere unui tren de unde elastice, ce vor fi transmise prin tegument, ţesut celularsubcutanat, pînă în ficat. În paralel cu activarea vibraţiei, transductorul realizează o serie deachiziţii de ultrasunete, cu o frecvenţă de 4kHz. Prin compararea semnalelor ultrasonoresuccesive obţinute în acest fel, se pot configura rapoartele de deformare a ţesuturilor, determinatede propagarea undei elastice şi în final se poate măsura rigiditatea ficatului. Cu cît mediul estemai rigid, cu atît va fi mai mare viteza de propagare a trenului de unde. Rezultatele sîntexprimate în kiloPascali (kPa) şi corespund valorii medii 10 măsurători valide. Valorile pe carele poate determina echipamentul sunt cuprinse între 2,5 şi 75 kPa. Tehnica de evaluare a

184

elasticităţii fiind idedentic unui volum echivalent cu un cilindru cu diametrul de 1 cm şilungimea de 4 cm, reprezentînd cca1/500 din volumul ficatului, deci de cel puţin 100 ori maimare decât cel obţinut prin intermediul unei PBH şi ca urmare este mult mai reprezentativ pentruîntregul parenchim.

ETU s-a dovedit a fi reproductibilă, operator-independentă şi bine corelată cu gradulfibrozei. Analiza multivariată a relaţiei dintre valoarae rigidităţii hepatice şi fibroză, activitateanecroinflamatorie şi respectiv steatoză arată o corelaţie semnificativă cu gradul de fibroză.

Primele afecţiuni, care au beneficiat de ETU au fost hepatitele cronice de etiologie viralăC (HCV). Utilizarea practică a metodei se bazează pe stabilirea unor valori prag ale rigidităţiihepatice pentru fiecare stadiu de fibroză. Diagnosticul stadiului F≥2, F≥3 şi respectiv F=4 defibroză (luînd în consideraţie sistemul Metavir) se face pe baza valorilor rigidităţii hepatice de7,1-8,8 kPa, 9,5-9,6 kPa şi respectiv 12,5-14,6 kPa. În general, atât timp cît valoarea rigidităţiihepatice este sub 7kPa se poate considera, că nu există fibroză sau că fibroza este minimă(stadiul F0-F1 după scorul Metavir). La valori mai mari de 10kPa, fibroza este cu probabilitateseveră (F3-F4), iar peste 14kPa, existenţa unei ciroze este certă.

Este menţionabil faptul, că în alte hepatopatii cronice virale şi de alte etiologii (alcoolism,steatohepatită nonalcoolică, hemocromatoză, ciroză biliară primitivă, colangită sclerozantăprimitivă etc) la utilizarea ETU s-au obţinut rezultate similare cu cele din hepatita cronică C, faptcare a demonstrat utilitatea metodei pentru cuantificarea fibrozei în orice tip de afecţiune aficatului.

Un alt domeniu de aplicare a elastografiei este diagnosticul imediat, noninvziv al cirozei.La pacientul cirotic, indiferent de etiologie, rigiditatea ficatului variază între 12,5/14,5 şi 75,5kP.ETU reprezintă o metodă rapidă, noninvazivă pentru detectarea cirozei, importanţa practică fiindreprezentată de faptul, că uneori ciroza compensată este subdiagnosticată, dacă se folosesc doarcriterii clinice sau ecografice. Însă combinaţia dintre ultrasonografia convenţională şi ETU creşteacurateţea diagnosticului de ciroză până la 94,4%, cea ce constituie practic o înlocuire a PBH. Pede altă parte, utilizând ETU se poate verifica, dacă o ecostructură inomogenă, de tip„dezorganizare structurală” are ca substrat real ciroza sau orientează spre căutarea alteipatologii, cum ar fi de exemplu o infiltrare în cadrul unei afecţiuni hematologice.

În practica clinică riscul de ciroză decompensată poate fi exclus la pacienţii cu rigiditateaficatului <27kPa. În cea ce priveşte corelaţia dintre rigiditatea hepatică determinată prin ETU şiprezenţa varicelor esofagiene, s-a constatat, că la pacienţii cu ciroză confirmată histologicvaloarea rigidităţii hepatice creşte odată cu creşterea gradului varicelor esofagiene. O valoare arigidităţii sub 19kPa se corelează cu lipsa varicelor esofagiene de grad mare.

ETU şi-a găsit aplicaţie şi în monitorizarea efectelor adverse ale medicaţiei hepatotoxice,ce permite aprecierea corectă a raportului cost-beneficiu al tratamentului şi în plus la toate îndomeniul cercetărilor permite corelarea dozei de medicament eficace şi doza la care apar efecteadverse, cum ar fi fibroza hepatică.

ETU şi-a găsit aplicaţie şi în domeniul pediatric pentru evaluarea fibrozei hepaticeindiferent de etiologia bolii (boala Wilson, atrezie biliară, fibroză chistică, hepatite autoimuneetc). Măsurătoarea s-a efectuat cu acelaşi sistem ca la adulţi, dar la adâncimea de 15-45 mmsubtegumentar.

Avantajele ETU în evaluarea fibrozei hepatic sunt: utilizarea rapidă, noninvazivă,indoloră, nu necesită anestezie sau spitalizare, fiind implicit uşor acceptată de pacient, timpulnecesar examinării fiind foarte scurt, nu este influenţată de mişcările cardiace sau respiratorii, nueste influenţată de afecţiuni concomitente, este operator independentă volumul hepatic din carese evaluează fibroza este de 150-400 ori mai mare decât cel obţinut prin intermediul unei PBH.Limitări tehnice: Metoda ETU (Fibroscan®) la 5-8% din cazuri nu poate evolua fibroza hepatică,prezenţa obezităţii (eşec în 4,5% cazuri la pacienţi cu IMC ≥28), prezenţa spaţiului intercostalîngust, prezenţa ascitei (în acest caz prezenţa ascitei demonstrează deja o ciroză decompensată),calitatea parenchimului hepatic şi structurilor intrahepatice, prezenţa structurilor vasculare largi

185

în fereastra de achiziţie (pot da rezultate false). Pentru depăşirea limitelor tehnice se caută soluţiipentru construcţia sondei, ce ar permite la rîndul său aplicarea mai pe larg a ETU.

Elastografia ultrasonoră în timp real - apreciază elasticitatea tisulară urmărind gradul dedeformare al parenchimului hepatic înainte şi după exercitarea unei presiuni asupra acestuia.Pentru examinare elastografică sunt utilizate transductoare obişnuite, conectate la un ecograf,care are posibilitatea software de prelucrare specifică a informaţiei ultrasonore în scopul obţineriiimaginii elastografice. Transductorul utilizat este fixat într-un stabilizator, care are rolul de apermite efectuarea compresiunii uniforme pe o suprafaţă mare. Vizualizarea elascticităţii tisularepresupune reprezentarea imaginilor elastografice în mod color transparent, suprapuse peimaginile convenţionale ecografice în scală gri, fiecărei valori obţinute (în scala de la 1 la 255),fiindu-i ataşată o culoare. Sistemul foloseşte o hartă a culorilor, unde ţesuturile foarte dure suntmarcate cu albastru închis, cele intermediare cu nuanţe de verde, cele moi cu galben, iar celefoarte moi cu roşu.În funcţie de aceste culori se calculează anumite scoruri ale elasticităţii, carecorelează cu gradul de fibroză. Folosind această tehnică, s-au putut diagnostica 80% din pacienticu fibroză semnificativă, în absenţa PBH. Limitele metodei: sunt obezitatea şi ascita.

Elastografia prin rezonanţă magnetică - se bazează pe transmiterea unor unde mecanicecu frecvenţa joasă (65 Hz) cu ajutorul unui transductor plasat la spatele pacientului. SecvenţeleRM se procesează în vederea obţinerii valorii rigidităţii hepatice. Elastografia RM este o metodăviabilă pentru evaluarea stadiului fibrozei la 05/10/200805/10/2008 pacienţii cu hepatopatiicronice. Metoda este foarte utilă în stabilirea conduitei terapeutice prin diferenţierea pacienţilorcu fibroză semnificativă şi cei fără fibroză. Avantajele metodei sunt: rezultatul este obţinut dintr-o hartă tridimensională şi poate fi aplicat la pacienţi cu ascită sau obezitate. Dezavantajelemetodei: costisitoare, necesitatea posprocesării pentru a deduce valoarea rigidităţii hepatice dinsecvenţele RM şi consumatoare de timp.

Elastografia tranzitorie unidimensională poate fi o metodă de alternativă la PBH în cazulcînd parametrul dorit spre evaluare este fibroza.

Elastografia tranzitorie unidimensională:- efectuiază stadializarea maladiei (diferenţiere a pacienţilor fără fibroză sau cu fibroză

uşoară faţă de cei cu fibroză importantă);- nu formulează diagnostice diferenţiale subtile (steatoză şi steatohepatită nonalcoolică);- nu gradează activitatea necroinflamatorie şi este o metodă cu un grad înalt de acurateţe

diagnostică;- poate fi utilizată cu scop de screening cirozei în populaţiei generală şi în evaluarea

eficacităţii tratamentului antifibrotic.

Bibliografie1. S. Mukjerjee, M.F. Sorrell. Noninvasive tests for liver fibrosis. Sem. Liver Diseases 2009; 26,

no. 4:337-347.2. M. Ghany, E. Doo. Assessment of liver fibrosis: palpate, poke or pulse? Hepatology, 2009;

42, no. 4: 759-761.3. N.H. Afdhal, M. Curry. Technology evaluation: a critical step in the clinical utilization of

novel diagnostic tests for liver fibrosis. J.Hepatology 2009; 46: 543-545.4. A.K. Burroughs, E. Cholongitas. Noninvasive tests for liver fibrosis: encouraging or

discouraging results? . J.Hepatology 2007; 46: 751-755.5. Anna Wieckowska, A.J. McCullough, A. Feldstein. Noninvasive diagnosis and monitoring of

nonalcoholic steatohepatitis: present and future. Hepatology 2009; 46, no. 2: 582-589.6. Z.D. Goodman. Grading and staging systems for inflammation and fibrosis in chronic liver

diseases. J. Hepatology, 2010; 47:589-607.7. Giada Sebastiani, A. Vario, Maria Guido et al. Stepwise combination algorithms of

noninvasive markers to diagnose significant fibrosis in chronic hepatitis C. J hepatology2009; 44:686-693.

186

8. S. Boccato, R. Pistis, F. Noventa et al. Fibrosis progression in initially mild chronic hepatitisC. J. Viral Hep. 2006;13: 297-302.

9. N.H. Afdhal.Debate: Are noninvasive tests ready to replace liver biopsy?. Clinical CareOptions, 2006; 1-26.

10. A.K. Burroughs, E. Cholongitas. Noninvasive tests for liver fibrosis: encouraging ordiscouraging results? . J.Hepatology 2007; 46: 751-755.

11. Anna Wieckowska, A.J. McCullough, A. Feldstein. Noninvasive diagnosis and monitoring ofnonalcoholic steatohepatitis: present and future. Hepatology 2008; 46, no. 2: 582-589

12. Z.D. Goodman. Grading and staging systems for inflammation and fibrosis in chronic liverdiseases. J. Hepatology, 2009; 47:589-607.

HEPATITA AUTOIMUNĂ – ASPECTE CLINICO-EVOLUTIVEElina Berliba, Vlada Dumbrava, Nicolae Proca, Ana Popescul

Clinica Medicală Nr 4, Disciplina Gastroenterologie, USMF „Nicolae Testemiţanu”

SummaryAutoimmune hepatitis – clinical evolutive issues

Autoimmune hepatitis is now accepted as a chronic disease of unknown cause,characterized by the presence of interface hepatitis and portal plasma cell infiltration onhistologic examination, hypergammaglobulinemia, and autoantibodies. Autoimmune hepatitisreflects a complex interaction between triggering factors, autoantigens, genetic predispositions,and immunoregulatory networks. Immune serum markers frequently are present, and the diseaseoften is associated with other autoimmune diseases.The study aimed to research the clinical andlaboratory autoimmune hepatitis and evaluation of immunosuppressive therapy in these patients.

RezumatHepatita autoimună este acceptată în prezent ca o afecţiune cronică a ficatului de etiologie

necunoscută, caracterizată prin înflamaţie periportală şi infiltrat plasmocitar la examenulhistologic; hipergamaglobulinemie şi prezenţa de autoanticorpi. Hepatita autoimună reflectă ointeracţiune complexă între factorii trigger, autoantigeni, predispoziţia genetică şi mecanismeleimunoreglatorii. Frecvent sunt prezenţi marcheri serologici imuni şi afecţiunea deseori seasociază cu alte maladii autoimune. Scopul studiului constă în cercetarea particularităţilor cliniceşi paraclinice a hepatitei autoimune şi evaluarea tratamentului imunosupresiv la aceşti pacienţi.

ActualitateaHepatita autoimună (HAI) reprezintă o afecţiune inflamatorie hepatică progresivă, de

etiologie necunoscută, cauzată de atacul imun necontrolat îndreptat asupra hepatocitelor caurmare a pierderii toleranţei imune pentru antigenele hepatice proprii, caracterizată prinînflamaţie periportală şi infiltrat plasmocitar la examenul histologic; manifestată prin semneclinice hepatice şi extrahepatice, hipergamaglobulinemie, prezenţa de autoanticorpi, răspunsfavorabil la imunosupresoare în majoritatea cazurilor [3,5]. Frecvenţa hepatitei autoimune în rîndul afecţiunilor hepatice cronice variază de la 11% la23% [2]. Hepatita autoimună constitue 6% dintre indicaţiile pentru transplant hepatic în S.U.A. şi3% în Europa [11]. În populaţia caucaziană incidenţa hepatitei autoimune tip 1 este estimată la0,1-1,9 cazuri la100000 populaţie în an. Incidenţa bolii în Europa şi America de Nord este de la50 pînă la 200 cazuri la 1 mln de populaţie. Prevalenţa maladiei este de 17 cazurla 100000 depersoane, înregistrăndu-se mai fregvent grupurile etnice nord-europene şi caucaziene cugenotipurile HLA-DR3 şi HLA-DR4 [4,7]. Anomaliile imunogenetice asociate cu manifestărileşi severitatea hepatitei autoimune diferă în raport cu aria geografică, astfel, haplotipul HLA B8DR3, asociat cu severitatea afecţiunii, este frecvent întîlnit în populaţia albă nord-vest europeană,

187

nord-americană şi australiană, în timp ce populaţia japoneză se caracterizează prin asocierea cuhaplotipul HLA B54 DR4 şi cu debutul la vârste mai înaintate.

Se determină preponderent la persoanele de sex femenin (70-80%), raportul femei/bărbaţifiind de 4/1-10/1, incidenţa maximă este situată între 10-30 de ani şi între 45-70 de ani [2].

În Republica Moldova a crescut vertiginos în ultimii 5 ani numărul persoanelor ce suferăde patologia hepatică autoimună. Şi cel mai grav este faptul că această maladie atacă în specialpersoanele tinere, apte de muncă, fapt ce determină scăderea atît a nivelului calităţii vieţii acestorpersoane, cît şi nivelul economic al ţării.

Etiologia HAI nu este soluţionată. Se presupun ca factori declanşatori virusurile sau alţiagenţi ai mediului exterior: bacterii, toxine, medicamente (interferon, minociclină, alphametildopa, oxiphenisatin, nitrofurantoin, acid tienilic) [5,8]. În faza iniţială ca răspuns lapătrunderea virusului sau a altui agent declanşator în organism se observă creşterea sintezei unuişir de citochine şi gama interferonului, care intensifică expresia HLA clasa I şi induce expresiaHLA a clasei a II-a pe hepatocite. Hepatocitele, la rândul lor, capătă proprietatea de a funcţionaca celule antigen prezentatoare [4,19], astfel urmând distrugerea hepatocitului.

ScopulStudierea particularităţilor clinico-paraclinice ale funcţiei hepatice la pacienţii cu

patologie hepatică autoimună și evaluarea pacienţilor cu hepatită autoimună după tratamentulimunosupresor.

Material și metodeÎn lotul de studiu au fost examinaţi 52 pacienţi cu patologie hepatică cronică din diferite

localităţi ale republicii: 65,4% (34) femei şi 34,6% (18) bărbaţi; Dintre care 51,9% (27) în vârstăsub 40 ani, iar 48,1% (25) - peste 40 ani, vârsta medie a alcătuit 40,5±1,6 ani (figura nr.1).

În funcţie de etiologie, pacienţii cu patologie hepatică cronică au fost repartizaţi înurmătoarele loturi (figura nr 2): 42,3% (22) pacienţi, la care s-a stabilit diagnosticul de hepatităcronică de geneză autoimună (HAI); 57,7% (30) pacienţi cu hepatită cronică de etiologie virală(HCV).

Lotul martor (I) a fost alcătuit din 20 persoane practic sănătoase - 55% (11) bărbaţi şi45% (9) femei, fără anamneză ereditară agravată, în absenţea patologiei hepatice şigastrointestinale.

În scopul stabilirii diagnosticului de hepatită cronică s-a efectuat un complex de cercetăriclinice, de laborator şi instrumentale.

Particularităţile acestui studiu a constat în determinarea marcherilor specifici care indicăprocesul autoimun: anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi antimitocondriali (AMA), ANCA(anticorpi anti citoplasmă neutrofilică), AFL (anticorpi antifosfolipidici), ACL (anticorpianticardiolipidici), anticorpi anti-LKM (anticorpi microsomali anti ficat-rinichi), anti-SLA(anticorpi anti antigen solubil hepatic), anti-LP (autoanticorpi anti antigen specific ficatpancreas), anti ds DNA.

Rezultatele cercetărilor clinice au fost prelucrate logic şi statistic conform unui programspecial.

Rezultate şi discuţiiHepatita autoimună a fost stabilită la 42,3% (22) pacienţi, înregistrându-se mai frecvent la

femei – 90,9% (20) decât la bărbaţi 9,09% (2). La pacienţii cu HAI vârsta medie a constituit45±1,7 ani, au predominat persoanele cu vârstă peste 40 de ani – 63,6% (14).

Analiza rezultatelor clinice a atestat prezenţa mai frecventă a următoarelor sindroame:hepatomegalia, depistată la 72,7% (16) pacienţi, sindromul asteno-vegetativ – 100% (22),dispeptic – 77,2% (17), sindromul dolor – 63,6% (1), splenomegalia 68,1% (15). Într-un numărmai redus de cazuri s-a înregistrat sindromul articular - 31,8% (7), icterul 31,8% (7), edemele18,1% (4). De notat că la pacienţii acestui grup a fost prezent sindromul endocrin 22,7% (5),

188

pierdere ponderală 22,7% (5), sindromul anemic 27,7% (6) – manifestări care nu s-au depistat lapacienţii cu hepatită cronică virală.

Cercetarea minuţioasă a pacienţilor a relevat prezenţa maladiilor concomitente, dintre careau prevalat tiroidita autoimună 31,8% (7), pancreatita cronică 63,6% (14), boala de reflux gastroesofagian 27,7% (6). La 3 (13,6 %) pacienţi hepatita autoimună s-a asociat cu ciroza biliarăprimitivă.

Diagnosticul de bază la 31,8% (7) pacienţi s-a complicat cu varice esofagiene de diferitgrad; în 13,6% (3) cu encefalopatie.

Analiza comparativă a aminotransferazelor în toate loturile de pacienţi cu hepatită cronicăa scos în evidenţă valori mai crescute ale ALT în HAI (p<0,05) comparativ cu hepatita cronicăvirală (tab. 1). Activitatea AST s-a apreciat mai majorată în HAI versus HCV (p<0,001). Înhepatita autoimună s-au determinat valori ale ALT de 7,6 ori mai crescute versus control, şivalori ale AST de 7,5 ori mai ridicate versus control, ceea ce corespunde cu datele bibliografice.

Modificările sindromului colestatic s-au dovedit a fi moderat crescute în ambele grupe depacienţi, însă mai exprimate în grupul pacienţilor cu hepatitǎ autoimuna comparativ cu HCV, şi,s-au manifestat prin majorarea bilirubinei totale şi fracţiei neconjugate, fosfatazei alcaline,nivelului γ-GTP .

Confruntarea indicilor ce reflectă sindromul hepatodepresiv la pacienţii cu HAI a relevatreducerea semnificativă a tuturor parametrilor acestui sindrom. Cele mai scăzute valori aleindicelui protrombinei şi albuminelor s-au constatat în lotul pacienţilor HAI, ceea ce denotăalterarea mai gravă a funcţiei de sinteză hepatică la bolnavii cu HAI comparativ cu HCV.

Tabelul nr. 1. Sindroamele biochimice la pacienţii cu HAI, HCV

Indicii Lotul martor– I (n=20)

HAI – II(n=22)

HCV – III(n=30)

p II - III

ALT U/l 24,76±1,34 189±33,28*** 111,68±13,63 p<0,05

AST U/l 19,42±1,26 146,65±27,21*** 76,65±7,91 p<0,001

Protrombina (%) 86,6±0,76 77,2±3,12** 89,7±2,99 P<0,01

Proteina totală (g/l) 75,2±0,40 73,07±2,09 78,5±1,60 P<0,05

Albumina serică (g/l) 50,9±1,58 34,33±1,52*** 44,9±1,40 P<0,001

Bilirubina totală(mcmol/l)

11,48±1,04 54,18±16,56* 20,41±2,5 p<0,05

Bilirubina conjugată(mcmol/l)

1,04±0,40 10,93±9,80* 5,73±1,17 p>0,05

Fosfataza alcalină(U/l)

172,0±7,68 350,89±33,51*** 231,2±28,8 P<0,01

γ-GTP (U/l) 29,16±2,45 82,06±13,04*** 68,9±6,44 p>0,05Notă:*-p<0,05 ;**p<0,01: ***p<0,001-diferenţa dintre lotul I şi lotul II.

Compararea marcherilor sindromului imuno-inflamator a evidenţiat creşterea veridică alimfocitelor (p<0,01) în toate loturile; nivel concludent majorat al nesegmentatelor în HAIcomparativ cu HCV (p<0,01): VSH mai accelerat la pacienţii cu HAI (p<0,001). În HAI nivelulCIC s-a determinat crescute iar în HCV – moderat scăzute, ceea ce pledează în favoareafaptului că în HAI predomină sindromul imuno-inflamator.

Ig G s-a depistat crescută în ambele grupe de pacienţi, însă în HAI nivelul IgG s-adeterminat veridic mai majorat atât versus lotul martor (p<0,001), cât şi HCV (p<0,01).Modificările parametrilor imunităţii celulare se deosebesc prin reducerea limfocitelor T-totale(p<0,01) şi T-active la pacienţii cu HAI (p<0,001)

189

Rezultatele prezentate relevă majorarea veridică a dimensiunilor ficatului la pacienţii cuHAI (p<0,05) comparativ cu HCV. Modificările scintigrafice sunt mai pronunţate în HAIcomparativ cu HCV. Splenomegalia este mai evidentă la pacienţii cu HAI faţă de cei cu HCV.

Tabelul nr. 2. Indicii imunităţii umorale la pacienţii cu HAI, HCV

Indicii Lotul martor – I(n=20)

HAI – II(n=22)

HCV – III(n=30)

p II - III

Ig A (g/l) 2,45±0,10 4,09±0,29*** 2,71±0,21 p<0,001

Ig M (g/l) 0,81±0,04 3,14±0,16*** 1,92±0,11 P<0,001

Ig G (g/l) 10,66±0,31 29,69±2,22*** 23,71±10,2 p<0,01

CIC (UDO) 94±8,36 324,0,5±59,66*** 69,9±10,73 p<0,001

Notă: *-p<0,05 ;**p<0,01: ***p<0,001- diferenţa dintre lotul I şi lotul II

Pentru confirmarea diagnosticului de hepatită autoimună s-a apelat la determinareamarcherilor autoimuni. Cel mai frecvent s-au depistat anticorpii antinucleari (ANA), care au fostprezenţi la 54,5% dintre pacienţi și anticorpii Anti-LKM (anticorpi microsomali anti ficat-rinichi), determinaţi la 40% din pacienţii examinaţi. Anticorpii antimitocondriali (AMA) s-auapreciat în 31,2%, iar anticorpii antifosfolipidici și anticardiolipidici s-au determinataproximativ în 28%. Nivelul înalt al crioglobulinelor s-a depistat la 75% pacienţi dintreexaminaţi.

Tratamentul pacienţilor cu hepatită autoimunăMedicaţia principală în tratamentul HAI este terapia imunosupresivă [16]. Tratamentul

imunosupresiv corect administrat reduce morbiditatea şi prelungeşte supravieţuirea. Mortalitatease micşorează în decurs de 5 ani de la 50 % până la 20 %, iar frecvenţa remisiunilor indusemedicamentos atinge 65-80 % [15,18]. A fost demonstrată supravieţuirea la 10 ani în 90 %cazuri de pacienţi precirotici sub influenţa terapiei cu glucocorticosteroizi. Indicaţiile pentrutratamentul imunosupresiv sunt individuale pentru fiecare pacient aparte şi pot fi absolute,relative sau reţinere de la tratament [8,10,20].

Tratamentul imunosupresiv poate fi realizat prin monoterapie cu prednizolon sau terapiecombinată (prednizolon și azatioprină). Ambele scheme de tratament sunt uniform eficace:supravieţuirea timp de 5 şi 10 ani pe fondalul imunosupresiei adecvate a constituit 94 % şi 90 %corespunzător.

Eficacitatea tratamentului este evaluată prin monitorizarea simptoamelor clinice (asteniefizică, artralgii, anorexie) şi a răspunsului biochimic (ALT, AST, bilirubină şi fracţiile ei,concentraţie a gamaglobulinelor etc.). Testele de laborator se vor efectua după 2 săptămâni de lainstalarea tratamentului, iar ulterior la fiecare 3 luni.

Durata medie a tratamentului imunosupresiv este de 2-3 ani, dar deseori este oportunăcontinuarea unei doze mici de menţinere. Stoparea terapiei imunosupresive este efectuată în cazde remisiune, eşuarea tratamentului, răspuns incomplet sau efecte toxice pronunţate lamedicament.

Pacienţii cu hepatită autoimună studiaţi au administrat tratament cu prednizolon.Analiza comparativă a sindroamelor clinice şi a manifestărilor acestora la pacienţii

monitorizaţi în acest lot a demonstrat o ameliorarea clinică şi paraclinică după tratament:manifestările sindromului asteno-vegetativ au dispărut la 27% (6) pacienţi, la 73% (16) dintrebolnavi păstrându-se şi după tratament; ameliorarea sindromului dolor abdominal am constatat la30,6% (7) bolnavi, semnalând reducerea lui de la 62,6% (14) până la 32% (7) postcurativ;involuţia fenomenelor dispeptice s-a determinat la 14,2% (4) pacienţi, totodată la 63% (15)bolnavi au persistat şi după tratamentul efectuat. La pacienţii medicaţi în program tradiţionalicterul a dispărut în 22,8% (4) cazuri, atestându-se la finele tratamentului la 3 (18%)bolnavi.

190

Tabelul nr. 3. Evoluţia indicilor biochimici la pacienţii cu HAI după tratament

Indici Iniţial După tratamentALT (U/I) 189±33,28*** 74±25,86

AST (U/I) 146,65±27,21*** 64±29,73

Bilirubina totală (mcmol/l) 54,18±16,56* 31,14±14,42

Bilirubina neconjugată (mcmol/l) 26,59±9,80* 19,12±7,85

Proteina totală (g/l) 73,07±2,09 76,21±3,04

Albumina (g/l) 34,33±1,52** 48,52±1,34

Indicele protrombinic (%) 77,2±3,12 80,1±3,62

Notă: *-p<0,05 ;**p<0,01: ***p<0,001- diferenţa dintre indicii biochimici pînă la tratament şi după tratament.

Ficatul a revenit la dimensiuni normale la 4 (18%) pacienţi, în 55% (12) situaţii s-aconstatat micşorarea dimensiunilor ficatului. Dimensiunile splinei s-au normalizat la 8 (36%)pacienţi.

Terapia imunosupresivă a influenţat benific atât evoluţia sindroamelor clinice cât şiparametrilor biochimici la pacienţii cu HAI. În urma tratamentului imunosupresor s-a determinato ameliorare a sindroamelor citolitic şi colestatic. Valorile ALT s-au micşorat de 2,5 ori, cele aleAST de 2,3 ori.

La fel s-a determinat şi o scadere vădită a nivelului bilirubinei totale (de 1,6 ori), precumşi a fracţiei ei neconjugate ( de 1,3 ori). Tratamentul complex de asemenea a influenţat pozitivevoluţia sindromului hepatopriv. S-a constatat creşterea veridică a protrombinei (p<0,05) şimajorarea albuminei (p<0,01). Conform surselor bibliografice tratamentul trebuie continuat pînăla atingerea remisiunii/eșecului terapeutic/răspunsului incomplet sau apariţia toxicităţiimedicamentose [5,7,18].

Concluzii1. În tabloul clinic al pacienţilor cu hepatită autoimună predomină sindromul asteno-vegetativ(100%), sindromul dispeptic (77,2%), hepatomegalia (72,7%) şi splenomegalia (68,1%) versuspacienţilor cu hepatită cronică virală, la care aceste manifestări au o pondere mai mică. La fel aufost prezente şi sindroamele: articular (31,8%), endocrin (22,7%); edemele (18,1%) şi icterul(31,8%), manifestări ce nu s-au determinat la bolnavii cu hepatită cronică virală. Perturbărileclinice sunt mai severe în hepatita autoimună versus hepatitei cronice virale.2. La pacienţii cu hepatită autoimună s-a constatat veridic mai pronunţat sindromul de citoliză şihepatodepresiv comparativ cu hepatita cronică virală.3. Modificările imunologice umorale esenţiale se caracterizează prin creşterea IgG şi CIC labolnavii cu hepatită autoimună versus pacienţii cu hepatită cronică virală. La fel s-a determinato creştere semnificativă a nivelului limfocitelor T-tfr şi diminuare a limfocitelor T-tfscomparativ cu lotul martor.4. Cercetarea marcherilor autoimuni la pacienţii cu hepatita autoimună a relevat predominareanivelului crescut al anticorpilor antinucleari (54,5%), anti-LKM (43%), anti-ANCA, anticorpiantifosfolipidici, anticorpi anticardiolipidici (aprox. 30%) ceea ce a contribuit la argumentareadiagnosticului.5. Tratamentul imunosupresiv cu prednizolon la pacienţii cu hepatită autoimună a exercitat unefect benefic în evoluţia sindroamelor clinice, a marcherilor de citoliză (reducerea activităţiiALT, AST) şi de colestază (micşorarea nivelului g-GT, bilirubinei totale) şi ameliorarea indicilorhepatopriv.

191

Bibliografie1. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. International Autoimmune Hepatitis Group report:

review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999; 31:929-9382. Bittencourt PL, Farias AQ, Porta G. Frequency of concurrent autoimmune disorders in

patients with autoimmune hepatitis: effect of age, gender, and genetic background. J ClinGastroenterol. 2008, 42(3): 300-5

3. Czaja AJ, Freese DK. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. AASLD PracticeGuidelines. Hepatology 2002; 36(2): 479-97

4. Czaja AJ. Autoimmune hepatitis in Sleisenger and Fordtransۥ. Gastrointestinal and Liverdiseases. 8-th edition. Saunders ELSEVIER. Philadelphia 2006:1869-1884.

5. Czaja AJ. Autoimmune liver disease. Curr Opin Gastroenterol. 2008;24(3): 298-3056. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. National Guideline Clearinghouse, 2007,

www.guideline.gov7. Dumbrava V, Hepatologie bazată pe dovezi. Ghid practic naţional. Chişinău, 2005, 334 p.8. Dumbrava V. Bazele hepatologiei. Hepatita autoimună. Berliba E., Dumbrava V., Lupaşco

Iu. Volumul II. Chişinău, 2010. p.6-36.9. Grigorescu Mircea. Hepatitele autoimune in Tratat de hepatologie. Bucureşti. 2004. p. 539-

553.10. Ishibashi H, Komori A, Shimoda S. Guidelines for therapy of autoimmune liver disease.

Semin Liver Dis 2007, 27(2): 214-2611. Jacobson DL, Gange SJ, Rose NR, et al. Epidemiology and estimated population burden of

selected autoimmune diseases in the United States. Clin Immunopathol 1997; 84:223-243.12. Larsen FS. Treatment of patients with severe autoimmune hepatitis. Minerva Gastroenterol

Dietol. 2008;54(1): 57-6313. Lohse AW, Hennes E. Diagnostic criteria for autoimmune hepatitis. Hepatol Res. 2007, 37

(3): 50914. Manns M. P. Autoimmune hepatitis // In: Schiff’s diseases of the liver. 8 th ed. –

Lippincott-Raven. – 1999. – P. 919-935.15. Rrawitt E.L. Clinical features and management of autoimmune hepatitis // World J.

Gastroenterol. 2008, vol. 14. p. 3301-330516. Soloway RD, Hewlett AT. The medical treatment for autoimmune hepatitis through

corticosteroid to new immunosuppressive agents: a concise review. Ann Hepatol. 2007,6(4): 204-7

17. Stanciu Carol. Boli cronice hepatice, ghid de diagnostic şi tratament. Hepatitele autoimune– Diculescu M. şi coaut. Editura Junimea, Iaşi, 2008, p. 9-20.

18. Takahashi H. Current topics relating to autoimmune hepatitis diagnosis andtherapy.Hepatol Res. 2007, 37 (3): 510-4

19. Wolf C. David. Autoimmune Hepatitis . Dig Dis Sci, 2009, 54:2519-2522.20. Буеверов А.О., Долмагамбетова Е.С. Аутоиммунный гепатит с аномальновысоким

уровнем сывороточного альфафетопротеина. РЖГГК. 2010. T XX, N 1, 69-74.

HEMODINAMICA PULMONARĂ LA PACIENŢII CU CIROZĂ HEPATICĂOlga Corlăteanu, Eugen Tcaciuc, Diana Medveţchi-Munteanu, Serghei Matcovschi

Clinica medicală nr.1, Departamentul Medicină Internă,Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”

SummaryPulmonary circulation in patients with liver cirrhosis

Major vascular pulmonary complications of chronic liver diseases are hepatopulmonarysyndrome and portopulmonary hypertension. We determined with echocardiography

192

hemodynamic pulmonary parameters and evaluated relation between severity of liver cirrhosisand level of pulmonary hypertension in patients with liver cirrhosis. Pulmonary hypertensionwas detected in 16,7% patients. Majority of patients with liver cirrhosis were part of class Child-Pugh B. There is no correlation between pulmonary hypertension and stage of liver cirrhosis.

RezumatComplicaţiile vasculare pulmonare majore ale bolii hepatice cronice sunt reprezentate de

sindromul hepatopulmonar şi hipertensiunea portopulmonară. Am determinat prin screeningecocardiografic indicii hemodinamicii pulmonare şi am evaluat relaţiile între severitatea cirozeihepatice şi gradul hipertensiunii arteriale pulmonare la pacienţii cu ciroză hepatică. Din dateleobţinute 16,7% din pacienţi au avut HAP, predominant forma uşoară. Majoritatea pacienţilor cuciroză hepatică şi HAP s-au încadrat în clasa Child-Pugh B. Nu s-a determinat corelaţie întreHAP şi stadiul evolutiv al cirozei hepatice.

ActualitateaHipertensiunea portală în ciroza hepatică, induce dereglări circulatorii sistemice şi

regionale. În hemodinamica sistemică se instalează vasodilataţie arterială, creşterea volumuluiplasmatic, reducerea rezistenţei vasculare sistemice, creşterea debitului cardiac, reducereatensiunii arteriale medii şi creşterea frecvenţei cardiace. Hemodinamica splanhnică în cirozahepatică se caracterizează prin vasodilatare arterială, care duce la creşterea debitului sanguincătre ficat, iar ficatul cirotic, la rândul lui, opune rezistenţă crescută acestui flux [1,7].Modificările hemodinamice pulmonare sunt prezentate pe de o parte de hipertensiuneaportopulmonară, iar pe de altă parte de sindromul hepatopulmonar [2]:

· hipertensiunea porto-pulmonară (HTPP), reprezintă asocierea între hipertensiuneaarterială pulmonară (HAP) şi hipertensunea portală (HTP), cu sau fără afectarehepatică. Studiile efectuate indică o prevalenţă a HTPP de 0,5 – 4,7% la pacienţii cuciroză hepatică şi/sau hipertensiune portală.

· sindromul hepato-pulmonar (SHP) este caracterizat de: afectare hepatică, hipoxemiesau gradient crescut alveolo-arterial şi vasodilataţie intrapulmonară. Prevalenţa SHPla pacienţii cu boala hepatică severă este de 4% - 27% [7].

Aceste modificări care, de regulă, sunt progresive agravează şi mai mult prognosticulpacienţilor.

Datele cercetărilor anterioare în ceea ce priveşte incidenţa hipertensiunii pulmonare lapacienţii cu boală hepatică variază mult. O creştere a presiunii pulmonare se întîlneşte în 20 -26% dintre pacienţii cu ciroză hepatică şi hipertensiune portală [1,7,8]. Dar de cele mai multe orie vorba de o hipertensiune pulmonară uşoară (25-35mm Hg ), care, probabil, se datoreazăcreşterii debitului cardiac sau hipervolemiei [9].

Obiectivele· Evaluarea indicilor hemodinamicii pulmonare prin screening ecocardiografic la

pacienţii cu ciroză hepatică;· Stabilirea relaţiilor între stadiul evolutiv al cirozei hepatice şi gradul hipertensiunii

pulmonare sistolice.

Material şi metodeÎn total au fost incluşi în studiu 30 de pacienţi, dintre care 20 (66,7%) bărbaţi şi 10

(33,3%) femei, cu vârsta cuprinsă între 28 şi 59 ani, vârsta medie fiind de 47,8±2,8 ani.Diagnosticul de ciroză hepatică a fost confirmat de investigaţiile paraclinice.

Din studiu au fost excluşi pacienţii care ar putea avea alte cauze de hipertensiunepulmonară: valvulopatii mitrale şi aortice, cardiomiopatii, pericardite, pneumopatii intersiţialedifuze, boli pulmonare cronice obstructive.

193

Evaluarea hipertensiunii pulmonare s-a făcut prin examen clinic, electrocardiografie(ECG), radiografie toracică, ecocardiografie transtoracică şi ecografie Doppler. Pentrudiagnosticarea hipertensiunii pulmonare s-a folosit elementele eco Doppler: dimensiunile şifuncţia ventricolului drept (VD) şi atriului drept (AD), dimensiunile atriului stâng (AS), debitulvenei cave inferioare, estimarea presiunii sistolice în artera pulmonară (PSAP), diametrul veneicave inferioare şi a arterei pulmonare, timpul accelerării fluxului pulmonar (TAFP), timpulrelaxării izovolumetrice (TRIV).

Analiza statistică - corelaţia parametrilor a fost determinată prin aprecierea coeficentuluide corelaţie Spearman (R).

RezultateDin lotul pacienţilor examinaţi, scorul Child-Pugh în mediu a fost de 8,2±1,58 iar valorile

PSAP determinate ecocardoigrafic la aceşti pacienţi au fost de 27,9±7,35.

Tabelul 1. Caracteristica pacienţilor cu ciroză hepatică.

Media±SD Minimum MaximumVârsta (ani) 47,8±3,93 28 59Scor Child-Pugh (puncte) 8,2±1,58 5,0 12PSAP (mm Hg) 27,9±7,35 16 42

Tabelul 2. Caracteristica ecocardiografică în funcţie de stadiul evolutiv al cirozei hepatice.

Clasa Child-PughVariabileA (n=5) B (n=20) C (n=5)

Total pacienţi(n=30)

Vârsta (ani) 38,4±3,5 50,2±4,5 47,4±3,92 47,8±3,93IndiciiEco Doppler

Norma

FE a VS (>50%) 66,2±5,6 68,1±6,1 65,0±4,9 67,2±5,6Debitul în VCI (ml/min) 759±19 1007±23 1086±24 989±22PSAP (25-30 mm

Hg)22,0±1,6 28,3±1,7 29,8±1,7 27,9±1,7

AD (20-40 mm) 40,0±4,9 40,0±4,2 41,0±5,7 40,2±4,3VD (7-26 mm) 27,0±2,2 26,5±2,3 27,6±2,1 26,7±2,2AS (20-40 mm) 42,8±4,4 40,2±4,3 43,0±4,2 41,1±4,3Diametrul AP (< 27 mm) 24,4±2,2 23,8±1,9 24,0±2,0 24,0±2,1Diametrul VCI (22 mm) 19,0±1,8 18,8±1,9 18,8±1,7 18,8±1,8TAFP (120-

150msec)100±8,8 113±9,6 100±9,6 108±9,5

TRIV (70-100msec)

98,4±6,5 89,6±6,9 84,4±5,6 90,2±6,7

IC (2,4-4,2l/min/m²)

3,06±0,9 3,21±0,8 3,91±0,7 3,30±0,8

Valoarea medie a PSAP la pacienţii incluşi în studiu s-a înscris în limitele normei(27,9±1,7 mm Hg). Cu toate acestea la 5 pacienţi (16,7%) s-a depistat HAP, valorile PSAP fiindcuprinse între 32 şi 42 mm Hg. Este de menţionat faptul că la aceşti pacienţi s-a depistat graduşor al HAP conform clasificării HAP în funcţie de valorile PSAP (HAP uşoară: PSAP=30-44mmHg, HAP medie: PSAP=45-70 mmHg şi HAP severă PSAP>70 mmHg).

194

În funcţie de severitatea bolii clasificată după Child-Pugh pacienţii s-au repartizat astfel:16,6% din pacienţi – clasa A după Child-Pugh, 66,7% din pacienţi clasa B după Child-Pugh, iar16,6% din pacienţi clasa C după Child-Pugh. După cum observăm în studiul nostru predominăpacienţi din clasa B după Child-Pugh. Din clasa A şi C după Child-Pugh numărul pacienţilor esteacelaşi.

0

5

10

15

20

25

30

35

A B C

Fig.1 Valorile PSAP în funcţie de stadiul cirozei după Child-Pugh.

La 6 pacienţi s-au depistat valori scăzute ale PSAP (20%). Posibil, aceast fapt e cauzat derezistenţa vasculară pulmonară scăzută descrisă în sindromul hepatopulmonar la pacienţii cuHTP cirogenă.

TAFP la pacienţii cercetaţi a fost depistat modificat. La majoritatea pacienţilor au fostînregistrate valori micşorate ale TAFP (valoarea medie fiind de 108±8,1msec). TAFP este unindice important, care de asemenea ne oferă date despre presiunea în artera pulomonară cât şidespre rezistenţa vasculară pulmonară. La pacienţii incluşi în studiul nostru, cărora li s-a depistathipertensiune arterială pulmonară, TAFP s-a înregistrat sub 120 msec.

Analiza corelaţională (tab.3) a demonstrat absenţa corelaţiei între clasa Child-Pugh şigradul hipertensiunii pulmonare (p > 0,05), evaluată prin examen ecocardiografic cât şi întreprezenţa HAP şi severitatea bolii hepatice.

Tabelul 3. Corelaţiile dintre stadiul, scorul Child-Pugh şi presiunea sistolică în artera pulmonară

Spearman R t(N-2) p-levelClasa Child-Pugh & PSAP 0,32 1,32 0,21Scorul Child-Pugh & PSAP 0,38 1,58 0,14

DiscuţiiCea mai bună metodă de screening a pacienţilor cu hipertensiune arterială pulmonară

asociată cirozei hepatice este ecocardiografia. Prin examen ecocardiografic se pot determinaneinvaziv parametrii hemodinamici pulmonari ce permit: măsurarea presiunii sistolice în arterapulmonară, folosind velocitatea maximă a jetului de regurgitare tricuspidiană (AP=4v²) [4,6].Valoarea limită a PSAP de la care se consideră că pacientul are HAP este contraversată, oscilândîntre 40 şi 50 mmHg în unele studii [3,8]. Ecocardiografic pot fi determinaţi şi alţi parametriihemodinamici ce intră în definiţia HTPP, respectiv presiunea medie în artera pulmonară (PAPmedie) şi rezistenţa vasculară pulmonară (RVP). Torrgerosa şi colaboratorii săi au găsit cătimpul de accelerare în artera pulmonară (cu ajutorul căreia se determină PAP medie) este unpredictor mai bun de a defini HAP decât PSAP [5,7,9].

195

În literatură, raportările în ceea ce priveşte incidenţa şi prevalenţa hipertensiunii arterialepulmonare la pacienţii cu ciroză hepatică variază în funcţie de studiu, caracteristicile pacienţilorşi criteriile de diagnostic [4,6,7,9]. Într-un studiu retrospectiv realizat de Hadenque şi colab.,utilizând criterii hemodinamice de diagnostic, pe un număr de 507 pacienţi cu hipertensiuneportală şi fără hipertensiune arterială pulmonară cunoscută, prevalenţa a fost de 2% [2,7]. Mairecent, utilizând studii hemodinamice pentru diagnostic, prevalenţa hipertensiunii arterialepulmonare la pacienţii cu ciroză hepatică a fost de 2 – 5% [1,2,9]. Paralel cu aceasta alţi autoriutilizând numai ecocardiografia ca metodă de diagnostic au raportat o prevalenţă crescută ahipertensiunii arteriale pulmonare comparativ cu studiile hemodinamice (20%) [7].

Din totalul de pacienţi luaţi în studiul nostru la 5 pacienţi (16,7%), s-a depistat un graduşor a HAP, valorile PSAP fiind cuprinse între 32 şi 42 mm Hg. De asemenea şi TAFP lapacienţii cercetaţi a fost modificat. La majoritatea din ei au fost înregistrate valori micşorate aleTAFP (valoarea medie fiind de 108±8,1 msec).

Majoritatea pacienţilor din studiul dat cu ciroză hepatică şi HAP au aparţinut claseiChild-Pugh B, atât la femei cât şi la bărbaţi. De asemenea am demonstrat că nu există diferenţesemnificative stastistic atât între severitatea bolii şi prezenţa HAP cât şi între severitatea boliihepatice şi severitatea HAP, ceea ce demonstreză că nu influenţează apariţia HAP severitateabolii hepatice, fiind astfel în concordanţă cu datele din literatură.

Studiul nostru a avut unele limitări, de exemplu: numărul relativ mic al pacienţilor şifolosirea numai a câtorva criterii de apreciere a presiunii arteriale pulmonare.

ConcluziiHipertensiunea arterială pulmonară determinată ecocardiografic a fost prezentă la 5

pacienţi cu ciroză hepatică (16,7%). În lotul de pacienţi studiaţi nu a fost depistată o corelaţiesemnificativă între gradul de avansare a procesului cirotic şi prezenţa hipertensiunii arterialepulmonare. Se face impresia că există factori suplimentari care influenţează severitateahipertensiunii arteriale pulmonare în ciroza hepatică. Sunt necesare studii suplimentare pentruelucidarea mecanismelor care contribuie la agravarea HAP la pacienţii cu ciroză hepatică.

Bibliografie1. Benjaminov FS, Prentice M, Sniderman KW, Siu S, Liu P, Wong F.: Portopulmonary

hypertension in decompensated cirrhosis with refractory ascites, Gut, 2003, 52, 1355-62.2. Budhiraja R, Hasoun PM.: Portopulmonary hypertension: a tale of two circulations, Chest,

2003, 123(2), 562-76.3. Galie N., Torbicki A., Barst R., Dartevelle Ph., Higenbottam H. T., Olschewski H., Peacock

A., Pietra G., Rubin L. J., Simonneau G. Guidelines on diagnisis and treatment of pulmonaryarterial hypertension. European Heart Journal 2004; 25 (24): 2243-2278; 2:10.1016/j.

4. Golbin J.M., Krowka M.J. Portopulmonary hypertension. Clin. Chest. 2007; March; 28(1):203-218, IX

5. Krowka M. J., Cortese D. A. Hepatopulmonary syndrome: Current concepts in diadnostic andtherapeutic considerations. Chest 1994; 105: 1528.

6. Moller S., Krag A., Henriksen J., Bendtsen F. Pathophisiological aspects of pulmonarycomplications of cirrhosis. Scandinavian Journal of Gastroenterology 2007; 42:419-427.

7. Roman C. Prevalenţa hipertensiunii arteriale pulmonare la pacienţii cu ciroză hepatică,determinată prin screening ecocardiografic. Cluj Medical 2010, 138 (1), 108-113.

8. Stanciu C. Esenţialul în hipertensiunea portală. Editura Junimea Iaşi 2007. 302 p.9. Tudor I, Gurghian A, Spătaru D, Isacoff D, Bruckner I, Evaluarea neinvazivă a hipertensiunii

portale şi a hipertensiunii pulmonare asociată acesteia, Medicină internă, 2005, volum II, nr 3,31-37.

196

VENTILAȚIA PULMONARĂ LA PACIENŢII CU CIROZĂ HEPATICĂDiana Medveţchi-Munteanu

Clinica medicală nr.1, Departamentul Medicină Internă,Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”

SummaryPulmonary ventilation in patients with liver cirrhosis

Chronic hepatic affection is a major cause of mortality and morbidity in the world and inspecial in Republic of Moldova. Always in patients with liver cirrhosis is detect respiratorydeviation. We determinate by spirometry test parameters of pulmonary ventilation in patientswith liver cirrhosis. Restriction was detected in 10% patients. Majority of patients with livercirrhosis and pulmonary deviation were part of class Child-Pugh B. There is no correlationbetween pulmonary ventilation and stage of liver cirrhosis.

RezumatAfecţiunile hepatice cronice reprezintă o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate în

întreaga lume şi în deosebi în Republica Moldova. Deseori la pacienții cu ciroză hepatică suntdepistate tulburari respiratorii. Am determinat prin spirografie indicii ventilației pulmonare şi amevaluat relaţiile între severitatea cirozei hepatice şi gradul dereglărilor ventilației pulmonare lapacienţii cu ciroză hepatică. Din datele obţinute la 10% din pacienţi am determinat o disfuncțieventilatorie restrictivă. Majoritatea pacienţilor cu ciroză hepatică şi dereglari ventilatorii s-auîncadrat în clasa Child-Pugh B. Nu s-a determinat corelaţie între ventilația pulmonara şi stadiulevolutiv al cirozei hepatice.

Obiectivele· Studierea ventilației pulmonare la pacienții cu ciroză hepatică.· Determinarea corelației dintre gradul dereglărilor ventilației pulmonare și stadiul

evolutiv al cirozei hepatice.

ActualitateaMortalitatea pacienţilor cu ciroză hepatică deţine locul întîi în cadrul bolilor aparatului

digestiv. Dereglările funcției ventilatorii la pacienții cu ciroză hepatică agravează prognosticulacestor pacienți. La bază simptomatologiei disfuncţiilor respiratorii stau mai multe cauze, dintrecare mai des sunt evidenţiate modificări de tip restrictiv, provocate de ascită voluminoasă şihidrotorax [1].

Ascita şi hidrotoraxul limitează ventilaţia pulmonară. La unii pacienți cu ciroză hepaticăse observă diminuarea capacităţii vitale şi totale a plămânilor, a ventilaţiei maximale voluntare, avolumului rezidual, precum şi a volumului expirator maxim în 1 secundă, predominând dereglăride tip restrictiv. Manifestările principale din partea aparatului respirator sunt: dispneea, în specialde efort, scurtarea respiraţiei, ortodeoxia, platipneea, tusea seacă, cianoza, hipocratismul digital[7], [9].

Este cert faptul că dereglările funcţiei ventilatorii pulmonare la pacienţii cu cirozahepatică agravează prognosticul. Depistarea precoce a disfuncţiilor pulmonare permiteclinicianului de a analiza posibilitatea de alegere a metodelor de corectare a modificărilordepistate [10]. Actualmente nu este clar definit stadiul procesului patologic hepatic în care vorapărea primele modificări pulmonare.

Deci, se impune necesitatea efectuării studiilor complexe direcţionate spre depistareamodificărilor funcţionale pulmonare la pacienţii cu ciroză hepatică, care ar elucida mecanismelede apariţie ale acestor schimbări, ar identifica etapele evolutive ale procesului patologic hepaticîn care apar primele semne de dereglări pulmonare, ar depista stadiul cirozei hepatice în careaceste modificări devin marcate şi ar propune metode noi de corecţie ale disfuncţiilor pulmonareîn dependenţă de stadiul cirozei hepatice.

197

Materiale și metodeÎn studiu au fost incluşi 30 pacienţi cu ciroză hepatică virală B, B+D sau C. Diagnosticul

de ciroză hepatică a fost confirmat de investigaţiile paraclinice. Etiologia cirozelor hepaticediagnosticată prin testatea marerilor HBV(AgHBs, anti HBs,Ag Hbe, anti Hbcor sumar, antiHbcor-Ig.M), marerii HVC (antiHVC sumar,anti HVC-Ig.M), iar pentru severitatea cirozeihepatice s-a folosit clasificarea Child-Pugh (clasa A: 5-6 puncte, B: 7-9 puncte, C: 10-15puncte). Valorile normale a indicilor funcționali pulmonari variază cu sexul, vârsta, inălțimea,deaceea ei se exprimă in practica medicală cotidiană în % din valoarea teotetică. Valoareaindicelui în % din valoarea teotetică = (valoarea actuală a indicelui x 100) / valoarea teoretică aindicelui [5], [6].

Tabelul 1. Valorile normale și patologice ale indicilor ventilației pulmonare. [5]

Gradul de dereglareIndicele Norma Normaconvențională moderat important sever

CV % din valoareateoretică

>90 90-85 84-70 69-50 <50

VEMS, % din valoareateoretică

>85 85-75 74-55 54-35 <35

Indicele Tiffeneau(VEMS/CVx100)

>65 65-60 59-50 49-40 <40

Au fost examinaţi 30 pacienţi cu ciroză hepatică virală, dintre care 20 (66,7%) bărbaţi şi10 (33,3%) femei, cu vârsta cuprinsă între 28 şi 59 ani, vârsta medie fiind de 47,8±2,8 ani.

În studiu nu au fost incluși pacienţi cu patologie primară a miocardului, a pericardului, cucardiopatie ischemică, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială afecţiuni valvulare alecordului, cu etilism şi pacienţi cu patologie primară a pulmonilor (pneumoniile, BPOC, astmulbronşic, alveolitele şi alte boli pulmonare primare).

Analiza statistică - corelaţia parametrilor a fost determinată prin aprecierea coeficentuluide corelaţie Spearman (R).

RezultateDin lotul pacienţilor examinaţi, scorul Child-Pugh în mediu a fost de 8,2±1,58.Valoarea medie a indicilor ventilației pulmonare la pacienţii incluşi în studiu s-a înscris în

limitele normei FVC (97,51%±), FEV1 (96,90%±), PEF (79,54%±), FEV1/FVCx100 (95%±).Cu toate acestea la 3 pacienţi (10%) s-a depistat grad de dereglare moderat a FCV, valorile FCVfiind cuprinse între 74% şi 84%, tot la acesti pacienți s-a depistat FEV1 în limitele normei șiIndicele Tiffeneau ușor marit, ceea ce indică o disfuncție ventilatorie externă restrictivă.

Tabelul 2. Caracteristica pacienţilor cu ciroză hepatică.

Media ±SD Minim MaximVârsta 47,8±2,38 28 59Scor Child-Pugh 8,2±1,58 5 12FVC (%) 97,51±6,9 74 117FEV 1 (%) 96,90±6,1 60 127PEF (%) 79,54±5,2 40 123VEMS/CVx100 95±5,9 81 108

În funcție de etiologia cirozei hepatice în studiu au fost cu ciroză hepatică virală B:33,33%, ciroză hepatică virală B+D: 40%, ciroză hepatică virală C: 26,66%. Observăm în grupul

198

de pacienți cu ciroză B+D o dereglare a FCV, valorea medie fiind 76,1%±, ceea ce seincadrează în gradul de dereglare moderat a FCV. FCV scazut s-a depistat la 3 pacienti din lotulde studiu, toți ei fiind din grupul hepatitelor B+D.

Tabelul 3. Indicii ventilației pulmonare în funcție de tipul etiologic al cirozei.

B B + D CNumarul pacientin=30

n=10 n=12 n=8

FVC (%) 91,75±5,7 76,1±5,1 96,4±6,2FEV1 (%) 98,25±7,2 91,8±5,8 97,8±6,9

În funcţie de severitatea bolii clasificată după Child-Pugh pacienţii s-au repartizat astfel:16,65% din pacienţi – clasa A după Child-Pugh, 66,7% din pacienţi clasa B după Child-Pugh,iar 16,65% din pacienţi clasa C după Child-Pugh. După cum observăm în studiul nostrupredomină pacienţi din clasa B după Child-Pugh. Din clasa A şi C după Child-Pugh numărulpacienţilor este acelaşi.

Tabelul 4 Indicii ventilației pulmonare în funcție de scorul Child-Pugh.

Scorul Child-PughToțipaciențiin=30

An=5

Bn=20

Cn=5

Vârsta 47,8± 38,4±2,1 50,2±3,2 47,4±2,49FVC (%) 97,51±6,9 102,2±8,5 92,61±5,8 94±6,2FEV1 (%) 96,90±6,5 107±9,1 90,68±5,1 89,25±4,8

Analizînd rezultatele obţinute s-a observat prezenţa normală a ventilaţiei pulmonare înmediu: FVC = 97,51 ± 11,3 %; FEV1 = 96,90 ± 14,7 %; FEV1/CV = 95 ± 6,4 %. Analizacorelaţională a demonstrat absenţa corelaţiei între scorul Child-Pugh (stadiul şi puncte) şi graduldereglarii ventilației pulmonare. La 3 pacienţi (10%) s-a depistat o disfuncție ventilatorie externărestrictivă, acești pacienți conform scorului Child-Pugh fiind incluși in clasa B(7-9 puncte).

DiscuţiiFuncția mecanicii respirației și ventilației pulmonare a fost examinat prin spirografie

(spirograful SpirolabII, firma MIR, Italia). Am apreciat indicii spirografici FCV, FEV1, PEF cepermit a stabili prezența sau absența dereglarilor funcționale respiratorii.

În literatură, Yao E.H. şi col. au demonstrat la bolnavii cu ciroză hepatică diminuareacapacităţii vitale şi totale a plămânilor, a ventilaţiei maximale voluntare, a volumului rezidual,precum şi a volumului expirator maxim în 1 secundă, predominând dereglări de tip restrictiv [2].Schimbări similare a ventilaţiei pulmonare au constatat şi alţi autori. [1], [3], [4]. În studiu nostru din totalul de pacienţi la 3 pacienţi (10%), s-a depistat un grad moderat adeleglarilor indicilor funcționali cum ar fi FCV însoțită de o valoare normală a FEV1 și o valoareușor mărită a Indicelui Tiffneau, ceea ce ne idică o disfucnție ventilatorie restrictivă.

Majoritatea pacienţilor din studiul dat cu ciroză hepatică au aparţinut clasei Child-PughB, atât la femei cât şi la bărbaţi. De asemenea am demonstrat că nu există diferenţe semnificativestastistic atât între severitatea bolii şi prezenţa dereglărilor funcționale, ceea ce demonstreză căseveritatea bolii hepatice nu influenţează în mod esențial ventilația pulmonară, fiind astfel înconcordanţă cu datele din literatură.

Studiul nostru a avut unele limitări, de exemplu: numărul relativ mic al pacienţilor şifolosirea numai a câtorva indici ai ventilației pulmonare.

199

ConcluziiDisfuncție ventilatorie externă restrictivă a fost determinată la 10% pacienți. În lotul de

pacienţi studiaţi nu a fost depistată o corelaţie semnificativă între gradul de avansare a procesuluicirotic şi dereglărilor ventilatorii. Sunt necesare studii suplimentare pe un lot mai mare depacienți pentru elucidarea mecanismelor care contribuie la agravarea pacienţilor cu cirozăhepatică, datorită dereglărilor mecanicii și ventilației pulmonare.

Bibliografie1. Kao Chia-Hung, Huang Chih-Kua, Tsai Shih-Chuan, Wang Shyh-Jen, Chen Gran-Hum.

Evaluation of Lung Ventilation and Alveolar Permeability in Cirrhosis. J Nuc Med 1996; 37:437-441.

2. Yao E.H., Kong B.C., Hsue G.L., Zhou A.C., Wang H. Pulmonary function changes incirrhosis of the liver. Am J Gastroenterol 1987; 82: 352-354.

3. Kennedy T.C., Knudson R.J. Exercise-aggravated hypoxemia and orthodeoxia in cirrhosis.Chest 1977; 72: 305-309.

4. Kunyon B.A. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis. Hepatology 2004;39: 1-14.

5. Sergiu Matcovschi, Eudochia Țernă. Explorările funcționale ale sistemuluirespirator.Chișinău 2003.

6. Victor Botnaru. Medicină Internă, modulul Pneumologie. Chișinău 2008.P. 49-54.7. Mihai Cătălina, Cijevschi Prelipcean Cristina, Stanciu C. Ascita şi hidrotoraxul. În:

Esenţialul în hipertensiunea portală / sub red.: Carol Stanciu. – Iaşi: Junimea, 2007. P. 108-128.

8. Rydell R., Hoffbauer F.W. Multiple pulmonary arteriovenous fistulas in juvenile cirrhosis.Am J Med 1956; 21: 450-460.

9. Snell A.M. The effects of chronic disease of the liver on the composition andphysiochemical properties of blood: changes in the serum proteins; reduction in the oxygensaturation of the arterial blood. Ann Intern Med 1935; 9: 690-711.

10. Jaime Bosch, Juan Carlos Garcia-Pagán. „Complications of cirrhosis. Portal hypertension“,Journal of Hepatology. 2000; 32; 141-156.

INFECŢIA OCULTĂ VIRALĂ HEPATICĂ B ÎN ASOCIERE CU ASTMUL BRONŞICElena Chirvas

Clinica Medicală №4 – DisciplinaGastroenterologie

SummaryOccult hepatitis B virus infection in association with asthma bronchiale

Occult HBV infection is a clinical entity characterised by the detection or the absence ofHBV-DNA in serum and/or the detection of HBV-DNA in liver without appreciation of hepatitisB surface antigen (HBsAg) [21]. Occult HBV infection has been described not only in patientswho have resolved an acute or chronic HBV infection but also in patients without any serologicalmarkers of a past HBV infection. Occult HBV may impact in several different clinical context,including and its acute reactivation when an immunosuppressive status occurs. There is littleinformation about extrahepatic manifestations of occult HBV infection. Low levels of HBVreplication have been detected in a number of extrahepatic tissues, including peripheral bloodmononuclear cells, raising the possibility that serum HBV DNA in occult hepatitis B infectionreflects non-hepatic replication, as in lymph nodes, kidney, heart, thyroid, pancreas, lung[13,14,19]. Our study resulted in a high frequency of occult hepatitis B virus infection withasthma.

200

RezumatInfecţia ocultă HBV este o entitate clinică caracterizată prin detectarea sau absenţa ADN

HBV în ser şi/sau detectarea ADN HBV în ficat în lipsa aprecierii antigenului hepatic B desuprafaţă (HBsAg) [21]. Infecţia ocultă HBV a fost descrisă nu numai la pacienţii care s-auvindecat după o infecţie acută sau cronică HBV, dar de asemenea la pacienţii fără careva markeriserologici a unei infecţii HBV suportate. Infecţia ocultă HBV poate avea impact în unelecontexte clinice diferite, incluzând şi reactivarea sa acută, când apare un statut imunodepresiv.Există puţină informaţie despre manifestările extrahepatice ale infecţiei oculte HBV. Nivelelescăzute ale replicării HBV au fost detectate într-un şir de ţesuturi extrahepatice, incluzândcelulele mononucleare ale sâgelui periferic, crescând posibilitatea ca ADN HBV din ser îninfecţia ocultă HBV să reflecte replicarea non-hepatică, precum în nodulii limfatici, rinichi,inimă, glanda tiroidă, pancreas, pulmon [13,14,19] Studiul nostru a apreciat o frecvenţă înaltă aasocierii infecţiei virale hepatice B cu astmul bronşic.

ActualitateaDiferenţa geografică în prevalenţa infecţiei oculte virale hepatice B este mai probabil

legată de endemicitatea infecţiei B, variind de la 5 % - 20 % până la 70 % -90 % [6], Moldovafiind atribuită la ţările cu endemicitate crescută. Hepatita virală B cronică afectează circa 3-5 %din populaţie şi constituie una dintre cauzele primare de ciroză hepatică şi de carcinomhepatocelular, precum şi a noua cauză de deces din lume [17,18]. Pentru prima dată, ca formănozologică, hepatita virală B în republica noastră a fost înregistrată în 1966 la nivel de 34,3 decazuri la 100,000 de locuitori. În 2006 indicele de morbiditate prin hepatita virală B a fost de7,48 ‰. Conform datelor statistice în RM, anual se înregistrează circa 2700 de purtători aiAgHBs noi depistaţi [20].

Infecţia HBV ocultă adesea conform studiilor este depistată la donatorii de sânge, fiindpurtători fie numai de anti-HBs sau numai de anti-HBc. În sângele donatorilor purtători numaide anti-HBc a fost detectat ADN HBV în 0,3-15 % cazuri [1]. Purtătorii infecţiei oculte viralehepatice B pot fi sursa transmiterii infecţiei HBV nu numai în timpul transfuziilor de sânge, darşi în cazul transplantului de organ în 17-94 % cazuri [12,17].

Genotipul HBV este unul din factori ce influenţează frecvenţa infecţiei oculte viralehepatice B. Aceasta este esenţial legată de manifestarea anti–HBe seroconversiei, care coreleazăcu o descreştere dramatică a încărcăturii virale şi replicării virale. 50 % ale seroconversiilor paresă apară în copilăria fragedă în infecţia cu genotipul E (înainte de vârsta de 10 ani), mai târziu -în infectarea cu genotipurile A şi D (înainte de vârsta de 20 ani), în jurul vârstei de 30 ani - cugenotipul B şi la vârsta mai mare de 40 ani - cu genotipul C [1].

Infecţia ocultă virală hepatică B în decursul fazei non-replicative este prin urmare deaşteptat mai frecvent în ariile unde genotipurile A, D şi E sunt prevalente şi mai puţin frecventeîn Extremul Orient predominant infectat cu genotipul B şi C [1].

Mecanismele dezvoltării infecţiei oculte HBV:Mulţi indivizi pare să se vindece după suportarea infecţiei acute HBV, întrucât ei nu au

proteine virale sau AND viral în sângele lor [16]. Persoanele care se vindecă se consideră îngeneral să nu prezinte risc pentru dezvoltarea complicaţiilor sau transmiterea infecţiei. Pe cândla alţi indivizi, infecţia HBV persistă şi, astfel, putem deosebi cel puţin trei stări clinice alepersistenţei virale (stări care sunt bazate pe aprecieri serologice): hepatita cronică virală B,purtătorii "sănătoşi" sau silenţioşi şi hepatita ocultă B (tab.1).

Mecanismele posibile ale dezvoltării infecţiei oculte HBVsunt:· Apariţia mutaţiilor "escape" ce perturbă sinteza HbsAg.· Integrarea HBV ADN în cromozomii gazdei.· Infectarea celulelor mononucleare din sângele periferic cu HBV.· Formarea complexelor imune ce conţin HBV.· Alterarea răspunsului imun al gazdei.

201

· Interferenţa altor viruşi in replicarea HBV, în primul rând virusul defectiv Delta, darposibil şi a altor virusi, precum virusul hepatic C [1,4,7].

Tab.1. Profilul serologic al pacienţilor cu infecţia hepatică B [16].Testeleserologice

Imunizareacontrainfecţiei HBV

Infecţia HBVacută

Vindecarea Hepatitacronică HBV

Purtătorulsănătos

Infecţia ocultăHBV

Anti-HBs + - + - - -/+Anti-HBc tot - + + + + -/+Anti-HBe - - + - + -/+HBsAg - + - + + -HBeAg - + - + - -/+HBV ADN - + - +, >105 copii +, <105 copii +, <10³ copii

Faza non-replicativă, urmare a anti-HBe conversiei, poate dura zeci de ani, în decursulcăreea nivelul replicării progresiv declină, rezultând cu nivele extrem de joase ale HBsAg şiADN viral. Totuşi, în această fază a istoriei naturale a infecţiei HBV, necorelarea poate fi găsităîntre nivelele producerii a acestor doi markeri critici virali.

Infecţia ocultă virală hepatică B în decursul acestei faze este caracterizată prin prezenţa adoi markeri serologici: anti-HBe, anti-HBc. Totusi, de-a lungul timpului titrul ambelor tipuri deanticorpi tinde să scadă şi după câţiva ani numai anti-HBc rămân detectabili, devenind numaianti-HBc pozitivi [1].

Mutaţiile. Dezvoltarea mutaţiilor virale interferează cu replicarea virală ori recunoaştereaanticorpilor către HBsAg prin intermediul testelor serologice. Totuşi, când ADN viral estedetectat şi HBsAg nu este detectat, câteva tipuri de mutaţii pot explica această discrepanţă. Potfi mutaţii şi deleţii în regiunile pre-core , Pre-S şi S în cazul hepatitei B oculte [1]. MutaţiileHBV în regiunea promotor core (pre-core) contribuie la replicare virală minimă, prinincapacitatea producerii HBe. Mutaţiile în regiunea ce codează HBsAg pot explica absenţarecunoaşterii serologice. Regiunea antigenică majoră a HBsAg este localizată în determinanta"a"(aa 124-147), iar mutaţia la acest nivel afectează antigenicitatea virală [5].

Mecanismele epigenetice au de asemenea un rol important în reglarea replicării HBV şitranscripţiei. Ficatul subiecţilor cu infecţie HBV ocultă sunt infectaţi cu forme episomale HBV,precum ADN circular închis covalent (cccADN) şi ARN pregenomic (ARN intermediar), careasigură replicarea virală [10,11,12].

Diagnosticul. Standartul de aur în testarea infecţiei HBV oculte este încă consideratăanaliza extractului din ficat la ADN HBV, efectuată prin tehnica PCR, precum şi din sânge [12].

Infecţia ocultă virală hepatică B este recunoscută de aprox. 20 ani. Dar, odată cuîmbunătăţirea sensibilităţii testelor serologice şi testelor de amplificare genomică, frecvenţa şiatenţia acordată acestei forme aproape silenţioase ale infecţiei să fie în creştere. Deoareceîncărcătura virală joasă sau foarte joasă este parte componentă a definiţiei infecţiei oculte viralehepatice B, datele moleculare sunt greu de apreciat şi pentru că cei mai mulţi pacienţi afectaţisunt asimptomatici, puţine date clinice sunt accesibile, în special cele histologice [1].

În mai multe circumstanţe infecţia ocultă virală hepatică B este asociată cu anticorpi cătreB core antigen (Ac HBc) şi/sau anticorpi către antigenul de suprafaţă B (AcHBs) [16]. Astfelindivizii pot fi clasificaţi în seropozitivi şi seronegativi. "Seropozitivi" subiecţii sun consideraţiatunci când sunt pozitivi anti-HBc, totodată, "seropozitivii" pot fi împărţiţi în 2 subgrupe: cu saufără anti-HBs. Conform datelor relatate în review-ul lui Brèchot (2001), rata de detectare a ADNHBV este mai ridicată la subiecţii cu anti-HBc pozitivi/anti-HBs negativi. Detectarea ratei maijoase de ADN HBV este la subiecţii seronegativi. Rareori subiecţii pot fi infectaţi cu virus HBVmutant care nu expresează markerii serologici HBV [6].

202

În cadrul clinicii noastre se efectuiază un studiu ce urmăreşte ca scop evidenţierealegăturii între infecţia cronică HBV şi astmul bronşic.

ObiectivulAprecierea frecvenţei infecţiei oculte HBV printre pacienţii cu astm bronşic.

Materiale şi metodeÎn studiu au fost investigaţi 122 de pacienţi astmatici, la care s-a efectuat examenul clinic:

acuzele, anamneza, datele obiective şi paraclinic: aprecierea în sânge a markerilor hepatici virali:HBsAg, anti–HBcor total, anti-HDV total, anti-HCV total; analizele biochimice: ALT, AST,bilirubina, FA, GGTP, din investigaţii instrumentale – USG organelor abdominale, scintigrafiahepatică, radioscopia cu substanţă de contrast a esofagului, stomacului şi duodenului, spirografia.

RezultateConform datelor preliminare primite în acest studiu se observă o frecvenţă crescută a

asocierii infecţiei cronice HBV cu astmul bronşic. Dintre 122 de pacienţi astmatici au fostapreciaţi markeri hepatici virali B pozitivi la 73 pacienţi (59,8 %), markeri hepatici virali B+C -la 18 pacienţi (14,75 %), markeri hepatici virali B+D - la 5 pacienţi (4,09 %), absenţa markerilorhepatici virali - la 26 pacienţi (21,3 %).

Dintre 50 de pacienţi astmatici la care s-au detectat markeri hepatici virali B pozitivi, 45pacienţi (90 %) au fost HBsAg negativi şi anti – HBcor total pozitivi, 4 pacienţi (8 %) au fostHBsAg pozitivi şi anti–HBcor total pozitivi, 1 pacient (2%) a fost HBsAg negativ şi anti–HBcortotal negativ, dar anti-HBs pozitiv. 17 pacienţi (34 %) au fost bărbaţi, iar 33 pacienţi (66 %) aufost femei. Pacienţi cuprinşi între vârsta de 20 – 39 ani au constituit 16 % (8 pacienţi), 40 – 59ani – 76 % (38 pacienţi), > 60 ani – 8 % (4 pacienţi). Dintre 45 pacienţi astmatici HBsAgnegativi / anti – HBcor total pozitivi 32 pacienţi (71,1 %), manifestau astm bronşic persistentsever, 11 pacienţi (24,4 %), manifestau astm bronşic persistent moderat, iar 2 pacienţi (4,4 %),manifestau astm bronşic persistent uşor. Dintre 4 pacienţi HBsAg pozitivi / anti – HBcor totalpozitivi 2 pacienţi (50 %), manifestau astm bronşic persistent sever, 2 pacienţi (50 %),manifestau astm bronşic persistent moderat. Dintre 45 pacienţi astmatici HBsAg negativi / anti –HBcor total pozitivi 38 pacienţi (84,44 %) prezentau valori normale ale ALT, AST, 4 pacienţi(8,88%) prezentau valori moderat crescute ale ALT, AST, iar 3 pacienţi (6,6 %) prezentauvalori maximal crescute ale ALT, AST. Toţi 4 pacienţi HBsAg pozitivi / anti – HBcor totalpozitivi prezentau valori normale ale ALT, AST. Hepatomegalia a fost apreciată la 30 pacienţiastmatici HBsAg negativi / anti – HBcor total pozitivi (66,6 %) şi la toţi cei 4 pacienţi astmaticiHBsAg pozitivi / anti–HBcor total pozitivi.

DiscuţiiReeşind din datele studiului nostru a fost apreciată o frecvenţă înaltă a infecţiei virale

hepatice B (59,8 %) printre pacienţii cu astm bronşic. Majoritatea dintre pacienţi (90 %) au fostHBsAg negativi şi anti – HBcor total pozitivi. Aceste rezultate presupun o asociere crescută ainfecţiei oculte virale B cu astmul bronşic, predominând la pacienţii cu astm bronşic persistentsever, însoţită de atingere hepatică frecventă. Dereglările imune ce se întâlnesc în asmul bronşicşi impactul infecţiei virale hepaticeB asupra imunităţii, imunosupresia indusă de tratamentulhormonal glucocorticoid utilizat de astmatici, ar putea fi explicaţia rezultatelor obţinute.

Ca o confirmare la cele expuse mai sus sunt ipotezele înaintate de cercetători.G. Raimondo şi coautorii (2007) în lucrările sale au precăutat cel puţin două argumente

principale care sugerează ideea că supravegherea imună a gazdei are un rol critic în dezvoltareainfecţiei HBV oculte: primul, persistenţa de lungă durată a infecţiei HBV oculte produce ocantitate mică (şi nedetectabilă) de antigene capabile să menţină un răspuns T-celular antiviral; aldoilea, toate condiţiile ce induc imunosupresia pot provoca reactivarea infecţiei HBV oculte, cureapariţia profilului tipic serologic de infecţie HBV productivă. În afară de limfocitele T-

203

citotoxice, citokinele sintetizate în ficat pot de asemenea exercita un control în replicarea virală.Citokinele precum TNF-α şi interferonul-γ pot puternic să inhibe expresia genei HBV la nivelpost-transcripţional [12].

Statutul de infecţie ocultă virală hepatică B poate conduce la dezvoltarea hepatitei acuteB, care adesea are un traseu clinic sever, iar uneori chiar fulminant. Acest fenomen de obicei seobservă la pacienţii în condiţiile unei imunosupresii induse terapeutic şi/sau legate de afecţiunicare implică sistemul imun [12]. Infecţia ocultă HBV poate servi ca cauză a afecţiunii hepaticecriptogene, poate contribui la exacerbarea hepatitei cronice virale B.

Multe dovezi sugerează că infecţia ocultă HBV poate favoriza progresia fibrozei hepaticeşi, mai presus de toate, dezvoltarea carcinomului hepatocelular. Infecţia HBV ocultă a fost iniţialdetectată la pacienţii cu hepatocarcinom sau maladii hepatice cronice neclasificate. Este foarteprobabil că cele mai multe infecţii HBV oculte sunt asimptomatice şi ar trebui să fie detectateprin screening-ul sistematic pe larg al populaţiei. Toate cazurile de infecţie HBV ocultă înprezenţa anti-HBs au nivele normale ALT. Totuşi, unul din studii la adulţii vindecaţi de infecţie,relevă că numai 1/9 pacienţi au avut histologic ficat normal. La restul s-a apreciat numaiinflamaţie sau fibroză [1].

Sunt studii unde se speculează că cel puţin în condiţiile imunocompetenţei infecţia ocultăB este inofensivă, dar când alte cauze importante de afectare hepatică co-există, leziunileminimale hepatice produse de răspunsul imun împotriva virusului ocult poate contribui laînrăutăţirea afecţiunilor hepatice, cu progresarea lor spre ciroză, carcinom hepatocelular [12].

De asemenea există câteva rapoarte despre manifestările extrahepatice ale infecţiei oculteHBV. Nivelele scăzute ale replicării HBV au fost detectate într-un şir de ţesuturi extrahepatice,inclusiv în celulele mononucleare ale sâgelui periferic, crescând posibilitatea ca ADN HBV dinser în infecţia ocultă HBV să reflecte replicarea non-hepatică [12], precum în nodulii limfatici,rinichi, inimă, glanda tiroidă, pancreas [2,14,19]. Unice lucrări relevă şi o posibilă asociere ainfecţiei HBV cu afectarea pulmonară, precum astmul bronşic [3,8,9]. Astmul bronşic, ceimplică în dezvoltarea sa sistemul imun, "oferă" un teren imunodefectuos infecţiei HBV.Administrarea de lungă durată a hormonilor steroizi de către pacienţii astmatici, inducândimunosupresia, reduce supravegherea imună şi stimulează transcripţia virală, implicândrăspunsul-glucocorticoid în genomul HBV [15], ceea ce şi îi face pe astmatici să fie, probabil,mai susceptibili la infecţia virală HBV.

Cele relatate mai sus impun continuarea cercetărilor în direcţia studierii rezervoarelorextrahepatice ale infecţiei HBV, precum limfă, rinichi, cord, pancreas, pulmoni etc.

Concluzii· Se constată o asociere crescută a infecţiei HBV oculte printre pacienţii cu astm bronşic.· Infecţia HBV ocultă s-a apreciat preponderent la pacienţii cu astm bronşic persistent

sever.

Bibliografie1. Allain J. Occult hepatitis B virus infection. Hepatitis B Annual. 2005, 2:14-30.2. Cacoub P., B. Terrier. Hepatitis B-related autoimmune manifestations. Rheum Dis Clin

North Am. 2009; 35(1):125.3. Cakir Murat, Taner Karakas, Fazil Orhan, Aysenur Okten, Yusuf Gedik. Atopy in

children with chronic hepatitis B virus infection. Acta Paediatrica. 2007; 96:1343-1346.4. Carreño V., Bartolomé J., Castillo I. Occult hepatitis B virus and hepatitis C virus

infections. Rev.Med.Virol. 2008,.18:139-157.5. Chemin I., Jeantet D., Kay A. Role of silent hepatitis B virus in chronic hepatitis B

surface antigen(-) liver disease. Antiviral Research. 2001(52):117-123.6. Conjeevaram H.S. Occult hepatitis B virus infection: A Hidden Menance? Hepatology.

2001, 34(1)204-206.

204

7. Ke-Qin Hu. Occult hepatitis B virus infection and its clinical implications. Journal ofViral Hepatitis. 2002,9(4):243-257.

8. Kocabas C.N. Do hepatitis В virus carriers develop atopic diseases? Allergy. 2001;56:1100-1.

9. Koh Y.I., Choi I.S., Park C.H., Ahn J.S., Ji S.G. The inverse association between thepresence of antibody to hepatitis В surface antigen and atopy in young adults. Korean JIntern Med. 2005;20: 210-6.

10. Marusawa H., Uemoto S., Hijikata M. Latent hepatitis B infection in healthy individualswith antibodies to hepatitis B core antigen. Hepatology. 2000, 31(2)488-495.

11. Raimondo G., Pollicino T., Squadrito G.. What is the clinical impact of occult hepatitisB virus infection? 2005,365:638-640.

12. Raimondo G, Pollicino T., Cacciola I., Squadrito G.. Occult hepatitis B virus infection.Journal of Hepatology. 2007, 46:160-170.

13. Rehermann B., Nascimbeni M. Immunology of hepatitis B virus and hepatitis C virusinfection. Nature Reviews Immunology. 2005, vol.5, p.227.

14. Shim M., Han S. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis B. Hepatitis B Annual.2006;3:128-154

15. Tae-Wan Kim, Mi-Na Kim. Risc of hepatitis B virus reactivation in patients with asthmaor chronic obstructive pulmonary disease treated with corticosteroids. Respirology.2010, 15, p.1092-1097.

16. Torbenson M., Thomas D. Occult hepatitis B. The Lancet Infectious Diseases.2002.2:479-486

17. Chronic hepatitis B. AASLD practice guideline. Hepatology. Vol.45, N. 2, 2007, p.507-539.

18. Chronic hepatitis B infection. National Guideline Clearinghouse. 2007.19. Lupaşco Lu. Teza de doctor în medicinǎ ˝Interrelaţia funcţiei exo- şi endocrine a

pancreasului cu hepatita cronicǎ˝. Chişinău, 2000.20. Protocol clinic naţional "Hepatita virală B cronică la adult.". ˝. Chişinău, 2008, p.9.21. Henryc Dancygier. Clinical Hepatology. Berlin, 2010, p.752.

EFICIENŢA HEPTRALULUI ÎN TRATAMENTUL STEATOHEPATITEI NON-ALCOOLICE

Ludmila David, Victor Ghicavîi, Ivan Butorov, Serghei Butorov, Gheorghe NeculaBoli ocupaționale, departamentul „Medicină internă”

USMF „Nicolae Testemiţanu”

SummaryThe efficiency of heptral in the treatment of non-alcoholic stetohepatitis

The 50 patients with non-alcoholic steatohepatitis were studied for the efficiency and thesafety of the hepatoprotetor Heptral. This study revealed that the treatment with thehepatoprotector Heptral, included in the base therapy of the patients with nonalcoholicsteatohepatitis, decrease more rapidly the pain and asteno-vegetative syndromes. At the end ofthe treatment with the hepatoprotector Heptral normalized the values of the hepatic markers ofcytolysis and the lipid metabolism.

RezumatLa 50 bolnavi cu steatohepatită non-alcoolică a fost studiată eficacitatea şi inofensivitatea

clinică a hepatoprotectorului Heptral. În rezultatul studiului efectuat s-a stabilit, că includerea înterapia de bază la bolnavii cu steatohepatită non-alcoolică a hepatoprotectorului Heptralcontribuie la cuparea mai rapidă a sindroamelor dolor şi asteno-vegetativ. Către finele curei de

205

tratament, terapia cu hepatoprotectorul Heptral a asigurat normalizarea activităţii markerilorcitolizei şi ai metabolismului lipidic.

ActualitateaConform datelor literaturii, mai mult de jumătate din pacienţii cu patologii hepatice suferă

de boala hepatică grăsoasă non-alcoolică care include steatoza, steatohepatita, fibroza şi cirozahepatică [1,2,11]. Răspândirea bolii hepatice grăsoase non-alcoolice oscilează între 5 şi 20%, iara steatohepatitei – între 2 şi 3% [3,4,5]. În ţările europene steatohepatita se diagnostichează laaproximativ 11% dintre pacienţii cărora li se efectuează biopsia hepatică în legătură cu creştereanivelului de transaminaze în serul sanguin [5,6]. Steatohepatita non-alcoolică, de obicei, sedezvoltă pe fondalul steatozei macrocelulare a ficatului la persoanele cu masă corporalăponderală crescută şi/sau cu diabet zaharat. Steatoza se depistează la 70% dintre persoanele lacare masa corporală depăşeşte norma cu 110-200%. La 20-70% dintre pacienţii cu SHNA esteprezent diabetul zaharat, iar la restul, în diferite perioade ale bolii, se dezvoltă dereglareatoleranţei la glucoză. Până în prezent patogenia SHNA este studiată insuficient, nu sunt claremecanismele de bază în formarea acesteia. Însă, nu poate fi negat rolul important al peroxidăriilipidice (POL) ca fiind unul din mecanismele patogenetice de bază în apariţia SHNA. Activareaprocesului POL poate fi explicat prin schimbările caracteristice ale tabloului histologic hepaticdepistat în steatohepatită [9,10,11].

Scopurile terapiei în steatohepatita non-alcoolică (SHNA) sunt scăderea nivelului decitoliză, micşorarea conţinutului de lipide în ficat şi ameliorarea tabloului histologic. Până înprezent nu sunt elaborate scheme concrete de tratare a pacienţilor cu SHNA. Întrucâtmecanismele etiopatogenetice ale SHNA nu sunt pe deplin elucidate, tratamentul este empiric şise limitează la rezolvarea stărilor patologice cauzate de evoluţia SHNA. Reieşind din patogenezaSHNA, mecanismul de dezvoltare al căreia include acumularea trigliceridelor şi activareaoxidării peroxidice a lipidelor, actualmente se propune utilizarea fosfolipidelor esenţiale [7,8,9].Utilizarea fosfolipidelor esenţiale este argumentată în baza proprietăţilor capacităţiifosfatidilcolinei de a normaliza metabolismul celular prin restabilirea integrităţii structural-funcţionale a membranelor hepatocitare. Multiple rezultate obţinute în studii experimentale şiclinice confirmă proprietăţile puternice reparative ale fosfolipidelor esenţiale în afectareahepatică de diferită etiologie. Principale dintre proprietăţile fosfolipidelor esenţiale suntactivitatea antioxidativă şi antifibrotică, realizate prin mecanisme biochimice diverse [10].Datorită combinării efectelor pozitive, fosfolipidele esenţiale sunt pe larg utilizate îngastroenterologie şi, în primul rând, în dereglări metabolice ale ficatului [4,5,8,10]. Însemnătateaclinică a lipidelor esenţiale creşte ne cătând la utilizarea îndelungată în medicină, iar lista lor deindicaţii creşte. Spectrul larg de preparate cu influenţă asupra factorilor patogenetici ai SHNA şiabsenţa unei abordări unice de tratament a patologiei date determină necesitatea studiilorulterioare cu scopul de a evalua eficacitatea diferitor substanţe farmacologice şi perfecţionaschemele actuale de tratament.

Scopul cercetării – studierea eficacităţii clinice a preparatului hapatoprotector Heptral şiaprecierea efectului său asupra dinamicii indicilor sindromului citolitic, ai citokinelorproinflamatoare şi ai spectrului lipidic în serul sanguin al pacienţilor cu SHNA.

Material şi metodeÎn studiu au fost incluşi 50 de pacienţi cu SHNA (vârsta medie – 52,8±2,3 ani). Printre

aceştia au fost 15 bărbaţi (vârsta medie – 56,4±2,0 ani) şi 35 femei (vârsta medie – 55,5±2,5 ani).Din studiu s-au exclus bolnavii cu diabet zaharat, hepatită virală, alcoolică, autoimună sau de altăetiologie verificată, de asemenea pacienţii cu ciroză hepatică.

Toţi pacienţii au fost studiaţi complex cu determinarea masei corporale şi a indiceluimasei corporale. Masă corporală supraponderală a fost depistată la 5 pacienţi (IMC – 28,5±0,68puncte), la 5 – obezitate de gradul I (IMC – 32,9±0,45 puncte), la 8 – de gradul II (IMC –

206

37,9±0,9 puncte), la 7 – de gradul III şi IV (IMC – 48,1±1,9 puncte). La toţi pacienţii, conformcriteriilor ATP III/NCEP-2001, a fost diagnosticat sindromul metabolic (SM).

Până şi după terapie la toţi pacienţii s-a determinat intensitatea sindroamelor dolor şiastenic conform sistemei de 3 puncte: 3 puncte – dureri zilnice, intense; 2 puncte – nu zilnice, deintensitate joasă; 1 punct – rare, de intensitate joasă; 0 puncte – lipsa sindromului dureros şi/sauastenic.

La examinarea stării funcţionale a ficatului se atenţiona asupra sindroamelor citolitic şicolestatic, cât şi asupra parametrilor metabolismului proteic. Ca indicatori ai sindromului citoliticau servit activitatea AlAT, AsAT şi DHG. Este cunoscut că AlAT este mai hepatospecific decâtAsAT, de aceea la interpretarea sindromului citolitic, în primul rând s-a atras atenţie creşteriiactivităţii AlAT. De asemenea s-a determinat indicele de raport dintre activitatea AlAT şi AsAT.Descrierea sindromului colestatic se făcea în baza activităţii enzimelor FA şi GTTP. Evaluareaanabolismului proteic hepatic şi a indicilor metabolismului proteic s-a efectuat prin determinareaproteinei totale, a fracţiilor absolute şi relative (albumină, globuline), cât şi a niveluluiprotrombinei şi fibrinogenului seric. Participarea ficatului la metabolizarea pigmenţilor s-astudiat prin determinarea bilirubinei, atât totale, cât şi directe. Pentru analiza metabolismuluilipidic s-a studiat cantitatea serică a colesterolului, trigliceridelor şi spectrul lipoproteinelor(VLDL, LDL, HDL).

Concentraţia citokinelor în serul sanguin (TNF-α, IL-4, INF-γ) s-a determinat prin metodaimunoenzimatică cu utilizarea testelor comercializate „Biocom - Novosibirsk” (Federaţia Rusă).

Aprecierea calităţii vieţii (CV) s-a efectuat conform chestionarului SF-36, care constă din36 de întrebări şi include 8 scale. Răspunsurile la întrebări se interpretau în puncte de la 0 la 100.Punctajul mai mare corespundea cu calitatea mai bună a vieţii.

În dependenţă de tipul de terapie efectuată, pacienţii au fost randomizaţi în 2 loturi: 25 debolnavi, care au primeau Heptral timp de 3 luni, au constituit lotul de bază; lotul martor auconstituit 25 de bolnavi care administrau tratament de bază.

Pacienţilor le-a fost recomandată dietă hipocalorică şi efort fizic adecvat. Cu atât mai mult,pacienţii primeau terapia hipotensivă prescrisă anterior.

Rezultate şi discuţiiPână la începutul tratamentului, manifestările clinice ale SHNA la bolnavii loturilor

studiate erau practic similare şi nu se deosebeau esenţial. Sindromul asteno-vegetativ şihepatomegalia s-au depistat în 100% dintre cazurile din lotul de bază şi martor.

Includerea Heptralului în tratamentul complex a îmbunătăţit esenţial dinamica pozitivă asimptomelor clinice în lotul de bază faţă de cel martor. După terapia de 3 luni cu Heptral s-aobţinut scăderea sau abolirea veridică a sindromului dolor şi/sau a sindromului asteno-vegetativ.La bolnavii lotului de bază sindromul dolor s-a micşorat de 10 ori, asteno-vegetativ – de 4,1 ori,iar în lotul martor – de 4,5 şi 2,5 ori respectiv. Nivelul sindromului asteno-vegetativ a diminuatde la 1,55±0,12 la 0,51±0,13 puncte (p<0,001) sau de 3 ori; la bolnavii din lotul martor – de la1,57±0,13 la 0,97±0,16 (p<0,001), adică de 1,6 ori.

La utilizarea terapiei complexe cu includerea Heptralului, diminuarea veridică a maseicorporale şi a IMC s-a observat începând cu luna a II-a, media indicilor constituind 7,43±2,91 şi2,80±1,38 respectiv. La bolnavii lotului martor de asemenea s-a observat scăderea maseicorporale şi a IMC, însă deosebirile erau neînsemnate şi statistic neveridice: indicii mediiconstituind 2,87±2,27 şi 0,98±1,28 respectiv.

La începutul tratamentului, sindromul citolitic a fost depistat la 16 persoane (enzimelecitolizei – nu mai mari de 3 norme); activitatea AlAT – în medie 1,88±0,12 µmol/l (norma – 0,1-0,68 µmol/l), nivelul AsAT – în medie 1,49±0,15 µmol/l (norma – 0,1-0,45 µmol/l), adică erauprezente semne de steatohepatită. Marcherii colestazei: FA – fosfataza alcalină (norma 70-200un/l) şi GGTP (norma 0,25-1,77 mmol/l) erau nesemnificativ mărite la 9 (243,6±36,5 un/l) şi la 4pacienţi (4,2±0,7 mmol/l) respectiv. Sub influenţa Heptralului a diminuat veridic nivelul

207

colesterolului total cu 19,7%, al lipoproteinelor de densitate mică – cu 37,2%, trigliceridelor – cu32,9% şi lipoproteinelor de densitate mare a crescut cu 4,72%.

Tratamentul complex suplimentat cu Heptral a determinat scăderea sau normalizareaactivităţii aminotransferazelor serice. Astfel, indicele activităţii AlAT s-a micşorat de la1,25±0,13 până la 0,48±0,14 µmol/l (p<0,001); valoarea medie a devierii – 0,41±0,08 (95%intervalul de încredere – IÎ, 0,23-0,58; p=0,0001), ceea ce indică îmbunătăţirea veritabilă a stăriifuncţionale a ficatului.

Includerea Heptralului în terapia complexă a bolnavilor lotului de bază a determinatschimbări veridice ale sistemului POL-SAO, în timp ce la bolnavii lotului martor nu s-au produsschimbări remarcabile, cu toate că s-a observat tendinţă spre îmbunătăţire (tab. 1).

Tabelul 1. Dinamica indicilor POL-SAO pe parcursul tratamentului.

Loturile studiateIndicii Lotul de bază (n=25) Lotul martor (n=25)DAM, nmol/l

IniţialDupă 1 lunăDupă 2 luniDupă 3 luni

7,72±0,237,51±0,216,43±0,24**5,21±0,19***

7,75±0,267,62±0,246,99±0,256,58±0,21**

CD, u.c./mlIniţialDupă 1 lunăDupă 2 luniDupă 3 luni

1,68±0,091,64±0,061,43±0,07*1,27±0,08***

1,70±0,091,68±0,071,57±0,081,49±0,09**

Schiff „E”IniţialDupă 1 lunăDupă 2 luniDupă 3 luni

19,32±0,3318,24±0,3117,49±0,2715,01±0,25***

19,29±0,4118,31±0,4217,93±0,28*16,48±0,24***

Catalaza, µmol/ml/minIniţialDupă 1 lunăDupă 2 luniDupă 3 luni

12,01±0,5011,28±0,4612,47±0,4914,81±0,52***

11,99±0,5711,34±0,5111,95±0,4812,51±0,43

SOD, uc/mlIniţialDupă 1 lunăDupă 2 luniDupă 3 luni

3,21±0,173,04±0,183,99±0,16***4,12±0,17***

3,23±0,183,09±0,213,54±0,193,76±0,24

Notă: *- p<0,05; **- p<0,01; ***- p<0,001 - diferenţa cu indicii iniţiali este veridică

Datele prezentate în tabelul 1 demonstrează că tratamentul suplimentat cu Heptral adeterminat ameliorarea semnificativă a sistemului POL-SAO. Astfel, DAM a diminuat după 3luni de tratament cu 32,5% (de la 7,72±0,23 până la 5,21±0,19 nmol/l; p<0,001), activitateacatalazei şi a SOD s-au majorat cu 23,3% (de la 12,01±0,50 până la 14,81±0,52 µmol/ml/min;p<0,001) şi cu 28,3% (de la 3,21±0,17 până la 4,12±0,17 uc/ml; p<0,001). În lotul martor indiciirespectivi de asemenea au avut dinamică pozitivă, însă rezultatele obţinute au fostnesemnificative sau neveridice statistic.

La studierea citokinelor sângelui s-a depistat creşterea veritabilă a TNF-α la 26 (65%) şi aINF-γ la 33 (82%) dintre pacienţi. Concentraţia IL-4 la 17 (42%) dintre pacienţi era crescută, la14 (35%) – micşorată şi la 9 (23%) nu diferenţia de concentraţia la persoanele practic sănătoase.

208

Tabelul 2. Dinamica indicilor ultrasonografici ai ficatului pe parcursul a 3 luni de tratament.

Lotul de bază (n=25) Lotul martor (n=25)

Iniţial Dupătratament Iniţial După

tratamentIndicii

Abs. % Abs. % Abs. % Abs. %Hepatomegalia:

- parţială· din contul lobului stâng· din contul lobului drept

- totalăMarginea ficatului:

- rotunjită- ascuţită

Ecogenitatea parenchimului:- crescută- scăzută

Vizualizarea desenului vascular:- îngreunată- vizibil

Dinamica pozitivă a indicilorUSG:

- prezentă- absentă

2562419

223

250

241

100,024,08,0

16,076,0

88,012,0

100,00,0

96,04,0

104136

73

187

817

196

40,016,04,0

12,024,0

28,012,0

72,028,0

32,068,0

76,024,0

2594516

214

250

25

100,036,016,020,064,0

84,016,0

100,00,0

100,0

14413

10

113

169

1015

178

56,016,04,012,040,0

44,012,0

64,036,0

40,060,0

68,032,0

Analiza comparativă a nivelului de citokine sanguine cu indicii biochimici ai bolnavilor s-astabilit o legătură directă veridică a nivelului TNF-α şi INF-γ de o parte, şi a colesterolului dealtă parte (r=0,58 şi r=0,67 respectiv, p<0,001); a nivelului TNF-α şi al AlAT (r=0,54, p<0,05), aconcentraţiei INF-γ şi a AlAT (r=0,62, p<0,01).

În tabelul 2 sunt prezentate datele investigărilor ultrasonografice, acestea arată o schimbareevidentă a structurii hepatice pe fonul tratamentului suplimentat cu Heptral. La majoritateabolnavilor care au primit Heptral, s-a depistat micşorarea lobului hepatic drept, preponderentdiametrul anteroposterior. Indicii care arată densitatea ficatului (ecogenitatea, omogenitateaparenchimului şi impedanţa) s-au micşorat de 1,9, 2,1 şi 2,2 ori respectiv.

După 3 luni de tratament s-a depistat îmbunătăţirea indicilor CV conform tuturor 8 scaleSF-36, care reflectă atât sănătatea fizică cât şi cea psihică, cu creşterea veritabilă a indicilor CV(fig. 1).

-40

10

60

110F F *

AZ*

D

S G

V

AS

F H

S P

P ână la tratament După tratament

-40

10

60

110F F *

AZ*

D

S G

V

AS

F H

S P

Figura 1. CV bolnavilor cu SHNA în dinamică pe parcursul terapiei complexe cu Heptral.

Lotul de bază Lotul martor

209

Toţi bolnavii au suportat bine terapia cu Heptral; efecte adverse nu s-au manifestat.Astfel, terapia complexă a SHNA cu Heptral în doză de 800 mg/zi a determinat reducerea

dereglărilor metabolice esenţiale în patogeneza patologiei date: micşorarea masei corporale,IMC, cât şi scăderea sau normalizarea activităţii aminotransferazelor, a nivelului lipidelor. Latoţi bolnavii s-au ameliorat indicii CV, mai ales FF şi SF, adică capacitatea de a efectua eforturifizice şi sociale a crescut în timpul tratamentului.

Adiţional la aceasta, utilizarea hepatoprotectoarelor poate influenţa esenţial infiltrareagrăsoasă a ficatului, şi anume poate schimba nivelul POL, lega şi inactiva substraturile toxice dinhepatocit, bloca activitatea proceselor mezenchimal-inflamatoare, încetini progresarea fibrozării.

În literatură nu este elucidat complet rolul sistemului citokinic în patogeneza SHNA. Înlegătură cu aceasta, rolul disfuncţiei sistemului citokinic ca o verigă importantă în reglareainflamaţiei şi a regenerării ficatului la bolnavii de SHNA rămâne în continuare vag.

Concluzii1. Tratamentul complex cu includerea preparatului Heptral a influenţat mai evident sindroamele

dispeptic şi dureros. Sindromul asteno-vegetativ a diminuat de 3 ori în comparaţie cu 1,6 oriîn lotul martor.

2. Includerea Heptralului în terapia complexă a bolnavilor cu steatohepatită non-alcoolicădetermină scăderea veridică a activităţii enzimelor citolizei şi a indicilor colestazei.

3. Heptralul este un preparat farmaceutic care influenţează pozitiv verigile patogeneticeprincipale ale steatohepatitei non-alcoolice şi conduce la normalizarea metabolismului lipidicşi lipoproteic.

Bibliografie1. Argo С. К., Al-Osaimi А. М. Therapy of NAFLD: insulin sensitizing agents // J. Clin.

Gastroenterol. - 2006; 40 (3; 1): 61-66.2. Ersoz G., Gunsar F., Karasu Z. et al. Management of fatty liver disease with vitamin E and С

compared to ursodeoxycholic acid treatment // Turk. J. Gastroenterol. - 2005; 16 (3): 124-128.3. Leon A. Adams, Paul A., Keith D. Lindor Nonalcoholic fatty liver disease // CMAJ. - 2005;

29: 172.4. Lonardo A. Review article: hepatic steatosis and insulin resistance // Aliment Pharmacol

Ther. - 2005; 22 (2): 64-70.5. Patton H. M., Sirlin C, Behling C. et al. Pediatric nonalcoholic fatty liver disease: a critical

appraisal of current data and implications for future research // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.- 2006, oct; 43 (4): 413-427.

6. Roden M. Mechanisms of Disease: hepatic steatosis in type 2 diabetes-pathogenesis andclinical relevance // Nat Clin Pract Endocrinol Metab. - 2006, jun; 2 (6): 335-348.

7. Zachary Т., Bloomgarden M. D. Insulin resistance syndrome and nonalcoholic fatty liverdisease // Diabetes Care. - 2005; 28:1518-1523.

8. Зилов А. В. Печень при метаболическом синдроме и инсулинорезистентности: взглядэндокринолога // Клин. перспек. гастроэнт., гепатол. – 2005; 5: 14-19.

9. Ильченко Л. Ю. Принципы лечения неалкогольного и алкогольного стеатогепатита //Фарматека. – 2005; 14: 21-24.

10. Павлов Ч.С., Бакулин И.Г. Неалкогольный стеатогепатит: клинические особенности ипринципы лечения. Врач. 2007, 3:24-28.

11. Яковенко Э.П. Эффективность эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольногои неалкогольного стеатогепатита. Российский журнал гастрологии, гепатологии иколопроктологии. 2005, 6: 35-39.

210

OPTIMIZAREA TRATAMENTULUI STEATOHEPATITEI PRIN UTILIZAREAPREPARATULUI AUTOHTON BIOZAR

Ivan Butorov, Lilia Podgurschi, Serghei Butorov, Vladimir Remiş,Gheorghe Necula, Durnea Alexandru

Boli ocupaționale, departamentul „Medicină internă”, USMF „Nicolae Testemiţanu”

SummaryOptimization of the treatment of steatohepatitis utilizing the preparation Biozar

The study included 60 patients with non-alcoholic steatohepatitis associated withacalculous cholecystitis. By a simple randomization selection method all patients weredistributed into two groups depending on the type of the applied treatment: main group – 35patients who received local standard therapy and preparation Biozar; control group – 25 patientswho received only standard therapy. The treatment lasted 8 weeks. The complex treatmentincluding the preparation Biozar had a positive and truthful influence on the dyspeptic and painsyndromes (average severity status of both syndromes was 1,2 times lower in the main group incomparison with the control group) clearly improved the functional status of the liver andnormalized the lipid components, which has helped reduce the aterogenity index.

RezumatÎn studiu au fost incluşi 60 de pacienţi cu steatohepatită non-alcoolică asociată cu

colecistită necalculoasă. În dependenţă de tipul de tratament aplicat, prin metoda de selecţionarealeatorie simplă, pacienţii au fost distribuiţi în 2 loturi: lotul de bază – 35 de bolnavi, care auadministrat terapia de bază şi preparatul autohton Biozar; lotul martor – 25 de pacienţi, care auprimit doar terapia de bază. Tratamentul a durat 8 săptămâni. Tratamentul complex cu includereapreparatului Biozar a influenţat mai evident sindroamele dispeptic şi dureros (media stării degravitate a ambelor sindroame era de 1,2 ori mai joasă în comparaţie cu lotul martor), a favorizatameliorarea evidentă a stării funcţionale a ficatului şi corijarea componentelor lipidelor serice,fapt care a favorizat diminuarea veridică a indicelui de aterogenitate.

IntroducereÎn ultimii ani, hepatologii din lumea întreagă manifestă un interes deosebit faţă de

steatohepatita de origine non-alcoolică (SHNA), definiţie care presupune următoarele condiţii:detectarea predominant a incluziunilor macroveziculare grăsoase în ficat, prezenţa semnelor deinflamaţie hepatică parenchimatoasă şi lipsa în anamneza vieţii a întrebuinţării îndelungate dealcool etilic în doze toxice [1,2,3]. Pentru tratamentul SHNA au fost implementate preparatemedicamentoase care acţionează asupra diferitor verigi patogenice ale SHNA, însă terapiamedicamentoasă a SHNA încă nu este clarificată. Strategia terapeutică include 2 direcţiiprincipale: măsuri terapeutice îndreptate spre micşorarea masei corporale; corijarea dereglărilormetabolice: insulinorezistenţa, stresul oxidativ, hiperlipidemia [4,5]. Spectrul larg de preparatecu influenţă asupra factorilor patogenici ai SHNA şi absenţa unei abordări unice de tratament apatologiei date determină necesitatea studiilor ulterioare cu scopul de a evalua eficacitateadiferitor substanţe farmacologice şi a perfecţiona schemele actuale de tratament.

Material şi metodeÎn studiu au fost incluşi 60 de pacienţi cu steatohepatită non-alcoolică asociată cu

colecistită necalculoasă. Din ei femei – 38 (63,3%) şi bărbaţi – 22 (36,7%). Vârsta bolnavilorvaria între 27 şi 60 de ani.

Pentru aprecierea stării funcţionale a ficatului s-a examinat activitatea în serul sanguin aenzimelor hepatice alanin-aminotransferaza (ALT), aspartat-aminotransferaza (AST), fosfatazaalcalină (FA), gama-glutamil-transpeptidaza (GGTP). La toţi bolnavii au fost determinatecantităţile componenţilor lipidici în ser: valoarea totală a lipidelor, colesterolul, trigliceridele,

211

lipoproteinele de densitate foarte mică (VLDL), de densitate mică (LDL) şi de densitate mare(HDL).

Pentru aprecierea tonusului şi a motilităţii vezicii biliare şi a sfincterelor căilor biliareextrahepatice s-a efectuat sondarea duodenală multifracţionată (SDMF) după metoda clasică.Concomitent s-a stabilit volumul şi timpul de eliminare a cinci porţii de bilă. Mai mult ca atât, s-a calculat expulzia efectivă din vezica biliară (EEVB) şi eliminarea efectivă din ficat (EEF),indicele presiunii secretorii a ficatului (IPSF). De asemenea, s-au studiat calităţile fizice ale bilei:transparenţa, consistenţa, densitatea relativă, prezenţa precipitatului mucos în porţiileconţinutului duodenal. La examenul microscopic al probelor obţinute prin SDMF s-a determinatcantitatea în câmpul de vedere a leucocitelor, eritrocitelor, celulelor epiteliale, cristalelor decolesterol, granulelor de bilirubinat de calciu şi microliţilor.

După aprecierea vizuală a funcţiilor de contracţie şi de rezervă ale vezicii biliare, s-aefectuat examenul ultrasonor în dinamică a acesteia (până la ingestia hranei, după 15 şi 60 deminute de la ingestia a 2 gălbenuşuri de ou). După 15 minute de la ingestia a 2 gălbenuşuri de ou,la persoanele condiţionat sănătoase volumul vezicii biliare era de 68,0 - 72,0 % din volumuliniţial, adică de până la ingestia hranei (60,5±2,5 ml); după 60 de minute - 54,0 - 58,0 %(48,5±3,0 ml). Conform acestor date s-a apreciat tipul disfuncţiei vezicii biliare.

De asemenea, s-a efectuat examenul ultrasonor al vezicii biliare şi al ficatului.În dependenţă de tipul de tratament aplicat, prin metoda de selecţionare aleatorie simplă,

pacienţii au fost distribuiţi în 2 loturi: lotul de bază – 35 de bolnavi, care au administrat terapiade bază şi preparatul autohton Biozar („VitaPharma” S.R.L., Republica Moldova) câte 2 capsulede 3 ori pe zi cu 30 de minute înaintea mesei; lotul martor – 25 de pacienţi, care au primit doarterapia de bază. Tratamentul a durat 8 săptămâni. Adiţional la documentaţia iniţială, pentru toţipacienţii s-au completat fişe individuale de evidenţă în care s-au înregistrat rezultatelemonitorizărilor clinice, de laborator, ultrasonografice efectuate primar; după 3 zile – evaluareacriteriilor de includere/excludere; la 4 săptămâni de studiu – studierea eficacităţii şi toleranţeiBiozar-ului; la 8 săptămâni – evaluarea finală a tratamentului. Eficacitatea tratamentului a foststabilită prin consensul comun al medicului şi pacientului a uneea din 3 variante: bună (fărăacuze), satisfăcătoare (plângeri minore), absentă (persistarea acuzelor primare, abandonareatratamentului).

Rezultate şi discuţiiLa majoritatea bolnavilor predominau simptomele dispeptice în tabloul clinic al patologiei

studiate. Din acest motiv noi am studiat influenţa tratamentului în primul rând asuprasindromului dispeptic. În lotul de bază, manifestările sindromului dispeptic au dispărut la 24(68,6 %), au diminuat la 8 (22,8 %) şi s-au modificat la 3 (8,6 %) pacienţi. În lotul martor, acestemanifestări au dispărut la 10 (40,0 %), au diminuat la 8 (32,0 %) şi nu s-au schimbatsemnificativ la 5 (20,0 %) pacienţi, iar la 2 (8,0 %) pacienţi s-au accentuat. În ambele loturisimptomele sindromului dispeptic erau de gravitate medie.

La pacienţii loturilor de bază şi martor până la debutul tratamentului, exprimarea semnelorde bază ale SHNA practic a fost identică (p>0,1), însă evoluţia lor pe parcursul tratamentului s-adeosebit evident în lotul de bază faţă de lotul martor.

La finele tratamentului, simptomele clinice ale pacienţilor din lotul de bază au regresatsemnificativ mai rapid în comparaţie cu aceleaşi simptome la pacienţii lotului martor. Astfel,unele simptome, cum sunt meteorismul şi eritemul palmar, au diminuat în intensitate după 4săptămâni de tratament de 1,8 şi 2,8 ori, iar după 8 săptămâni – au dispărut complet. La pacienţiicare au administrat Biozar, durerea şi disconfortul în hipocondrul drept după 4 săptămâni detratament s-a micşorat de 1,8 şi 2,2 ori, respectiv; după 8 săptămâni de tratament simptomelerespective au dispărut la toţi pacienţii din lotul de bază. În lotul martor durerea şi disconfortul înhipocondrul drept s-a micşorat de 1,2 şi 1,4 ori, respectiv, după 4 săptămâni de tratament, iardupă 8 săptămâni – de 2,6 şi 3 ori, respectiv, diferenţele de datele iniţiale fiind neveridicestatistic. Slăbiciunea generală la bolnavii din lotul de bază a diminuat de la 2,5±0,2 până la

212

1,9±0,1 (de 1,3 ori, p<0,05) după 4 săptămâni de tratament şi până la 0,3±0,01 (de 8,3 ori,p<0,001) după 8 săptămâni de tratament. În lotul martor, slăbiciunea generală a diminuat de la2,6±0,1 până la 2,0±0,3 (de 1,3 ori, p>0,1) după 4 săptămâni de tratament şi până la 0,9±0,3 (de2,9 ori, p<0,001) după 8 săptămâni.

Analiza datelor clinice după 8 săptămâni de tratament a arătat că includerea Biozar-ului întratamentul de bază a contribuit la regresia completă a simptomelor eritemul palmar şimeteorismul, pe când aceste simptome au continuat să persiste la pacienţii care administrautratamentul de bază.

Analiza rezultatelor obţinute la studierea simptomelor sindromului dispeptic a relevatsuperioritatea tratamentului de bază suplimentat cu Biozar în comparaţie cu administrarea doar atratamentului de bază.

Pe fundalul tratamentului de bază asociat cu Biozar, hepatomegalia a diminuat de la2,5±0,3 până la 1,6±0,2 cm (de 1,6 ori, p<0,05) şi până la 0,2±0,13 cm (de 12,5 ori, p<0,001)după 4 şi 8 săptămâni de tratament, respectiv. La pacienţii lotului martor, care administrau doartratament de bază, hepatomegalia a diminuat de la 2,4±0,2 până la 1,7±0,4 cm (de 1,4 ori, p>0,1)şi până la 1,2±0,2 cm (de 2 ori, p<0,001) după 4 şi 8 săptămâni de tratament, respectiv.

La pacienţii incluşi în studiu am studiat influenţa comparativă a tratamentului suplimentatcu Biozar şi a tratamentului standard asupra parametrilor SDMF.

Până la îniţierea tratamentului, la bolnavii studiaţi au fost mărite esenţial volumul şi vitezade obţinere a porţiei A-duodenale. Modificarea statistic veridică a acestor parametri nu a fostobţinută atât la aplicarea tratamentului standard, cât şi la administrarea Biozar-ului, adică a avutloc doar o tendinţă spre micşorarea parametrilor volumului şi al vitezei de eliminare aconţinutului duodenal în prima fază a SDMF fără a atinge limitele normei.

Am studiat influenţa diferitor scheme de tratament asupra parametrilor SDMF la 42 debolnavi cu predominarea sindromului dureros asupra celui dispeptic. Iniţial, la toţi pacienţii s-aînregistrat diminuarea veridică volumului şi vitezei de eliminare a porţiei A-duodenale şimajorarea perioadei de obţinere a acestei porţii.

Ambele scheme terapeutice aplicate au determinat creşterea timpului de obţinere a primeiporţii în loturile respective, cât şi majorarea perioadei de eliminare a acesteia. În pofida acestuifapt, la momentul externării din staţionar, volumul porţiei A-duodenale la bolnavii careadministrau tratamentul standard suplimentat cu Biozar s-a majorat până la 22,5±1,2 ml, vitezade eliminare a acesteia – până la 5,9±0,3 ml/5 min, perioada de obţinere a diminuat până la20,7±1,3 min (p<0,05 între indicii iniţiali şi cei de la finele tratamentului). La bolnavii din lotulmartor indicatorii respectivi la sfîrşitul tratamentului erau egali cu 20,8±1,3 ml, 4,3±0,2 ml/5 minşi 23,7±1,2 min, diferenţele cu datele iniţiale fiind statistic neveridice.

Datele obţinute de noi indică la faptul că viteza de eliminare a primei porţii a SDMF a fostveridic mai mare la pacienţii din lotul de bază în comparaţie cu cei din lotul martor. Dinamicapozitivă a indicilor primei faze a SDMF la bolnavii din lotul de bază, din punctul nostru devedere, a fost obţinută din contul efectului spasmolitic al Biozar-ului asupra sfincterului Oddi.

Până la începerea tratamentului la toţi bolnavii s-a determinat majorarea perioadei deeliminare a bilei vezicale, volumul acesteia fiind în limitele normei, fapt care determinadiminuarea EEVB. La bolnavii cu predominarea sindromului algic până la iniţierea tratamentuluiperioada de obţinere a bilei din vezică era diminuată, volumul bilei nu devia de la normă, iarEEVB era majorată. Analiza dinamicii datelor obţinute la studierea bilei vezicale a demonstrat căsub influenţa tratamentului suplimentat cu Biozar are loc micşorarea veridică a perioadei deeliminare a bilei din vezica biliară (până la 25,8±1,5 min, р<0,05) şi creşterea EEVB (până la12,5±1,5 min, р<0,05) fără o oarecare influenţă asupra dinamicii porţiei B. Tratamentul standard,de altfel, a manifestat influenţă neînsemnată, însă pozitivă, asupra perioadei de obţinere a porţieiB şi asupra EEVB. La bolnavii cu predominarea sindromului dolor a fost obţinută o dinamiepozitivă a duratei fazei a patra a EEVB şi SDMF sub influenţa ambelor scheme de tratament,

213

însă ambii indici s-au ameliorat mai semnificativ în cazul asocierii preparatului Biozar latratamentul standard.

Parametrii fazei a cincea a SDMF nu erau schimbaţi veridic la debut, iar tratamentulaplicat în ambele loturi nu au avut un oarecare impact veridic asupra acestui indice. Indicele PSFa diminuat până la 95,4±3,2 % (р<0,05) sub influenţa tratamentului administrat în lotul de bază,iar în lotul martor acest indice nu a manifestat modificări statistic veridice.

La bolnavii cu predominarea sindromului dureros IPSF s-a majorat veridic în lotul de bază(49,9±1,3 %; р<0,05), pe când în lotul martor acest indice a avut dinamică nesemnificativăstatistic (40,1±1,4 %; p>0,1).

Analiza dinamicii proprietăţilor fizice ale conţinutului duodenal sub influenţa tratamentuluiadministrat a arătat că la finele tratamentului s-a depistat transparenţă normală a porţiei B la 31de pacienţi (88,5 %) din lotul de bază şi la 11 pacienţi (44,0 %) din lotul martor; densitatearelativă a porţiei B s-a normalizat la 29 de pacienţi (82,8 %) din lotul de bază şi la 10 pacienţi(40,0 %) din lotul martor. O dinamie pozitivă mai semnificativă a proprietăţilor fizice ale porţieiB a conţinutului duodenal la bolnavii din lotul de bază indică indirect despre ameliorareaproprietăţilor biochimice a bilei din contul acţiunii Biozar-ului.

La examenul microscopic al porţiilor prelevate în urma SDMF s-a depistat influenţăpozitivă a tratamentului asupra conţinutului de cristale de colesterol şi al granulelor de bilirubinatde calciu în porţia B. Astfel, după finisarea tratamentului, la 8 pacienţi (22,8 %) din lotul de bazăse păstra cantitatea mărită de cristale de colesterol şi la 5 pacienţi (14,2 %) – granulele debilirubinat de calciu. În lotul martori aceşti indici erau de 12 (48,0 %) şi 9 (36,0 %) pacienţi,respectiv.

Tabelul 1. Dinamica parametrilor stării funcţionale a ficatului sub influenţa tratamentului.

Lotul de bază (n = 35) Lotul martor (n = 25)Indicele Iniţial La 4

săptămâniLa 8

săptămâni Iniţial La 4săptămâni

La 8săptămâni

AST (u/l) 75,5±3,7 41,2±3,9*** 30,1±3,8*** 76,3±3,6 62,4±3,8 49,3±3,1**ALT (u/l) 56,6±3,2 46,8±4,9** 24,8±3,1*** 57,8±3,6 45,3±4,9 40,9±3,8**Bilirubina generală(mcmol/l) 31,1±3,8 18,2±3,2** 14,8±3,7*** 32,4±3,9 27,6±3,8 23,5±4,1*

FA (u/l) 271,3±5,8 238,9±5,7 201,8±6,1* 269,8±5,5 244,5±5,7 228,3±5,6*GGTP (g/l) 75,2±2,8 62,8±2,7 46,8±3,1** 75,4±3,1 70,9±3,0 64,3±3,2Proteina generală (g/l) 58,9±1,8 62,7±1,9 64,0±1,5 59,7±2,0 61,6±2,1 61,8±2,3Albuminele (%) 42,3±2,1 49,3±1,7 50,8±1,9* 42,8±2,3 44,6±2,1 45,3±2,2Globulinele (%): α1 α2 β γ

2,4±0,17,4±0,613,2±1,535,7±2,8

2,5±0,27,6±0,413,8±1,530,4±2,1

2,6±0,37,9±0,813,8±1,4

25,1±1,6*

2,3±0,37,3±0,513,0±1,635,1±2,9

2,4±0,37,5±0,413,2±1,536,5±2,4

2,5±0,27,6±0,613,4±1,632,7±1,8

Notă.*-р<0,05; **-р<0,01; ***-р<0,001 – diferenţele faţă de indicii iniţiali sunt statistic veridice.

Din datele prezentate în tabelul 1 se vede că în procesul tratamentului la pacienţii dinambele loturi s-a manifestat o tendinţă moderat pozitivă de scădere a ALT, AST şi a bilirubineila sfârşitul primelor 4 săptămâni de tratament, însă aceasta a fost mai pronunţată la pacienţiitrataţi cu Biozar. Astfel, după primele 4 săptămâni de tratament, atât în lotul de bază, cât şi înlotul martor au avut loc diminuarea semnificativă a indicilor AST, ALT şi bilirubina generală,dar caracterul schimbărilor a fost diferit în dependenţă de tratamentul aplicat. În lotul bolnavilorcare au administrat Biozar, AST a diminuat după 4 săptămâni de tratament de la 75,5±3,7 până la41,2±3,9 u/l (de 1,8 ori, p<0,001), după 8 săptămâni – până la 30,1±3,8 u/l (de 2,5 ori, p<0,001);ALT a diminuat după 4 săptămâni de tratament de la 56,6±3,2 până la 46,8±4,9 u/l (de 1,2 ori,p<0,001), după 8 săptămâni – până la 24,8±3,1 u/l (de 2,3 ori, p<0,001). În lotul martor, care aadministrat doar tratamentul de bază, AST a diminuat după 4 săptămâni de tratament de la

214

76,3±3,6 până la 62,4±3,8 u/l (de 1,2 ori, p>0,1), după 8 săptămâni – până la 49,3±3,1 u/l (de 1,5ori, p<0,01); ALT a diminuat după 4 săptămâni de tratament de la 57,8±3,6 până la 45,3±4,9 u/l(de 1,2 ori, p>0,1), după 8 săptămâni – până la 40,9±3,8 u/l (de 1,4 ori, p<0,001).

Datele prezentate în tabelul 1 relevă că sub influenţa tratamentului administrat s-a obţinut otendinţă neveridică de majorare a proteinei generale în ser la bolnavii din ambele loturi.Conţinutul de albumine s-a majorat veridic doar la bolnavii din lotul martor, iar în lotul martoracest indice a avut tendinţă neînsemnată spre normalizare. Îmbunătăţirea funcţiei de sintezăproteică a ficatului la pacienţii din lotul de bază este argumentată şi de micşorarea veridică a γ-globulinelor în serul sanguin, pe când în lotul martor concentraţia acestora în ser s-a micşoratneveridic (tabelul 2). Nivele α1-, α2- şi a β-globulinelor nu au deviat semnificativ pe parcursultratamentului, probabil, din cauza că şi până la tratament acestea nu se deosebeau semnificativ denorme.

Activitatea FA serice s-a normalizat la bolnavii din ambele loturi după 8 săptămâni de lainiţierea tratamentului. În acelaşi timp indicele GGTP serice a diminuat veridic şi a atins limitelenormei doar în lotul martor (tabelul 1).

Indicii bilirubinei generale au avut dinamica pozitivă atât la bolnavii din lotul de bază, câtşi la cei din lotul martor, însă aceştea se deosebeau semnificativ în dependenţă de tratamentulaplicat. Astfel, la bolnavii lotului de bază bilirubina generală a diminuat de la 31,1±3,8 până la18,2±3,2 mcmol/l (de 1,7 ori, p<0,01) şi până la 14,8±3,7 mcmol/l (de 2,1 ori, p<0,001) după 4 şi8 săptămâni de tratament, respectiv. La bolnavii lotului martor bilirubina generală a diminuat dela 32,4±3,9 până la 27,6±3,8 mcmol/l (de 1,1 ori, p>0,1) şi până la 23,5±4,1 mcmol/l (de 1,3 ori,p<0,05) după 4 şi 8 săptămâni de tratament, respectiv.

Monitorizarea indicilor de laborator a sindromului citolitic a demonstrat o scădere maisemnificativă şi înalt veridică a activităţii AST şi a valorilor ALT pe fundalul terapiei cu Biozarla sfârşitul a 8 săptămâni de tratament în lotul de bază. În tabelul 3 este prezentată dinamicafracţiilor lipidice ale serului sanguin sub influenţa schemelor terapeutice aplicate.

Tabelul 2. Dinamica fracţiilor lipidice ale serului sanguin sub influenţaschemelor terapeutice aplicate

Lotul de bază (n=35) Lotul martor (n=25)Indice Iniţial La 4

săptămâniLa 8

săptămâni Iniţial La 4săptămâni

La 8săptămâni

Colesterolulgeneral (mmol/l) 7,93±0,31 6,81±0,35* 6,41±0,29*** 7,41±0,29 7,02±0,30 6,89±0,41

Trigliceridele(mmol/l) 2,98±0,27 2,54±0,31 1,12±0,28*** 2,88±0,26 2,70±0,27 2,57±0,28

HDL (mmol/l) 0,91±0,10 1,03±0,12 1,16±0,08* 0,94±0,13 0,95±0,15 0,94±0,19LDL (mmol/l) 6,12±0,21 5,29±0,34* 4,95±0,14** 5,71±0,24 5,63±0,21 4,88±0,15**VLDL (mmol/l) 1,31±0,09 1,28±0,07 1,12±0,08* 1,39±0,08 1,35±0,07 1,29±0,09Indicele deaterogenitate (u.c.) 6,24±0,16 5,19±0,17*** 4,03±0,15*** 6,31±0,21 5,93±0,24 5,38±0,23**

Notă: * - р<0,05; ** - р<0,01 * - р<0,001 – diferenţele faţă de indicii iniţiali sunt statisticveridice.

La bolnavii din ambele loturi indicii lipidelor serice s-au ameliorat, însă predominant înlotul de bază – care administra Biozar-ul.

Analizând conţinutul de IL-1β la bolnavii din studiu înainte de îniţierea tratamentului amstabilit majorarea veridică a acestui mediator de 2,6 ori la bolnavii din lotul de bază şi de 2,7 orila bolnavii din lotul martor în comparaţie cu persoanele condiţionat sănătoase. La apreciereaconcentraţiei TNF-α am determinat nivelul majorat al citokinei la 54,3 % dintre bolnavii dinlotul de bază - 48,42±2,24 pg/ml, în lotul martor concentraţia medie a fost de 50,34±2,5 pg/ml. Afost stabilit că valorile IL-1β, IL-8 şi TNF- α se majorau direct proporţional cu activitatea

215

procesului inflamator, fapt care vorbeşte despre relaţia directă dintre nivelul de producere aacestor citokine şi gradul de activitate a steatohepatitei.

Concentraţia citokinelor în serul sanguin la pacienţii cu SHNA şi evoluţia ei pe parcursulperioadei de tratament este prezentată în tabelul 3.

Tabelul 3. Dinamica citokinelor serice la pacienţii cu SHNA pe fondalul tratamentuluicu diferite scheme farmacologice (M±m)

Lotul de bază (n=35) Lotul martor (n=25)Indicele Iniţial La 4

săptămâniLa 8

săptămâni Iniţial La 4săptămâni

La 8săptămâni

IL-1β, pg/ml 248,7±8,4 164,2±6,2*** 96,4±5,2*** 253,6±7,9 189,7±6,1*** 136,8±5,8***

IL-8, pg/ml 91,6±5,3 71,8±4,2** 57,4±4,3*** 92,7±4,8 83,4±5,1 76,3±5,6*TNFa pg/ml 48,4±2,2 31,6±2,7*** 20,7±2,5*** 50,3±2,5 46,8±2,7 39,5±2,8*

Notă: *- р<0,05; **- р<0,01; *- р<0,001 – diferenţele faţă de indicii iniţiali sunt statisticveridice.

Din datele prezentate în tabelul 3 se observă că înainte de începerea terapiei nivelurile tuturorcitokinelor proinflamatorii erau majorate la pacienţii ambelor loturi. Pentru toate citokinele studiates-a relevat o corelaţie directă între nivelurile lor crescute şi gradul de severitate al sindromuluicitolitic. Trebuie remarcat faptul, că ambele scheme de tratament au determinat reducereacitokinelor proinflamatorii, însă dinamica mult mai semnificativă a IL-1, IL-8 şi TNFa a fost atinsăla pacienţii trataţi cu Biozar. Astfel, concentraţia IL-1β s-a micşorat de la 248,7±8,4 până la164,2±6,2 pg/ml (de 1,5 ori, p<0,001) şi până la 96,4±5,2 pg/ml (de 2,6 ori, p<0,001) după 4 şi 8săptămâni de tratament, respectiv. În lotul de bolnavi, care au utilizat tratamentul de bază,indicele analizat s-a micşorat de 1,3 (de la 253,6±7,9 până la 189,7±6,1 pg/ml, p<0,001) şi 1,8(până la 136,8±5,8, p<0,001) ori după 4 şi 8 săptămâni, respectiv. După 4 săptămâni de tratamentcu Biozar, concentraţia serică de IL-8 s-a micşorat de la 91,6±5,3 până la 71,8±4,2 pg/ml (de 1,3ori, p<0,01) şi până la 57,4±4,3 pg/ml (de 1,6 ori, p<0,001) după 8 săptămâni; la bolnavii lotuluimartor indicele dat s-a micşorat de 1,1 (de la 92,7±4,8 până la 83,4±5,1 pg/ml, p>0,1) şi 1,2 (pânăla 76,3±5,6, p<0,05) ori după 4 şi 8 săptămâni, respectiv. La bolnavii din lotul de bazăconcentraţia TNFa s-a micşorat de la 48,4±2,2 până la 31,6±2,7 pg/ml (de 1,5 ori, p<0,001) şipână la 20,7±2,5 pg/ml (de 2,3 ori, p<0,001) după 4 şi 8 săptămâni de tratament, respectiv; înlotul martor – de la 50,3±2,5 până la 46,8±2,7 pg/ml (de 1,1 ori, p>0,1) şi până la 39,5±2,8 pg/ml(de 1,3 ori, p<0,05) după 4 şi 8 săptămâni de tratament, respectiv.

În studiul nostru am monitorizat modificările indicilor stresului oxidativ (DAM, SOD, FF,AAT) în serul pacienţilor cu SHNA. La pacienţii din lotul de bază, trataţi cu Biozar, niveluliniţial al DAM a constituit 6,31±0,14 nmol/ml, care a diminuat pe fundalul tratamentului până lavaloarea 5,08±0,12 nmol/ml (cu 19,5%, p<0,001), iar la pacienţii din lotul martor – de la6,30±0,15 până la 5,73±0,12 nmol/ml, (cu 9,0%, p<0,01). Pe parcursul tratamentului s-a observatdinamica pozitivă a nivelului CAT în ambele loturi, însă indicii au fost diferiţi în dependenţă detratamentul efectuat. La pacienţii din lotul de bază conţinutul CAT în ser a constituit 28,91±1,52nmol/ml, care s-a redus după cura de tratament până la 19,37±1,48 nmol/ml (cu 32,9%,p<0,001), iar la pacienţii din lotul martor s-a micşorat de la 29,13±1,60 până la 24,64±1,61nmol/ml (cu 15,4%, p>0,1), sau de 2 ori mai puţin decât în lotul de bază. Indicele AAT s-amajorat pronunţat – de la 1,33±0,01 până la 1,56±0,01 uc (cu 5%, p<0,001) la pacienţii din lotulde bază, iar la cei din lotul martor, majorarea a fost minoră – de la 1,35±0,01 până la 1,36±0,01uc (cu 0,7%, p>0,1) (tabelul 5). Dinamica analogică s-a observat şi în evoluţia factorului F (FF)– starea antioxidantă a sângelui, care determină influenţa enzimelor asupra lipoperoxidării. Lapacienţii din lotul de bază FF a diminuat de la 3078,52±51,28 până la 2586,46±55,38 nmol/l (cu15,9%, p<0,001), iar la pacienţii din lotul martor – de la 3089,42±50,25 până la 2943,36±71,24nmol/l (4,7%, p>0,1).

216

Datele obţinute pe parcursul studiului permit să concluzionăm că farmacoterapia cu Biozarcontribuie la diminuarea mai intensă a proceselor peroxidării lipidelor, care se manifestă prindiminuarea DAM şi intensificarea activităţii sistemului antioxidant în serul sanguin.

Datele examenului ultrasonografic indică la evoluţia pozitivă a dimensiunilor şi structuriificatului pe fundalul terapiei în ambele loturi, însă calitatea acestor schimbări se deosebea văditîn dependenţă de farmacoterapia aplicată. La majoritatea bolnavilor care primeau Biozar s-aînregistrat micşorarea în dimensiuni a lobului hepatic drept, mai accentuat a dimensiunii antero-posterioare de la 137,5±7,1 până la 117,2±6,3 mm (de 1,2 ori, р<0,05) după 4 săptămâni şi pânăla 92,2±6,1 mm (de 1,5 ori, р<0,001) după 8 săptămâni de tratament. Analogic lobului drept auavut loc schimbări şi în dimensiunile lobului stâng care s-au micşorat de la 103,3±7,9 până la82,6±5,2 mm (de 1,3 ori, р<0,05) şi până la 65,4±7,3 mm (de 1,6 ori, р<0,01) după 4 şi 8săptămâni de tratament, respectiv. În lotul martor de bolnavi s-au înregistrat schimbări aleindicilor ultrasonografici ai SHNA, însă acestea erau neînsemnate din punct de vedere statistic(р>0,1). Indicii care caracterizează densitatea ficatului (ecogenitatea, omogenitateaparenchimului şi impedanţa) s-au micşorat de 2,1; 2,3 şi 2,6 ori, respectiv, în baza tratamentuluicu Biozar şi de 1,6; 1,2 şi 1,2 ori, respectiv, la finele studiului.

Analiza eficacităţii clinice a diferitor scheme de tratament după 4 şi 8 săptămâni ademonstrat, că în ambele loturi s-a constatat o evoluţie pozitivă a tabloului clinic, însă datelepacienţilor din lotul de bază diferă de cele din lotul martor.

Astfel, după 4 săptămâni de tratament, la pacienţii care au suplimentat Biozar s-a constatateficienţă clinică în 83,3% cazuri, pe când în lotul bolnavilor care au administrat tratamentstandard, eficienţă clinică s-a înregistrat doar în 80% cazuri. Efectul clinic pozitiv altratamentului a lipsit în 16,7% cazuri din lotul de bază şi în 20% cazuri din lotul martor. După 8săptămâni, în lotul de bază efectul clinic al tratamentului a fost bun în 90% cazuri şi satisfăcătorîn 10% cazuri, pe când în lotul martor efectul clinic a fost bun în 72%, satisfăcător în 20% şiabsent în 8% cazuri.

Includerea Biozar-ului în terapia SHNA contribuie la suspendarea mai rapidă asimptomelor clinice şi ultrasonografice ale SH. Preparatul, de asemenea, normalizează raportulPOL-SAO prin diminuarea producerii DAM şi majorarea activităţii CAT şi, ca urmare,majorarea AAT a serului sanguin.

Concluzii1. Tratamentul complex cu includerea preparatului autohton Biozar a influenţat mai evident

sindroamele dispeptic şi dureros (media stării de gravitate a ambelor sindroame era de 1,2 orimai joasă în comparaţie cu lotul martor).

2. Aminoacizii care intră în componenţa Biozar-ului ameliorează metabolismul lipidic, glucidicşi proteic, favorizează funcţia detoxifiantă a ficatului, ameliorează evident indicii biochimicicare caracterizează sindroamele citolitic şi colestatic. Prezintă lipsa efectelor adverse, fapt careeste important pentru administrarea Biozar-ului atât cu scop terapeutic, cât şi profilactic.

3. La finisarea administrării preparatului autohton Biozar în componenţa terapiei de bază s-aobţinut ameliorarea evidentă a stării funcţionale a ficatului şi corijarea componentelorlipidelor serice, fapt care a favorizat diminuarea veridică a indicelui de aterogenitate, faptcare argumentează posibilitatea şi eficienţa administrării acestui preparat în leziunile difuzeale ficatului.

4. Menţinerea majorată a concentraţiilor serice ale IL-1, IL-8 şi TNFa după finisareatratamentului vorbeşte despre păstrarea activităţii procesului inflamator şi despre necesitateaefectuării tratamentului ulterior.

Bibliografie1. Leon A. Adams, Paul A., Keith D. Lindor Nonalcoholic fatty liver disease // CMAJ. - 2005;

29: 172.2. Dumbravă V-T., A. Hepatologie bazată pe dovezi. Ghid practic naţional. Chişinău 2005; 334.

217

3. Patton H. M., Sirlin C, Behling C. et al. Pediatric nonalcoholic fatty liver disease: a criticalappraisal of current data and implications for future research // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.- 2006, oct; 43 (4): 413-427.

4. Буеверов А. 0., Маевская М. В. Некоторые патогенетические и клинические вопросынеалкогольного стеатогепатита//Клин. перспек, гастроэнтер., гепатол. – 2003; 3: 2-7.

5. Павлов Ч.С., Бакулин И.Г. Неалкогольный стеатогепатит: клинические особенности ипринципы лечения. Врач. 2007, 3:24-28.

BOLILE INFLAMATORII INTESTINALE ŞI SISTEMUL IMUN(review literaturii şi date proprii)

Svetlana ŢurcanLaboratorul Gastroenterologie, USMF „N. Testemiţanu”

SummaryInflammatory bowel disease and immune system

The article presents an analysis of literature data compared to our own data in the field ofimmunology of inflammatory bowel disease. Role of immunological disorders andimmunological markers (including autoantibodies and cytokines) in the pathogenesis, diagnosis,evolution, prognosis and treatment of Crohn's disease and ulcerative colitis are analyzedhistorically and in modern perspective.

RezumatArticolul prezintă o analiză a datelor din literatură de specialitate în comparaţie cu datele

proprii în domeniul imunologiei bolilor inflamatorii intestinale. Rolul dereglărilor imunologice şimarkerilor imunologici (înclusiv, autoanticorpi şi citokine) în patogeneza, diagnosticul, evolutia,pronosticul şi tratamentul colitei ulceroase şi al boalei Crohn sunt analizate din punct de vedereistoric şi din perspectivă modernă.

Bolile inflamatorii intestinale (BII), către care aparţin colita ulceroasă (CU) şi boalaCrohn (BC), reprezintă una dintre cele mai dificile şi complexe probleme ale gastroenterologieiactuale. Cu toate că interesul savanţilor în direcţia studierii acestor patologii are un istoricprelungit, totuşi, până în prezent etiologia lor rămâne încă neprecizată, iar patogenia esteincomplet elucidată. Din perspectiva cunoştinţelor actuale BII aparţin grupului de afecţiuni cumecanisme patogenetice preponderent autoimune genetic determinate. Din punct de vedereepidemiologic BII sunt mai puţin răspândite comparativ cu alte maladii gastrointestinale, însăimpactul lor medico-social este major şi este determinat de evoluţia severă, invalidizantă, deabordări şi tactici terapeutice imperfecte. În plus, pe parcursul ultimelor decenii există tendinţade creştere continuă a răspândirii BII în diferite regiuni ale globului.

Diferite ipoteze patogenice ale BII au fost propuse şi studiate până în prezent. Iniţial afost minuţios studiată ipoteza infecţioasă. În calitate de agenţi etiologici potenţiali au fostanalizate diverse specii de microorganisme: Mycobacterium paratuberculosis, Listeriamonocytogenes, Chlamydia trachomatis, Cytomegalovirus, paramicovirusuri etc. Însă, înrezultatul cercetărilor nu a fost demonstrat rolul etiologic pentru oricare dintre acestemicroorganisme [1]. Ulterior a fost propusă ipoteza imunologică în patogenia BII, carepresupune un răspuns imun eronat orientat împotriva florei intestinale condiţionat-patogene.Materialul ştiinţific acumulat până în prezent confirmă rolul patogenetic al tulburărilor înactivitatea sistemului imun, atât de imunitate naturală, cât şi adaptivă în apariţia şi progresareaBII [2]. Cercetările de pionerat în această direcţie au fost efectuate în anii 60-80 ai secolului XXşi au demonstrat că fenomenele imunologice din cadrul BII sunt cele sistematizate în clasificarea

218

de bază ca reacţii de hipersensibilitate [3]. Astfel s-a arătat că în CU şi BC se produc următoarelefenomene:

· creşte concentraţia în sânge a componentelor complementului C3, C4 şi a produselorde degradare a acestora, fapt ce confirmă activarea sistemului complementului;

· creşte esenţial numărul de celule ce conţin IgG până la proporţia de 50% dintre toatecelulele ce conţin imunoglobuline (la normal majoritatea celulelor intestinaleimunocompetente în proporţia de 80-90% conţin IgA);

· scade secreţia sIgA, se reduce concentraţia sIgA pe suprafaţa mucoasei intestinaleafectate de 1,5-4 ori;

· creşte concentraţia complexelor imunologice circulante (CIC), care sunt responsabilede manifestările extraintestinale în BII şi în alte patologii autoimune;

· sporeşte de circa 3 ori cantitatea absolută a limfocitelor în mucoasa porţiunilorafectate ale intestinului;

· se măreşte numărul CD4 şi CD8 de T-limfocite, dar fără un dezechilibru importantîntre subpopulaţiile de T-limfocite [4].

Noi am studiat indicatorii generali ai sistemului imun (T- şi B-limfocite, indexulimunoreglator, IgA, IgM, IgG, CIC) în 174 de cazuri de BII (148 – CU şi 26 – BC). Înmajoritatea cazurilor de BII a fost depistată schimbarea indicelor de imunitate: cel puţin unindice anormal a fost înregistrat în 100% de cazuri. Depresia imunităţii celulare şi activareaimunităţii umorale reprezintă dezechilibrul imunologic cel mai des înregistrat la pacienţi cu BIIactive (74,6%). Nivelul de CIC a fost majorat la 64,4% de cazuri de BII active şi nivelul mediude CIC la bolnavi cu BII (129,9±49,2) a fost semnificativ mai mare în comparaţie cu grupul decontrol (69,7±27,4, p<0,01). Însă în studiul nostru nu a fost demonstrată prezenţa corelaţiei întreindicatorii sistemului imun şi gradul de activitate a BII (coeficiente de corelare Pirson < [0,3],p>0,05). Mai mult decât atât, nu a fost demonstrată prezenţa corelaţiei între indicii imunologicicaracteristici proceselor autoimune (indexul imunoreglator, CIC, nivelul de T-limfociteteofilinsensibile) şi frecvenţa şi gradul de activitate a manifestărilor sistemice în BII. Probabil,dereglarea indicilor imunologici reflectă sindromul inflamator general. Specificitatea şisensibilitatea testelor imunologice generale este joasă şi nu poate servi drept criteriu pentrudiagnostic sau aprecierea gradului de severitate a BII.

Unele date clinice, morfologice şi imunologice la modul indirect sugerează naturaautoimună a BII şi au contribuit la studierea impactului posibil al anumitor antigeni şi anticorpi.Cei mai importanţi sunt:

· autoanticorpii pANCA – anticorpi către zona perinucleară a neutrofilelor, care sedecelează la 50-90% bolnavi cu CU şi la 5-20% bolnavi cu BC [5];

· anticorpii ASCA – anticorpi către antigenii (oligomanozidul membranar)Saccharomyces cerevisiae, mai caracteristic BC; decelat la 50-90% bolnavi cu BC şila 10% în CU [5];

· anticorpi către componentele bacteriene: porina membranei externe a E. coli – Omp C(outer membrane porin C) şi către antigenul Pseudomonas fluorescence – I2 [6];

· un grup nou – anticorpi către glicanele peretelui bacterian: ACCA (anti-chitobisosidecarbohydrate antibodies), ALCA (anti-laminaribioside carbohydrate antibodies),AMCA (anti-mannobioside carbohydrate antibodies) [7].

Noi am studiat autoanticorpii pANCA prin analiză imunologică enzimatică imunometricăpentru determinarea cantitativă a anticorpilor IgG faţă de mielo-peroxidază (anti-MPO ANCA,Orgentec Diagnostika, Germany) la 58 de pacienţi cu CU. Autoanticorpii pANCA au fostpozitivi la 24 de bolnavi (41,4%). Însă în studiul nostru nu a fost demonstrată prezenţa corelaţieiîntre titrul pANCA şi gradul de activitate a CU, răspândirea procesului inflamator în colon şiprezenţa, caracterul şi gradul de severitate al manifestărilor extraintestinale. În majoritatealucrărilor, de asemenea, lipseşte informaţia despre legătura între pANCA şi activitatea,răspândirea şi particularităţile evolutive ale procesului inflamator [2, 5, 7]. Acest fapt sugerează

219

lipsa implicării directe a pANCA în procesul patologic colonic, iar producţia lor, posibil, esteconsecinţa tulbulburărilor în mecanismele primare de imunoreglare, asociate cu CU.

Determinarea concomitentă a pANCA şi ASCA contribuie la diferenţierea Cu şi BC:fenotipul pANCA+/ASCA- este de 19 ori mai frecvent în caz de CU, iar fenotipul pANCA-/ASCA+ are o frecvenţă mai mare (de 16 ori) la bolnavii cu BC [5, 8].

Există relatări care sugerează existenţa legăturilor între unele tipuri de anticorpi şiformele evolutive ale BII. Astfel, s-au determinat niveluri crescute de pANCA în colitele pestânga rezistente la tratamentul cu steroizi [9]; prezenţa ASCA este caracteristică variantelorevolutive stenozante şi penetrante ale BC [10]; creşterea nivelului de Omp C şi I2 a fost asociatăcu evoluţia severă a CU şi cu necesitatea efectuării colonectomiei [6].

Clasele noi de anticorpi: ACCA, ALCA şi AMCA au demonstrat sensibilitate şispecificitate înalte pentru BC (77,4% şi 90,6%) şi necesită cercetări ulterioare, care ar permiteutilizarea acestora în scopul performanţei diagnostice în stadiile precoce ale BII [7, 9].

O direcţie nouă şi de perspectivă a cercetărilor imunologice din cadrul BII este studiereamecanismelor de interacţiune locală a celulelor imunocompetente, realizată prin intermediulcitochinelor. Spectrul de acţiune al citochinelor este larg, dar din punct de vedere al efectelorasupra inflamaţiei, tradiţional, acestea se divizează în citochine proinflamatorii (IL-1, IL-2, IL-6,IL-8, TNF, IF-γ etc.) şi antiinflamatorii (IL-4, IL-10, IL-13, factorul de creştere transformatorTGF-β, antagoniştii receptorilor IL-1 etc.) [11]. Multitudinea şi varietatea efectelor biologice cucaracter agonist şi antagonist ale citochinelor poate fi exemplificată prin acţiunea IL-1. IL-1produsă de macrofage şi monocite ca răspuns la acţiunea factorilor toxici şi infecţioşi, iniţiazămecanismele şi fenomenele inflamaţiei: chemotaxix leucocitar, sinteza proteinelor de fază acutăşi a altor mediatori ai inflamaţiei, proliferare fibroblastică, febră, leucocitoză, producerea altorcitochine. În CU activă au fost decelate creşteri importante ale IL-1 în mucoasa intestinului grospână la valori de 15-25 ori superioare cu cele din grupul de control şi cu bolnavii în faza deremisie a CU [12].

Rezultate similare au fost obţinute şi în cercetările consacrate efectelor altor citochineproinflamatorii [13, 14]. Cel mai bine studiat şi demonstrat este rolul TNF-α în BII. TNF-α esteprodus de monocite, macrofage, limfocite, neutrofile şi alte celule. La fel ca şi IL-1, TNF-αposedă un spectru larg de acţiuni biologice, componente ale răspunsului imun şi ale inflamaţiei:stimulează chemotaxisul granulocitelor şi monocitelor spre focarul inflamator, stimuleazăfagocitoza, reacţiile de citotoxicitate, producerea altor citochine proinflamatorii, activarea T- şiB-limfocitelor etc. În Cu şi BC se decelează creşteri importante ale concentraţiei de TNF-α însânge şi în lichidul culturilor de celule ale stratului mucos colonic [15,16]. Prin introducereaanticorpilor neutralizanţi a fost demonstrat rolul-cheie al TNF-α în dezvoltarea inflamaţiei şidestrucţiei în BII. Introducerea anticorpilor neutralizanţi ai efectelor TNF-α a depăşit limitelecercetărilor experimentale şi de mai mult de un deceniu este o intervenţie terapeutică utilizată înmedicina practică. Infliximab, care conţine anticorpi monoclonali împotriva TNF-α, este unuldintre remediile cele mai eficiente de tratament al formelor severe de CU şi BC.

Dintre citochinele antiinflamatorii, cea mai studiată în contextul BII este IL-10. Aceastăcitochină inhibă secreţia IL-1β, TNF-α de către monocitele sanguine şi limfocitele mucoaseiintestinale la bolnavii cu BII [17]. Însă, efectul poziti al IL-10 în caz de colitele experimentale,nu a fost confirmat prin cercetări clinice: IL-10 umană recombinată nu a demonstrat eficacitateveridică la bolnavii cu BII şi nu a fost recomandată în practica medicală. Cu toate acestea,existenţa dezechilibrului între citochinele pro- şi antiinflamatorii în CU şi BC este un faptconfirmat [18, 19].

De la inceputul anilor 90’ ai secolului XX, se consideră că procesele de reglare aimunităţii celulare şi umorale sunt în legătură cu funcţia subpopulaţiei CD4+ de T-limfocite(celule T-helperi: Th1 şi Th2), care se deosebesc prin profilul de citochine produse. Celulele Th1sunt secretoare de IF-γ şi TNF-α, iar celulele Th2 – de IL-4, IL-5, IL-6 şi IL-10. Celulele Th1 şiTh2 se află în interacţiune cu relaţii antagoniste – citochinele stimulează funcţiile proprieisubpopulaţii şi inhibă funcţiile subpopulaţiei opozite [20]. Cu toate că, până în prezent nu sunt

220

clarificate pe deplin interacţiunile verigilor Th1 şi Th2 ale imunităţii în BII, totuşi, opiniagenerală este că în CU prevalează activitatea componentei Th2 a imunităţii, iar în BC – acomponentei Th1 [21, 22]. Însă există şi abateri de la schema generală [23]. Modificărilesurvenite în profilul citochinelor pot avea valoare interpretativă în contextul variantelor clinico-morfologice de evoluţie a CU şi BC.

În secolul XXI creşte interesul savanţilor pentru studierea imunităţii înăscute şi amecanismelor implicate în procesele de reglare a acesteia. Cercetările au permis studiereagenelor codificante ale susceptibilităţii către BII, în special a genei NOD2. După câţiva ani de ladescoperirea acestei gene s-au obţinut dovezi că gena este responsabilă şi de codificareaactivităţii şi a caracterului imunităţii înăscute. Ulterior au mai fost descoperite gene responsabilede răspunsul imun înăscut (TLR2, TLR3, TOLLIP, MUC3A, în total se studiază mai mult de 20gene), în particular, cele care codifică activitatea celulelor natural killer (NK), toleranţa cătreunele antigene (inclusiv către antigenele florei intestinale) etc. S-a relatat despre legătura dintreaceste gene şi susceptibilitatea la BII [24].

În aria de interes ştiinţific al cercetătorilor preocupaţi de imunologia şi patogeneza BIIapare o direcţie nouă – studierea autofagocitozei. Autofagocitoza este definită ca proces, apărutîn rezultatul evoluţiei, care oferă posibilitatea de autoepurare a mediului intracelular în celuleleeucariote [25]. Anumite sectoare din citoplasma celulelor şi chiar organite intregi sau lezate (ex.mitocondrii) sunt captate de membrana izolatorie (phagophoreză) şi digerate în autofagosome cuparticiparea organitelor litice specializate, denumite autolizosome. Autofagocitoza este un procesindispensabil al spectrului larg de procese imunologice:

· eliminare directă a microorganismelor intracelulare [26];· transmiterea semnalului prin intermediul receptorilor TLR – esenţiali în

recunoaşterea antigenelor şi transmiterea semnalului (eng.: tool-like receptors –receptori asemănători cu clopotul) [27];

· control al proliferării, diferenţierii şi duratei de viaţă a T- şi B-limfocitelor [28];· interacţiunea reciprocă a compartimentelor Th1 şi Th2 ale imunităţii [29];· activitatea şi caracterul reactivităţii imune înăscute [25].

Importanţa particularităţilor autofagocitozei în patogeneza BII este menţionată încercetările recente [30]. Au fost identificate genele ce codifică autofagocitoza (ATG16L1,IRGM) şi s-a demonstrat existenţa susceptibilităţii la BC în asociere cu expresia specială aacestor gene [31]. Studierea mecanismelor reglatoare a imunităţii înăscute şi autofagocitozei esteîncă la etapa iniţială şi necesită cercetări în continuare în scopul clarificării rolului acestorprocese în patogeneza BII.

ConcluzieBII se caracterizează prin stimularea importantă a sistemelor imunităţii naturale şi

adaptive, dar şi a mecanismelor rezistenţei nespecifice. Cu toate că aspectele imunologice aleBII, la fel ca şi cele genetice sunt elucidate doar parţial, este cert faptul că studierea în complex afenomenelor imunologice în CU şi BC pe viitor va favoriza înţelegerea mai bună a mecanismelorpatogenetice, dar şi va contribui la elaborarea noilor metode eficiente de tratament al acestorafecţiuni.

Bibliografie1. Lakatos P. Environmental factors affecting inflammatory bowel disease: have we made

progress? In: Dig. Dis. 2009, 27, p. 215-225.2. Blumberg R. Immunoregulatory disturbances in IBD. In: Inflammation in the intestinal tract:

pathogenesis and treatment. Falk symposium 169. Kiev, 2009, p. 22-24.3. Серов В.В. Реакции гиперчувствительности и воспаление. В кн.: Воспаление. Москва,

1995, стр. 225-240.

221

4. Конович Е.А., Халиф И.Л. Иммунология язвенного колита и болезни Крона. В кн.:Воспалительные заболевания кишечника. Под ред. Воробьева Г.И., Халифа И.Л.Москва: Миклош, 2008, с. 39-70.

5. Quinton J.F., Sendid B., Reumax D. et al. Anti-Saccharomyces cerevisiae mannan antibodiescombined with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in inflammatory bowel disease:prevalence and diagnostic role. In: Gut, 1998, 42, p. 788-791.

6. Marcelletti J., Moskowitz D., Stempak J et al. Anti-microbial antibody markers as prognosticindicators of inflammatory bowel disease course. In: Gastroenterol. 2005, 128 (suppl. 4), A305.

7. Altstock R., Shtevi A., Karban A. et al. Improved IBD diagnosis via ELISA detecting novelantibodies: ACCA, ALCA and AMCA. In: Gastroenterol., 2005, 128 (suppl. 4), A 303.

8. Schwarz S., Ammirati M. et al. Identification of indeterminate colitis using pANCA andASCA. In: Gastroenterol. 2000, 118 (suppl.2), A: 1891.

9. Dotan I. New serologic markers for inflammatory bowel disease diagnosis. In: Dig. Dis.2010, 28, 418-423.

10. Vasiliauskas E.A., Kam L.Y. et al. Marker antibody expression stratifies Crohn’s disease intoimmunologically homogeneous subgroups with distinct clinical characteristics. In: Gut 2000,47, p. 487-496.

11. Иммунология и аллергология. Под ред. Воробьева А.А., Быкова А.С., Караулова А.В.Москва: Практическая медицина, 2006, 288с.

12. Gioncketti P., Campieri M., Belluzzi A. et al. Interleukin-1 release in patients with ulcerativecolitis. In: The Italian J. Gastroenterol. 1991, 23, p. 127.

13. Fina D., Pallone F. What is the role of cytokines and chemocynes in IBD? In: Inflamm.Bowel Dis. 2008, 14 (suppl. 2), S117-S118.

14. Hosokawa T., Kusugami K., Ina K. et al. Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptor inthe colonic mucosa of inflammatory bowel disease. In: J. Gastroenterol. Hepatol.1999, 14, p.987-996.

15. Gross U., Andus T., Royler G. et al. Tumor necrosis factor and its receptors. In:Inflammatory Bowel Disease – from Bench to Bedside. Ed. Andus T. et al. Proceeding of theFalk Sympos. N96, 1997, p. 175-183.

16. Genunche-Dumitrescu A., Mitrut P., Badea D., Badea M. The serum level of cytokines (IL-1,IL-6) and TNF-alfa in patients with inflammatory bowel disease. In: Mechanisms ofintestinal inflammation. Falk Workshop. Dresden, 2007, A 14..

17. Avagi S., Hiyama E. et al. Interleukin-10 expression in intestine of Crohn’s disease. In: Int. J.Mol. Med. 2000, 5, p. 389-395.

18. Atreya R., Neurath M.F. Chemokines in inflammatory bowel disease. In: Dig. Dis. 2010, 28,p. 386-394.

19. Fuss I.J. The role og IL-13 and the IL-13Rα2 in experimental and human ulcerative colitis.In: Mechanisms of intestinal inflammation. Falk Workshop. Dresden, 2007, p. 29.

20. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Москва, 2000, с. 207-212.21. Neurath M.F. T-lymphocyte dysregulation. In book: Inflammatory bowel disease. 6 edition.

Ed. Sartor R., Sandborn W., 2004, p. 202-203.22. Kobayashi T., Okamoto S., Hisamatsu T. et al. IL23 differentially regulates the Th1/Th17

balance in ulcerative colitis and Crohn’s disease. In: Gut 2008, 57, p. 1682-1689.23. Zeitz M. Immunoregulation: Crohn’s disease versus ulcerative colitis. In: Inflammatory

bowel disease – Diagnostic and therapeutic strategies. Falk Symposium 154. Moscow, 2006,p. 25-26.

24. Kaser A., Nieuwenhuis E., Glimcher L., Blumberg R. Innate immunity in inflammatorybowel disease. In: Inflammatory bowel disease – Diagnostic and therapeutic strategies. FalkSymposium 154. Moscow, 2006, p. 23.

25. Deretic V. Links between autophagy, innate immunity, inflammation and Crohn’s disease.In: Dig. Dis. 2009, 27, p. 246-251.

222

26. Levine B., Deretic V. Unveiling the roles of autophagy in innate and adaptive immunity. In:Nat. Rev. Immunol. 2007, 7, p. 767-777.

27. Sanjuan M.A., Dillon C.P., Tait S.W. et al. Toll-like receptor signaling in macrophages linksthe autophagy pathway to phagocytosis. In: Nature 2007, 450, p. 1253-1257.

28. Pua H.H., Dzhagalov I., Chuck M. et al. A critical role for the autopgagy gene Atg5 in T cellsurvival and proliferation. In: J. Exp. Med. 2007, 204, p. 25-31.

29. Harris J., de Haro S.A., Master S.S. et al. T helper 2 cytokines inhibit autophagic control ofintracellular Mycobacterium tuberculosis. In: Immunity 2007, 27, p. 505-517.

30. Rioux J.D., Xavier R.J., Taylor K.D. et al. Genome-wide association study identifies newsusceptibility loci for Crohn’s disease and implicates autophagy in disease pathogenesis. In:Nat. Genet. 2007, 39, p. 596-604.

31. Parkes M., Barrett J.C., Prescott N.J. et al. Sequence variants in the autophagy gene IRGMand multiple other replicating loci contribute to Crohn’s disease susceptibility. In: Nat.Genet. 2007, 39, p. 830-832.

CONCEPTUL POLIETIOLOGIC AL PANCREATITEI CRONICERodica Bugai, Ion Ţîbîrnă

Catedra Medicină Internă nr. 3, USMF ,, N. Testemiţanu”

SummaryThe polyethiologic concept of chronic pancreatitis

The study included 265 patients who had been evaluated the pathogenic spectrum ofdifferent clinical forms of chronic pancreatitis (CP) and 25 patients with CP and a family historyof CP . The results proved CP to be a disease of diverse ethiology, one being the alcoholconsumption. In CP patients with a family history when the onset occurs at a young age, therecurrent form with dolor syndrome prevails, this developing into exo- and/or endocrineinsufficiency. A deeper assessment of pathogenic spectrum of CP, including the genetic factors,would allow the prevention, early diagnosis, proper treatment and reduction of CP risksdevelopment.

RezumatStudiul a inclus 265 pacienţi, diagnosticaţi cu diferite forme clinice de pancreatită cronică

(PC) şi 25 pacienţi cu PC cu anamneză familială. Rezultatele obţinute au demonstrat că PC este omaladie polietiologică, rolul principal revenindu-i consumului de alcool. La pacienţii cu PC cuanamneză familială debutul are loc la o vărstă tănără, predomină forma recidivantă cu sindromdolor, cu progresarea spre insuficienţă exo- şi/sau endocrină. Evaluarea mai profundă aspectrului etiopatogenic al PC ar permite prevenirea, diagnosticarea precoce, elaborarea unuitratament corect şi reducerea riscurilor acestei patologii.

ActualitatePancreatita cronică (PC) continuă a fi una din cele mai provocatoare şi necunoscute

patologii ale medicinii interne atît din punct de vedere etiopatogenic, diagnostic, cât şi clinic.Diversitatea vastă de factori etiologici impune studierea lor mai profundă cu determinarea roluluifiecăruia dintre ei şi interacţiunea lor în dezvoltarea diferitor forme de PC. PC primară poate fi provocată de: alcool, factori ereditari, dereglări de nutriţie (deficit deproteine, consumul în exces a lipidelor), unele medicamente ,,pancreatotropice”, ischemiacronică a pancreasului. PC secundară este de geneză biliară (litiaza biliară, colecistita cronică,anomaliile de dezvoltare ale coledocului, sindromul postcolecistectomic), de origine infecţioasă(hepatitele cronice virale, ciroza hepatică virală, infecţia cu citomegalovirus, invazii parazitare),modificări duodenale (papilostenoză, diverticulul papilar, papilita, boală ulceroasă),

223

dismetabolice (hemocromatoza, diabet zaharat, parotita epidemică, hiperparatireoza,dislipidemiile), din colangita primară şi secundară, posttraumatică, autoimună. Factorii de risc îndezvoltarea PC: tabagismul, abuzul de cafea, nitraţii, nitriţii, unii agenţi industriali şi chimici,sărurile metalelor grele (stronţiu, zinc, plumb). Alcoolul este cea mai frecventă cauză etiologica în dezvoltarea PC în ţările dezvoltate,unde PC indusă de alcool constituie de la 70 până la 90%. [17, 19, 25]. Asocierea între abuzul dealcool şi afectarea pancreasului a fost menţionată iniţial în 1878 de către Friedrich. Ulterior aufost efectuate numeroase studii, care au confirmat efectul nociv al alcoolului asupra ţesutuluipancreatic. Pancreasul este mult mai sensibil la alcool decît ficatul (dozele toxice pentrupancreas depăşesc cu 1/3 dozele pentru ficat). Factorii de risc pentru PC alcoolică sunt reprezentaţi de durată lungă (10-12 ani pentrufemei şi 17-18 pentru bărbaţi, însă uneori primele semne se pot instala deja peste 5-6 ani) şi deregularitatea consumului. Deşi consumul mediu zilnic este estimat la 150 gr. alcool, pacienţiisusceptibili pot dezvolta PC chiar şi la un consum de 20 gr./zi (4, 16, 19, 23, 28, 34).Mecanismul patogenetic poate fi relevat prin: acţiunea directă a alcoolului, care este metabolizatparţial în pancreas sau a metaboliţilor săi (acetilaldehida) asupra celulelor acinare, în rezultatulcăreia este indus stresul oxidativ, se dezvoltă degenerarea lipidică, necroza celulară şi eventual,fibroza difuză şi atrofia pancreasului; inducerea modificărilor în secreţia pancreatică cu formareade dopuri proteice în ductul pancreatic; pusee repetate de pancreatită acută, care ulterior producleziuni cronice ireversibile în pancreas ( 1, 5, 16, 17, 19, 23, 25, 26, 28, 34). Etanolul provoacăperturbări în procesele reglatorii pancreatice şi fără a cauza pancreatite: etilismul cronicdereglează mecanismele de control neurohumoral ale pancreasului, cauzează dereglări însistemul imun, modifică activitatea factorului de transcripţie inflamatorie NF-KB (13). În 65 %cazuri s-a demonstrat legătura directă între consumul de alcool şi cancerul pancreatic. Deoarecenumai 5-15% dintre persoanele care utilizează alcool în cantităţi mari şi timp îndelungat dezvoltăPC (13), probabil că alţi cofactori etiologici exogeni şi endogeni plasează aceşti pacienţi îngrupul de risc (17).

Tabagismul este un factor de risc independent şi dependent de doză în dezvoltarea PC,care se asociază cu PC alcoolică instalată precoce şi accelerează progresia ei şi cu PC idiopaticăinstalată tardiv (5), afectează secreţia de bicarbonaţi în sucul gastric (22, 23), contribuie lascăderea secreţiei gastrice , induce stresul oxidativ; (3, 8), creşte rata calcificărilor pancreatice şia dezvoltării diabetului zaharat (5, 15, 22, 23, 29, 34).

Patoligia biliară este unul din factorii importanţi endogeni, care provoacă declanşareaPC, preponderent la femei (9, 23, 24, 31, 34). Există o corelaţie între litiaza biliară şi dezvoltareaPC (22, 30). Microliţii (d=1-4m) pot trauma sfincterul Oddi cu dezvoltarea ulterioară apapilostenozei şi a hipertensiunii în sistemul căilor biliare extrahepatice, a refluxului biliaro-pancreatic cu bilă infectată, cu activarea intraorganică a tripsinogenului şi autoliza ţesutuluipancreatic. În hipotonia sfincterului Oddi se dezvoltă refluxul duodeno-pancreatic cu pătrundereaîn ducturile pancreasului a sucului duodenal, ce conţine enterokinaza, care activeazătripsinogenul şi alţi fermenţi proteolitici nemijlocit în ţesutul pancreatic cu autoliza structurilortisulare.

Este necesar de menţionat ca factori etiologici exogeni unele preparate medicamentoase,care se caracterizează prin „tropism” către pancreas: azatioprina (în doză de 100-150 mg/zi îndecurs de 2-4 săptămâni), furosemida (40-100 mg/zi, 3-5 săpt.), 6-mercaptopurina (75-125mg/zi, 2-3 săpt.), metildofa (500-750 mg/zi, 5-7 zile), estrogenii sintetici (>3 luni), sulfasalazina(2-4 g/zi, 1-2 săpt), prednizolona (10-200 mg/zi, 3-7 ani); imunodepresanţii, unele antibiotice(tetraciclina,eritromicina, ampicilina), izoniazida, antiinflamamatoarele nesteroidiene (32, 34).

Hiperparatiroidismul (ca rezultat al hiperplaziei, adenomului sau cancerului glandelorparatiroide), ce evoluează cu hipercalciemie, dezvoltă PC calcificantă cu formarea de calculi înţesutul pancreasului şi în ducturi (pancreolitiază) în 3,5-5% cazuri (6).

În dislipidemiile primare (hiperdislipidemia tip I, II B, IV şi V după D.Fredrickson) şisecundare se dezvoltă PC prin infiltrarea lipidică a celulelor acinare ale pancreasului,

224

microembolia lipidică a vaselor mici; trombozarea vasculara in rezultatul acumulării în exces aacizilor graşi în pereţii vaselor, care se formează din contul creşterii concentraţiei de fosfolipazăA2 în sucul pancreatic (34). La persoanele în vârstă (peste 70 ani), la care sunt afectate aortaabdominală şi ramurile ei, se poate declanşa PC forma ischemică ( 23, 33).

Procesele patologice duodenale (ulcerul duodenal, localizat preponderent postbulbar,diverticulul parapapilar al duodenului, stenozarea duodenului cu dezvoltarea hipertensiunii înlumenul duodenal ce îngreuează fluxul sucului biliar şi duodenal) duc la dezvoltarea PC (9, 22,34).

Hepatitle virale B şi C, mononucleoza infecţioasă, infectarea cu citomegalovirus, parotitaepidemică evoluiază cu PC în 15-20%. Deseori PC apare drept complicaţie a unor invazii cuhelminţi sau opistorhoză (34).

Pancreatita cronică autoimună (PCA) se poate manifesta izolat sau în asociere cu altemaladii autoimune, aşa ca sindromul Sjőgren, colangita sclerozantă primară ş.a. şi secaracterizează prin: a) prevalenţa antigenilor de histocompatibilitate HLA: A1, B7, B8 ş.a; b)creşterea nivelului de imunoglobuline - Ig G, Ig M, complexelor imune circulante; c) majorareanivelului de T-limfocite CD8+ şi CD4+; d) formarea de autoanticorpi către elementele structuraleale pancreasului (ANA, anti-lactoferin, anti- anhidraza carbonică I şi II ş.a); e)hipergamaglobulinemie, j) majorarea nivelului de interleuchine IL-1 β, IL-6, IL-8, interferonei–γ, TNFα preponderent în formele grave, care evoluează cu sindrom dolor sever şi recidive deseşi complicaţii- pseudochisturi pancreatice, calcificate pancreatice, forma pseudotumorală a PC(22, 34).

În ultimele decade un rol deosebit în etiopatogenia PC este atribuit factorului genetic.La momentul actual sunt cunoscute următoarele mutaţii genetice, ce ţin de PC:

· Mutaţii ale genei PRSS1 ce codifică tripsinogenul cationic (R122H, N21I, A16V, D22G,K23R, E79K, R116H); cel mai des fiind întîlnite mutaţiile autosomal- dominante R122Hşi N29I; ele sunt cauza creşterii rezistenţei tripsinogenului la hidroliză, autoactivăriinecontrolate în cascadă a tripsinogenului cu activarea ulterioară de către ultimul a altorproenzime şi autoliza ţesutului pancreatic. PC asociată cu mutaţiile respective semanifestă mai precoce în copilărie si mai des necesită tratament chirurgical (7, 10, 11, 12,13, 14, 18, 20, 21, 23, 26, 27, 34)

· Mutaţii ale inhibitorului pancreatic de tripsină (SPINK1), reprezintă tranziţia asparagineicu serina în rezultatul substituiţiei adeninei cu guanina în codonul 34 (N34S) şi însoţit dealte 4 variaţii ale succesibilităţii intronilor (IVS1-37T → C, IVS2 + 268A → G, IV S3 –604G → A şi IVS3 – 66-65 ins TTTT) şi defectul în codonul de start M1T – în tipulheterozigot al pancreatitei ereditare induce activarea prematură a proteazelor digestive (2,10, 11, 12, 13, 14, 20, 23, 26, 27, 34).

· Mutaţii ale genei reglatorului de conducere transmembranar al fibrozei chistice (CFTR):proteine pe pereţii ducturilor de calibru mic şi obturarea lor (2, 10, 12, 13, 14, 20, 23, 26,27, 34).Ultimele 2 grupe de mutaţii (SPINK1 şi CFTR) sunt autosomal- recisive.

· Mutaţia G191R a genei PRSS2, ce codifică tripsinogenul anionic, care atenueazăactivitatea tripsinei intrapancreatice şi, astfel, joacă un rol de protecţie împotriva PC (20,23, 27).

· Polimorfismul în alte gene, în special în genele ce reglează răspunsul imun (TNF, IL-1,IL-8, IL-10, IL-12), gena chimotripsinogenului C, deficit de α1- antitripsină (12, 14).

La 10-30% pacienţi factorul etiologic nu poate fi definit, fapt ce impune noi perspective înstudierea PC.

ObiectivulEvaluarea spectrului etiopatogenic al diferitor forme clinice de PC. Studierea

particularităţilor de evoluţie ale unor forme de PC cu anamneză familială.

225

Material şi metodeStudiul a inclus 265 pacienţi, diagnosticaţi cu PC în baza datelor anamnestice, clinice şi

paraclinice (hemoleucograma, urograma, analiza biochimică a sângelui: glucoza, α-amilaza,lipaza, bilirubina, AlAt, AsAt, FA, GGTP, proteinograma, creatinina, ureia, Ca, α-amilaza urinei,coprograma, elastaza-1 în materiile fecale, Ecografia transabdominală, FEGDS, R-grafiaabdominală pe gol, Tomografia computerizată abdominală, CPRE). Vârsta medie a pacienţilor afost de 54 ani, raportul bărbaţi/femei-136/129. S-a efectuat divizarea pacienţilor în 3 grupuri, îndependenţă de forma clinică de PC conform clasificării Ţimmerman, 1997: Gr.I-PC formă dolorăcu recidive (140 pacienţi, B/F- 90/50) , Gr. II-PC formă pseudotumorală (10 pacienţi, B/F-9/1),Gr. III- PC formă latentă (115 pacienţi, B/F-53/62).

De asemenea au fost evaluaţi 25 pacienţi cu PC: bărbaţi 15 (60%), femei – 10 (40%) cuvîrste cuprinse între 27 şi 65 ani, care au relatat cazuri de PC în familiile lor.

Rezultate şi discuţii

Tab. 1 Factori etiologici în diferite forme clinice de pancreatită cronică

Analiza rezultatelor obţinute a relevat prezenţa următorilor factori etiologici şi de risc aiPC în grupurile studiate (tab.1): consumul de alcool (Gr.I-109 pacienţi, 77.9% , Gr. II-8 pacienţi80%, Gr.III-62 pacienţi, 54% ), dereglări de nutriţie (Gr.I.-106 pacienţi, 75.7%, Gr.II- 9 pacienţi,90%, Gr.III-50 pacienţi, 43.5%), tabagismul (Gr.I- 87 pacienţi, 62.1%, Gr.II-9 pacienţi, 90 %,Gr. II-46 pacienţi, 40%), patologia biliară, inclusiv colecistectomia ( 97 pacienţi, 69.3%, Gr.II- 7pacienţi, 70%, Gr.III- 85 pacienţi, 74%), patologia duodenului (Gr.I-45 pacienţi, 32%, Gr.II-4pacienţi, 40%, Gr. III- 36 pacienţi, 31,3%), viruşi hepatici B, C (Gr.I-27 pacienţi, 19.2%, Gr.II-2pacienţi, 20% Gr.III-23 pacienţi, 20%), tireoidita autoimună (Gr.I-2 pacienţi, 1.43%, Gr. III-1pacient, 0.9%), folosirea de durată a medicamentelor ,,pancreatotropice” (Gr.I-18 pacienţi, 12.9%, Gr.III- 12 pacienţi, 10.4%), hiperlipidemii (Gr.I- 15 pacienţi, 10.7 %, Gr.II-1 pacient, 10 %,Gr.III-27 pacienţi, 23.5%).

226

În studiul publicat Europac, diagnosticul de pancreatită ereditară a fost făcut pe baza adouă rude de gradul întîi sau trei sau mai multe rude de gradul doi, în două sau mai multegeneraţii cu pancreatită acută recurentă, şi/sau PC, pentru care nu există alţi factori deprecipitare. Cazurile în care aceste criterii stricte nu au fost îndeplinite, dar a fost identificat maimult de un membru al familiei afectate, mai ales în aceiaş generaţie, au fost clasificate capancreatită cronică familială. Cu toate acestea, valoarea de diagnostic a acestei clasificări estediscutabilă (10, 20).

În rezultatul evaluării efectuate se propune de a denumi grupul de pacienţi studiaţi cu,,PC cu anamneză familială”, deoarece la moment nu sunt finalizate rezultatele studiuluigenetic.

În grupul de pacienţi cu PC şi anamneză familială de PC (fig.1)- 20 (80%) au fostdiagnostigaţi cu PC la vîrsta 18-35 ani. La 21 (84%) dintre ei a fost stabilită PC formarecidivăntă: cu sindrom dolor intens la 7 pacienţi (33,3%), dintre care bărbaţi-5, femei-2; cusindrom dolor moderat la 10 pacienţi (47,6%), bărbaţi – 6, femei-4; forma latentă a PC s-astabilit la 1 bărbat şi 3 femei. La 1 pacient (4%) a fost diagnosticată forma calcificantă a PC, la 3pacienţi (12%) – forma pseudotumorală, 1 pacient a suportat în anamneză la debut pancreatităacută. Insuficienţa exocrină cu diferit grad de manifestăre (uşor-sever) s-a confirmat la 23pacienţi (92%), iar insuficienţa endocrină (diabet zaharat)- la 7 pacienţi (24%). Au confirmatîntrebuinţarea regulată sau ocazională a alcoolului 12 (48%) pacienţi, 13 (52%) s-au declaratfumători, 18 (72%) au remarcat încălcări alimentare, la 15 pacienţi (60%) au fost diagnosticatepatologii ale vezicii şi căilor biliare, preponderent la femei – 10 (40%), 3 (12%) pacienţisuportau ulcere duodenale. La 7 pacienţi (28%) cauza dezvoltării PC nu a fost precizată.

Fig.1 Factori predispozanţi ai PC cu anamneză familială

Rezultatele obţinute au relevat un spectru larg de factori implicaţi în dezvoltarea PC, faptce se reflectă asupra particularităţilor de patogeneză, manifestărilor clinice, se creează dificultăţiîn stabilirea diagnosticului şi administrarea corectă şi precoce a tratamentului.

Concluzii• Pancreatita cronică se dovedeşte a fi o maladie polietiologică, rolul primordial revenindu-

i consumului de alcool.

227

• La pacienţii cu PC cu anamneză familială debutul are loc la o vărstă tănără, predominăforma recidivantă cu sindrom dolor, cu progresarea spre insuficienţă exo- şi/sauendocrină.

• Este necesară studierea incidenţei şi polimorfismului genelor implicate în dezvoltareadiferitor forme de PC în corelaţie cu acţiunea altor factori etiopatogenici.

• Evaluarea mai profundă a spectrului etiopatogenic al PC ar permite prevenirea,diagnosticarea precoce, elaborarea unui tratament corect şi reducerea riscurilor acesteipatologii.

Bibliografie1. Apte M.V., Pirola R.C., Wilson J. S. Pancreas: Alcoholic Pancreatitis- It's the Alcohol,

Stupid. Nat Rev Gastroenterol hepatol. 2009; 6(6): 321-322.2. Cavestro G. M., Zuppardo R. A., Bertolini S. et al. Connections Between Genetics and

Clinical Data: Role of MCP-1, CFTR, and SPINK-1 in the Setting of Acute, Acute Recurrent,and Chronic Pancreatitis. Am J Gastroenterol 2010; 105:199–206; doi:10.1038/ajg.2009.611.[Pub Med]

3. Crowley-Weber C.L., Dvoracova L., Crowley C., et al. Nicotine increases oxidative stres,activates NF-Kapa B and GRP 78, induces apoptosis and sensitizes cells togenotoxic/xenobiotic stresses by a multiple stress inducer, deoxycholate: Relevance to coloncarcinogenesis. Chem Biol Interact, 2003; 145: 5366.

4. DiMagno M. J., DiMagno E.P. Chronic Pancreatitis. Curr Opin Gastroenterol. 2010; 26(5):490-498. [Pub Med]

5. DiMagno M. J., DiMagno E.P. Chronic Pancreatitis. Curr Opin Gastroenterol. 2010; 26(5):490-498. [Pub Med]

6. Felderbauer P., Karakas E., Fendrich V. Pancreatitis Risk in Primary Hyperparathyroidism:Relation to Mutations in the SPINK1 Trypsin Inhibitor (N34S) and the Cystic Fibrosis GeneAm. Coll. of Gastroenterology 2008; doi: 10.1111/j.1572-0241.2007.01695.x

7. Heras-Castaño G., Castro-Senosiaín B., Fontalba A. et al. Hereditary Pancreatitis: ClinicalFeatures and Inheritance Characteristics of the R122C Mutation in the Cationic TrypsinogenGene (PRSS1) in Six Spanish Families. JOP. J Pancreas (Online) 2009; May 18; 10(3):249-255.

8. Hirota M., Ohmuraya M., Baba H. Genetic background of pancreatitis. Postgrad Med J 2006;82(974): 775-778.

9. Hordt P.D., Bretz L., Krauss A. et al. Pathological pancreatic exocrine function and ductmorfhology in patients with cholelithiasis. Dig. Sci., 2001; 46: 536-539.

10. Howes N., Lerch M. M., Greenhalf W. et al. European Registry of Hereditary Pancreatitisand Pancreatic Cancer (EUROPAC). Clinical and genetic characteristics of hereditarypancreatitis in Europe. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004:2:252-261. doi: 10.1016/S1542-3565(04)00013-8. [Pub Med]

11. Gasiorowska A., Talar-Wojnarowska R., Czupryniak L., et al. The Prevalence of CationicTrypsinogen (PRSS1) and Serine Protease Inhibitor, Kazal Type 1 (SPINK1) GeneMutations in Polish Patients with Alcoholic and Idiopathic Chronic Pancreatitis, Dig DisSci. 2011 March; 56(3): 894–901.

12. Grigorescu M., Grigorescu D. M. Genetic factors in pancreatitis. Romanian Journal ofGastroenterology, March 2005; Vol 14, 53-51.

13. Lal A, Lal D.R . Hereditary pancreatitis. Pediatr Surg Int. 2010 Dec;26(12):1193-9.14. Lerch M.M., Genetic factors for pancreatitis. Journal of gastrointestinal and liver diseases,

Vol 20,Suppl.1,2011; p. 9. [Pub Med]15. Maisonneuve P., Lowenfels A., Mullhaupt B. et al. Cigarette smoking accelerates

progression of alcoolic chronic pancreatitis. Gut, 2005; 54: 510-514.

228

16. Maruyama K., Harada S., Yokoyama A., et al. Association analyses of geneticpolymorphisms of GSTM1, GSTT1, NQO1, NAT2, LPL, PRSS1, PSTI, and CFTR withchronic alcoholic pancreatitis in Japan. Alcohol Clin Exp Res. 2010 Feb;34 Suppl 1:S34-8.

17. Obideen K., Wehbi M. Chronic pancreatitis. http//emedicine. Medscape.com/article/181554-overview, updated: Jan27, 2011.

18. Rebours V., Boutron-Ruault M-C., Schnee M. et al. The natural history of hereditarypancreatitis: a national series. Gut 2009;58:97-103

19. Rojasree I., Nair M.D., Zawler L. et al. Chronic Pancreatitis. JOP J.Pancreas. December 1,2007; vol 76, Nr.11.

20. Rosendahl J., Bödeker H. Mossner J. et al. Hereditary chronic pancreatitis. OJRD. 04 jan.2007; 2:1.doi:10.1186/1750-1172-2-1[Pub Med]

21. Szmola R., Sahin-Tóth M.. Uncertainties in the classification of human cationic trypsinogen(PRSS1) variants as hereditary pancreatitis-associated mutations. J Med Genet 2010;47:348-350 doi:10.1136/jmg.2009.072751 [Pub Med]

22. Stevens T., Conweill D.L., Zuccaro G. Pathogenezis of Chronic Pancreatitis: An Evidence-Based Review of Past Theories and Recent Developments. http: // www. medifocus.com/guide. Updated 01/08/2006: 22-29.

23. Ţîbîrnă I., Rodica Bugai. Pancreatita cronică. Actualitate, etiologie şi patogenie (I). Sistemulde clasificări. Diagnosticul de laborator şi instrumental (II. Buletinul Academiei de ştiinţe aMoldovei. Ştiinţe medicale N 2 (16) 2008; Chişinău, p.144-158.

24. Vanneman N.G., Renooij W., Rehfeld I.F. et al. Small gallstones, preserved gallbladdermotility and fast crystallization are associated with pancreatitis. Hepatology, 2005; 41: 738-746.

25. Wilson J.S, Apte M.V. Role of alcohol metabolism in alcoholic pancreatitis. Pancreas, 2003;27: 3115.

26. Witt H., Apte M. V., Keim V. et al. Chronic pancreatitis: challenges and advances inpathogenesis, genetics, diagnosis, and therapy. Gastroenterology 132, 2007; 1557-1573.

27. Witt H., Sahin-To׳th M., Laudt O. et al. A degradation sensitive anionic typsinogen (PRSS2)variant protects against chronic pancreatitis. Nat. Genet 2006; 38: 668-67. [Pub Med]

28. Whitcomb D.C. Genetic aspects of pancreatitis. Annu.Rev. Med. 2010;61:413-24.29. Yadav D., Whitcomb D. The role of alcohol and smoking in pancreatitis. Nature Reviews

Gastroenterology and Hepatology, 2 February 2010/ doi:10.1038/nrgastro.2010.630. Гончар Н.В., Корниенко Е.А., Ткаченко Е.И. Спорные и нерешенные вопросы

панкреатологии в практике педиатра и терапевта. Гастроэнтерология. С-Петербург,2005; 3-4; 29-32.

31. Ильченко А.А. Билиарный панкреатит. Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2005; 5: 10-16.32. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М., Загоренко Ю.А. Антибиотики в панкреатологии: за и

против. Клин. Мед., 2006; 2: 56-61.33. Самсонова Н.Г., Логинов А.С. и др. Роль висцерального кровотока при заболеваниях

органов пищеварения. Рос. гастроэнтерол. журн., 2002; 1: 17-24.34. Циммерман Я.С. Хронический панкреатит: современное состояние проблемы. Часть I.

Дефиниция, распространенность, вопросы этиологии и патогенеза. Клин. Мед. 2007;1:16-20.

229

TERAPIA SECVENŢIALÂ PENTRU ERADICAREA INFECŢIEI HELICOBACTERPYLORI CA PRIMA LINIE DE TRATAMENT

Angela Peltec1, Vlada Dumbrava1, Roman Bodrug2,Raisa Tanase3, Silvia Bârca3, Svetlana Ţurcan1,

Clinica Medicală Nr4, Disciplina Gastroenterologia, USMF „Nicolae Testemiţanu”1,Secţia Endoscopie, Spitalul Clinic Republican2, Secţia Gastroentrologie, Spitalul Clinic

Republican3

SummaryThe sequential therapy for eradication of helicobacter pylori infection as a first–line therapy

Background: Standard proton-pump inhibitor– based therapy for Helicobacter pyloriinfection fails in up to one quarter of patients. Sequential therapy may be more efficacious.Purpose: To compare sequential therapy with standard triple therapy for H. pylori infection.Materials and methods: This is a prospective, open-label, single-centre study. The studyinvolved 42 consecutive patients with peptic ulcer. All patients were randomly assigned into 2study groups. The first group of patients were administered a sequential treatment: pantoprazole40 mg b.d and amoxicilline 1000mg b.d for the first 5 days and pantoprazole 40 mg b. d,secnidosole 500 mg b. d , and clarithromycine 500mg b. d for the remaining 5 days. The secondgroup of patients was administered pantoprazole 40 mg b. d, amoxicilline 1000mg b. d, andclarithromycine 500 mg b. d (PAC) for 10 days. Eradication was defined as the absence HP asassessed with the fecal test (antigens Hp) 4 weeks after the end of the antimicrobial therapy.Results: The eradication rate in the sequential group was 64% for the ITT analysis and 92% forthe PP analysis; the eradication rate of the PAC group was 60 % for PP and 68% - for ITTanalysis. There was a statistically significant difference between the eradication rates of thegroups for both PP and ITT analysis. There was no statistically significant difference in theadverse effects encountered in both groups (11,8% versus 12% P > 0.05). Conclusion: Theseresults suggest that a 10-day sequential eradication regimen is more effective as a first-linetherapy for HP eradication.

RezumatIntroducere: Terapia standard al infecţiei Helicobacter pylori, bazată pe inhibitorii de

pompei de protoni, «eşuează» la până la un sfert din pacienţi. Terapia secvenţială poate fi maieficace. Scop: Compararea terapiei secvenţiale cu tripla terapie standard de eradicare al infecţieiH. pylori. Materiale şi metode: Acest studiu prospectiv, monocentric a inclus 42 de pacienţiconsecutivi cu ulcer peptic. Toţi pacienţii au fost randomizaţi în două grupe. Pacienţii din primagrupă au administrat tratament secvenţial: pantoprazol 40 mg x 2 şi amoxicilin 1000mg x 2primele 5 zile şi pantoprazol 40 mg x 2 ori pe zi, secnidosol 500 mg x 2 ori pe zi şiclaritromicina 500mg x 2 ori pe zi următoarele 5 zile. În a doua grupă pacienţii au administratpantoprazol 40 mg x 2 ori pe zi, amoxicillin 1000mg x 2 ori pe zi şi claritromicin 500 mg x 2 oripe (PAC) timp de 10 zile. Rezultate: Rata de eradicare în terapia secvenţială a constituit 64%pentru analiză ITT şi 92% - pentru analiză PP, precum pentru tripla terapie rata de eradicare afost de 60% - pentru ITT analiza şi 68% - pentru analiza PP. S-au observat diferenţesemnificative statistic intre rata de eradicare în grupe pentru analiza ITT şi PP. Nu s-au observatdiferenţe semnificative statistic pentru efectele adverse înregistrate în ambele grupe (11,8%versus 12%, P > 0.05). Concluzie: Acestea rezultate sugerează că terapia secvenţială deeradicare de 10 zile este mai eficientă ca prima linie de tratament pentru eradicare a HP.

IntroducereInfecţia Helicobacter pylory (HP) joacă un rol crucial în patogeneza gastritei cronice,

ulcerului peptic, limfomului MALT şi adenocarcinomului gastric. Tratamentul standard deeradicare a infecţiei H. pylori în Statele Unite ale Americii şi Europa constă dintr-un regim detriplă terapie, conţinând un inhibitor al pompei de protoni şi claritromicină, fie cu amoxicilină

230

sau imidazol. În Europa, durata recomandată a tratamentului este de 7 zile, întrucât, în StateleUnite a fost aprobată durata de 7, 10, sau 14 zile (1, 2).

Deşi la debut eficienţa acestei scheme a fost promiţătoare, ulterior rata de eradicare ascăzut şi aproape la un sfert din toţi pacienţii trataţi cu acest regim se înregistrează un «eşec» (3,4). Una din cele mai importante cauze fiind creşterea prevalenţei tulpinilor H. pylori rezistente laclaritromicină sau imidazolii (3,5). O terapie ideal ar trebui să fie scurtă cu o rată de eradicaremai mare de 90%, aşa cum a fost tripla terapia 10 ani în urmă (6).

Un interes recent sa concentrat asupra terapiei secvenţiale de 10 zile (7,8), care constă din5 zile de tratament cu un inhibitor al pompei al protoni şi un antibiotic (de obicei amoxicilină),urmat de tratament de 5 zile, cu inhibitor al pompă de protoni şi 2 alte antibiotice (de obicei,claritromicină şi 5 - nitroimidazole). Această abordare mai complicată este motivată prin faptulcă amoxicilina poate slăbi pereţii celulelor bacteriene în faza iniţială a tratamentului, preveninddezvoltarea canalelor de eflux care inhibă legarea cu ribozomi a claritromicinei. Aceasta poateajuta să îmbunătăţească eficacitatea claritromicinei în a doua fază a tratamentului (9).

Pentru a înţelege eficacitatea relativă a terapiei secvenţiale comparativ cu terapia triplăstandard, am efectuat un studiul pilot, comparând aceste 2 tratamente.

Materiale şi metodeÎn studiul prospective, randomizat monocentric au fost incluşi 42 pacienţi consecutivi cu

ulcer peptic duodenal care au fost internaţi în Clinica de Gastroenterologie Spitalului ClinicRepublican, în perioada iunie 2010 mai 2011. Criteriile de excludere pentru toţi pacienţi studiaţiau fost aplicarea terapiei de eradicare infecţiei Helicobacter pylori în antecedente, administrareainhibitorilor pompei de protoni, blocanţilor H2 receptorilor, preparatelor de bismut,prochineticelor, antiinflamatoarelor nonsteroidiene sau antibioticilor în ultimele 3 luni,dependenţa de alcool, istoricul de colecistectomie sau chirurgia gastrică, insuficienţa cardiacădecompensată, ciroza hepatică, insuficienţa renală cu necesitatea de dializă, diagnostic deneoplazie, sarcină şi infecţie acută.Diagnosticul infecţiei Helicobacter pylori

Toţi pacienţii incluşi în studiu au efectuat endoscopia digestivă superioară (Olympus). Lafie care pacient s-a efectuat 2 biopsii din antrum şi 2 biopsii din corpul gastric, care au fostevaluate la examenul histopatologic şi o biopsie din antrum o fost examinată pentru testul rapidla urează. Statutul infecţiei Helicobacter pylori a fost apreciat, folosind testul rapid la urează şiexamenul histopatologic cu coloraţia Giemsa. Pacienţii Hp pozitivi la testul rapid la urează şiexamenul histopatologic au fost incluşi în studiu.Regimul de tratament

Toţi pacienţii au fost randomizaţi în două grupe. În prima grupă pacienţii au administrattratament secvenţial: pantoprazol 40 mg x 2 ori pe zi şi amoxicilina 1000 mg x 2 ori pe ziprimele 5 zile, apoi pantoprazol 40 mg x 2 ori pe zi, sectidazol 500mg x 2 ori pe zi şiclaritromicin 500 mg x 2 ori următoarile 5 zile. Pacienţii din a doua grupă au administratpantoprazol 40 mg x 2 ori pe zi, amoxicilina 1000 mg x 2 ori pe zi şi claritromicina 500mg x 2ori pe zi, 10 zile (PAC). Eradicarea a fost definită ca absenţa Hp, evaluată prin testareaantigenului Hp din materii fecale la 4 săptămâni după terminarea tratamentului.Complianţa şi siguranţa

Complianţa şi prevalenţa efectelor adverse a fost evaluată prin completarea în timpultratamentului de către pacient a agendei speciale. La sfârşitul tratamentului a fost apreciatăcomplianţa şi prezenţa efectelor adverse. Complianţa a fost studiată prin calcularea pastileloradministrate în timpul tratamentului.Etică şi consimţământ.

Protocolul studiului a fost efectuat în acord cu Declaraţia din Helsinki, revizuită în 1989.Fea care pacient a dat consimţământ înscris la participare în studiu, în conformitate cu Declaraţiadin Helsinki.

231

Analiza statistică.Datele au fost analizate de către programa statistic Epi Info (versiunea 3.5.3, 2011, CDC,

Atlanta, Georgia, USA). Rezultatele au fost expuse ca media ± deviaţia standard. Diferenţesemnificative statistic au fost evaluate, folosind şi testul chi-square. Valoarea p mai mică de 0,05a fost considerată semnificativă statistic pentru ori ce analiză. Noi am calculat rata de eradicareper protocol (PP) şi intetion-to-treat (ITT) şi 95% intervalul confidenţial pentru ambele tipuri detratament. În analiza PP au fost incluşi numai pacienţii care au administrat toate medicamenteleprescrise. În analiza ITT au fost evaluaţi toţi pacienţii incluşi în studiu, şi cei necomplianţi şi ceicare nu au finalizat cura de tratament din motivul reacţiilor adverse.

RezultateDate demografice. In grupa cu tratament secvenţial au fost incluse 17 de pacienţi ( 4

femei, 13 bărbaţi cu vârsta medie de 44,29 ± 13,46 ani) în grupa PAC au fost incluse 25 depacienţi (.5 femei, 20 bărbaţi cu vârsta medie de 42,09 ± 12,41 ani). Grupele nu au prezentatdiferenţe semnificative statistic privind sex şi vârsta (p> 0,05). Caracteristici demografici de bazasunt prezentate in Tabelul 1

Tabel 1 Caracteristica demografică a pacienţilor incluşi în studiu

Grupa secvenţială PAC grupa pNumăr de pacienţi 17 25Vârsta 44,29 ± 13,46 42,09 ± 12,41 NSSex (femei/bărbaţi) 4/13 5/20 NSFumători (n) (%) 14 (82%) 20(80%) NS

NS - nesemnificativ, PAC - pantoprazol – amoxicilina - claritromicina

Complianţa şi efectele adverseComplianţa pacienţelor a fost acceptabile. Rata complianţei la grupa secvenţială şi grupa

PAC a fost de 94% şi 98%, respectiv. În grupa secvenţială efectele adverse au fost evidenţiate la2 pacienţi (11,8%). Acestea au fost dureri abdominale sau disconfort la 1 pacient (5,9%), diareeala 1 pacient (5,9%), greaţa, voma, constipaţii, balonări şi cefaleea nu au fost prezente nici la unpacient. În grupa PAC, efectele adverse au fost observate la 3 pacienţi (12%). Durereaabdominală şi disconfort la 1 pacient (4%), diareea la 1 pacient (4%), cefalee la 1 pacient (4%),constipaţia la 1 pacient (4%). Nu au fost vizualizate diferenţe semnificative statistic privindefectele adverse (p = 0,655). Nici unul din pacienţi din ambele grupe nu a întrerupt tratamentuldin cauza efectelor adverse. Distribuţia efectelor adverse în dependenţă de grupă este prezentatăîn Tabelul 2

Tabelul 2 Distribuţia efectelor adverse la pacienţi din grupa secvenţială şi grupa PAC

Efecte adverse (n) (%) Grupa secvenţialăn = 17

PAC grupan = 25

p

Durere abdominală sau disconfort 1(5,8%) 1(4%)Diareea 1(5,8%) 1(4%)Greaţa şi/sau voma 0 0Constipaţia 0 1(4%)Balonări 0 0Cefalelee 0 0Total (n) (%) 2(11,8%). 3(12%) NS

n - numărul pacienţilor, NS - nesemnificativ, PAC - pantoprazol – amoxicilina - claritromicina

Eradicare Helicobacter pylori.Rata de eradicare în grupa secvenţială a fost de 64% (11/17) pentru analiza ITT şi 92%

(11 /12) pentru analiza PP, în timp ce rata de eradicare în grupa secvenţială a fost de 60 %

232

(15/25) pentru analiza ITT şi 68% (15/22) pentru analiza PP. Rata de eradicare, intervalulconfidenţial şi diferenţele între grupe sunt expuse în Tabelul 3

Tabelul 3 Rata de eradicare Helicobacter pylori la 2 scheme terapeutice diferite

Grupa secvenţială PAC grupa pITT% (95% CI)

11/1764% (51% - 76%)

15/2560% (40%-76%) <0,05

PP% (95% CI)

11/1292%(76% -100%)

15/2268% (40%-76%) <0,05

n - numărul pacienţilor, CI - interval confidenţial, PP - per protocol, ITT - intertion to treat,PAC - pantoprazol – amoxicilina - claritromicina

DiscuţiiGhidul al Grupul European de studiu al Helicobacterului pylori susţine că prima linie de

tratament este cea cu inhibitorul de pompă de protoni plus 2 antibiotice (claritromicină saumetronidazol în asociere cu amoxicilină).

Cu toate că, o analiză epidemiologică a tendinţelor din ultimul deceniu (1996-2005) araportat o scădere treptată a ratei de eradicare de la 79,4% la 61,1% la tripla terapie (IPP,amoxicilină şi claritromicină) (2,10). În studiul nostru, rata de eradicare de HP în grupul PAC afost de 68%, ce a fost în conformitate cu studiile menţionat anterior. Datele recente sugerează cărezistenţa la claritromicină este o problema tot mai mare, ce afectează rata de eradicare a HP.Acesta a fost demonstrat într-o meta-analiza în care rata de vindecare de infecţie a fost redusă la55% la pacienţii cu rezistenţă la claritromicină (11). În consecinţă, am teoretizat că, cauza a rateide eradicare scăzută în grupul PAC poate fi provocată de prevalenţa mai mare a rezistenţei laclaritromicină.

Recent, interesul sa concentrat asupra terapiei secvenţiale, care constă din 5 sau 7 zile detratament, cu inhibitorul al pompei de protoni şi un antibiotic (de obicei amoxicilină), urmat de 5sau 10 zile de tratament cu inhibitor al pompei de protoni şi 2 alte antibiotice (de obicei,claritromicină şi a 5-nitroimidazole) (12-15). Acesta abordare mai complicată poate fi justificatăprin faptul că amoxicilină poate slăbi pereţii celulelor bacteriene în faza iniţială a tratamentului,prevenind dezvoltarea canalelor de scurgere a drogurilor, care inhibă legarea claritromicinei deribosome. Aceasta poate îmbunătăţi eficacitatea claritromicinei în a doua faza de tratament (16).Date recente au arătat că terapia secvenţială a atins o rată de eradicare a HP semnificativ maimare, în comparaţie cu tripla terapie standard (13,14). Acestea date au fost susţinute derezultatele studiului nostru, schema de tratament secvenţiala prezenta o rata de eradicaresemnificativ mai mare în comparaţie cu schema de tripla terapia clasică

Lipsa testelor pentru sensibilitate la antibiotice, absenţa metodei de dublă orbire aparticipanţilor, precum şi un număr relativ mic de subiecţi incluşi în studiu, au fost cele maiimportante limitări ale prezentului studiu. Cu toate că testele pentru sensibilitate la antibiotice nuse efectuează de rutină în tratamentul de eradicare a Hp de prima linie, din ce reiese ca acest faptnu diminuie valabilitatea clinică a studiului.

În concluzie, studiul nostru sugerează că terapia secvenţială de 10 zile este mai efectivăde cât tripla terapia clasică ca prima linie de tratament de eradicare infecţiei Helicobacter pylori.În viitor sunt necesare alte studii mai numeroase pentru aprecierea eficacităţii acestei scheme detratament.

Bibliografie1. Chey WD, Wong BC. Practice Parameters Committee of the AmericanCollege of

Gastroenterology. American College of Gastroenterology guideline on the management ofHelicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol. 2007; 102: 1808-25.

233

2. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, Bazzoli F, El-Omar E, Graham D, et al. Currentconcepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III ConsensusReport. Gut. 2007; 56: 772-81.

3. Saad RJ, Chey WD. Treatment of Helicobacter pylori infection in 2006. Gastroenterology andHepatology Annual Review. 2006; 1:30-5.

4. Fuccio L, Minardi ME, Zagari RM, Grilli D, Magrini N, Bazzoli F. Metaanalysis: duration offirst-line proton-pump inhibitor based triple therapy for Helicobacter pylori eradication. AnnIntern Med. 2007; 147:553-62.

5. Meyer JM, Silliman NP, Wang W, Siepman NY, Sugg JE, Morris D, et al. Risk factors forHelicobacter pylori resistance in the United States: the surveillance of H. pylori antimicrobialresistance partnership (SHARP) study, 1993-1999. Ann Intern Med. 2002; 136:13-24.

6. Hopkins RJ. In search of the Holy Grail of Helicobacter pylori remedies [Editorial].Helicobacter. 2001; 6:81-3.

7. Moayyedi P. Sequential regimens for Helicobacter pylori eradication. Lancet. 2007;370:1010-2.

8. Zullo A, De Francesco V, Hassan C, Morini S, Vaira D. The sequential therapy regimen forHelicobacter pylori eradication: a pooled-data analysis. Gut. 2007; 56:1353-7.

9. De Francesco V, Margiotta M, Zullo A, Hassan C, Troiani L, Burattini O, et al.Clarithromycin-resistant genotypes and eradication of Helicobacter pylori. Ann Intern Med.2006; 144:94-100.

10. Kadayıfcı A, Buyukhatipoglu H, Savas M Cemil, Simsek I. Eradication of Helicobacterpylori with triple therapy: An epidemiologic analysis of trends in Turkey over 10 years. ClinTh er 2006; 11: 1960-1966.

11. Dore MP, Leandro G, Realdi G, Sepulveda AR, Graham DY. Eff ect of pretreatmentantibiotic resistance to metronidazole and clarithromycin on outcome of Helicobacter pyloritherapy: a meta-analytical approach. Dig Dis Sci 2000; 45: 68-76.

12. Jafri NS, Hornung CA, Howden CW. Meta-analysis: sequential therapy appears superior tostandard therapy for Helicobacter pylori infection in patients naive to treatment. Ann InternMed 2008; 17: 148: 923-31.

13. Tong JL, Ran ZH, Shen J, Xiao SD. Sequential therapy vs. standard triple therapies forHelicobacter pylori infection: a meta-analysis. J Clin Pharm Th er 2009; 34: 41-53.

14. Uygun A, Kadayifci A, Yesilova Z, Safali M, Ilgan S, Karaeren N. Comparison ofsequential and standard triple-drug regimen for Helicobacter pylori eradication: a 14-day,open-label, randomized, prospective, parallel-arm study in adult patients with nonulcerdyspepsia. Clin Th er 2008; 30: 528-34.

15. Sezgin O, Altintaş E, Nayir E, Uзbilek E. A pilot study evaluating sequential administrationof a PPI-amoxicillin followed by a PPI-metronidazole-tetracycline in Turkey. Helicobacter.2007; 12: 629-32.

16. De Francesco V, Margiotta M, Zullo A, Hassan C, Troiani L, Burattini O et al.Clarithromycin-resistant genotypes and eradication of Helicobacter pylori. Ann Intern Med.2006; 144: 94-100.

234

HEPATITA CRONICĂ VIRALĂ C ASOCIATĂ CU BOALA DE REFLUXGASTROESOFAGIAN

Tatiana Ghelmici, Iulianna Lupaşco, Zinaida GuzovatîiLaboratorul Gastroenterologie, USMF „N. Testemiţanu”

SummaryAssociation of chronical viral hepatitis type C with gastro-esophageal reflux diseaseChronical reitar hepatitis type C (CHC) is an important cause of liver cirrhosis in Republic

of Moldova and in the world. Extrahepatitic manifestation of (CHC) – kidney, thyroids gland,skin cardiovascular are the frequently particularities of CHC. The gastrointestinal manifestation,in special pathology of esophagus is less studied in patient with CHC. In this study was acomplex examinated 69 patient with CHC. Patients was divided in 2 grups: I group - CHC withGERD (n=29; 42.03%), au 2gr.-CHC without esophageal pathology (n = 40, 57.97%). In group Ipatients was diagnosed with esophasitis in 13 (44.82%) of cases. Asthenic syndrome, epigastricpain and pain in hypochondric area, heorbern, eructation with acide containse, vomiting are morefrequently in patients with CHC aid GERD than in patiens with CHC without GERD.Expressivity of cytolitic (ALT, AST), colestatic syndrome (alcoline phaosfatase, γ-GGTP) andincreasing level of IgA, are more characteristic for association pathology. The results of thisstudy show necessity of early evoluativ and therapy of GERB in patients with CHC, witch mayimprove quality of life and evolution of liver disease.

RezumatÎn Republica Moldova la fel ca şi în lume HCV reprezintă o cauză importantă ce conduce

la CH. O particularitate a HCV este frecvenţa mare a manifestărilor extrahepatice – renale,tiroidiene, cutanate, cardiace. Mai puţin studiată este afectarea la pacienţii cu HCV a tractuluigastrointestinal, în special, a esofagului.

Prin metode complexe clinico-paraclinice au fost examinaţi 69 pacienţi cu HCV. Pacienţiiau fost divizaţi în 2 grupuri: I grup – HCV în asociere cu BRGE (n=29, 42,03%) şi II grup –HCV fără patologia esofagului (n=40, 57,97%). La bolnavii grupului I esofagita a fostdiagnosticată în 13 (44,82%) cazuri. În HCV asociată BRGE mai frecvent s-a determinatsindromul astenic, dureri în epigastru şi în hipocondrul drept, pirozis, eructaţii acide, vomă încomparaţie cu HCV fără BRGE. Expresivitatea sindroamelor de citoliză (ALT, AST) şi colestază(FA, GGTP), creşterea valorilor IgG, A, de asemenea, a fost mai mare în caz de patologieasociată. Rezultatele obţinute sugerează necesitatea diagnosticării precoce şi aplicăriitratamentului BRGE în caz de HCV, ce va permite ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor şi aevoluţiei bolii hepatice.

ActualitateHepatita cronică virală C (HCV C) este una dintre cele mai importante probleme în

medicina contemporană. Hepatita cronică C - poate fi definită ca o patologie care se dezvoltădupă suportarea hepatitei virale C, în lipsa ameliorării după 6 luni de evoluţie. După datele OMSnumărul pacienţilor infectaţi cu virusul hepatic C (VHC) creşte permanent în toate ţările alelumii şi constituie 170mln de oameni (circa 3% din populaţia globului pământesc). În Germaniaşi în Olanda frecvenţa depistării HCV anticorpi variază de la 0,4% până la 0,9%, în Italia -1,4%-3,8%, în Egipt -30-40%. HCV C afectează preponderent pacienţii cu vârsta aptă de muncă ,posedă o rată înaltă de cronicizare (75-85%) şi de transformare a HCV în ciroză hepatică (5-30%) şi mai rar în hepatocarcinom [4]. În Republica Moldova patologia hepatică este cea mairăspândită boală, mortalitatea din cauza cirozei hepatice (CH) se plasează pe locul al III-a dinmortalitatea generală a populaţiei [2].

Una dintre particularităţile a HCV C o prezintă manifestările extrahepatice multiple[2,9], care se caracterizează prin afecţiunile rinichilor, ale glandei tiroide, pielii, hematologice,cardiace, tractului gastrointestinal, etc. Cea mai frecventă cauză a mortalităţii bolnavilor cu CH

235

este hemoragia digestivă superioară ,cauzată de varicele esofagiene, dar şi din eroziunilemultiple ale mucoasei esofagiene. În acelaşi timp mecanismele patogenetice ale leziunilorgastroesofagiene la pacienţii cu patologie hepatică sunt studiate insuficient.

Boala de reflux gastroesofagian (BRGE) constituie o entitate clinică independentăcauzată de mecanisme complexe perturbare a motilităţii tractului digestiv superior cu retropulsiaconţinutului gastric sau intestinal în esofag. Esofagita de reflux (ER) reprezintă leziuni almucoasei din partea distală a esofagului, condiţionate de reflux gastroesofagian (acţiunea suculuigastric şi/sau a conţinutului intestinal) [7].

Reflux gastroesofagian (RGE) reprezintă fenomenul fiziologic de trecere a conţinutuluigastric în esofag care devine patologic atunci când mecanizmele antireflux sunt incompetente.Etiopatogeneza BRGE este complexă: tulburări de motilitate esofagiene, gastrice şi duodenale.Se dereglează echilibrul între forţele agresive şi forţele defensive (clearance-ul esofagian,rezistenţa mucoase).

ScopulAprecierea particularităţilor clinico-paraclinice a bolnavilor cu hepatită cronică virală C

asociată cu BRGE.

Obiectivele1. Evaluarea factorilor de risc în dezvoltarea BRGE la bolnavii cu HCV C.2. Aprecierea particularităţilor clinice a pacienţilor cu HCV C în asociere cu BRGE comparativ

cu pacienţii cu HCV C fără BRGE.3. Analiza particularităţilor datelor instrumentale endoscopice la pacienţii cu HCV C şi BRGE

comparativ cu pacienţii cu HCV C fără BRGE.4. Evaluarea sindroamelor de citoliză, colestază la pacienţii cu HCV C în asociere cu BRGE

versus datele corespunzătoare la pacienţii cu HCV C fără BRGE.5. Opţiunile terapeutice la pacienţii cu HCV C asociată cu BRGE şi pacienţii cu HCV C fără

BRGE.

Materiale şi metodeMetodele de explorare au presupus investigaţii clinice, biochimice, imunologice şi

instrumentale. Investigaţiile speciale au inclus caracteristica generală a pacienţilor şi examinărileparaclinice, efectuate obligatoriu la toţi pacienţii, rezultatele fiind prezentate tabele şi diagrame.Au fost luaţi în studiu 69 bolnavi cu HCV, 46 bărbaţi, 23 femei cu vîrsta pînă la 45 ani – 32pacienţi, după 45 ani – 37 pacienţi. Diagnosticul hepatitei cronice a fost stabilit pe baza datelorclinice şi de laborator, cu aprecierea sindroamelor hepatice de bază. La toţi pacienţii a fostconstatată prezenţa anti HCv anticorpi (ELISA II), ţi ARN HCV (metoda PCR). Concomitent afost făcute: ultrasonografia cavităţii abdominale, gama-scintigrafia ficatului. Evaluarea mucoaseigastrice a fost efectuată prin metode endoscopice şi histologice. Interograrea acuzelor conformchestionarului. Pacienţii au fost testaţi paralel la prezenţa HP prin două metode – histologică şiureazică rapidî, cu aprecierea gradului diseminării Hp în mucoasa gastrică. Normativelebiochimice şi imunologice (ALT, AST, IgA, IgM, IgG, T) prezentate în studiu au fost elaborateîn clinica Doamnei profesor universitar V.T. Dumbrava de către conferenţiarul cercetătorDoamna Iuliana Lupaşco.

Starea ficatului a fost evaluată cu ajutorul complexelor de teste de laborator, care reflectăsindroamele de citoliză, colestază şi imunologic. Sindromul de citoliză a fost după valoriletransaminazelor. În bolile cronice difuze de ficat sindromul de rol de importanţă majoră înprocesul de autoprogresare a bolii este sindromul imunoinflamator. În studiul nostru a fostcercetat doar, nivelul imunoglobulinelor serice A, M, G (prin metoda imunoenzimatică). Pentruevaluarea sindromului de colestază a fost utilizat un complex de teste hepatice: fosfotaza alcalinăşi GGTP (metoda King Amstrong) (Колб В.Г., Камышников В.С., 1976, Рубин В.И. и др.

236

1980, В.В. Меньшиков и др., 1987). Cercetările statistice au fost efectuate după criteriulStudent.

Rezultate şi discuţiiPacienţii examinaţi (n=69) au fost divizaţi în 2 grupuri: I grup – HCV în asociere cu BRGE

(n=29, 42,03%), dintre care la 13 (44,82%) a fost prezentă esofagita, la 3 pacienţi (10,34%) s-adeterminat hernia hiatală, la 16 (55,18%) mucoasa esofagului intactă şi II grup – HCV fărăpatologia esofagului (n=40, 57,97%).

În caz de asociere a HCV cu BRGE următoarele sindroame clinice: astenic – 93,1% (27),dureri în hipocondrul drept – 89,6% (26), dureri în epigastru – 65,5% (19), pirozis – 27,5% (8),eructaţii acide – 13,7% (13,7 (4), vomă – 10,3% (3) au avut o frecvenţă mai mare comparativ culipsa patologiei esofagului. În lipsa BRGE tabloul clinic al pacienţilor cu HCV a fost determinatde durerile în hipocondrul drept – 76,8% (53), sindromul astenic – 62,5% (25), pirozis – 12,5%(5), eructaţii acide – 2,5% (1). În diagrama 1 este ilustrată simptomatologia clinică la pacienţii cuHCV şi BRGE, care implică afectarea calităţii vieţii acestor bolnavi.

Prin examenul endoscopic a al pacienţilor din grupul I a evidenţiat modificări ale mucoaseigastrice de tip gastrită superficială – la 89,65% (26), gastrită de reflux – 6,89% (2), gastrităerozivă – 3,46% (1). La pacienţii cu HCV şi BRGE frecvent a fost diagnosticată duodenitacronică – 41,38% (12), inclusiv erozivă – 27,59 (8). Tabel 1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

A 93,1 27,5 13,7 10,3 89,6 65,5

B 62,1 5 2,5 0 77,5 7,5

astenie pirosis regurgitaţii vomădureri inrebordul

costal drept

dureri inepigastru

A-HCV C în asociere cu BRGEB -HCV C fără BRGE

Studiul asupra pacienţilor cu patologie asociată hepatică şi esofagiană a fost completat deinvestigaţii de laborator cu determinarea marcherilor sindromului de citoliză, colestază, testareaimunoglobulinelor A, M, G. Astfel, în grupul I au fost determinate creşteri veridice ALT

237

(2,27±0,58 mmol/l) comparativ cu indicele similar la pacienţii grupului II – ALT 0,60±0,04mmol/l, p<0,01 şi versus grupul de control – ALT 0,43±0,03 mmol/l, p<0,01.

Caracteristica sindroamelor de citoliză (Diagrama 1) şi colestază (Diagrama 2) la pacienţiicu hepatită cronică virală C în asociere cu boala de reflux gastroesofagian versus datelecorespunzătoare la pacienţii cu boala de reflux gastroesofagian fără hepatită cronică virală

mmol/o/l Diagrama 1

0,430,25

2,27

0,9

0,320,6

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Lotul martor HCV C + BRGE HCV C

ALT

AST

Caracteristica indicilor sindromului de colestază în grupurile de studiu, de asemenea, puneîn evidenţă diferenţe în activitatea fosfatazei alcaline (FA) şi gama-glutamiltranspeptidazei(GGTP). În caz de patologie hepatică HCV asociată BRGE activitatea FA 172,0±9,2 U/l şiGGTP – 48,1±7,5 U/l a fost mai înaltă comparativ cu pacienţii grupului II: FA 130,7±14,32 U/lşi GGTP 31,30±2,28 U/l, p<0,01 şi p<0,01 respectiv; şi versus persoanele sănătoase: FA151,11±3,46 U/l şi GGTP 21,35±1,71 U/l, p<0,01 şi p<0,01. Diagrama 2

130,7

172

48,131,3

21,35

151,1

020406080

100120140160180200

Lotul martor HCV HCV + BRG

GGTP Fosfataza alcalină

U/

A fost observată tendinţa de creştere a nivelului IgG şi IgA în caz de asociere a HCV cuBRGE 19,78±3,14 g/l şi 3,41±0,52 g/l comparativ cu lipsa BRGE, deşi în ambele grupuri aceştiparametri depăşesc valorile obţinute la persoanele sănătoase: IgG 9,80±1,42 g/l, p<0,01 şi IgA108±0,53 g/l, p<0,01.

Făcând o totalizare a datelor prezentate menţionăm că la bolnavii cu HCV asocierea cuBRGE este un fenomen frecvent – 42,03%, din ei fără esofagită 55,18% (16) şi cu esofagită

238

44,82% (13). Expresivitatea şi frecvenţa sindroamelor astenic, dispeptic, pirozis, eructaţiiloracide, vomelor, durerilor în epigastru şi în hipocondrul drept este mai mare în caz de asociere aBRGE comparativ cu HCV fără patologia esofagului. Savanţii preocupaţi de asocierea patologieiesofagiene cu bolile cronice difuze ale ficatului, de asemenea, menţionează frecvenţa mare aBRGE la pacienţii cu BCDF [10].

Explicaţia acestui fenomen în literatura de specialitate comportă anumite controverse [11].Cercetătorii din Japonia au efectuat o cercetare fundamentală prin care au determinat prevalenţaBRGE în HC şi CH de diferită etiologie (virală B, C şi nonvirală) [6]. Diagnosticul BRGE lapacienţii cu BCDF a fost stabilit în baza chestionarului special [1]. Astfel, patologia esofagului afost depistată la 33,6% (80/238) pacienţi cu BCDF, inclusiv la 31,8% (48/151) pacienţi cu HC şila 36,80% (32/87) cazuri de CH. Autorii nu au stabilit legătri între prezenţa HP şi prevalenţasimptomelor BRGE. Etiologia bolii ficatului, de asemenea, nu a influenţat etiologia BCDF(prezenţa sau absenţa virusurilor HBV sau HCV, gradul fibrozei).

Analiza datelor clinico-paraclinice (FGDS, biopsia mucoasei gastrice) a permis depistareagastritei în 89,05% (26) cazuri şi a duodenitei cronice la 41,38% (12) pacienţii din grupul HCVasociat cu BRGE.

Prezintă interes cercetarea efectuată de savanţii Vahruşev IaM şi Potapov L (2007)[12] lapacienţii cu BRGE. După rezultatele FGDS la 58,7% dintre pacienţii acestui studiu au avutsimptome dispeptice, condiţionate de tulburarea motilităţii gastrice (bradigastrie) şi a duodenului(reflux duodenogastral) la 26%. Dozarea concomitentă a gastrinei, hormonilor tiroidieni (T3,T4), cortizolului în grupul de studiu comparativ cu grupul de control a avut rezultate sugestivepentru creşterea coeficientului intragastral, scăderea raportului presiunilor intraduodenală/intragastrală cu o posibilă relaxare ulterioară a sfincterului piloric şi apariţia refluxului duodeno-gastral.

O serie de publicaţii confirmă creşterea în serul pacienţilor cu BCDF a concentraţiei degastrină [5], cortizol [3], tiroxinei şi triiodtironinei [8]. Se presupune implicarea acestor hormoniîn dereglările de motilitate gastrică şi duodenală, conducând nu doar la relaxarea pilorului, dar şia cardiei stomacului cu apariţia ulterioară a BRGE la pacienţii cu BCDF.

Prezenţa BRGE la bolnavii cu BCDF afectează semnificativ calitatea vieţii [Da Revieri etal, 1990, Carithors RL et al 1996, Fukuhara S et al 1997]. Există opinia unanimă că în prezenţaconcomitentă a HCV şi BRGE este necesar tratamentul de durată cu IPP, prin care se vaameliora calitatea vieţii acestor bolnavi şi va avea o influenţă benefică asupra evoluţiei bolii debază.

Concluzii1. În grupul de pacienţi cu HC de etiologie HCV examinaţi prin metode clinico-paraclinice s-a

determinat prezenţa BRGE cu frecvenţa de 42,03% (29), dintre care esofagita a fost prezentăla 44,82% (13), iar hernia hiatală la 10,34% (3).

2. În caz de asociere a BCDF cu BRGE au fost mai frecvente sindroamele astenic şi algic (înepigastru şi în hipocondrul drept), pirozisul, eructaţiile acide, voma comparativ cu HCV fărăBRGE.

3. Expresivitatea sindroamelor de citoliză (ALT, AST), colestază (FA, GGTP) şi creştereavalorilor IgG, IgA sunt mai pronunţate în patologia asociată HCV cu BRGE.

4. Rezultatele căpătate sugerează necesitatea diagnosticării precoce şi aplicării tratamentuluipentru BRGE la pacienţii cu HCV ce va contribui la ameliorarea calităţii vieţii bolnavilor şi aevoluţiei bolii hepatice.

Bibliografie1. Carlsson R, Dent J, Bolling-Sternevald E et al.The usefulness of a structured

questionnaire in the assessment of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Scand JGastroenterol 1998; 33: 1023-9,.

2. Dumbrava V.-T.Bazele hepatologiei Vol.I,Chişinău,2010.

239

3. Думбрава В-Т.А. Богатов Ю.П. О взаимоотношении между инсулином, гормономроста, кортикотропином, кортизолом и триглицеридами сыворотки крови убольных хроническими гепатитами в динамике теста на толерантность к глюкозе.«Успехи в ранней диагностике, лечении и профилактике болезней органовпищеварения». Материалы научной сессии, посвященной 25.и летию ТаджикскогоИн-та Гастроэнтерологии. Душанбе, 1985, с. 16-17.

4. Esteban JJ, Sauleda S, Quer J. The changing epidemiology of hepatic C virus infection inEurope. J of Hepatol, 2008, 48: 148-162

5. Геллер Ли. Печень и желудочно-кишечные гормоны. Успехи гепатологии (под редпрф АФ Блюгера). Рига, РМИ, 1982, с. 118-128

6. Kazutomo Suzuki,Kazuyoshi Suzuki,Kazuhito Koizumi,Hiroshi Takada, RyoichiNishiki,Hiroki Ichimura,Shigeki Oka and Hajime Kuwayama Effect of symptomaticgastroesophageal reflux disease on quality of life of patients with chronic liverdisease.Department of Gastroenertrology and Hepatology ,Koshigaya Hospital,DokkyoMedical University,Saitama,Japan.Hepatology Research 2008; 38: 335-339.

7. Lupaşco Iu.,Dumbrava V.-T., Romanciuc I. Boala de reflux gastroesofagian.//Ghid depractică medicală//,Chişinău,2002.

8. Лупашко Ю. Хронический гепатит С и тиреоидные гормоны. Российский журналГастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. Москва, 2009, с. 74 (279).

9. Matsumori,A.Clinical practice of hepatitis myocardial diseases, nephritis and vasculitisassociated with hepatitis virus//Internal Medicine.Symposium on Clinical Aspects inHepatitis Virus Infection, February 2

10. Mishima I,Adachi K,Arima N et al.Prevalence of endoscopically negative and positivegastroesophageal reflux disease in the Japanese.Scand J Gastroenterol 2005; 40: 1005-9.

11. Ponzetto A,Pellicano R,Redaelli A,Rizzeto M,Roffi L,Helicobacter pylori infection inpatients with hepatitis C virus positive chronic liver diseases.New Microbiol 2033; 26:321-8.

12. Вахрушев Я. М.,Потапова Л.О.Функциональное состояние гастродуоденальнойзоны при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.Экспериментальная иклиническая гастроентерология.

SEROPREVALENŢA INFECŢIEI HERPETICE LA GRAVIDE ŞI COPII SĂNĂTOŞIDIN REPUBLICA MOLDOVA

Constantin Spînu1, Ludmila Bîrca2, Victor Pântea3, Igor Spînu1, Ala Burlacu4, VictoriaGhidirim1, Victoria Bondarenco1, Vladimir Guriev1

Centrul Naţional de Sănătate Publică1, Spitalul Clinic Municipal de Boli Contagioase pentruCopii2, USMF „Nicolae Testemiţanu”3, Institutul de Cercetări Ştiinţifice în domeniul Ocrotirii

Sănătăţii mamei şi copilului4

SummaryThe seroprevalence of the Herpes infections in pregnant and

healthy children in Republic of MoldovaStudy results show an increasing incidence of herpes viruses markers (HSV-1, HSV-2

and CMV) in pregnant women, children, infants, toddlers and preschool and school children.High risk of contracting herpes infection among children, including infants can be explained bythe high frequency of this infection in pregnant women and children in communities, conditionstypical of developing countries with poor socio-economic level. These could be targets forachieving control and prevention measures in herpes infection.

240

RezumatRezultatele studiului demonstrează o incidenţă sporită a marcherilor virusurilor herpetice

(HSV-1; HSV-2 şi CMV), la gravide, copii sugari, copii mici şi la copii de la vârstă preşcolară şişcolară. Riscul înalt de contractare a infecţiei herpetice de către copii, inclusiv sugari poate fiexplicat prin frecvenţa înaltă a acestei infecţii la gravide şi în colectivităţile de copii,circumstanţe caracteristice pentru ţările în curs de dezvoltare cu un nivel socio-economic precar.Aceste ar putea fi obiectivele pentru realizarea măsurilor de control şi prevenţie în infecţiaherpetică.

IntroducereSeroprevalenţa infecţiilor herpetice este foarte variabilă, dependentă de ţară, vârstă,

statutul socio-economic, comportamentul sexual şi condiţiile profesionale; astfel, cu cât nivelulsocioeconomic al ţării este mai jos, cu atât trecerea prin infecţii are loc la o vârstă mai fragedă,iar seropozitivitatea populaţiei la acest virus este mai înaltă. În ţările în curs de dezvoltare,majoritatea copiilor achiziţionează infecţiile herpetice în copilăria fragedă, seroprevalenţaatingând 100% către depăşirea vârstei de 17-18 ani. In contrast, în ţările economic dezvoltate, laaceiaşi vârstă seroprevalenţa constituie doar 50% la tinerii din păturile economice dezvoltate.

Scopul lucrării a fost de a determina seroprevalenţa infecţiilor cu Herpes la gravide şicopii sănătoşi din Republica Moldova.

Material şi metodeStudiul a fost efectuat în Laboratorul Virusologie Generală, Centrul Naţional Sănătate

Publică şi Institutul de Cercetări Ştiinţifice în domeniul Ocrotirii Sănătăţii Mamei şi Copilului.În studiu au fost incluşi gravide şi copii sănătoşi, cărora li s-au efectuat investigaţii

virusologice de screening: I lot - 245 gravide, cu vârsta de la 18 până la 40 ani, spitalizate peparcursul anului 2010 în Institutul Cercetări Ştiinţifice în domeniul Ocrotirii Sănătăţii Mamei şiCopilului, or. Chişinău; al II-lea lot - 198 copii sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 14 zile – 18 ani.

Metode utilizate:serologice - determinarea anticorpilor anti- HSV 1/2 IgM, anti -HSV ½IgG, anti -CMV IgM, anti -CMV IgG, anti – EBV IgM, anti – EBV EA-D IgG, anti - EBV –VCA IgG, anti – EBV- EBNA IgG ELISA; statistice.

RezultateStructura de vârstă a lotului de gravide a demonstrat, că mai mult de jumătate (53,1%) din

femei erau de vârsta 24-35 ani; 97 (39,6%) - 18 -24 ani şi doar 18 (7,3%) - peste 35 ani, date, cereflectă ponderea de vârstă a gravidelor în RM în general. Analizând datele obţinute, s-aconstatat, că majoritatea 241 (99,2%) femeilor prezentau spectrul de markeri caracteristici pentruinfecţia latentă (doar cu HSV1 - 86,4%, iar cu HSV1 în combinaţie cu HSV2 -12,8%). Markeriserologici pentru infecţia cu HSV 1 în reactivare a prezentat doar o gravidă de 41 ani; iarseronegativă a fost o persoană din grupul de vârstă 18-24 an (tabel 1, figura 1). Aceste dateconfirmă rezultatele privind seroprevalenţa înaltă (100%) la markerii infecţiei cu HSV tip 1 şi 2la populaţia sănătoasă (donatorii de sânge) din RM comparativ cu cea apreciată la gravide(99,6%). Ca şi în grupul de donatori de sânge (86,7% şi 13,3%), studiul a demonstrat o ponderemai înaltă a infecţiei mixte (HSV1+HSV2) la gravidele până la 35 ani (93,5%) comparativ cucele mai în vârstă (6,5%), ceea ce oglindeşte mecanismul de transmitere sexual şi caracterizeazămaladia în cauză ca o infecţie sexual transmisibilă.

Astfel, datele obţinute în lotul de gravide confirmă rezultatele elucidate în studiul privindseroprevalenţa markerilor infecţiei cu HSV la persoane sănătoase (donatori de sânge) dinRepublica Moldova.

Reieşind din rolul potenţial protector al anticorpilor de clasa IgG anti HSV 1 şi cazurileunice de infecţie cu HSV tip 1 în perioada replicativă (1 – 0,4%) şi al gravidelor seronegative(1-0,4%) - probabil se constată un risc minimal de infecţie cu HSV tipurile 1 congenitală sau

241

perinatală la nounăscuţi (encefalită herpetică, herpes neonatal cu HSV 1, herpes diseminat,esofagită herpetică). Concomitent, procentul mic (12,8%) de gravide care dispun de anticorpianti HSV 2 IgG, demonstrează un risc mai sporit de achiziţionare în sarcină a infecţiei cu HSVtipul 2, mai frecvent în primoinfecţie, cu posibilă evoluţie severă la gravide şi consecinţenegative asupra fătului.

Tabel 1. Formele clinice ale infecţiei cu HSV tipurile 1 şi 2 în dependenţăde vârstă la gravidele din studiu

Infecţie cuHSV 1

perioadareplicativă

Infecţia cuHSV 1

perioadalatentă

Infecţielatentă mixtăcu HSV 1 şi 2

Absenţamarkerilor

către infecţiacu HSV tipul

1 şi 2

TotalVârsta /spectrul

markerilor

n % n % n % n % n %I Grup

18-24 ani- - 85 34,9 8 3,3 1 0,4 94 38,7

Grupul II24-35 ani

- - 112 46,1 21 8,6 - - 133 54,7

Grupul III35-40 ani

1 0,4 13 5,3 2 0,8 - - 16 6,6

Total 1 0,4 210 86,4 31 12,8 1 0,4 243 100Remarcă: (-) gravide de vârsta nominalizată neantrenate în studiu.

Notă:Ø Infecţie cu HSV 1 perioada replicativă (AgHSV 1 poz, AgHSV2 neg, anti HSV 1 IgMpoz.,

anti HSV 1 IgGpoz/neg, anti HSV 2 IgM neg, anti HSV 2 IgG neg)Ø Infecţia cu HSV 1 perioada latentă (AgHSV 1 neg, AgHSV 2 neg, anti HSV 1 IgM neg,

anti HSV 1 IgGpoz, anti HSV 2 IgM neg, anti HSV 2 IgG negØ Infecţie latentă mixtă HSV 1 şi 2 (AgHSV 1 neg, AgHSV 2 neg, anti HSV 1 IgM neg, anti

HSV 1 IgGpoz, anti HSV 2 IgM neg, anti HSV 2 IgGpozØ Absenţa markerilor către infecţia cu HSV tipul 1 şi 2 (AgHSV 1 neg, AgHSV 1 neg, anti

HSV 1 IgM neg, anti HSV 1 IgG neg, anti HSV 2 IgM neg, anti HSV 2 IgG neg

Investigarea gravidelor la markerii infecţiei cu CMV (IgM şi IgG) a demonstrat, căseroprevalenţa markerilor infecţiei cu CMV în acest lot constituie 86,1%, majoritatea femeilor205 (83,7%) posedă spectrul serologic pentru infecţia cu CMV în perioada latentă (IgM-IgG+),la 6 (2,4%) paciente s-au depistat markeri caracteristici pentru infecţie cu CMV în perioadareplicativă (tabel 2).

Tabel 2. Caracteristica gravidelor investigate la markerii infecţiei cu CMV

Infecţie cu CMV în perioadareplicativă

Infecţia cuCMV înperioadalatentă

Absenţamarkerilor

către infecţiacu CMV

IgM+ IgG- IgM+ IgG+ IgM-IgG+ IgM-IgG-

TotalVîrsta /spectrul

markerilor

n % n % n % n % n %I Grup

18-24 ani- - 1 0,4 76 31,0 20 8,2 97 39,6

Grupul II24-35 ani

2 0,8 3 1,2 112 45,7 13 5,3 130 53,1

Grupul III35-40 ani

- - - - 17 6,9 1 0,4 18 7,3

Total 2 0,8 4 1,6 205 83,7 34 13,9 245 100Remarcă: (-) gravide de vârsta nominalizată neantrenate în studiu.

242

Notă: Pentru evaluarea formelor clinice de infecţia cu CMV au fost utilizate următoarealgoritme;Ø Infecţia cu CMV în perioada replicativă – include primoinfecţia (IgM pozitiv, IgG

negativ) şi reactivarea sau convalescenţa (IgM pozitiv, IgG pozitiv)Ø Infecţia cu CMV latentă – include absenţa markerilor de replicare a CMV în prezenţa

IgG anti CMV (CMVIgM negativ, CMV IgG pozitiv)Ø Absenţa markerilor către infecţia cu CMV include absenţa oricăror markeri ai infecţiei

cu CMV (CMVIgM negativ, CMV IgG negativ)

Seroprevalenţa la această categorie de femei a crescut odată cu vârsta, rata de gravideseropozitive la CMV fiind de 79,4%; 90,0% şi 94,4% la grupurile de vârstă de 18-24; 24-35 şi35-40 ani respectiv. În 34 (13,9%) cazuri nu s-au apreciat markeri pentru infecţia cu CMV. Demenţionat, că în grupul de gravide seronegative la infecţia cu CMV, majoritatea (58,8%) oconstituiau femeile tinere (18-24 ani), iar odată cu creşterea vârstei - se micşora pondereapersoanelor seronegative (38,2% şi 2,9% pentru gravide din grupurile II şi III respectiv), ceea ceoglindeşte procesul epidemic al infecţiei nominalizate. Grupul de gravide cu infecţie CMV înperioada replicativă a fost reprezentat din 6 persoane, toate fiind până la 35 ani.

În studiul screening al infecţiei cu HSV tipurile 1 şi 2 au fost incluşi şi 172 copii sănătoşicu vârsta cuprinsă între 14 zile – 18 ani, inclusiv 51 ( 29,7%) din ei fiind sugari, 52 (30,2%) -preşcolari (1-7 ani); 60 (34,9%) copii de 7-14 ani şi 9 (5,2%) - copii cu vîrsta de 14-18 ani (tabel3).

Tabel 3. Spectrul de markeri ai infecţiei cu HSV tipurile 1 şi 2 la copiii

Infecţie cuHSV 1

perioadareplicativă

Infecţia cuHSV 1 înperioadalatentă

Infecţielatentă mixtăcu HSV 1 şi 2

Absenţamarkerilor

către infecţiacu HSV tipul 1

şi 2

TotalVîrsta /spectrul

markerilor

n % n % n % n % n %0-6 luni 1 0,6 21 12,2 2 1,2 3 1,7 27 15,7

6-12 luni - - 7 4,1 - - 17 9,9 24 14,01-7 ani - - 45 26,2 1 0,6 6 3,5 52 30,27-14 ani 1 0,6 53 30,8 1 0,6 5 2,9 60 34,9

14-18 ani - - 8 4,7 - - 1 0,6 9 5,2Total 2 1,2 134 77,9 4 2,3 32 18,6 172 100

Remarcă: (-) copii de vârsta nominalizată neantrenate în studiu.

Notă:Ø Infecţie cu HSV 1 perioada replicativă (AgHSV 1 poz, AgHSV2 neg, anti HSV 1 IgMpoz.,

anti HSV 1 IgGpoz/neg, anti HSV 2 IgM neg, anti HSV 2 IgG neg)Ø Infecţia cu HSV 1 perioada latentă (AgHSV 1 neg, AgHSV 2 neg, anti HSV 1 IgM neg,

anti HSV 1 IgGpoz, anti HSV 2 IgM neg, anti HSV 2 IgG negØ Infecţie latentă mixtă HSV 1 şi 2 (AgHSV 1 neg, AgHSV 2 neg, anti HSV 1 IgM neg, anti

HSV 1 IgGpoz, anti HSV 2 IgM neg, anti HSV 2 IgGpozØ Absenţa markerilor către infecţia cu HSV tipul 1 şi 2 (AgHSV 1 neg, AgHSV 1 neg, anti

HSV 1 IgM neg, anti HSV 1 IgG neg, anti HSV 2 IgM neg, anti HSV 2 IgG neg

Astfel, în rândul copiilor seroprevalenţa către markerii infecţiei cu HSV tipurile 1 şi 2 aconstituit 81,4%. De menţionat diferenţele dintre valoarea indicelui de seroprevalenţă cătremarkerii infecţiei cu HSV în diferite grupuri de vârstă (figura 1) - minimă la copii de 6-12 luni(pierderea imunităţii pasive anti HSV IgG moştenită de la mamă) cu creşterea ulterioară până lamaximală. Seroprevalenţa către infecţia cu HSV tipul 2 a constituit la sugari 7,4%, corelând cucea depistată în rândul gravidelor (12,8%).

243

81,4%91,7%88,5%

29,2%

88,8%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

0-6 luni 6-12 luni 1-7 ani 7-14 ani 14-18 ani

Figura 1. Seroprevalenţa markerilor infecţiei cu HSV la copii sănătoşi de diferite vîrste

Seroprevalenţa markerilor infecţiei cu CMV la copii de diferite vârste a scăzut odată cucreşterea vârstei, constituind 93,3%; 78,6%; 73,5% la grupurile de vârstă: sugari, copii de 1-7 anişi 7-18 ani respectiv. Testarea serurilor către markerii infecţiei cu CMV a demonstrat prezenţaformelor clinice ale infecţiei cu CMV: Infecţie cu CMV în perioada replicativă la 6 (3,0%);infecţie cu CMV latentă/suportată la 155 (78,3%); absenţa markerilor serologici la infecţia cuCMV la 37 (18,7%).

De menţionat ponderea formei latente a infecţiei cu CMV mai înaltă în grupul de vârstă0-6 luni (16,8%), ce reflectă prezenţa anticorpilor de clasa IgG transmişi transplacentar de lamame cu imunitate preexistentă; micşorarea acestui procent la grupul de vârstă 1-3 ani (1,3%)–contingent la care imunitatea transplacentară este deja pierdută, dar începe a se acumula propria;şi mărirea considerabilă la grupurile de vârstă 3-7 (25,8%) şi 7-14 (34,2%) ani, ce reflectăimunitatea proprie, formată după suportarea infecţiei cu CMV dobândite (tabel 4).

Tabel 4. Ponderea formelor infecţiei cu CMV la copii în dependenţă de vîrstă

Markeri serologicipentru infecţia cuCMV în perioada

replicativă

Markeri serologicipentru infecţia cuCMV în perioada

latentă

Absenţamarkerilor

serologici pentruinfecţia cu CMV

TotalVîrsta/formaclinică

n % n % n %0-1 lună - - 10 5,3 - - 10 5,01-3 luni 1 0,5 5 2,5 2 1,0 8 4,13-6 luni 2 1,0 11 5,6 1 0,5 14 7,16-12 luni 1 0,5 26 13,1 1 0,5 28 14,11-3 ani 2 1,0 2 1,0 - - 4 2,03-7 ani - - 40 20,2 11 5,6 51 25,8

7-14 ani - - 53 26,8 17 8,6 70 35,314-18 ani - - 8 4,0 5 2,5 13 6,6

Total 6 3,0 155 78,3 37 18,7 198 100,0Remarcă: (-) gravide de vârsta nominalizată neantrenate în studiu.

Notă : Markeri serologici pentru infecţia cu CMV în perioada replicativă (CMV IgMpoz,IgGpoz.)

Absenţa markerilor serologici pentru infecţia cu CMV (CMVIgM neg., CMV IgG neg.)Markeri serologici pentru infecţia cu CMV în perioada latentă (CMV IgMneg., CMV IgGpoz.)

244

DiscuţiiDatele obţinute în rezultatul studiului efectuat confirmă rezultatele raportate anterior

privind seroprevalenţa înaltă (100%) la markerii infecţiei cu HSV tip 1 şi 2 la populaţiasănătoasă (donatorii de sânge) din RM. Ca şi în grupul de donatori de sânge, studiul a demonstrato pondere mai înaltă a infecţiei mixte (HSV1+HSV2) la gravidele până la 35 ani (93,5%)comparativ cu cele mai în vârstă (6,5%), ceea ce oglindeşte mecanismul de transmitere sexual şicaracterizează maladia în cauză ca o infecţie sexual transmisibilă. Datele relatate de literatura despecialitate sunt multiple, în mare măsură confirmând rezultatele noastre. Un studiu deseroprevalenţă către markerii infecţiei cu HSV tipurile 1 şi 2, efectuate pe un lot reprezentativ defemei gravide în la mijlocul anilor 1980 a constatat că mai mult de 90% din afro-americanceledin Atlanta (SUA), caucaziencele în Spania şi Italia, şi orientalele în Republica Populară Chinezăau fost HSV-1 seropozitive. În ţările economic avansate rata a fost de 70-80% în Reykjavik(Islanda), Lyon (Franţa) şi Sydney (Australia) şi 60% în Sweden (12).

Astfel, infecţia cu HSV 1/2 la gravidele din studiu s-a caracterizează printr-oseroprevalenţă înaltă (99,6%), demonstrând un risc moderat de infecţie cu HSV tipul 1congenitală (realizată prin reactivare sau reinfecţie cu altă tulpină virală) şi un risc înalt deachiziţionare în sarcină a infecţiei cu HSV tipul 2 în primoinfecţie, cu posibilă evoluţie severă lagravide şi consecinţe negative asupra fătului.Seroprevalenţa către markerii infecţiei cu HSV tipurile 1 şi 2 în rândul copiilor sănătoşi aconstituit 81,4%, fiind minimă la copii de 6-12 luni (pierderea imunităţii pasive anti HSV IgGmoştenită de la mamă) cu creşterea ulterioară odată cu vârsta. Seroprevalenţa către infecţia cuHSV tipul 2 a constituit la sugari 7,4%, corelând cu cea depistată în rândul gravidelor (12,8%).Infecţia cu CMV este întâlnită în toate zonele geografice şi în toate grupurile socio-economice(2).Pentru gravide, sursele de infecţie sunt mai des reprezentate de copiii infectaţi şi de parteneriisexuali cu infecţie CMV. Vârsta este unul dintre factorii care afectează prevalenţa anticorpilorIgGanti-CMV într-o comunitate, observîndu-se o creştere pas cu pas a seropozitivităţii odată cucreşterea vârstei, atingând un maxim de 87,10% la grupa de vârstă 75-84 ani (4, 8, 13).

Investigarea gravidelor, incluse în studiul nostru, la markerii infecţiei cu CMV (IgM şiIgG) a demonstrat, că seroprevalenţa markerilor infecţiei cu CMV în acest lot constituie 86,1%,valorile crescând odată cu vârsta, constituind 79,4%; 90,0% şi 94,4% la femei de 18-24; 24-35 şi35-40 ani respectiv. Majoritatea femeilor 205 (83,7%) posedă spectrul serologic pentru infecţiacu CMV în perioada latentă (IgM-IgG+), iar la 6 (2,4%) paciente s-au depistat markericaracteristici pentru infecţie cu CMV în perioada replicativă. În România seroprevalenţa cătremarkerii infecţiei cu CMV a constituit 84,2%, fiind mai înaltă la grupa de vârstă 40-45 ani(92%), faţă de grupa de vârstă 15-19 ani (75%). Astfel, riscul estimat anual de infecţie însublotul de femei de vârstă fertilă neimune este mic (k = 0,64%) la femeile cu vârstă cuprinsăîntre 15-24 ani, odată cu creşterea în vârstă riscul estimat anual de infecţie prezentând o creşterecontinuă (k = –1,70% la grupa de vârstă 25-34 ani şi k = – 8,00% la grupa de vârstă 35-44 ani),aceste din urmă două valori negative, sugerând o susceptibilitate mai mare pentru infecţie lafemeile fertile cu vârste mai mari (67). Observaţii similare au fost făcute şi în alte studii (5, 6,9).Prevalenţa infecţiei congenitale cu CMV este de 0,2-2,4%, cu o rată mai mare în ţările în curs dedezvoltare şi în cele cu nivel socio-economic precar comparativ cu cele dezvoltate. Ca urmare aparticularităţilor de „latenţă“ a virusului, riscul de afectare fetală este condiţionat de următoriiparametri: tipul infecţiei materne (risc de transmitere la făt de 40-50% în infecţia primară şi de0,5-3% în caz de recurenţă); data contaminårii în raport cu vârsta gestaţională condiţioneazăgravitatea afectării fetale. Astfel, leziunile fetale vor fi cu atât mai severe, cu cât infecţia survinemai precoce în cursul sarcinii. O infecţie în cursul primului trimestru de sarcină, genereazăafectări grave în 50% dintre cazuri (un caz din două), în timp ce în cursul trimestrului II şi IIIriscul scade global la 25% (un caz din patru) respectiv 12,5% (un caz din opt) (7, 11).

În studiul nostru, seroprevalenţa markerilor infecţiei cu CMV la copii a constituit 93,3%;78,6%; 73,5% la grupurile de vârstă: sugari, copii de 1-7 ani şi 7-18 ani respectiv. De menţionatponderea formei latente a infecţiei cu CMV mai înaltă în grupul de vârstă 0-6 luni (16,8%), ce

245

reflectă prezenţa anticorpilor de clasa IgG transmişi transplacentar de la mame cu imunitatepreexistentă; micşorarea acestei cifre la grupul de vârstă 1-3 ani (1,3%)– contingent la careimunitatea transplacentară este deja pierdută, dar începe a se acumula propria; şi mărireaconsiderabilă a acestei cifre la grupurile de vârstă 3-7 (25,8%) şi 7-14 (34,2%) ani, ce reflectăimunitatea proprie, formată după suportarea infecţiei cu CMV dobândite.

Datele literaturii de specialitate, de asemenea afirmă, că după primul an de viaţă,colectivităţile frecventate de copii devin cea mai importantă sursă de contaminare, atât pentru ei,cât şi pentru personalul de îngrijire. Astfel, rata de infecţie la aceşti copii este de 50-80%, iar lapersonalul de îngrijire de 10-20%, procente care contrasteazå cu riscul de 1-3% în populaţiagenerală. Al doilea vârf al infecţiei cu CMV apare în adolescenţă, prin transmitere sexuală (1, 3).

Concluzii1. Infecţia cu HSV 1/2 la gravidele din studiu s-a caracterizează printr-o seroprevalenţă

înaltă (99,6%), demonstrând un risc moderat de infecţie cu HSV tipul 1 congenitală şi un riscînalt de achiziţionare în sarcină a infecţiei cu HSV tipul 2, mai frecvent în primoinfecţie, cuposibilă evoluţie severă la gravide şi consecinţe negative asupra fătului.

2. Seroprevalenţa către markerii infecţiei cu HSV tipurile 1 şi 2 în rândul copiilor sănătoşi aconstituit 81,4%, fiind minimă la copii de 6-12 luni, cu creşterea ulterioară odată cu vârsta.Seroprevalenţa către infecţia cu HSV tipul 2 a constituit la sugari 7,4%, corelând cu cea depistatăîn rândul gravidelor (12,8%).

3. Seroprevalenţa markerilor infecţiei cu CMV la gravide a constituit 86,1%, a crescut odatăcu vârsta, constituind 79,4%; 90,0% şi 94,4% la femei de 18-24; 24-35 şi 35-40 ani respectiv. Îngrupul de gravide seronegative la infecţia cu CMV, majoritatea o constituiau femeile tinere (18-24 ani).

4. Seroprevalenţa markerilor infecţiei cu CMV la copii a constituit 93,3%; 78,6%; 73,5% lagrupurile de vârstă: sugari, copii de 1-7 ani şi 7-18 ani respectiv. De menţionat ponderea formeilatente a infecţiei cu CMV mai înaltă în grupul de vârstă 0-6 luni (16,8%), ce reflectă prezenţaanticorpilor de clasa IgG transmişi transplacentar de la mame cu imunitate preexistentă;micşorarea acestei cifre la grupul de vârstă 1-3 ani (1,3%)– contingent la care imunitateatransplacentară este deja pierdută, dar începe a se acumula propria; şi mărirea considerabilă aacestei cifre la grupurile de vârstă 3-7 (25,8%) şi 7-14 (34,2%) ani, ce reflectă imunitateaproprie, formată după suportarea infecţiei cu CMV dobândite.

Bibliografie1. AdlerSP, Finney JW, Manganello AM, Best AM. et al – Prevention of child-to-

mothertransmission of cytomegalovirusbychangingbehaviors. A randomized controlled trial.Pediatr Infect DisJ, 1996, 180, 843-846;

2. American Academy of Pediatrics, Joint Committee on InfantHearing. Year 2000 positionstatement – Principles and guidelines for early hearing detection and intervention programs[special article]. Pediatrics 2000; 106:798 –817;

3. Boppana SB, Fowler KB, Britt WJ, Stagno S, Pass RF. Symptomatic congenitalcytomegalovirusinfection ininfantsborntomotherswithpreexistingimmunitytocytomegalovirus. Pediatrics 1999;104(1 Pt1):55-60);

4. Chakravarty, A., Kashyap, B. andRathi, K. (2005). The seroepidemiologicalstudy oncytomegalovirus in women of child-bearingagewith special referencetopregnancyandmaternal-fetal transmission. Indian JPatholMicrobiol48(4):518 – 521)

5. De Jong M.D., Galasso G.J., Gazzad B. et al – Spector SA. Summary of the II Internationalsymposium on cytomegalovirus. Antiviral-Res., 1998;39(3): 141-162

6. Griffiths P.D., Babboonian C., Ruttea D., Peckham C. – Congenital and maternalcytomegalovirus infections in a London population. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1991; 98:135-140

246

7. Jim WT, Shu CH, Chiu NC et al – Transmission of Cytomegalovirus from Mother to PretermInfants by Breast Milk. Pediatr Infect Dis J., September 2004; 23, 848-851

8. Mathur A., Jindal I., Chaturvedi U.C. – A serological study of Cytomegalovirus infection atLucknow. Ind. J. Med. Res., 1981; 73:678-681

9. Mustakangas P., Sarna S., Ammälä P. et al – Human cytomegalovirus seroprevalence in threesocioeconomically different urban areas during the first trimester: a population-based cohortstudy. Int. J. Epidemiol., 2000 Jun;29(3):587-91

10. Rodica Radu “INFECŢIILE MATERNO-FETALE ŞI CONSECINŢELE LOR,PROBLEMĂ DE SĂNĂTATE PUBLICĂ “. Cluj-Napoca, România, 2010, 38 pag.

11. Sharland M, Khare M, Bedford-Russell A. – Prevention of Postnatal CytomegalovirusInfection in Preterm Infants. Arch DisChild Fetal Neonatal Ed, 2002, 86, F140.

12. Stagno S, Whitley RJ. Herpesvirus infections of pregnancy. Part I: Cytomegalovirus andEpstein-Barr virus infections. N Engl J Med 1985;313:1270–1274.

13. Venkitaraman A.R., Seigneurin J.M., Lenoia G.M., John T.J. – Infections due to the humanherpes viruses in Southern India: A seroepidemiological survey. Int. J. Epid., 1986;16(4):561-566

ASPECTE CLINICO-EVOLUTIVE ALE INFECŢIEI CU CYTOMEGALOVIRUSCONGENITALE

Ludmila BîrcaIMSP Spitalul Clinic Municipal de boli contagioase de copii

Catedra Boli infecţioase, USMF „Nicolae Testemiţanu”

SummaryThe clinical manifestations and evolution of congenital Cytomegalovirus infectionIn the work are submitted an overview about a variety of relevant studies regarding

congenital Cytomegalovirus infection as well as screening strategies and preventive approaches;criterions on congenital infection of newborn and babies, improvement antivirus treatmentsnewborns. It analyzed the evolution of congenital cytomegalovirus infection diagnostic criteriaand treatment, to 44 children.

RezumatÎn lucrare este prezentată o imagine de ansamblu asupra unor studii relevante privind

infecţia cu Cytomegalovirus, strategiilor de screening şi abordărilor preventive; optimizăriicriteriilor de diagnostic a infecţiei congenitale la nounăscuţi şi sugari; tratamentului antiviral alnounăscuţilor. Este analizată evoluţia infecţiei congenitale cu Cytomegalovirus, criteriile dediagnostic şi tratamentul la 44 copii.

ActualitateaInfecţia cu Cytomegalovirus (CMV) se caracterizează prin polimorfism clinic, cu evoluţie

acută, latentă şi subclinică, cu persistenţă virală şi reactivări, cu potenţial de generalizare directproporţional gradului de imunodeficit. In prezent infecția cu CMV este o problema de sănătatepublică din cauza infecţiilor congenitale frecvente, fiind considerata ca agent etiologic major almalformaţiilor congenitale. Prevalenţa infecției congenitale cu Cytomegalovirus variază de la0,3% la 2,4%, circa 90% din copiii infectați congenital nu au semne clinice, adică suntasimptomatici la naştere [22]. Estimări ale impactului acestei infecţii în Statele Unite includinfecţii congenitale – circa 40000 pe an, decese - 280, cazuri de surditate - 4800, cazuri de retardmental - 2380, şi cazuri de paralizie cerebrala - 900. Infecţia cu CMV este una din cauzeleprincipale de surditate bilaterale, cu estimările de 0,2 – 0,6 la 1000 copii născuţi vii [3]. Rata

247

deceselor la infecție congenitala cu cytomegalovirus simptomatică la naştere constituieaproximativ 30% [14].

Virusul este prezent în sânge, salivă, lacrimi, sperma, urina, secreţii de col uterin şi înlaptele mamelor seropozitive. CMV se transmite prin contact direct cu fluidele corporale (deexemplu, în timpul alăptării la sân), în timpul contactelor intime, manoperelor de îngrijire acopiilor mici, transfuziilor de sânge, şi transplantului de organe. În cazul în care alăptarea la sâneste practicată pe scară largă iar seroprevalenţa printre mame este înaltă – 30-70% din sugaridobândesc CMV pe parcursul primului an de viaţă, care însă nu are un efect negativ asupradezvoltării neurologice a copiilor [23]. Această afirmaţie nu este valabilă pentru prematuri, lacare de rând cu riscul semnificativ de transmitere a infecţiei este posibilă şi dezvoltarea formelorsevere de boală [11]. Copiii de vârstă preşcolară achiziţiona adesea CMV unii de la alţii, înspecial în colectivităţile de copii; ele sunt de asemenea o importantă sursă de infecţie pentrupersoanele adulte, care activează acolo [16].

Nu se cunoaşte exact morbiditatea prin această afecţiune datorită neobligativităţiideclarării ei şi a numeroaselor forme inaparente.

Actualmente se revede conceptul importanţei primoinfecţiei la gravide întru realizareainfecţiei congenitale cu CMV la făt [15]. Drept premiză a servit depistarea destul de frecventă ainfecţiei congenitale cu CMV la copii în ţările în curs de dezvoltare, în contrast cu ipoteza, căpopulaţia din aceste regiuni trece prin infecţie la o vârstă precoce; respectiv, la vârsta deconcepere marea majoritate a femeilor deţin IgG CMV, adică nu vor face primoinfecţie CMV însarcină. In acelaşi sens, se presupune o circulaţie destul de intensă a diferitor tulpini de CMV, înspecial în mediile social defavorizate cu un risc semnificativ de reactivare a infecţiei latente saude reinfecţie cu altă tulpină virală în timpul sarcinii [21, 24]. Totuşi, frecvenţa unei reinfecţii cuCMV la femei anterior seropozitive şi consecinţele ei necesită studii prospective.

Scopul studiului a fost determinarea particularităţilor clinico-evolutive ale infecţieicongenitale cu Cytomegalovirus la copii.

Material şi metodeÎn studiu au fost incluşi 44 copii cu infecţie CMV congenitală spitalizaţi în cadrul IMSP

Spitalul Clinic Municipal de Boli contagioase de copii în perioada anilor 2002-2011.Diagnosticul a fost stabilit în baza evaluării anamnesticului bolii, vieţii, examenelor clinicecomplexe ale infecţionistului, neurologului, oftalmologului, audiologului, s-au efectuat sumarelesângelui, urinei, examene biochimice, la necesitate examene imagistice (NSG, EUS al organelorinterne, Computertomografia cerebrală, radiografia cutiei toracice, ECG, EEG etc.). Tuturorcopiilor au fost efectuate investigaţii serologice (Cytomegalovirus IgM, Cytomegalovirus IgG,AgHBs, Anti HBcor sum, Anti HCV) prin metoda ELISA, s-a efectuat testarea ADNCytomegalovirus prin metoda PCR în sânge şi urină.

RezultateUn anamnestic ginecologic nefavorabil (avorturi spontane, sarcină oprită în evoluţie,

infecţii urogenitale etc.) menţionau 16 (36,4%) din mame. În 24 (54,5%) cazuri sarcina actuală afost prima, în 20 (45,5%) – a II-III-a. Sarcina a decurs cu iminenţă de avort spontan în 26(59,1%) cazuri, inclusiv la 20 (45,5%) – în I jumătate, la 6 (13,6%) – în a II-a jumătate.Fenomene de IRA în sarcină au menţionat 23 (52,3%) mame; subfebrilitate de etiologieneanchetată – 5 (11,4%). Naştere prematură în termen de 28-36 săptămâni s-a determinat la 16(36,4%) copii, hipotrofie gr. I-II – la 11 (25,0%). La naştere semne de infecţie intrauterină (apeverzui, pneumonie, elemente eruptive pe piele etc.) au fost menţionate la 8 (18,2%) copii. Icterneonatal prelungit s-a apreciat în 24 (54,5%) cazuri. Sindromul citolitic, manifestat prin creştereamoderată a titrului de ALAT, ASAT a fost prezent la 4 (9,1%) nou-născuţi.

La I examen starea generală a pacienţilor în 40 (90,9%) cazuri era medie, în 4 (9,1%) –gravă. Se apreciau semne clinice de retard psihomotor de la uşor până la sever la 6 (13,6%), în 4

248

(9,1%) – cataractă congenitală sau atrofia nervului optic. Icter moderat s-a apreciat la 4 (9,1%),hepatomegalie - la 38 (86,4%), în 30 (68,2%) cazuri ficatul depăşea rebordul costal cu 3-4 cm,era de consistenţă dur-medie. Splina depăşea rebordul costal cu 1-2 cm la 23 (52,3%) pacienţi.

Pentru confirmarea etiologică a infecţiei cu Cytomegalovirus toţi copii (44) au fost testaţila marcherii infecţiei cu CMV (CMV IgM, CMV IgG), ADN CMV. Testarea prin ELISA laanticorpii infecţiei cu CMV a demonstrat asocierea IgM CMV pozitiv cu IgG CMV pozitiv s-adeterminat la 6 (13,6%) copii, iar IgM CMV negativ cu IgG pozitiv – la 38 (86,4%). Rezultateleinvestigărilor la ADN CMV prin PCR a demonstrat în toate cazurile prezenţa ADN CMV însânge şi urină. La 18 pacienţi (40,9%) a fost efectuată determinarea cantitativă a ADN CMVReal Time PCR. Rezultatele obţinute au demonstrat o încărcătură virală medie de 7984,55 ±2244,2 copii/ml. Rezultatele testării la marcherii hepatitelor virale virale B şi C (Ag HBs, antiHBcor sum, anti HCV) la toţi pacienţii s-au dovedit a fi negative.

Toţi pacienţii au fost supuşi examenelor clinice (hemoleucograme, sumare ale urinei),biochimice (ALAT, ASAT, bilirubina şi fracţiile ei, β-lipoproteidele, fosfataza alcalină), EUS alorganelor interne, consultaţia neurologului cu NSG, la necesitate - tomografia computerizată saurezonanţa magnetică nucleară cerebrală, consultaţia oftalmologului cu examinarea fundului deochi.

Rezultatele investigaţiilor au demonstrat leucocitoză la 16 (36,4%) copii, limfocitoză – la38 (86,4%). La 24 (54,5%) copii ALAT depăşea cifrele normelor de 3-4 ori; la 37 (84,1%) –ASAT. În 33 (75,0%) cazuri s-a apreciat creşterea valorilor fosfatazei alcaline. La EUS alorganelor interne hepatomegalia s-a depistat la 32 (72,7%) pacienţi, splenomegalia – la 15(34,1%). Examenul neurologului în 32 (72,7%) cazuri a depistat sindromul de encefalopatieperinatală, în 8 (18,2%) cazuri – cu retard psihomotor, iar în 12 (27,3%) – cu microcefalee,hidrocefalee, tetra- sau hemipareze. Neurosonografia la 4 (9,1%) pacienţi a pus în evidenţămicrochisturi unice sau multiple, de dimensiuni de la 1-2 până la 4-5 mm în diametru, localizatemai frecvent în plexul choroidea. Tomografia computerizată, efectuată la 4 (9,1%) pacienţi astabilit atrofie cerebrală, calcinate, semne de ventriculită, formaţiuni hiperecogene şi destrucţie aţesutului nervos – semne de encefalită cu CMV suportată intrauterin.

Examenul oculistului în 4 cazuri a constatat atrofie parţială sau completă a nervului optic,cataractă congenitală, fenomene de chorioretinită sau uveită, dacriocistită congenitală.Astfel, după evaluarea complexă a rezultatelor examenelor clinice, epidemiologice, paraclinice şivirusologice s-au stabilit următoarele diagnosticuri: Infecţie cu Cytomegalovirus, congenitală, cuafectarea S.N.C., ficatului, perioada replicativă, viremie – la 32 (72,7%) copii; Infecţie cuCytomegalovirus, congenitală, cu afectarea ficatului, perioada replicativă, viremie – la 8(18,2%); Infecţie cu Cytomegalovirus, congenitală, cu afectarea ficatului, ochilor, perioadareplicativă, viremie – la 4 (9,1%) pacienţi.

Toţi (44) copiii au beneficiat de tratament antiviral: în 30 cazuri cu Acyclovir de uzendovenos (Virolex) în doză de 10 mg/kg/8 ore, în 14 – cu Gancyclovir 5 mg/kg endovenos înpicurători, în ambele cazuri combinate cu tratament cu preparat de interferon (Viferon). Circajumătate (8 din 14-57,1%) pacienţi trataţi cu Gancyclovir au demonstrat efecte adverse(neutropenie, ascensiune febrilă, vome repetate), în două cazuri s-a recurs la anulareatratamentului cu Gancyclovir şi continuarea medicaţiei antivirale cu Virolex. În toate (14) cazuride tratament cu Gancyclovir, peste o lună după externare ADN CMV în sânge prin PCR s-anegativat. În 26 (86,7%) cazuri din 30 peste 1 lună după tratamentul antiviral cu Virolex - ADN-ul viral a dispărut, în altele 4 – viremia a scăzut în valoare, ceea ce a impus al II-lea curs detratament cu Gancyclovir. Toţi pacienţii s-au externat din staţionar cu starea ameliorată, duratade tratament a constituit până la 15 zile.

Pe parcurs toţi pacienţii au fost monitorizaţi prin examene clinico-paraclinice,instrumentale şi la necesitate - virusologice repetate la interval de 1 lună, 3 luni, 6 luni şi 1 an, lanecesitate fiind efectuate şi mai frecvent. Toţi pacienţii au fost luaţi la evidenţă şi supravegheaţiîn dinamică în decurs de 5 ani, în comun cu medicul de familie, neurolog, oftalmolog, audiolog,

249

la necesitate fiind consultaţi şi alţi specialişti (imagişti, ORL etc.). Tratamentul sindromal a fostaplicat de comun acord cu specialiştii de alt profil.

DiscuţiiImplicarea infecţiei cu CMV în patologia materno-fetală a fost recunoscută relativ nu

demult, dar ea s-a dovedit a fi atât de semnificativă, încât a fost inclusă în sindromul de patologieinfecţioasă intrauterină - TORCH, din care mai fac parte toxoplasmoza, rubeola, infecţia cuvirusul Herpes simplex, etc. Cele mai frecvente simptome ale infecţiei cu CMV simptomatice lanaştere sunt icterul, trombocitopenia, hepatomegalia, erupţii hemoragice (peteşii, purpură) şisplenomegalie [22]. Sechelele pe termen lung sunt bine documentate şiinclud handicap motor, retard mintal (75%), tulburări vizuale, risc semnificativ pentru surditateneurosensorială (33%) [17].

Studiul efectuat de noi în perioada 2003-2011 reprezintă o parte integră a unui studiuamplu efectuat în cadrul Centrului Naţional Sănătate Publică a MS şi USMF „NicolaeTestemiţanu”, care vizează particularităţile clinico-epidemiologice, de diagnostic, tratament şiprofilaxie ale infecţiilor cu virusuri din familia Herpesviridae la populaţie sănătoasă (gravide,donatori de sânge, copii) şi pacienţi cu maladiile nominalizate. În rezultatul studiilor efectuate peparcurs, s-a constatat un nivel înalt de seroprevalenţă la donatorii de sânge (100,0%), gravide (79,4%; 90,0% şi 94,4% la femei de 18-24; 24-35 şi 35-40 ani respectiv) şi copii sănătoşi (93,3%;78,6%; 73,5% la grupurile de vârstă: sugari, copii de 1-7 ani şi 7-18 ani respectiv) din RepublicaMoldova. Conform datelor publicate recent, odată cu creşterea seroprevalenţei la CMV agravidelor/femeilor de vârstă fertilă creşte şi prevalenţa infecţiei cu CMV la naştere, iarimunitatea anti CMV preconcepţională nu influențează semnificativ consecinţele infecţieicongenitale [1, 2, 10]. În acest context, studiul nostru este în concordanţă cu cele relatate de alţiautori, ținând cont de seroprevalenţa înaltă a markerilor infecţiei cu CMV la gravide în RM.

Este important procentul înalt (36,4%) de femei cu anamnestic ginecologic nefavorabil şiiminenţa de avort spontan (59,1%), depistate în rezultatul colectării anamnesticului –caracteristici frecvente ale infecţiei cu CMV (primoinfecţie, reactivare, reinfecţie cu altă tulpinăvirală) în sarcină. De menţionat, că 63,7 % dintre mame au relatat fenomene de IRA sau sindromfebril în timpul sarcinii, ele reprezentând indicatori nespecifici ai infecţiei cu CMV materne [12].

Primul examen a scos în evidență trei sindroame clinice principale (hepatosplenomegalie;afectarea S.N.C. şi tulburări vizuale), ceea ce este caracteristic pentru copiii cu infecţie cu CMVcongenitală [6]. Rezultatele investigaţiilor au demonstrat în majoritatea cazurilor (86,4%)limfocitoză, semne de afectare a ficatului - hipertransaminazemie (în 54,5% - creşterea ALAT; în84,1% – ASAT) creşterea valorilor fosfatazei alcaline (75,0%), hepatosplenomegalie (72,7%) încadrul EUS al organelor interne. În mare parte (72,7%) s-a determinat implicarea în proces aS.N.C. de diferit grad (de la sindromul de encefalopatie perinatală uşoară până la semne deencefalită cu CMV suportată intrauterin - atrofie cerebrală, calcinate, semne de ventriculită).Date similare sunt raportate şi în alte studii de specialitate [22].

Rezultate sugestive au fost obţinute la examenul sângelui copiilor cu infecţiei congenitalăcu CMV la ADN CMV prin Real-Time cantitativ PCR. Astfel încărcătura virală a variat de la523 copii/ml până la 23654 copii/ml, valoarea medie constituind 7984,55±2244,2 copii/ml. Demenţionat, că la copiii (7 din 18) cu încărcătura virală depăşind 10000 copii/ml – s-au atestat şisemne clinice mai severe (hepatosplenomegalie marcată, atrofie cerebrală, calcinate, semne deventriculită, atrofie parţială sau completă a nervului optic, cataractă congenitală, fenomene dechorioretinită sau uveită) decât la cei cu încărcătura virală mai mică de 1000 copii/ml. Dateleobţinute vin în concordanţă cu cele publicate anterior [5, 18, 20] de către alţi autori şi determinăinterrelaţia dintre nivelul încărcăturii virale în perioada de copilărie fragedă şi consecinţele petermen lung ale infecţiei cu CMV congenitale [8]. De menţionat, că datele din literatura despecialitate apărute recent, disting două variante de evoluţie a infecţiei cu CMV congenitale îndependenţă de genotipul CMV. Astfel, o evoluţie favorabilă, spre vindecare, fără sechele, esteasociată mai frecvent cu genotipurile GN-1 şi GN-3a, iar al doilea tip de evoluţie, cu devieri

250

imagistice, şi sechele - a fost asociat cu genotipul GN-4. Rezultatele sugerează, că genotipareaCMV ar putea servi drept una dintre metodele de apreciere a virulenţei tulpinilor sălbatice deCMV şi un criteriu pentru selectarea nou-născuților cu infecţie cu CMV congenitală cu risc de adezvolta sechele [19].

Astfel, nivelul încărcăturii virale şi genotipul CMV, în ansamblu cu tabloul clinic, datelede laborator şi semnele imagistice ar putea servi în viitor drept criterii pentru prioritizareatratamentului antiviral şi prognosticarea sechelelor pe termen lung.

Tratamentul etiologic al infecţiei CMV reprezintă actualmente o problemă mai puţinrezolvată. International Herpes Management Forum (IHMF) recomandă Ganciclovirul pentrutratamentul infecţiei CMV la sugarii cu forme grave, manifeste, menţionându-se totodatătoxicitatea lui destul de înaltă şi efectele adverse importante. Ganciclovirul este utilizat în dozede 5-10 mg/kg/24 ore, cu o durată a tratamentului de 2-8 săptămâni [4]. În majoritatea cazurilor,în urma acestui tratament culturile virale se negativează şi evoluţia clinică este benefică [7]. Înciuda unui risc potenţial de toxicitate medulară şi hepatică, acest tratament este bine tolerat decopii în plan clinic şi biologic; la sistarea tratamentului - leucopenia şi trombocitopenia suntreversibile.

În studiul nostru administrarea tratamentului cu Gancyclovir a condus spre efectul scontat- în toate cazurile apreciindu-se negativarea ADN-ului CMV în sânge, ponderea efecteloradverse a constituit 57,1%. Astfel, pentru tratamentul cu ganciclovir în cazul infecţiei cu CMVcongenitale există argumente pro- (efect antiviral – ţintă, posibilitate de a preîntâmpina decesulşi a ameliora starea pacientului; inexistenţa altor preparate înalt active pe CMV) şi contra- (celemai importante leziuni sunt produse până la naştere; efectul antiviral in vivo este limitat;preparatul posedă toxicitate importantă şi nu este îndeajuns demonstrat beneficiul tratamentului,în special în forma asimptomatică la naştere) [9].

Efecte pozitive au fost menţionate în încercările de tratament cu immunoglobulinăspecifică anti-CMV Cytotect (Immunoglobulin Cytomegalovirus - soluţie perfuzabilă, careconţine circa 95% anticorpi anti CMV livrată în fiole de 10 ml, 20 ml şi de 50 ml în flacoane).Preparatul se indică în doză de 1-2 ml/kg/24 ore în perfuzie cu scorul de 5-7 ml/oră [13]. Posibilicandidaţi pentru tratamentul etiologic a infecţiei CMV pot deveni derivaţii ribonucleosideibenzimadazole. Eficacitatea aciclovirurul în infecţia CMV constituie circa 60-70%, dar în ciudaunui efect antiviral limitat – este bine tolerat de către pacienţi şi nu dă efecte adverse. Dateleobţinute în studiul prezent vin să confirme această ipoteză, dispariţia viremiei fiind constatată la86,7% copii. Eficacitatea medicaţiei antivirale pe termen lung (peste 5 ani) la pacienţii dinstudiu urmează să fie apreciată pe parcurs, majoritatea copiilor fiind încă sub supraveghere.Autorii ruşi [24] mai recomandă tratamentul cu preparate de interferon recombinant (Viferon,Roferon A, intron A) conform schemei, în cazuri grave – în combinaţie cu Citotect sauGanciclovir.

Consecinţele infecţiei cu CMV congenitale sunt diferite. Dintre nounăscuţii cu infecţieCMV congenitală circa 10-15% vor avea simptome severe la naştere, cei mai mulţi dintre ei vordezvolta sechele, aşa ca scăderea auzului, retard cognitiv, paralizii centrale. Printre cei 85-90%cu infecţie CMV asimptomatică la naştere – 10-15% vor avea sechele, mai frecvent surditateneurosensorială. Este de menţionat, că în ambele grupuri – simptomatici şi asimptomatici lanaştere – consecinţele sau sechelele apar mai târziu, peste luni sau chiar ani [1]. Consecinţelemaladiei la copiii incluşi în studiul nostru în relaţie cu tabloul clinic, încărcătura virală şitratamentul antiviral aplicat rămân a fi apreciate pe parcursul supravegherii catamnestice până lavârsta de 5 ani.

ConcluziiAstfel, pentru a aprecia eficacitatea reală a tratamentului antiviral, a prioritiza beneficiile

şi a măsura prejudiciului posibil al acestui tratament, sunt necesare studii prospectivemulticentrice, randomizate. Totuşi, prezenţa simptomatologiei clinice la naştere rămâne un

251

argument hotărâtor pentru iniţierea tratamentului antiviral şi prognosticarea multiplelor secheleîndepărtate.

Bibliografie1. Aileen Kenneson , Michael J. Cannon. Review and meta-analysis of the epidemiology of

congenital cytomegalovirus (CMV) infection. Reviews in Medical Virology 2007, Volume 17Issue 4, Pages 253 – 276

2. Chengbin Wang, Xingyou Zhang, Stephanie Bialek, and Michael J. Cannon Attribution ofCongenital Cytomegalovirus Infection to Primary Versus Non-Primary Maternal InfectionClinical Infectious Diseases 2011;52(2):e11–e13;

3. Damato EG, Winnen CW. Cytomegalovirus infection: perinatal implications.J ObstetGynecol Neonatal Nurs. 2002;31:86–92

4. Griffiths, P. D. „The treatment of cytomegalovirus infection”, Journal of AntimicrobialChemotherapy, 2002, 49, 243–253

5. Halwachs-Baumann G, Genser B, Pailer S, et al. Human cytomegalovirus load in variousbody fluids of congenitally infected newborns. Clin Virol. 2002 Dec;25 Suppl 3:S81-7.

6. Jones CA. – Congenital cytomegalovirus infection. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care.2003, 33, 70-93

7. Kimberlin DW, et al.: Ganciclovir (GCV) treatment of symptomatic congenitalcytomegalovirus (CMV) infection: results of a phase III randomized trial. Abstract presentedat the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; Toronto,2000

8. Lanari M, Lazzarotto T, Venturi V: Neonatal cytomegalovirus blood load and risk of sequelaein symptomatic and asymptomatic congenitally infected newborns. Pediatrics 2006,117(4):1467

9. Lauren Nassetta, David Kimberlin and Richard Whitley. Treatment of congenitalcytomegalovirus infection: implications for future therapeutic strategies. Journal ofAntimicrobial Chemotherapy (2009) 63, 862–867

10. Marisa M. Mussi-Pinhata,1 Aparecida et al. Birth Prevalence and Natural History ofCongenital Cytomegalovirus Infection in a Highly Seroimmune Population ClinicalInfectious Diseases 2009; 49:522–8

11. Meier Johannes, Lienicke Uta, Tschirch Edda et al. Human Cytomegalovirus Reactivationduring Lactation and Mother-to-Child Transmission in Preterm Infants. Clin Microbiol.2005 March; 43(3): 1318–1324

12. Nigro G, Anceschi MM, Cosmi EV. Clinical manifestations and abnormal laboratoryfindings in pregnant women with primary cytomegalovirus infection. Int. J. Obstet.Gynaecol. 2003; 110 (6): 572–7

13. Nigro Giovanni, La Torre Renato, Pentimalli Henny, et al. Regression of fetal cerebralabnormalities by primary cytomegalovirus infection following hyper immunoglobulintherapy. Prenatal Diagnosis, Volume 28, Issue 6, Date: June 2008, Pages: 512-517

14. Peckham C, Tookey P, Logan S, Giaquinto C. Screening options for prevention ofcongenital cytomegalovirus infection. J Med Screen. 2001;8:119–24

15. Revello M. G., Gerna G. “Diagnosis and Management of Human Cytomegalovirus Infectionin the Mother, Fetus, and Newborn Infant”, Clinical Microbiology Reviews, October 2002,Vol. 15, No. 4, p. 680-715

16. Robert F. Pass Cytomegalovirus Infection Pediatr. Rev. 2002;23;163-17017. Rodica Radu “Infecţiile materno-fetale şi consecinţele lor, problemă de sănătate publică“.

Cluj-Napoca, România, 2010, 38 pag.18. Russell D. Bradford,1 Gretchen Cloud, et al. Detection of Cytomegalovirus (CMV) DNA by

Polymerase Chain Reaction Is Associated with Hearing Loss in Newborns withSymptomatic Congenital CMV Infection Involving the Central Nervous System. TheJournal of Infectious Diseases 2005; 191:227–33.;

252

19. Sara Pignatelli, Tiziana Lazzarotto, Maria et al. Cytomegalovirus gN Genotypes Distributionamong Congenitally Infected Newborns and Their Relationship with Symptoms at Birth andSequelae. Oxford Journals Medicine Clinical Infectious DiseasesVolume51, 2010, Issue1,p. 33-41

20. Suresh B. Boppana, Karen B. Congenital Cytomegalovirus infection: association betweenvirus burden in infancy and hearing loss. J Pediatr 2005;146:817-23

21. Suresh B. Boppana, M.D., Lisa B. Rivera, et al. “Intrauterine Transmission ofCytomegalovirus to Infants of Women with Preconceptional Immunity”, The New EnglandJournal of Medicine, Number 18, 2001Volume 344:1366-1371

22. Trincado DE, Rawlinson WD. Congenital and perinatal infections with cytomegalovirus. JPaediatr Child Health. 2001;37:187–92

23. Vollmer B, Seibold-Weiger K, Schmitz-Salue C, Hamprecht K, Goelz R, Krageloh-Mann I,Speer CP.Postnatally acquired cytomegalovirus infection via breast milk: effects on hearingand development in preterm infants. Pediatr Infect Dis J. 2004 Apr;23(4):322-7

24. Долгушина Н.В., Макацария А.Д. «Вирусные инфекции у беременных», «Триада-Х»,Москва 2004, 144 стр.