The preferred inhibitors of the present invention can be described generally by the formula:

PBD122WO

90

INCIO DA PRIMEIRA PARTE HENRIQUE zzzzz HHHHHDescrio de Sntese Geral :Mtodo A: Exemplo 1 3

Etapa 1:Uma mistura do correspondente 4-hidrxi benzonitrila substitudo por flor (1 equivalente), o correspondente 4-Cloro-2-butanol (3 equivalentes) e carbonato de potssio (2 equivalentes) em acetonitrila foi refluxada durante 20 h. A massa de reao foi resfriada em temperatura ambiente e em seguida filtrada. O filtrado foi dividido com gua e acetato de etila. A camada orgnica foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter os intermedirios crus MA-S1.Etapa 2:[001] cido 2-Iodxi benzoico (9 equivalentes) foi adicionado a uma soluo de MA-S1 (cru, 1 equivalente) em diclorometano e sulfxido de dimetila e foi agitada durante 18 h em temperatura ambiente. A massa de reao foi filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado combinado e as camadas de lavagem foram lavadas sucessivamente com gua, soluo salina; secadas sobre sulfato de sdio anidroso e concentradas em vcuo para resultar nos intermedirios crus MA-S2, que foram purificados por cromatografia de coluna.Etapa 3:[002] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (4 equivalentes) foi adicionado a uma soluo de MA-S3 (1 equivalente) em diclorometano a 0C. A massa de reao foi aquecida em temperatura ambiente e em seguida foi agitada durante 35 h. uma reao foi saciada em gua gelada e a camada orgnica foi separada. A camada aquosa foi extrada com diclorometano. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com bicarbonato de sdio aquoso, gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para obter os intermedirios crus MA-S3.Mtodo B: Exemplo 5 9

Etapa 1:[003] Uma mistura do correspondente 4-hidrxi benzonitrila (1 equivalente), cloro acetona (1,5 equivalentes) e carbonato de potssio (2 equivalentes) em acetonitrila foi refluxada durante 12 h. A massa de reao foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado em vcuo e o resduo resultante foi dividido entre gua e acetato de etila. A camada orgnica foi separada e a camada aquosa foi extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o intermedirio cru MB-S1.Etapa 2:[004] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (2 equivalentes) foi adicionado a uma soluo de MB-S1 (1 equivalente) em diclorometano a 0C e em seguida a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. uma reao foi saciada com gua gelada e extrada com diclorometano. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o intermedirio cru MB-S2.Mtodo C: Exemplo 1 3, 5 9

Etapa 1:[005] Diisobutilaluminioidreto (DIBAL) (1,5 M; 2 equivalentes) foi adicionado lentamente a uma soluo do intermedirio correspondente MA-S3 ou MB-S2 (1 equivalente) em tetraidrofurano seco e resfriado (-30C) sobre 15 min. A massa de reao foi aquecida em temperatura ambiente e agitada por mais 2 h. Uma reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio saturada, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado sucessivamente com gua soluo salina; secado sobre sulfato de sdio anidroso e concentrado em vcuo para se obter o intermedirio cru MC-S1, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre slica gel.Etapa 2:[006] N-Butil ltio (n-BuLi) em hexano (2,5 M; 2 equivalentes) foi adicionado a uma soluo agitada de brometo de trifenil fosfnio metila (2 equivalentes) em tetraidrofurano a -50C e foi novamente agitada durante 30 min a 0 a 5C. A mistura de reao foi resfriada e uma soluo do intermedirio correspondente MC-S1 (1 equivalente) em tetraidrofurano foi adicionado gota a gota reao a -50C. A mistura de reao foi aquecida em temperatura ambiente e agitada por mais 1 h. uma reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio saturada e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi sucessivamente lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para obter o intermedirio cru MC-S2. A purificao foi feita por cromatografia de coluna sobre slica gel.Mtodo D: Exemplo 10 13

Legenda da figura acima: alquila,toluenoEtapa 1:[007] Uma mistura do correspondente 4-bromo fenol (1 equivalente), o correspondente cloro alqulico (2 equivalentes) e carbonato de potssio (3 equivalentes) em acetonitrila foi refluxada durante 24 h. A massa de reao foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi dividido entre gua e acetato de etila. A camada orgnica foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o intermedirio cru MD-S1, posteriormente usado para a etapa seguinte sem purificao.Etapa 2:[008] cido 2-Iodxi benzoico (3 equivalentes) foi adicionado a uma soluo de MD-S1 (1 equivalente) em diclorometano e dimetilsulfxido e a mistura agitada durante 16 h em temperatura ambiente. A massa de reao foi filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado combinado e poro de lavagem foram lavadas sucessivamente com gua, soluo salina; secadas sobre sulfato de sdio anidroso e concentradas em vcuo para se obter os intermedirios crus. A purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel forneceu os compostos puros MD-S2.

Etapa 3:[009] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (4 equivalentes) foi adicionado a uma soluo de MD-S2 (1 equivalente) em diclorometano a 0C. Uma reao foi aquecida em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 48 h. uma reao foi saciada com gua gelada e a camada orgnica foi separada. A camada aquosa foi extrada com diclorometano. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o intermedirio cru. Purificao foi feita por cromatografia de coluna sobre slica gel para fornecer o composto MD-S3.Etapa 4:[0010] A soluo de MD-S3 (1 equivalente) e tri-n-butil vinil estanho (1,3 equivalentes) em tolueno foi purgada com gs de argnio durante 5 min. Tetracis-(trifenilfosfina)-paldio (0,2 equivalentes) foi adicionado e a mistura foi continuamente purgada por mais 5 min. A mistura de reao foi aquecida em um tubo selado a 110C durante 8 h. A mistura foi filtrada sobre celita e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado e a poro de lavagem foram concentradas em vcuo para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel forneceu finalmente o intermedirio puro MD-S4.Mtodo E: Exemplo 14

Legenda da figura acima: ter[0011] A descrio foi fornecida no Exemplo 14

Mtodo F: Exemplo 15

Legenda da figura acima: tolueno[0012] A descrio foi fornecida no Exemplo 15

Mtodo G: Exemplo 4 e 16

Legenda da figura acima: alquilaEtapa 1:[0013] Cloreto de tionila (2 equivalentes) foi adicionado gota a gota a uma suspenso de (S)-4-hidrxi fenil glicina (1 equivalente) em metanol a 0C. A mistura foi aquecida lentamente at refluxo e mantida desse modo durante 15 h. O solvente foi evaporado em vcuo e o resduo foi codestilado duas vezes com ter de petrleo. Secagem em vcuo forneceu MG-S1.

Etapa 2:[0014] Carbonato de potssio aquoso (2 equivalentes em gua) e anidreto de boc (1,2 equivalentes) foram adicionados sucessivamente a uma suspenso de MG-S1 (1 equivalente) em 1,4-dioxano a 0C. A mistura de reao foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. uma reao foi saciada em gua e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o intermedirio cru. O composto foi suspenso em ter de petrleo, agitado durante 30 min, filtrado e secado em vcuo a MG-S2.

Etapa 3:[0015] Trifenil fosfina (1,5 equivalentes) e o correspondente lcool benzilalqulico (1,1 equivalentes) foram adicionados sucessivamente a uma soluo agitada de MG-S2 (1 equivalente) em tetraidrofurano seco em temperatura ambiente. Dietil-azodicarboxilato (1,5 equivalentes) foi adicionado gota a gota e a mistura de reao foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Uma reao foi saciada com gua e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o intermedirio cru. A purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel forneceu MG-S3.Etapa 4:[0016] A soluo de MG-S3 (1 equivalente) em metanol foi hidrogenada sobre Pd/C em um aparato Parr. A massa de reao foi filtrada por meio de celita e lavada com metanol. O filtrado combinado e poro de lavagem foram concentradas sob presso reduzida para se obter MG-S4.Etapa 5:[0017] cido Iodxi benzoico (4 equivalentes) foi adicionado a uma soluo de MG-S4 (1 equivalente) em uma mistura de diclorometano e sulfxido de dimetila, e uma soluo foi agitada durante 20 h em temperatura ambiente. A massa de reao foi filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado combinado e a poro de lavagem foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o intermedirio cru. A purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel forneceu MG-S5.Etapa 6:[0018] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (2 equivalentes) foi adicionado a uma soluo de MG-S5 (1 equivalente) em diclorometano a 0C. A mistura de reao foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 3 h. Uma reao foi saciada com gua gelada e a camada orgnica foi separada. A camada aquosa foi extrada com diclorometano. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter MG-S6.Etapa 7:[0019] Boroidreto de sdio (4 equivalentes) foi adicionado em dois lotes iguais (acima de 15 min) a uma soluo de MG-S6 (1 equivalente), a uma mistura de tetraidrofurano e metanol em temperatura ambiente. Devido reao exotrmica a temperatura elevou-se a ~50C. Aps concluso da adio a mistura de reao foi agitada durante 1 h. Acetato de etila foi adicionado e uma reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio saturada. A camada orgnica foi separada e a camada aquosa foi extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter MG-S7, posteriormente usado sem qualquer purificao.Mtodo H: Exemplo 17

Legenda da figura acima: Niquel Raney

[0020] A descrio foi fornecida no Exemplo 17 Mtodo J: Exemplo 1 3, 5 15

Etapa 1:[0021] Hipocloreto de t-butila (3 equivalentes) foi adicionado a uma soluo agitada de N-t-Butoxicarbonil-amida (Boc-NH2) (3 equivalentes) em 1-propanol e hidrxido de sdio aquoso a 0,4 N a 15C e agitada durante 15 min. Uma soluo de 1,4-ftalazinadiil diter de hidroquinina ((DHQ)2PHAL, 0,05 equivalentes) em 1-propanol foi adicionada seguida por uma soluo do correspondente intermedirio MC-S2, MD-S4, ME-S5 ou MF-S3 (1 equivalente) em 1-propanol. Finalmente osmatodihidrato de potssio (0,04 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reao foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. Uma reao foi saciada com soluo de sulfito de sdio saturado e extrado com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter os intermedirios crus MJ-S1. A purificao foi feita por cromatografia de coluna sobre slica gel.Mtodo K: Exemplo 1 17

Legenda da figura acima: tipo , dioxanoo, alquilaEtapa 1:Tipo 1: t-butxido de potssio (3 equivalentes) foi adicionado a uma soluo do correspondente intermedirio MG-S7, MH-S9 ou MJ-S1 (1 equivalente) em tetraidrofurano a 0C. A massa de reao foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Uma reao foi acidificada com cido actico (pH~6) e extrada com acetato de etila. A camada orgnica separada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo forneceu os intermedirios MK-S1.[0022] Tipo 2: tionilcloreto (8 equivalentes) foi adicionado gota a gota a uma soluo do intermedirio correspondente MG-S7, MH-S9 ou MJ-S1 (1 equivalente) em tetraidrofurano a 0C. A mistura de reao foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. O solvente foi evaporado sob vcuo e a massa restante foi dividida entre soluo de bicarbonato de sdio saturada e acetato de etila. A camada orgnica separada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter MK-S1.

Etapa 2: [0023] Uma mistura do correspondente intermedirio MK-S1 (1 equivalente), 1,2-diamino-4-bromobenzeno (1 equivalente) e fluoreto de csio (2 equivalentes) em 1,4-dioxano foi purgada com gs de argnio durante 10 min. Iodeto de cobre (0,5 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reao foi purgada por mais 10 min. Finalmente 1, 2-diaminocicloexano (0,05 equivalentes) foi adicionado e novamente a mistura de reao foi purgada durante mais 10 min. A massa de reao foi agitada a 110 a 115C em um tubo selado durante 20 h. Uma reao foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada por meio de celita, lavada com dioxina e concentrada sob presso reduzida para se obter os intermedirios crus MK-S2. O composto foi purificado por cromatografia de coluna.Etapa 3:[0024] Acetato de formamidina (3 equivalentes) foi adicionado a uma soluo do correspondente intermedirio MK-S2 (1 equivalente) em acetonitrila e refluxada durante 2 h. A mistura de reao foram concentradas sob presso reduzida e o resduo resultante foi dividido entre gua e acetato de etila. A camada orgnica foi separada e a camada aquosa foi extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada com gua, soluo salina, secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o composto cru Exemplos 1 - 17. Os produtos foram ou purificados por lavagem com dietil ter, filtrados e secados ou purificados por HPLC preparativo ou equivalente mtodos.

Mtodo L: Exemplo 18 20

Legenda da figura acima: toluenoEtapa 1:[0025] Iodeto de potssio (2 equivalentes), N,N-di-isopropiletilamina (2 equivalentes), 1,4-dibromo-2-butanol (2 equivalentes) foram adicionados sucessivamente a uma soluo agitada do correspondente 4-bromoanilina (1 equivalente) em tolueno. A massa de reao foi agitada a 90C durante 18 h. A massa de reao foi filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado sucessivamente com gua, soluo salina; secado sobre sulfato de sdio anidroso , evaporado em vcuo. A purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel forneceu o intermedirio ML-S1.Etapa 2:[0026] A soluo de ML-S1 (1 equivalente) e cianeto de cobre (1,5 equivalentes) em N,N-dimetil formamida foi agitada a 150C durante 20 h. A massa de reao foi evaporada em vcuo, em seguida agitada em uma soluo de cloreto de amnio, filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado foi lavado com gua; secado sobre sulfato de sdio anidroso e evaporado em vcuo. Purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel forneceu ML-S2.Etapa 3:[0027] Oxalil cloreto (2 equivalentes) foi adicionado a uma soluo agitada de sulfxido de dimetila (4 equivalentes) em diclorometano a -78C e a mistura foi agitada durante 1 h. Uma soluo de ML-S2 (1 equivalentes) em diclorometano foi adicionado gota a gota a -78C e uma soluo foi agitada durante 1 h na mesma temperatura. Trietil amina (5 equivalentes) foi adicionado e a mistura foi aquecida em temperatura ambiente durante 40 min. A mistura de reao foi saciada com gua gelada e extrada com diclorometano. A camada orgnica separada foi lavada com soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e evaporada em vcuo para se obter o intermedirio cru ML-S3, posteriormente usado sem qualquer purificao.Etapa 4:[0028] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (2 equivalentes) foi adicionado a uma soluo de ML-S3 (1 equivalente) em diclorometano a 0C e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. uma reao foi saciada com gua gelada e extrada com diclorometano. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, bicarbonato, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o intermedirio cru ML-S4, posteriormente usado sem qualquer purificao.[0029] Etapa 5:[0030] Diisobutil aluminioidreto em tolueno (1,5 M, 2 equivalentes) foi adicionado a uma soluo de ML-S4 (1 equivalente) em tetraidrofurano a -70C e a mistura lentamente aquecida a 0C. Uma reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio saturada, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com soluo salina; secado sobre sulfato de sdio anidroso e evaporado em vcuo. Purificao por cromatografia de coluna sobre alumina neutra forneceu ML-S5.

[0031]

Mtodo M: Exemplo 21 22

Legenda da figura acima: tipoEtapa 1:[0032] (R)-3-Hidroxipirrolidina (1,5 equivalentes) foi adicionado a uma soluo agitada do correspondente 4-fluorobenzonitrila (1 equivalente) e carbonato de potssio (1 equivalente) em dimetil formamida e a mistura foi agitada durante a noite a 80 C. A massa de reao foi filtrada, lavada com acetato de etila e o filtrado foi evaporado em vcuo. O resduo foi dividido entre gua e acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre alumina neutra forneceu MN-S1.Etapa 2:Tipo 1:[0033] Periodinano Dess-martin (2 equivalentes) foi adicionado a uma soluo de MM-S1 (1 equivalente) e a mistura foi agitada durante 15 h. A massa de reao foi filtrada por meio de celita e lavada com diclorometano. O filtrado foi lavado com gua, soluo salina; secad sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada para se obter MM-S2, posteriormente usado sem qualquer purificao.[0034]

Tipo 2:[0035] Oxalil cloreto (2 equivalentes) foi adicionado a uma soluo agitada de dimetilsulfxido seco (4 equivalentes) em diclorometano a -78C e agitado durante 1 h na mesma temperatura. Uma soluo de MM-S1 (1 equivalente) em diclorometano foi adicionado gota a gota a -78C e uma soluo foi agitada durante 2 h na mesma temperatura. Trietilamine (5 equivalentes) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. uma reao foi saciada com gua e extrada com diclorometano. A camada orgnica combinada foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre alumina neutra forneceu MM-S2.Etapa 3:[0036] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (2,1 equivalentes) foi adicionado a uma soluo de MM-S2 (1 equivalente) em diclorometano a 0C. A mistura de reao foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 3 h. Uma reao foi saciada com gua gelada e a camada orgnica separada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter MM-S3, posteriormente usado sem qualquer purificao.Etapa 4:[0037] Diisobutil aluminioidreto (DIBAL) em tolueno (1 M; 2 equivalentes) foi lentamente adicionado a uma soluo agitada de MM-S3 (1 equivalente) em tetraidrofurano a -10C. A mistura de reao foi agitada durante 6 h em temperatura ambiente. Uma reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio, filtrada e o filtrado foi extrado em acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o intermedirio MM-S4. Mtodo N: Exemplo 18 22

Etapa 1:[0038] N-Butil ltio em hexano (2,2M; 2 equivalentes) foi adicionado a uma soluo agitada de metil-trifenil-fosfoniobrometo (2 equivalentes) em tetraidrofurano a -30C e a mistura foi agitada durante 30 min a 0 a 5C. Uma soluo do correspondente intermedrio ML-S5 ou MM-S4 (1 equivalente) em tetraidrofurano foi adicionado gota a gota a -30C. A temperatura foi aquecida em temperatura ambiente e a mistura agitada durante 2 h. uma reao foi saciada com cido actico e o valor do pH foi ajustado pH~5. Uma soluo foi extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel forneceu MN-S1.Mtodo O: Exemplo 23

Legenda da figura acima: tolueno[0039] O mtodo de descrio foi fornecido no Exemplo 23.Mtodo P: Exemplo 24

[0040] O mtodo de descrio foi fornecido no Exemplo 24.

[0041]

Mtodo Q: Exemplo 23 24

legenda da figura acima: toluenoEtapa 1:[0042] Oxalil cloreto (2 equivalentes) foi adicionado a uma soluo de dimetilsulfxido (4 equivalentes) em diclorometano a -78c e a mistura foi agitada durante 30 min. Uma soluo do intermedirio correspondente MO-S1 ou MP-S1 (2,45g, 9,21mmol) em diclorometano foi lentamente adionada sobre 10 min e a mistura foi agitada durante 1 h a -78C. Trietilamine (5 equivalentes) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Uma reao foi saciada com gua gelada e extrada com diclorometano. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter MQ-S1, posteriormente usado sem qualquer purificao.Etapa 2:[0043] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (2 equivalentes) foi adicionado a uma soluo de MQ-S1 (1 equivalente) em diclorometano a 0C. A mistura de reao foi aquecida em temperatura ambiente e agitada for 1,5 h. Uma reao foi saciada com gua gelada e extrada com diclorometano. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com bicarbonato de sdio aquoso , gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel forneceu MQ-S2.Etapa 3:[0044] A soluo de MQ-S2 (1,1g, 3,85mmol) e tri-n-butil vinil estanho (1,3 equivalentes) em tolueno foi purgada com gs de argnio durante 5 min. Tetracis-(trifenilfosfina)-paldio (0,02 equivalentes) foi adicionado e a mistura foi continuamente purgada por mais 5 min. A mistura de reao foi aquecida em um tubo selado a 110C durante 8 h. A massa de reao foi filtrada sobre celita e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado e poro de lavagem foram concentradas em vcuo para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel forneceu MQ-S3.Mtodo R: Exemplo 18 24

Legenda da figura acima: dioxanooEtapa 1:[0045] T-Butil hipocloreto (3 equivalentes) foi adicionado a uma soluo agitada de t-butil carbanato (3 equivalentes) em 1-propanol e hidrxido de sdio aquoso a 0,4 N a 15C e a mistura foi agitada durante 15 min. Uma soluo de 1,4-ftalazinadiil diter de hidroquinina ((DHQ)2PHAL, 0,05 equivalentes) em 1-propanol foi adicionado, seguida por uma soluo do intermedirio correspondente MN-S1 or MQ-S1 (1 equivalente) em 1-propanol. Finalmente osmatodihidrato de potssio (0,04 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reao foi agitada por mais 15 min em temperatura ambiente. Uma reao foi saciada com soluo de sulfito de sdio saturado e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel forneceu MR-S1.

Etapa 2:[0046] Potssio-t-butxido (2 equivalentes) foi adicionado a uma soluo agitada de MR-S1 (1 equivalente) em tetraidrofuranato 0C e a mistura foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. Uma reao foi neutralizada com 10% de cido actico e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter MR-S2, posteriormente usado sem qualquer purificao.Etapa 3:[0047] Uma mistura de MR-S2 (1 equivalente), 4-Bromo-1,2-diaminobenzeno (1,1 equivalentes) e fluoreto de csio (2 equivalentes) em 1,4-dioxano foram purgadas com gs de argnio durante 10 min em um tubo selado. Iodeto de cobre (0,15 equivalentes) e 1,2-diaminocicloexano (0,15 equivalentes) foram adicionados e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 min. O tubo selado foi aquecido durante 18 h a 110-115C. A mistura foi filtrada por meio de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob presso reduzida para fornecer o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre alumina neutra forneceu MR-S3.Etapa 4:[0048] Acetato de formamidina (2 equivalente) foi adicionado a uma soluo de MR-S3 (1 equivalente) em acetonitrila e a mistura foi refluxada durante 1 h. O solvente foi evaporado em vcuo e o resduo resultante foi dividido entre gua e acetato de etila. A camada orgnica foi separada e a camada aquosa foi extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo. O produto cru foi triturado com dietil ter e secado para se obter o Exemplo 18 24.

[0049]

Mtodo S: Exemplo 25

[0050] O mtodo de descrio foi fornecido no Exemplo 25.Mtodo T: Exemplo 26

Legenda da figura acima: imidazol, dioxanoo, piridina[0051] O mtodo de descrio foi fornecido no Exemplo 26.

Mtodo U: Exemplo 25 26

Legenda da figura acima: dioxanooEtapa 1:[0052] cido 2-Iodoxibenzoico (3 equivalentes) foi adicionado a uma soluo de MS-S6 ou MT-S8 (1 equivalente) em diclorometano: dimetilsulfxido (3:1) e a mistura foi agitada durante 8 h em temperatura ambiente. A massa de reao foi filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado combinado e a poro de lavagem foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o intermedirio cru. purificao por cromatografia de coluna sobre slica forneceu MU-S1.Etapa 2:[0053] N-Butil ltio (2,2 M; 2 equivalentes) foi adicionado a uma soluo agitada de metilbrometo de trifenilfosfnio (2 equivalentes) em tetraidrofurano a -30C e a mistura foi agitada durante 30 min a 0 a 5C. Uma soluo de MU-S1 (1 equivalente) em tetraidrofurano foi adicionado gota a gota a -30C. A temperatura foi aquecida em temperatura ambiente e a mistura de reao foi agitada durante 1 h. Uma reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio saturada e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel forneceu MU-S2.Etapa 3:[0054] T-Butilhypoclorito (3,1 equivalentes) foi adicionado a uma soluo agitada de t-butil carbanato (3 equivalentes em 1-propanol e hidrxido de sdio aquoso a 0,4 N a 15C e a mistura foi agitada durante 15 min. Uma soluo de 1,4-ftalazinadiil diter de hidroquinina ((DHQ)2PHAL, 0,05 equivalentes) em 1-propanol foi adicionado, seguida por uma soluo de MU-S2 (1 equivalente) em 1-propanol. Finalmente osmatodihidrato de potssio (0,4 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reao foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. Uma reao foi saciada com soluo de sulfato de sdio saturado e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel forneceu MU-S3.Etapa 4:[0055] Potssio-t-butxido (3 equivalentes) foi adicionado em 2 pores a uma soluo agitada de MU-S3 (1 equivalente) em tetraidrofurano sobre 15 min a 0C, e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. Uma reao foi neutralizada com 10% de cido actico e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter MU-S4, posteriormente usado sem qualquer purificao.Etapa 5:[0056] Uma mistura de MU-S4 (1 equivalente), 4-Bromo-1,2-diaminobenzeno (1 equivalente) e fluoreto de csio (2 equivalentes) em 1,4-dioxano foi purgada com gs de argnio durante 30 min. Iodeto de cobre (0,38 equivalentes) e 1,2-diaminocicloexano (0,38 equivalentes) foram adicionados e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 min. Uma reao foi aquecida em um tubo selado durante 16 h a 105 a 110C. A mistura de reao foi filtrada por meio de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre alumina neutra forneceu MU-S5.Etapa 6:[0057] Acetato de formamidina (3 equivalentes) foi adicionado a uma soluo de MU-S5 (1 equivalente) em acetonitrila e a mistura foi refluxada durante 2 h. O solvente foi evaporado em vcuo e a massa resultante foi dividida entre gua e acetato de etila. A camada orgnica foi separada e a camada aquosa foi extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o produto cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre ........ neutra forneceu o Exemplo 25 - 26.[0058]

Mtodo V: Exemplo 27

Legenda da figura acima: toluene, dioxano , 18-coroa-6[0059] O mtodo de descrio foi fornecido no Exemplo 27.Mtodoe W: Exemplo 28

Legenda da figura acima: tolueno[0060] O mtodo de descrio foi fornecido no Exemplo 28.Mtodo X: Exemplo 29

Legenda da figura acima: tolueno [0061] O mtodo de descrio foi fornecido no Exemplo 29.

[0062]

Mtodo Y: Exemplo 28 - 29

Etapa 1:[0063] Acetato de sdio (2 equivalentes) e cloridrato de hidroxilamina (2 equivalentes) foram adicionados sucessivamente a uma soluo do intermedirio correspondente MW-S5 ou MX-S3 (1 equivalente) em etanol absoluto e a mistura foi refluxada durante 1 h. O solvente foi evaporado em vcuo e a massa resultante foi dividida entre gua e acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter MY-S1, posteriormente usado sem qualquer purificao.

Etapa 2:[0064] A soluo de MY-S1 (1 equivalente) em etanol absoluto foi hidrogenado sobre 10% Pd-C em um aparato Parr. A massa de reao foi filtrada por meio de celita e lavada com etanol. O filtrado combinado e a poro de lavagem foram concentradas sob presso reduzida para se obter MY-S2, posteriormente usado sem qualquer purificao.

Etapa 3:[0065] Uma suficiente quantidade (excesso elevado) de cido trifluoroactico foi adicionado a uma soluo de MY-S2 (1 equivalente) em diclorometano a 0C e a mistura foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado em vcuo, a massa restante foi dissolvido em cido cloridrato (6 N) e lavada com 40% acetato de etila em ter de petrleo. A camada aquosa foi basificada com soluo de bicarbonato de sdio saturado e extrada com diclorometano. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter MY-S3, posteriormente usado sem qualquer purificao.Etapa 4:[0066] Trietil amina (3 equivalentes) e Di-tercbutil dicarbonato (1,1 equivalentes) foram adicionados sucessivamente a uma soluo de MY-S3 (1 equivalente) em diclorometano e a mistura foi agitada durante 20 h em temperatura ambiente. gua foi adicionado e a mistura foi extrada com diclorometano. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel forneceu MY-S4.Etapa 5:[0067] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (3 equivalentes) foi adicionado a uma soluo de MY-S4 (1 equivalente) em diclorometano a 0C e a mistura foi agitada durante 52 h em temperatura ambiente. Uma reao foi saciada com gua gelada e extrada com diclorometano. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel forneceu MY-S5.Etapa 6:[0068] Boroidreto de sdio (2 equivalentes) foi lentamente adicionado a uma soluo de MY-S5 (1 equivalente) em metanol em temperatura ambiente. A massa de reao foi agitada durante 1 h. Acetato de etila foi adicionado e uma reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio saturada. A camada orgnica foi separada e a camada aquosa foi extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter MY-S6, posteriormente usado sem qualquer purificao.

[0069]

Mtodo Z: Exemplo 30

Legenda da figura acima: acetona[0070] O mtodo de descrio foi fornecido no Exemplo 30.

[0071]

Mtodo AA: Exemplo 28 30

Legenda da figura acima: dioxanoo; exemploEtapa 1:[0072] T-butxido de Potssio (2,5 equivalentes) foi lentamente adicionado a uma soluo agitada do intermedirio correspondente MY-S6 ou MZ-S14 (1 equivalente) em tetraidrofurano a 0C e a mistura foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. uma reao foi neutralizada com 10% cido actico e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter MAA-S1, posteriormente usado sem qualquer purificao.Etapa 2:[0073] Uma mistura de MAA-S1 (1 equivalente), 4-Bromo-1,2-diaminobenzeno (1 equivalente) e fluoreto de csio (2 equivalentes) em 1-4dioxano foi purgada com gs de argnio durante 30 min. Iodeto de cobre (0,2 equivalentes) e 1,2-diaminocicloexano (0,3 equivalentes) foram adicionados e a mistura foi continuamente purgada por mais 10 min. Uma reao foi aquecida em um tubo selado durante 20 h a 105 a 110C. A mistura de reao foi filtrada por meio de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob presso reduzida para fornecer o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre alumina neutra forneceu MAA-S2.Etapa 3:[0074] Acetato de formamidina (3 equivalentes) foi adicionado a uma soluo de MAA-S2 (1 equivalente) em acetonitrila e a mistura foi refluxada durante 1 h. O solvente foi evaporado em vcuo e a massa resultante foi dividida entre gua e acetato de etila. A camada orgnica foi separada e a camada aquosa foi extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o produto cru, que foi triturado com dietil ter e secado para se obter Exemplo 28 - 30.Exemplos:Exemplo 1: (S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3-difluorobutxi)-2,3-difluorofenil)-oxazolidin-2-onaEtapa 1 (MA-S1):[0075] Uma mistura de 4-hidrxi benzonitrila de 2,3-Di fluoro (9,0g, 58mmol), 4-Cloro-2-butanol (18,87g, 174mmol) e carbonato de potssio (16,04g, 116mmol)) em acetonitrila (200mL) foi refluxada durante 20 h. A massa de reao foi resfriada em temperatura ambiente, filtradaa. O filtrado foi dividido com gua e acetato de etila. A camada orgnica foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter 18g (cru) como um lquido amarelo.

Etapa 2 (MA-S2):[0076] cido 2-Iodxi benzoico (89,12g, 318mmol) foi adicionado a uma soluo de MA-S1 (7,6g cru, 36,3mmol) em diclorometano (50mL), sulfxido de dimetila (50mL) e agitada durante 18 h em temperatura ambiente. A massa de reao foi filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado combinado e uma soluo de lavagem foi novamente lavada sucessivamente com gua, soluo salina, secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o cru MA-S2, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre slica gel (60 a 120 malhas) usando 20% acetato de etila em ter de petrleo como eluente para fornecer 12 g (91%) de 299b como slido amarelo plido.Etapa (MA-S3):[0077] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (19,7 mL, 142 mmol) foi adicionado a uma soluo de MA-S2 (8 g, 35 mmol) em diclorometano (160 mL) a 0C. A massa de reao foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 35 h. uma reao foi saciada em gua gelada e a camada orgnica foi separada. A camada aquosa foi extrada com diclorometano (1x50 mL). A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com bicarbonato de sdio aq, gua, soluo salina, secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para obter cruas 9,6 g de MA-S3.Etapa 4 (MC-S1): [0078] DIBAL (1,5 M; 52,3 mL, 78 mmol) foi adicionado lentamente a uma soluo de MA-S3 (9,6g, 39 mmol) em tetraidrofurano seco (120 mL) a -30C sobre 15 min. A massa de reao foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. uma reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio saturada, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado sucessivamente com gua soluo salina; secado sobre sulfato de sdio anidroso e concentrado em vcuo para se obter o cru MC-S1 que foi purificado por cromatografia de coluna sobre slica gel (100-200malhas) usando 8-10% acetato de etila em ter de petrleo como eluente para fornecer 5,96g (98%) de MC-S1 como lquido amarelo.Etapa 5 (MC-S2):[0079] N-Butil ltio em hexano (2,5 M; 19,06 mL, 46 mmol) foi adicionado a uma soluo agitada de brometo de trifenil fosfnio metila (17,02 g, 46 mmol) em tetraidrofurano (100 mL) a -50C e foi novamente agitada durante 30 min a 0 a 5C. Uma soluo de MC-S1 (5,96 g, 23 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionado gota a gota mistura de reao a -50C. A temperatura da reao foi aquecida em temperatura ambiente e novamente agitada durante 1 h. Uma reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio saturada e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter o cru MC-S2. Purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel (60 a 120 malhas) usando 5% acetato de etila em ter de petrleo como eluente forneceu 4,8 g (99%) de MC-S2 como lquido amarelo plido.Etapa 6 (MJ-S1):[0080] T-Butil hipocloreto (2,07 mL, 18,21 mmol) foi adicionado a uma soluo agitada de t-butil carbanato (2,12 g, 18,14 mmol) em 1-propanol (24mL) e hidrxido de sdio aquoso a 0,4 N (0,738 g in 46 mL gua) a 15C e agitada durante 15 min. Uma soluo de (DHQ)2PHAL (236 mg, 0,3 mmol) em 1-propanol (24 mL) foi adicionada, seguida pela adio de uma soluo de MC-S2 (1,5 g, 6 mmol) em 1-propanol (24 mL). Finalmente osmatodihidrato de potssio (89 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a mistura de reao foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. uma reao foi saciada com soluo de sulfito de sdio saturado e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina, secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter cru. Outra batelada similar foi mantida e purificao de ambas por cromatografia de coluna sobre slica gel (60 a 120 malhas) usando 18 a 20% acetato de etila em ter de petrleo como eluente forneceu 2,6 g (56%) de MJ-S1 como slido amarelo.Etapa 7 (MK-S1):[0081] T-butxido de Potssio (1,7 g, 15,6 mmol) foi adicionado a uma soluo de MJ-S1 (2,0 g, 5,2 mmol) em tetraidrofurano (35 mL) a uma temperatura de 0C. A massa de reao foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A massa de reao foi acidificada com cido actico (pH~6) e extrada com acetato de etila. A camada orgnica separada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo forneceu 1,15 g de MK-S1 como leo.Etapa 8 (MK-S2):[0082] Uma mistura de MK-S1 (1,15 g, 3,7 mmol), 1,2-diamino-4-bromobenzeno (588 mg, 3,7 mmol) e fluoreto de csio (1,1 g, 7,5 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi purgado com gs de argnio durante 10 min. A isto, Iodeto de cobre (355 mg, 1,8 mmol) foi adicionado e a mistura de reao continuamente purgada por mais 10 min. Finalmente 1,2-diaminocicloexano (21 mg, 0,18 mmol) foi adicionado a uma reao e a purga continuou novamente durante 10 min. A massa de reao foi em seguida agitada a 110 a 115C em um tubo selado durante 20 h. A mistura de reao foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada por meio de celita, lavada com dioxina e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru MK-S2. O composto foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando 1,5% metanol em clorofrmio como eluente para se obter 890 mg (57%) como slido gomoso marrom.Etapa 9 (Exemplo 1): [0083] Acetato de formamidina (680 mg, 6,3 mmol) foi adicionado a uma soluo de MK-S2 (890 mg, 2,1 mmol) em acetonitrila (20 mL) e refluxada durante 2 h. A mistura de reao foram concentradas sob presso reduzida e o resduo resultante foi dividido entre gua e acetato de etila. A camada orgnica foi separada e a camada aquosa foi extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada com gua, soluo salina, secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter cru. O produto cru foi purificado por lavagem com dietil ter, filtrado e secado para se obter 240mg (27%) de PQPL-299 como um slido marrom plido.Faixa de fuso: 222 a 223C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,18 (d, 1H); 7,61 a 7,43 (m, 2H); 7,29 a 7,17 (m, 2H); 7,00 (t, 1H); 5,92 a 5,88 (m, 1H); 4,84 (t, 1H); 4,31 (q, 1H); 4,16 (t, 2H); 2,41 a 2,30 (m, 2H); 1,64 (t, 3H); MS=424,1(M+1); HPLC~98,03%:HPLC quiral~99,92%.Exemplo 2:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3-difluoropropxi)-2-fluorofenil)oxazolidin-2-onaEtapa 1 (MA-S1):[0084] Uma mistura de 2-Fluoro-4-hidrxi benzonitrila (10,0 g, 72,8 mmol), 3-Cloropropanol (8,4 g, 87,6 mmol) e carbonato de potssio (20 g, 146 mmol)) em acetonitrila (100 mL) foi refluxada durante 24 h. A massa de reao foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada. O filtrado foi dividido com gua e acetato de etila. A camada orgnica foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter 12 g de MS-S1 como o intermedirio cru, novamente usado sem purificao.Etapa 2 (MA-S2):[0085] Periodinano Dess-martin (13 g, 30,76 mmol) foi adicionado a uma soluo de MA-S1 (6 g, 30,76 mmol) em diclorometano (60 mL) e agitada durante 3 h em temperatura ambiente. A massa de reao foi filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado combinado e as lavagens foram lavadas sucessivamente com uma soluo bicarbonato de sdio saturado, gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o intermedirio cru. Purificao por triturao com ter de petrleo forneceu 6 g de MS-S2 como um slido.Etapa 3 (MA-S3):[0086] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (17 mL, 124,34 mmol) foi adicionado a uma soluo de MS-S2 (12 g, 62,16 mmol) em diclorometano (100 mL) a 0C. A massa de reao foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 3 h. Uma reao foi saciada em gua gelada e a camada orgnica foi separada. A camada aquosa foi extrada com diclorometano. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para obter 6,2 g de MS-S3 como intermedirio cru, novamente usado para a etapa seguinte sem purificao.[0087] Etapa 4 (MC-S1):[0088] DIBAL (1,5 M em THF; 37,2 mL, 55,81 mmol) foi adicionado lentamente a uma soluo de MS-S3 (6 g, 27,90 mmol) em tetraidrofurano seco (100 mL) a -30C sobre 15 min. A massa de reao foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 4 h. Uma reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio saturada, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado sucessivamente com gua soluo salina; secado sobre sulfato de sdio anidroso e concentrado em vcuo para se obter o intermedirio cru, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre slica gel (60 a 120 malhas) usando 10% acetato de etila em ter de petrleo como eluente para fornecer 5 g de MC-S1 como um lquido marrom plido.Etapa 5 (MC-S2):[0089] N-butil ltio (2,4 M; 15,3 mL, 36,70 mmol) foi adicionado a uma soluo agitada de brometo de metil trifenil fosfnio(13,1 g, 36,70 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) a -30C e em seguida uma soluo agitada durante 30 min a 0 a 5C. Uma soluo de MC-S1 (4 g, 18,34 mmol) em tetraidrofurano (30 mL) foi adicionado gota a gota mistura de reao a -30C. A temperatura da massa de reao foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 1 h. Uma reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio saturada e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel (60 a 120 malhas) usando 5% acetato de etila em ter de petrleo como eluente forneceu 3,4 g de MC-S2 como um lquido amarelo plido.Etapa 6 (MJ-S1):[0090] T-Butil hipocloreto (5,38 mL, 47,3 mmol) foi adicionado a uma soluo agitada de t-butilcarbamato (5,52 g, 47,20 mmol) em 1-propanol (32 mL) e hidrxido de sdio aquoso a 0,4 N (1,98 g in 12 0mL gua) a 15C e agitada durante 15 min. Uma soluo de (DHQ)2PHAL (612 mg, 0,78 mmol) em 1-propanol (32 mL) foi adicionado, seguida por uma soluo de MC-S2 (3,4 g, 15,60 mmol) em 1-propanol (32 mL). finalmente dihidrato de osmato de potssio (230 mg, 0,62 mmol) foi adicionado e a mistura de reao foi agitada por mais 15 min em temperatura ambiente. uma reao foi saciada com soluo de sulfito de sdio saturado e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel (60 a 120 malhas) usando 25% acetato de etila em ter de petrleo como eluente forneceu 1,7 g de MJ-S1 como um slido marrom.Etapa 7 (MK-S1):[0091] Tionilcloreto (2,7 mL, 36,67 mmol) foi adicionado gota a gota a uma soluo de MJ-S1 (1,6 g, 4,58 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) a 0C. A massa de reao foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura de reao foram concentradas sob presso reduzida e o resduo foi dividido entre soluo de bicarbonato de sdio saturada e acetato de etila. A camada orgnica separada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter 1,15 g de MK-S1 como um slido off-white.Etapa 8 (MK-S2):[0092] Uma mistura de MK-S1 (1,1 g, 4,0 mmol), 1,2-diamino-4-bromobenzeno (1,12 g, 6,0 mmol) e fluoreto de csio (1,2 g, 8 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi purgada com gs de argnio durante 10 min. A esta mistura Iodeto de cobre (380 mg, 2 mmol) foi adicionado e uma soluo foi novamente purgada por mais 10 min. Finalmente 1, 2-diaminocicloexano (230 mg, 2 mmol) foi adicionado e a mistura de reao foi continuamente purgada por mais 10 min. A massa de reao foi agitada a 110 a 115C em um tubo selado durante 18 h. Uma reao foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada por meio de almofada de celita, lavada com dioxina e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru. O composto cru foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando 2% metanol em clorofrmio como eluente para se obter 900 mg de MK-S2 como um slido marrom.Etapa 9 (Exemplo 2):[0093] Acetato de formamidina (740 mg, 7,1 mmol) foi adicionado a uma soluo de MK-S2 (900 mg, 2,36 mmol) em acetonitrila (20 mL) e refluxada durante 2 h. A mistura de reao foram concentradas sob presso reduzida e o resduo resultante foi dividido entre gua e acetato de etila. A camada orgnica foi separada e a camada aquosa foi extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o produto cru. A purificao foi feita por lavagem com dietil ter, filtrada e secada para se obter 500 mg do Exemplo 2 como um slido marrom plido .[0094] Faixa de fuso: 199 a 204C; 1H-NMR (DMSO-d6): 12,2 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,49 (d, 1H); 7,34 (t, 1H); 7,22 (d, 1H); 6,84 (dd, 1H); 6,74 (dd, 1H); 6,17 (bt, 1H); 5,85 (q, 1H); 4,83 (t, 1H); 4,24 (q, 1H); 4,07 a 4,03 (m, 2H); 2,27 a 2,23 (m, 2H); MS=392,0 (M+1); HPLC~98,63%;HPLC quiral~99,86%.Exemplo 3:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3-difluorobutxi)-2-fluorofenil)oxazolidin-2-onaEtapa 1 (MA-S1):[0095] Uma mistura de 2-Fluoro-4-Hidrxi benzonitrila (10,0 g, 72,99 mmol), 4-Cloro-2-butanol (16 mL, 145,98 mmol) e carbonato de potssio (30 g, 218,97 mmol)) em acetonitrila (200 mL) foi refluxada durante 24 h. A massa de reao foi resfriada em temperatura ambiente and filtrada. O filtrado foi dividido com gua e acetato de etila. A camada orgnica foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter 18 g de MA-S1 como o intermedirio cru, fornecido como um lquido marrom.

Etapa 2 (MA-S2):[0096] cido 2-Iodxi benzoico (80 g, 287,07 mmol) foi adicionado a uma soluo de MA-S1 (15 g, 71,77 mmol) em diclorometano (100 mL) e sulfxido de dimetila (100 mL) e agitada durante 22 h em temperatura ambiente. A massa de reao foi filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado combinado e as lavagens foram lavadas sucessivamente com gua, soluo salina; secadas sobre sulfato de sdio anidroso e concentradas em vcuo para se obter o intermedirio cru. Purificao por triturao com ter de petrleo forneceu 13 g de MA-S2 como um slido off-white.Etapa 3 (MA-S3):[0097] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (21 mL, 154,58 mmol) foi adicionado a uma soluo de MA-S2 (8 g, 38,64 mmol) em diclorometano (120 mL) a 0C. Uma reao foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 48 h. Uma reao foi saciada em gua gelada e a camada orgnica foi separada. A camada aquosa foi extrada com diclorometano (1x200 mL). A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para obter 7 g de MA-S3 como o intermedirio cru, novamente usado para a prxima etapa.Etapa 4 (MC-S1):[0098] DIBAL (1,5 M; 61 mL, 61 mmol) foi adicionado lentamente a uma soluo de MA-S3 (7,0 g, 30,56 mmol) em tetraidrofurano seco (120 mL) a -30C sobre 15 min. A massa de reao foi aquecida em temperatura ambiente e novamente agitada durante 2 h. uma reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio saturada, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado sucessivamente com gua soluo salina; secado sobre sulfato de sdio anidroso e concentrado em vcuo para se obter o intermedirio cru, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre slica gel (60 a 120 malhas) usando 5 a 7% acetato de etila em ter de petrleo como eluente para se obter 6,0 g de MC-S1 como um lquido marrom plido.Etapa 5 (MC-S2):[0099] N-butil ltio em hexano (2,5 M; 25 mL, 62,11 mmol) foi adicionado a uma soluo agitada de brometo de trifenil fosfnio metila (27 g, 77,58 mmol) em tetraidrofurano (80 mL) a -30C e em seguida uma soluo foi agitada durante 30 min a 0-5C. Uma soluo de MC-S1 (6,0 g, 25,862 mmol) em tetraidrofurano (40 mL) foi adicionado gota a gota mistura de reao a -30C. a temperatura foi aquecida em temperatura ambiente e a mistura de reao foi agitada durante 1 h. Uma reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio saturada e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel (60 a 120 malhas) usando 2% acetato de etila em ter de petrleo como eluente forneceu 4,5 g de MC-S2 como um lquido amarelo plido.Etapa 6 (MJ-S1):[00100] T-Butil hipocloreto (2,2 mL, 19,56 mmol) foi adicionado a uma soluo agitada de t-butil carbanato (2,28 g, 19,56 mmol) em 1-propanol (26 mL) e hidrxido de sdio aquoso a 0,4 N (1,16 g em 73 mL gua) a 15C e agitada durante 15 min. Uma soluo de (DHQ)2PHAL (254 mg, 0,32 mmol) em 1-propanol (26 mL) foi adicionado seguida por uma soluo de MC-S2 (1,5 g, 6,5 mmol) em 1-propanol (26 mL). Finalmente osmatodihidrato de potssio (95 mg, 0,26 mmol) foi adicionado e a mistura de reao foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. Uma reao foi saciada com soluo de sulfito de sdio saturado e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru. A purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel (60 a 120 malhas) usando 18 a 20% acetato de etila em ter de petrleo como eluente forneceu 600 mg de MJ-S1 como um slido off-white.Etapa 7 (MK-S1):[00101] T-butxido de Potssio (920 mg, 8,265 mmol) foi adicionado a uma soluo de MJ-S1 (1,2 g, 3,3 mmol) em tetraidrofurano (30 mL) a 0C. A massa de reao foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura de reao foi acidificada com cido actico (pH~6) e extrada com acetato de etila. A camada orgnica separada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo forneceu 800 mg de MK-S1 como um slido off-white.Etapa 8 (MK-S2):[00102] Uma mistura de MK-S1 (800 mg, 2,76 mmol), 1,2-diamino-4-bromobenzeno (517 mg, 2,76 mmol) e fluoreto de csio (840 mg, 5,53 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi purgado com gs de argnio durante 10 min. Iodeto de cobre (103 mg, 0,544 mmol) foi adicionado e a mistura de reao foi novamente purgada por mais 10 min. Finalmente 1,2-diaminocicloexano (350 mg, 0,3 mmol) foi adicionado e a mistura de reao foi continuamente purgada durante os prximos 10 min. A massa de reao foi em seguida agitada a 110 a 115C em um tubo selado durante 18 h. Uma reao foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada por meio de celita, lavada com dioxina e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru. O composto foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando metanol a 2% em clorofrmio como eluente para se obter 400 mg de MK-S2 como um slido marrom.Etapa 9 (Exemplo 3):[00103] Acetato de formamidina (315 mg, 3,0 mmol) foi adicionado a uma soluo de MK-S2 (400 mg, 1,0 mmol) em acetonitrila (10 mL) and refluxada durante 2 h. A mistura de reao foram concentradas sob presso reduzida e o resduo resultante foi dividido entre gua e acetato de etila. A camada orgnica foi separada e a camada aquosa foi extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter cru. O produto cru foi purificado por lavagem com dietil ter, filtrado e secado para se obter 200 mg do Exemplo 3 como um slido marrom plido .[00104] Faixa de fuso: 199 a 200C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,17 (d, 1H); 7,58 a 7,42 (m, 2H); 7,35 a 7,15 (m, 2H); 6,86 a 6,81 (m, 1H); 6,75 a 6,71 (m, 1H); 5,85 (t, 1H); 4,83 (t, 1H); 4,24 (q, 1H); 4,08 (t, 2H); 2,39 a 2,26 (m, 2H); 1,63 (t, 3H); MS=406,1(M+1); HPLC~95,71%:HPLC Quiral~99,01%.Exemplo 4:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(3,3-difluoropropxi)fenil)oxazolidin-2-onaEtapa 1 (MG-S1):[00105] Cloreto de tionila (17,5 mL, 0,239 mol) foi adicionado a uma suspenso de (S)-4-hidrxi fenil glicina (20 g, 0,120 mol) em metanol (100 mL) a 0C gota a gota. A mistura foi aquecida lentamente at refluxo e mantida desse modo durante 15 h. O solvente foi evaporado em vcuo e o resduo foi codestilado duas vezes com ter de petrleo. A secagem em vcuo forneceu 25,2 g (96,55%) de MG-S1 como um slido branco.Etapa 2 (MG-S2):[00106] Carbonato de potssio aquoso (31,8 g, 0,230 mol em 100 mL gua) e anidreto de boc (31,65 mL, 0,138 mol) foram adicionados sucessivamente a uma suspenso de MG-S1 (25,0 g, 0,115 mol) em 1,4-dioxano (200 mL) a 0C. A mistura de reao foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Uma reao foi saciada em gua e extrada com acetato de etila (2x100 mL). A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o intermedirio cru. O composto foi suspenso em ter de petrleo, agitado durante 30 min, filtrado e secado em vcuo para se obter 28,9 g (89,43%) de MG-S2 como um slido branco.Etapa 3 (MG-S3):[00107] Trifenil fosfina (2,09 g, 8,01 mmol) e 3-Benzilxi-1-propanol (1,01, 6,40 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma soluo agitada de MG-S3 (1,5 g, 5,34 mmol) em tetraidrofurano seco (30 mL) em temperatura ambiente. Dietilazo dicarboxilato (50 mL, 0,319 mol) foi adicionado gota a gota e a massa de reao foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Uma reao foi saciada com gua e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o intermedirio cru. A purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel (60 a 120 malhas) e usando 20% acetato de etila em ter de petrleo como o eluente fornecido 1,8 g (78,98%) de MG-S3 como um lquido espesso incolor.Etapa 4 (MG-S4):[00108] A soluo de MG-S3 (1,8 g, 4,21 mmol) em metanol (50 mL) foi hidrogenada sobre Pd/C (10%; 450 mg) a 5,62 kg/cm2 (80 psi) durante 2 h em um aparato Parr. A massa de reao foi filtrada por meio de celita e lavada com metanol. O filtrado combinado e poro de lavagem foram concentradas sob presso reduzida para se obter 1,3 g (91,10%) de MG-S4 como um slido off-white.Etapa 5 (MG-S5):[00109] cido Iodxi benzoico (3,63 g, 12,98 mmol) foi adicionado a uma soluo de MG-S4 (1,1 g, 3,24 mmol) em diclorometano e sulfxido de dimetila (30 mL: 1 mL) e a mistura foi agitada durante 20 h em temperatura ambiente. A massa de reao foi filtrada e lavada com diclorometano. O filtrado combinado e poro de lavagem foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o intermedirio cru . A purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel (60 a 120 malhas) e usando 25% acetato de etila em ter de petrleo como o eluente fornecido 730 mg (66,91%) de MG-S5 como um amarelo xarope.Etapa 6 (MG-S6):[00110] Dietilamino sulfr trifluoreto (0,56 mL, 4,27 mmol) foi adicionado a uma soluo de MG-S5 (720 mg, 2,14 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0C. A massa de reao foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Uma reao foi saciada com gua gelada e a camada orgnica foi separada. A camada aquosa foi extrada com diclorometano (1x30 mL). A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter 700 mg (91,14%) de MG-S6 como um xarope amarelo.Etapa 7 (MG-S7):[00111] Boroidreto de sdio (295 mg, 7,80 mmol) foi adicionado em dois lotes iguais (acima de 15 min) a uma soluo de MG-S6 (700 mg, 1,95 mmol) em mistura de tetraidrofurano (10 mL) e metanol (4 mL) em temperatura ambiente. Devido reao exotrmica a temperatura elevou-se at ~50C. Aps a completa adio, a massa de reao foi agitada durante 15 h. Acetato de etila foi adicionado e uma reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio saturada. A camada orgnica foi separada e a camada aquosa foi extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter 600 mg (93,02%) de MG-S7 como um slido off-white.Etapa 8 (MK-S1):[00112] Cloreto de tionila (1,06 mL, 14,50 mmol) foi adicionado a uma soluo de MG-S7 (600 mg, 1,81 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) a 0C. A mistura de reao foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 4 h. O solvente foi evaporado em vcuo e codestilado duas vezes com tolueno para se obter o intermedirio cru. A purificao por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 1% metanol em clorofrmio como o eluente fornecido 305 mg (65,59%) de MK-S1 como um slido off-white.[00113] Etapa 9 (MK-S2):[00114] Uma mistura de MK-S1 (300 mg, 1,17 mmol), 1,2-diamino-4-bromobenzeno (218 mg, 1,17 mmol), fluoreto de csio (356 mg, 2,34 mmol) e Iodeto de cobre (34 mg, 0,1755 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi purgada com gs de argnio durante 15 min. 1,2-diaminocicloexano (20 mg, 0,1755 mmol) foi adicionado e a mistura de reao foi continuamente purgada por mais 10 min. A massa de reao foi agitada a 110 a 115C em um tubo selado durante 18 h. A mistura de reao foi por meio de celita, lavada com dioxano e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando metanol a 2% em clorofrmio como o eluente fornecido 310 mg (72,99%) de MK-S2 como um slido marrom.Etapa 10 (Exemplo 4):[00115] Acetato de formamidina (258 mg, 2,48 mmol) foi adicionado a uma soluo de MK-S2 (300 mg, 0,83 mmol) em acetonitrila (10 mL) e a mistura foi refluxada durante 2 h. A mistura de reao foram concentradas sob presso reduzida e a massa resultante foi dividida entre gua e acetato de etila. A camada orgnica foi separada e a camada aquosa foi extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o intermedirio cru, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 2 a 3% de metanol em clorofrmio como o eluente para se obter 200 mg (64,60%) do Exemplo 14 como um slido marrom plido .[00116] Faixa de fuso: 198 a 200C; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 12,41 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,47 (bs, 1H); 7,33 a 7,24 (m, 3H); 6,89 (d, 2H); 6,33 a 6,03 (m, 1H); 5,69 a 5,66 (m, 1H); 4,80 (t, 1H); 4,14 a 4,01 (m, 3H); 2,32-2,18 (m, 2H); MS=374,1 (M+1); HPLC~97,75%;HPLC Quiral~97,87%; Exemplo 5:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(2,2-difluoropropxi)-3-fluorofenil)oxazolidin-2-onaEtapa 1 (MB-S1):[00117] Uma mistura de 3-fluoro-4-hidrxi benzonitrila (4,0 g, 29,17 mmol), cloro acetona (3,5 mL, 43,76 mmol) e carbonato de potssio (8,06 g, 58,3 mmol)) em acetonitrila (50 mL) foi refluxada durante 2 h. Uma reao foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado em vcuo e a massa resultante foi dividida entre gua e acetato de etila. A camada orgnica foi separada e a camada aquosa foi extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter 5,0 g (89,3%) do intermedirio cru MB-S1 como um slido marrom.Etapa 2 (MB-S2):[00118] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (7,1 mL, 51,8 mmol) foi adicionado a uma soluo de MB-S1 (5,0 g, 25,9 mmol) em diclorometano (50 mL) a 0C e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. uma reao foi saciada com gua gelada e extrada com diclorometano. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter 5,1 g (91,7%) do intermedirio cru MB-S2 como um lquido marrom .Etapa 3 (MC-S1):[00119] DIBAL em tolueno (1,5 M; 23,25 mL, 34,88 mmol) foi adicionado lentamente a uma soluo de MB-S2 (5,0 g, 23,25 mmol) em tetraidrofurano seco (70 mL) a -30C sobre 15 min. A massa de reao foi aquecida em temperatura ambiente e uma soluo foi agitada durante 2 h. Uma reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio saturada, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado sucessivamente com gua soluo salina; secado sobre sulfato de sdio anidroso e concentrado em vcuo para se obter o intermedirio cru, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre slica gel (60 a 120 malhas) usando 9 a 10% acetato de etila em ter de petrleo como eluente para se obter 3,8 g (75,09%) de MC-S1 como um lquido amarelo plido.Etapa 4 (MC-S2):[00120] N-butil ltio em hexano (2,5 M; 112,8 mL, 32,11 mmol) foi adicionado a uma soluo agitada de brometo de trifenil fosfnio metila (11,46 g, 32,11 mmol) em tetraidrofurano (40 mL) a -30C e uma soluo foi agitada durante 30 min a 0 a 5C. uma soluo de MC-S1 (3,5 g, 16,05 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) foi adicionado gota a gota mistura de reao a -30C. a temperatura foi aquecida em temperatura ambiente e a mistura de reao foi agitada durante 1 h. Uma reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio saturada e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru. A purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel (60 a 120 malhas) e usando 2% acetato de etila em ter de petrleo como o eluente fornecido 2,5 g (72,25%) de MC-S2 como um lquido amarelo plido.

[00121]

Etapa 5 (MJ-S1):[00122] T-Butil hipocloreto (3,96 mL, 34,83 mmol) foi adicionado a uma soluo agitada de t-butil carbanato (4,06 g, 34,72 mmol) em 1-propanol (57,8 mL) e hidrxido de sdio aquoso a 0,4 N (1,41 g em 88 mL gua) a 15C e a mistura foi agitada durante 15 min. Uma soluo de (DHQ)2PHAL (450 mg, 0,578 mmol) em 1-propanol (57,8 mL) foi adicionada, seguida por uma soluo de MC-S2 (2,5 g, 11,57 mmol) em 1-propanol (57,8 mL). finalmente osmatodihidrato de potssio (170 mg, 0,462 mmol) foi adicionado e a mistura de reao foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. Uma reao foi saciada com soluo de sulfito de sdio saturado e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 20 a 22% acetato de etila em ter de petrleo como o eluente fornecido 900 mg de MJ-S1 como um slido branco.Etapa 6 (MK-S1):[00123] A uma soluo agitada de Potssio-t-butxido (866 mg, 7,73 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado uma soluo de MJ-S1 (900 mg, 2,57 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) a 0C e a mistura foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. Uma reao foi neutralizada com 10% de cido actico e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru, que foi triturado com ter de petrleo e secado para se obter 670 mg de MK-S1 como um slido amarelo.Etapa 7 (MK-S2):[00124] Uma mistura de MK-S1 (650 mg, 2,36 mmol), 4-bromo-1,2-diamino benzeno (236 mg, 2,36 mmol) e fluoreto de csio (718 mg, 4,72 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi purgado com gs de argnio durante 15 min. Iodeto de cobre (67,36 mg, 0,354 mmol) e 1,2-diaminocicloexano (40,4 mg, 0,354 mmol) foram adicionados e a purga foi continuada por mais 10 min. A mistura de reao foi aquecida em um tubo selado durante 20 h a 110-115C. A mistura de reao foi filtrada por meio de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob presso reduzida para fornecer o intermedirio cru. A purificao por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 2 a 3% de metanol em clorofrmio como o eluente fornecido 450 mg de MK-S2 como um slido marrom.

Etapa 8 (Exemplo 5):[00125] Acetato de formamidina (328 mg, 3,15 mmol) foi adicionado a uma soluo de MK-S2 (400 mg, 1,05 mmol) em acetonitrila (15 mL) e uma soluo foi refluxada durante 2 h. O solvente foi evaporado em vcuo e a massa resultante foi dividida entre gua e acetato de etila. A camada orgnica foi separada e a camada aquosa foi extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o produto cru, que foi purificado por lavagem com dietil ter, filtrado e secado para fornecer 220 mg (53,65%) do Exemplo 5 como um slido marrom plido .[00126] Faixa de fuso: 224 a 227C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,17 (s, 1H); 7,59(s, 1H); 7,50 (bs, 1H); 7,16 (t, 3H); 5,70 (t, 1H); 4,80 (t, 1H); 4,29 (t, 2H); 4,15 (t, 1H); 1,67 (t, 3H); MS=392,1 (M+1); HPLC~97,00%:HPLC Quiral~97,20%.Exemplo 6:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(2,2-difluoropropxi)-2,3-difluorofenil)oxazolidin-2-onaEtapa 1 (MB-S1):[00127] Uma mistura de 2,3-difluoro-4-hidrxi benzonitrila (4,5 g, 29,01 mmol), cloro acetona (3,5 mL, 43,52 mmol) e carbonato de potssio (8,02 g, 58,02 mmol) em acetonitrila (100 mL) foi refluxada durante 2 h. uma reao foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado em vcuo e a massa resultante foi dividida entre gua e acetato de etila. A camada orgnica foi separada e a camada aquosa foi extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter 5,6 g (91,8%) do intermedirio cru MB-S1 como um slido marrom.Etapa 2 (MB-S2):[00128] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (7,3 mL, 53,08 mmol) foi adicionado a uma soluo de MB-S1 (5,6 g, 26,54 mmol) em diclorometano (60 mL) a 0C e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. Uma reao foi saciada com gua gelada e extrada com diclorometano. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter 5,6 g (90,77%) do intermedirio cru MB-S2 como um lquido marrom .

[00129]

Etapa 3 (MC-S1):[00130] DIBAL em THF (1 M; 48 mL, 48 mmol) foi adicionado lentamente a uma soluo de MB-S2 (5,6 g, 24,03 mmol) em tetraidrofurano seco (100 mL) a -30C sobre 15 min. A mistura de reao foi aquecida em temperatura ambiente e novamente agitada durante 2 h. Uma reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio saturada, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado sucessivamente com gua soluo salina; secado sobre sulfato de sdio anidroso e concentrado em vcuo para se obter o intermedirio cru. A purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel (60 a 120 malhas) usando 10 a 12% acetato de etila em ter de petrleo como eluente forneceu 4,6 g (81,13%) de MC-S1 como um lquido amarelo plido.Etapa 4 (MC-S2):[00131] N-Butil ltio em hexano (2,1 M; 18,56 mL, 38,98 mmol) foi adicionado a uma soluo agitada de brometo de trifenil fosfnio metila (13,92 g, 38,98 mmol) em tetraidrofurano (100 mL) a -30C e uma soluo foi agitada durante 30 min a 0 a 5C. Uma soluo de MC-S1 (4,6 g, 19,49 mmol) em tetraidrofurano (40 mL) foi adicionado gota a gota a -30C. A temperatura foi aquecida em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 h. Uma reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio saturada e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel (60 a 120 malhas) usando 2% de acetato de etila em ter de petrleo como eluente forneceu 2,5 g (54,82%) de MC-S2 como um lquido amarelo plido.Etapa 5 (MJ-S1):[00132] T-Butil hipocloreto (3,65 mL, 32,14 mmol) foi adicionado a uma soluo agitada de t-butil carbanato (3,75 g, 32,05 mmol) em 1-propanol (42,5 mL) e hidrxido de sdio aquoso a 0,4 N (1,302 g em 81 mL gua) a 15C e agitada durante 15 min. Uma soluo de (DHQ)2PHAL (416 mg, 0,534 mmol) em 1-propanol (42,5 mL) foi adicionada, seguida por uma soluo de MC-S2 (2,5 g, 10,68 mmol) em 1-propanol (42,5 mL). Finalmente osmatodihidrato de potssio (157 mg, 0,427 mmol) foi adicionado e a mistura de reao foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. Uma reao foi saciada com soluo de sulfito de sdio saturado e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 22 a 25% acetato de etila em ter de petrleo como eluente forneceu 600 mg de MJ-S1 como um slido branco.Etapa 6 (MK-S1):[00133] Potssio-t-butxido (550 mg, 4,90 mmol) foi adicionado a uma soluo agitada de MJ-S1 (600 mg, 1,63 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) a 0C e a mistura foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. Uma reao foi neutralizada com 10% cido actico e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru, que foi triturado com ter de petrleo e secado para se obter 370 mg de MK-S1 como um slido amarelo.Etapa 7 (MK-S2):[00134] Uma mistura de MK-S1 (370 mg, 1,26 mmol), 4-Bromo-1,2-diamino benzeno (236 mg, 1,26 mmol) e fluoreto de csio (383 mg, 2,52 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi purgada com gs de argnio durante 30 min. Iodeto de cobre (36 mg, 0,19 mmol) e 1,2-diaminocicloexano (22 mg, 0,19 mmol) foram adicionados e a purga foi continuada por mais 10 min. A mistura de reao foi aquecida em um tubo selado durante 18 h a 110 a 115C. A massa resultante foi filtrada atravs de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob presso reduzida para fornecer o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 2 a 3% metanol em clorofrmio como o eluente fornecido 310 mg de MK-S2 como um marrom semi slido.Etapa 8 (Exemplo 6):[00135] Acetato de formamidina (260 mg, 2,48 mmol) foi adicionado a uma soluo de MK-S2 (300 mg, 0,83 mmol) em acetonitrila (15 mL) e a mistura foi refluxada durante 2 h. O solvente foi evaporado em vcuo e o resduo resultante foi dividido entre gua e acetato de etila. A camada orgnica foi separada e a camada aquosa foi extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o produto cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 2,5 a 3% metanol em diclorometano como o eluente fornecido 120 mg (38,71%) do Exemplo 6 como um slido marrom plido.[00136] Faixa de fuso: 235 a 237C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,18 (d, 1H); 7,61 a 7,43 (m, 2H); 7,30 a 7,17 (m, 2H); 7,03 (t, 1H); 5,94 a 5,89 (m, 1H); 4,88 (t, 1H); 4,37-4,30 (m, 3H); 1,67 (t, 3H); MS=410,1 (M+1); HPLC~96,30%:HPLC Quiral~98,75%.Exemplo 7:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(2,2-difluoropropxi)-2-fluorofenil)oxazolidin-2-onaEtapa 1 (MB-S1):[00137] Uma mistura de 2-fluoro-4-hidrxi benzonitrila (1 g, 7,29 mmol), cloro acetona (0,88 mL, 10,94 mmol) e carbonato de potssio (2,0 g, 14,58 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi refluxada durante 12 h. Uma reao foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado em vcuo e o resduo resultante foi dividido entre gua e acetato de etila. A camada orgnica foi separada e a camada aquosa foi extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter 1,25 g (85,8%) do intermedirio cru MB-S1 como um slido marrom, novamente usado para a prxima etapa.Etapa 2 (MB-S2):[00138] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (1,36 mL, 10,36 mmol) foi adicionado a uma soluo de MB-S1 (1,0 g, 5,18 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0C e a mistura foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. Uma reao foi saciada com gua gelada e extrada com diclorometano. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter 1,0 g (86,2%) do intermedirio cru MB-S2 como um lquido marrom.Etapa 3 (MC-S1):[00139] DIBAL em THF (1 M; 9,3 mL, 9,3 mmol) foi adicionado lentamente a uma soluo de MB-S2 (1,0 g, 4,65 mmol) em tetraidrofurano seco (10 mL) a -30C sobre 5 min. A mistura de reao foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Uma reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio saturada, filtrada e lavada com acetato de etila (3x25 mL). O filtrado foi lavado sucessivamente com gua soluo salina; secado sobre sulfato de sdio anidroso e concentrado em vcuo para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel (60 a 120 malhas) usando 10% acetato de etila em ter de petrleo como eluente forneceu 520 mg (51,4%) de MC-S1 como um lquido incolor.Etapa 4 (MC-S2):[00140] N-Butil ltio em hexano (2,5 M; 7,3 mL, 18,34 mmol) foi adicionado a uma soluo agitada de brometo de trifenil fosfnio metila (6,5 g, 18,34 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) a -50C e uma soluo foi novamente agitada durante 30 min a 0 a 5C. uma soluo de MC-S1 (2,0g, 9,17 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado gota a gota mistura de reao a -30C. A temperatura da massa de reao foi aquecida em temperatura ambiente e agitada por mais 1 h. Uma reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio saturada e extrada com acetato de etila (3x25 mL). A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel (60 a 120 malhas) usando 1% acetato de etila em ter de petrleo como eluente forneceu 1,2 g (60,6%) de MC-S2 como um lquido incolor.Etapa 5 (MJ-S1):[00141] T-Butil hipocloreto (2,5 mL, 22,27 mmol) foi adicionado a uma soluo agitada de t-butil carbanato (2,59 g, 22,20 mmol) em 1-propanol (29 mL) e hidrxido de sdio aquoso a 0,4 N (900 mg in 55 mL gua) a 15C e agitado durante 15 min. Uma soluo de (DHQ)2PHAL (288 mg, 0,37 mmol) em 1-propanol (29 mL) foi adicionada , seguida por uma soluo de MC-S2 (1,6 g, 7,4 mmol) em 1-propanol (29 mL). Finalmente osmatodihidrato de potssio (108 mg, 0,296 mmol) foi adicionado e a mistura de reao foi novamente agitada durante 15 min em temperatura ambiente. Uma reao foi saciada com soluo de sulfito de sdio saturado e extrada com acetato de etila (3x25 mL). A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre 60 a 120 malhas de slica usando 22 a 25% acetato de etila em ter de petrleo como eluente forneceu 1,0 g (40%) de MJ-S1 como um slido branco.Etapa 6 (MK-S1):[00142] Potssio-t-butxido (640 mg, 5,73 mmol) foi adicionado a uma soluo agitada de MJ-S1 (1,0 g, 2,86 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) a 0C e a mistura foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. Uma reao foi neutralizada com 10% cido actico e extrada com acetato de etila (3x25 mL). A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru, que foi triturado com ter de petrleo e secado para se obter 600 mg (76,9%) de MKS1 como um lquido incolor.Etapa 7 (MK-S2):[00143] Uma mistura de MK-S1 (600 mg, 2,18 mmol), 4-Bromo-1,2-diamino benzeno (407 mg, 2,18 mmol) e fluoreto de csio (662 mg, 4,36 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi purgada com gs de argnio durante 10 min. Iodeto de cobre (62 mg, 0,327 mmol) e 1,2-diaminocicloexano (37 mg, 0,327 mmol) foram adicionados e a purga foi continuada por mais 10 min. A mistura de reao foi aquecida em um tubo selado durante 18 h a 110-115C. A mistura de reao foi filtrada por meio de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob presso reduzida para fornecer o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando 2-3% metanol em clorofrmio como o eluente fornecido 350 mg (42,1%) de MK-S2 como um marrom color slido.[00144] Etapa 8 (Exemplo 7):[00145] Acetato de formamidina (300 mg, 2,89 mmol) foi adicionado a uma soluo de MK-S2 (350 mg, 0,964 mmol) em acetonitrila (10 mL) e a mistura foi refluxada durante 2 h. O solvente foi evaporado em vcuo e a massa resultante foi dividida entre gua e acetato de etila. A camada orgnica foi separada e a camada aquosa foi extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o produto cru, que foi triturado com dietil ter e secado para se obter 190 mg (53%) do Exemplo 5 como um slido de cor off-white.[00146] Faixa de fuso: 205 a 209C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,16 (s, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,20 (q, 1H); 6,90 (dd, 1H); 6,80 (dd, 1H); 5,83 (q, 1H); 4,84 (t, 1H); 4,27 a 4,20 (m, 3H); 1,66 (t, 3H); MS=392,1 (M+1); HPLC~98,40%:HPLC Quiral~98,43%.Exemplo 8:(S)-3-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(4-(2,2-difluoropropxi)-3,5-difluorofenil)oxazolidin-2-onaEtapa 1 (MB-S1):[00147] Uma mistura de 3,5-difluoro-4-hidrxi benzonitrila (4,3 g, 27,77 mmol), cloro acetona (3,3 mL, 41,66 mmol) e carbonato de potssio (7,6 g, 55,55 mmol) em acetonitrila (40 mL) foi refluxada durante 2 h. A massa de reao foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado em vcuo e a massa resultante foi dividida entre gua e acetato de etila. A camada orgnica foi separada e a camada aquosa foi extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter 3,8 g (65,5%) de MB-S1 como um lquido marrom , novamente usado para a prxima etapa.Etapa 2 (MB-S2):[00148] Sulfurtrifluoreto de dietilamino (5,0 mL, 37,91 mmol) foi adicionado a uma soluo de MB-S1 (4,0 g, 18,95 mmol) em diclorometano (40 mL) a 0C e a mistura foi agitada durante 4 h em temperatura ambiente. Uma reao foi saciada com gua gelada e extrada com diclorometano. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter 5,0 g do intermedirio cru MB-S2 como um lquido marrom , novamente usado para a prxima etapa.Etapa 3 (MC-S1):[00149] DIBAL em tolueno (1,5 M; 29 mL, 42,91 mmol) foi adicionado lentamente a uma soluo de MB-S2 (5,0 g, 21,45 mmol) em tetraidrofurano seco (100 mL) a -30C sobre 15 min. A mistura foi aquecida em temperatura ambiente e uma soluo foi agitada durante 2 h. uma reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio saturada, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado sucessivamente com gua soluo salina; secado sobre sulfato de sdio anidroso e concentrado em vcuo para se obter o intermedirio cru. purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel (60 a 120 malhas) e usando 4 a 8% acetato de etila em ter de petrleo como o eluente fornecido 3,0 g (60%) de MC-S1 a um leo.Etapa 4 (MC-S2):[00150] N-Butil ltio em hexano (2,5 M; 10,2 mL, 25,42 mmol) foi adicionado a uma soluo agitada de brometo de trifenil fosfnio metila (9,0 g, 25,42 mmol) em tetraidrofurano (30 mL) a -30C e a mistura foi agitada durante 30 min a 0 a 5C. uma soluo de MC-S1 (3,0 g, 12,78 mmol) em tetraidrofurano (40 mL) foi adicionado gota a gota to a mistura a -30C. A temperatura foi aquecida em temperatura ambiente e uma soluo foi agitada durante 1 h. uma reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio saturada e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel (60 a 120 malhas) e usando 2% acetato de etila em ter de petrleo como o eluente fornecido 2,0 g (64,4%) de MC-S2 a um leo.Etapa 5 (MJ-S1):[00151] T-Butil hipocloreto (2,92 mL, 35,72 mmol) foi adicionado a uma soluo agitada de t-butil carbanato (3,98 g, 25,64 mmol) em 1-propanol (34 mL) e hidrxido de sdio aquoso a 0,4 N (65 mL) a 15C e a mistura foi agitada durante 15 min. Uma soluo de (DHQ)2PHAL (332 mg, 0,43 mmol) em 1-propanol (34 mL) foi adicionada, seguida por uma soluo de MC-S2 (2,0 g, 8,54 mmol) em 1-propanol (34 mL). Finalmente osmatodihidrato de potssio (125 mg, 0,4272 mmol) foi adicionado e a mistura de reao foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. Uma reao foi saciada com soluo de sulfito de sdio saturado e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 22 a 25% acetato de etila em ter de petrleo como o eluente fornecido 1,3 g (40%) de MJ-S1 como um slido branco.Etapa 6 (MK-S1):[00152] Potssio-t-butxido (764 mg, 6,824 mmol) foi adicionado a uma soluo agitada de MJ-S1 (1,3 g, 3,412 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) a 0C e a mistura foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. Uma reao foi neutralizada com 10% de cido actico e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para se obter o intermedirio cru, que foi triturado com ter de petrleo e secado para se obter 800 mg (76%) de MK-S1 como um slido amarelo gomoso. Etapa 7 (MK-S2):[00153] Uma mistura de MK-S1 (760 mg, 2,59 mmol), 4-bromo-1,2-diamino benzeno (485 mg, 2,59 mmol) e fluoreto de csio (789 mg, 5,19 mmol) em 1,4-dioxano (60 mL) foi purgada com gs de argnio durante 30 min. Iodeto de cobre (98,7 mg, 0,51 mmol) e 1,2-diaminocicloexano (50 mg, 0,51 mmol) foram adicionados e a purga continuou por mais 10 min. A mistura de reao foi aquecida em um tubo selado durante 18 h a 110 a 115C. A mistura de reao foi filtrada por meio de celita, lavada com dioxano e o filtrado foi concentrado sob presso reduzida para fornecer o intermedirio cru. Purificao por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 2 a 3% metanol em clorofrmio como o eluente fornecido 500 mg (53%) de MK-S2 como um slido marrom amarelado.Etapa 8 (Exemplo 8):[00154] Acetato de formamidina (391 mg, 3,75 mmol) foi adicionado a uma soluo de MK-S2 (500 mg, 1,25 mmol) em acetonitrila (50 mL) e a mistura foi refluxada durante 2 h. O solvente foi evaporado em vcuo e a massa resultante foi dividida entre gua e acetato de etila. A camada orgnica foi separada e a camada aquosa foi extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada em vcuo para se obter o produto cru, que foi triturado com di-etil ter e secado para se obter 300 mg (58,5%) do Exemplo 8 como um slido amarelo.[00155] Faixa de fuso: 205 a 207C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,50 (bs, 1H); 8,18 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,28 (m, 3H); 5,75 (t, 1H); 4,81 (t, 1H); 4,31(t, 2H); 4,15 (q, 1H); 1,66 (t, 3H); MS=410,1 (M+1); HPLC~98,42%;HPLC Quiral~95,03%.FINAL DA PRIMEIRA PARTE HENRIQUE zzzzz

INCIO DA SEGUNDA PARTE HENRIQUE zzzzz HHHHH[245] Diisobutil aluminioidreto em tolueno (1,5 M, 5,3 mL, 7,96 mmol) foi adicionado a uma soluo de ML-S4 (900 mg, 3,98 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) a -70 C e a mistura foi lentamente aquecida a 0C. Posteriormente a reao foi saciada com soluo de cloreto de amnio saturado, filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavada com soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e o solvente foi evaporado em vcuo. A purificao por cromatografia de coluna sobre alumina neutra e usando 15% de acetato de etila em ter de petrleo como o eluente forneceu 580 mg (63,6%) de ML-S5 como slido amarelo plido.Etapa 6 (MN-Sl):[246] N-Butil ltio em hexano (2,2 M; 2,3 mL, 5,06 mmol) foi adicionado a uma soluo agitada de metil-trifenilfosfoniobrometo (1,8 g, 5,06 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) a -50oC e a mistura foi agitada durante 30 min a 0 a 5 C. Uma soluo de ML-S5 (580 mg, 2,53 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado gota a gota a -30 C. A temperatura foi aquecida para a temperatura ambiente e a mistura de reao foi agitada durante 2 horas. A reao foi saciada com cido actico e o valor do PH foi ajustado para pH~5. uma soluo foi extrada com acetato de etila (3x25 mL). A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sobre sulfato de sdio anidroso e concentrada sob presso reduzida para fornecer o intermedirio cru. A purificao por cromatografia de coluna sobre slica gel (60 a 120 malhas) e usando 1% de acetato de etila em ter de petrleo como o eluente forneceu 330 mg (57,5%) de MN-S1 como um slido amarelo plido.Etapa 7(MR-Sl):[247] Hipoclorito de t-butila (0,49 mL, 4,37 mmol) foi adicionado a uma soluo agitada de carbamato de t-butila (510 mg, 4,35 mmol) em 1-propanol (5,8 mL) e hidrxido de sdio aquoso a 0,4 N (11,08 mL) a 15C e a mistura foi posteriormente agitada durante 15 minutos. Uma soluo de (DHQ)2PHAL 5 (56,62 mg, 0,07 mmol) em 1-propanol (5,8 mL) foi adicionado, seguido por uma soluo de MN-S1 (330 mg, 1,45 mmol) em 1-propanol (5,8 mL). Finalmente osmatediidrato de potssio (21,4 mg, 0,058 mmol) foi adicionado e a mistura de reao foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente. A reao foi saciada com soluo de sulfito de sdio saturada e extrada com acetato de etila. A camada orgnica combinada foi lavada sucessivamente com gua, soluo salina; secada sob