Pas d’Utilisation Commerciale - Claude Bernard University Lyon...

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FIGARD (CC BY-NC-ND 2.0)

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1 FACULTE DE PHARMACIE

INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES

2014 THESE n° 160

T H E S E

pour le DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

présentée et soutenue publiquement le 15 décembre 2014

par

Mlle FIGARD Emeline

Née le 2 février 1989

à Lyon (69)

*****

ALCOOLODEPENDANCE : ETAT DES LIEUX DES TRAITEMENTS D'AIDE AU MAINTIEN DE L'ABSTINENCE OU A LA REDUCTION DE LA CONSOMMATION ET

PROPOSITION D'UN DEPLIANT D'INFORMATION A L'OFFICINE

*****

JURY

Mme PAYEN-GAY Léa, Professeure des Universités

Mme CHANUT Evelyne, Maître de Conférences des Universités

M DA EIRA Jorge, Docteur en Pharmacie


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- 7 -

REMERCIEMENTS

A mon jury ,

Madame PAYEN-GAY Léa. Merci de me faire l'honneur de présider ce jury et d'avoir

accepté d'évaluer mon travail.

Madame CHANUT Evelyne. Merci de m'avoir corrigé et accompagné tout au long de

cette thèse. Malgré votre emploi du temps chargé, vous avez toujours réussi à me consacrer

du temps pour m'écouter et me conseiller, tout cela avec gentillesse et disponibilité. Je

vous remercie sincèrement d'avoir accepté de m'encadrer sur ce projet.

Monsieur DA EIRA Jorge. Merci de compléter ce jury, bien que l'on ne se connaisse que

depuis peu de temps. Merci de me permettre de mettre un point final à mes études. Et

surtout, merci de me donner l'opportunité de travailler au sein de votre officine et de me

faire part de votre expérience tous les jours. Merci également à toute l'équipe de la

pharmacie de Villette d'Anthon : Armelle, Laura, Audrey, Sandra, Caroline, Laetitia,

Mélissa et Romain pour leur accueil chaleureux, leur bonne humeur, leurs connaissances et

leur disponibilité.


- 8 -

A l'équipe de la pharmacie Jean Mermoz,

Merci à Alexandre Tronel, Nabilla, Farida, Anne, Coralie et Evelyne de m'avoir formé

durant six mois et d'avoir participé à ma professionnalisation. Merci pour vos conseils,

votre rigueur, votre disponibilité et votre sens du partage.

A mes amis,

Alexis, Elisa, Victor, Pierrot et tous les autres. Merci pour votre présence depuis toutes

ces années, pour les soirées, les repas ou les sorties que l'on a pu faire ensemble. Merci

d'avoir pris régulièrement de mes nouvelles pendant toutes ces années d'études.

Fabien. Merci pour avoir été mon binôme pendant toutes nos séances de TP, on a formé

une équipe de choc! Et enfin, après toutes ces heures passées à rédiger des comptes-rendus,

faire des exposés, se poser des questions de dernière minute, ca y est nous sommes arrivés

à la fin de notre périple d'étudiants. Je te souhaite une belle et longue carrière, aussi bien en

tant que pharmacien qu'en tant qu'écrivain ;-).

Enfin, ma meilleure amie Lud. Un énooorme merci pour être là depuis 1, 2, 3....19 ans!

Oui, je pense que c'est assez rare pour être souligné. Il est loin le temps des parties de jeux

dans mon jardin, de poupées ou autres jeux vidéos ^^, mais nous avons eu la chance de ne

jamais nous perdre de vue. Après tout ce que l'on a partagé ensemble je suis vraiment

heureuse que l'on soit encore là l'une pour l'autre. Longue vie à notre amitié Poulette :-)!


- 9 -

A ma famille,

Ma grand-mère. Merci pour son affection, sa gentillesse et sa fierté si réconfortantes.

Ma Sœurette, Tata, Maïté, Montonton, Nouch et Polo. Merci d'être là tout simplement,

merci pour les noëls joyeux et festifs en famille, merci d'avoir pris des nouvelles

régulièrement tout au long de mes études.

Mon Choupinou. Merci de me soutenir et de me supporter depuis presque deux ans. Merci

de m'avoir redonné le sourire tant de fois avec tes blagues et ta bonne humeur, et plus

largement merci d'être à mes côtés au quotidien. A partir de ce jour, nous allons pouvoir

pleinement profiter de notre vie à deux et des nombreuses années qu'il nous reste à

parcourir ensemble. Je t'ai attendu, tu m'a trouvé, et j'espère que c'est pour la vie. Je t'aime.

Mes parents, sans qui je ne serais jamais arrivée jusque là. Merci d'avoir imprimé des

centaines de pages de cours, d'avoir lavé des dizaines et dizaines de kilos de linge, de

m'avoir préparé des bons petits plats pendant sept longues années d'études. Merci

également de m'avoir aidé dans la rédaction de cette thèse, par vos nombreuses relectures

et corrections. L'heure de mettre un point final à cette thèse et aux études a presque sonné,

et nous allons enfin pouvoir souffler. Ma réussite, je vous la dois en grande partie, c'est

pour cela que je vous dédie cette thèse. Je vous aime.


- 10 -

TABLE DES MATIERES

TABLE DES MATIERES....................................................................................................10

LISTE DES FIGURES.........................................................................................................13

LISTE DES TABLEAUX....................................................................................................14

LISTE DES ABREVIATIONS............................................................................................16

INTRODUCTION................................................................................................................18

1/ Caractérisation de l'alcoolodépendance.......................................................................21

1.1) Quelques définitions..........................................................................................21

1.1.1- Usage, mésusage, dépendance............................................................21

1.1.2- Verre standard....................................................................................25

1.1.3- Valeurs seuil.......................................................................................26

1.2) Epidémiologie...................................................................................................27

1.3) Physiopathologie...............................................................................................29

1.3.1- Toxicocinétique de l'éthanol...............................................................29

1.3.1.1. Absorption............................................................................30

1.3.1.2. Distribution..........................................................................31

1.3.1.3. Métabolisme.........................................................................31

1.3.1.4. Elimination...........................................................................34

1.3.2- Conséquences de l'alcoolisme chronique...........................................34

1.4) Neurobiologie de l'alcoolodépendance.............................................................40

1.4.1- Circuit de la récompense....................................................................40

1.4.2- Modification du circuit de la récompense par l'alcool.......................49

1.5) Outils de repérage de l'alcoolodépendance.......................................................55

2/ Traitements du maintien de l'abstinence possédant une AMM................................58

2.1) Aotal® (Acamprosate)......................................................................................59

2.1.1. Mécanisme d'action et principaux effets thérapeutiques...................59

2.1.2. Forme galénique, pharmacocinétique, posologie...............................61

2.1.3. Contre-indications, précautions d'emploi, effets indésirables............62


- 11 -

2.1.4. SMR et ASMR...................................................................................63

2.2) Revia® (Naltrexone).........................................................................................63

2.2.1. Mécanisme d'action et principaux effets thérapeutiques....................63



2.2.4. SMR et ASMR...................................................................................67

2.3) Esperal® (Disulfirame).....................................................................................67

2.3.1. Mécanisme d'action et principaux effets thérapeutiques....................67



2.3.4. SMR et ASMR...................................................................................70

2.4) Selincro® (Nalmefène).....................................................................................71

2.4.1. Résumé des Caractéristiques du Produit............................................71

2.4.1.1. Mécanisme d'action et principaux effets thérapeutiques.....71

2.4.1.2. Forme galénique, pharmacocinétique, posologie.................72

2.4.1.3. Contre-indications, précautions d'emploi,

effets indésirables................................................................73

2.4.1.4. SMR et ASMR.....................................................................74

2.4.2. Etudes réalisées...................................................................................74

2.5) Associations médicamenteuses.........................................................................81

2.6) Stratégie thérapeutique......................................................................................83

3/ Molécules en cours d'évaluation dans l'aide au maintien de l'abstinence................85

3.1) Baclofène...........................................................................................................85

3.1.1. Recommandation Temporaire d'Utilisation........................................86

3.1.2. Résumé des Caractéristiques du Produit............................................87




effets indésirables................................................................88

3.1.3. Etudes réalisées...................................................................................90

3.2) Oxybate de Sodium...........................................................................................96

3.2.1. Résumé des Caractéristiques du Produit.............................................97


- 12 -




effets indésirables.................................................................98

3.2.2. Etudes réalisées.................................................................................100

3.3) Topiramate......................................................................................................105

3.3.1. Résumé des Caractéristiques du Produit...........................................106

3.3.1.1. Mécanisme d'action et principaux effets indésirables........106

3.3.1.2. Forme galénique, pharmacocinétique, posologie...............106


effets indésirables...............................................................107


3.4) Ondansetron....................................................................................................115

3.4.1. Résumé des Caractéristiques du Produit...........................................116

3.4.1.1. Mécanisme d'action et principaux effets thérapeutiques...116

3.4.1.2. Forme galénique, pharmacocinétique, posologie...............116


effets indésirables...............................................................116


3.5) Résumé et conclusions....................................................................................123

4/ Rôle du pharmacien d'officine dans l'accompagnement du patient

alcoolodépendant..............................................................................................................126

4.1) Prévention et repérage précoce du mésusage ou de la dépendance................126

4.2) Mise en relation avec d'autres professionnels de santé...................................128

4.3) Accompagnement du traitement et conseils associés......................................131

5/ Proposition d'un dépliant d'information destiné au patient,

alcoolodépendant ou non.................................................................................................135

CONCLUSIONS................................................................................................................140

BIBLIOGRAPHIE.............................................................................................................144

ANNEXES.........................................................................................................................155


- 13 -

LISTE DES FIGURES

Figure 1 - Le verre standard

Figure 2 - Zéro alcool pendant la grossesse

Figure 3 - Les structures cérébrales impliquées dans le circuit de la récompense

Figure 4 - Influences de la transmission sérotoninergique sur le circuit de la récompense

Figure 5 - Neurotransmissions de l'ATV impliquées dans le circuit de la récompense

Figure 6 - Neurotransmissions du circuit de la récompense au niveau du Noyau

accumbens

Figure 7 - Fonctionnement du circuit de la récompense

Figure 8 - Schéma du triptyque informatif sur les dangers de l'alcool

Figure 9 - Dépliant à destination du patient sur les dangers de l'alcool


- 14 -

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1 - Ventes d'alcool par habitant en litres d'alcool pur en France entre 2000 et 2011

Tableau 2 - Résumé des résultats de l'étude de Anton et al, 2004

Tableau 3 - Résumé des résultats de l'étude de Karhuvaara et al, 2007

Tableau 4 - Résumé des résultats de l'étude de Mann et al, 2013

Tableau 5 - Résumé des résultats de l'étude de Gual et al, 2013

Tableau 6 - Résumé des résultats de l'étude de Kiefer et al, 2003

Tableau 7 - Synthèse des médicaments disponibles pour le maintien de l'abstinence ou la

réduction de la consommation

Tableau 8 - Résumé des résultats de l'étude de Addolorato et al, 2002


Tableau 10 - Résumé des résultats de l'étude de Garbutt et al, 2010


Tableau 12 - Résumé des résultats de l'étude de Gallimberti et al, 1992

Tableau 13 - Résumé des résultats de l'étude de Moncini et al, 2000

Tableau 14 - Résumé des résultats de l'étude de Caputo et al, 2003

Tableau 15 - Résumé des résultats de l'étude de Caputo et al, 2007

Tableau 16 - Résumé des résultats de l'étude de Johnson et al, 2003


Tableau 18 - Résumé des résultats de l'étude de Baltieri et al, 2008

Tableau 19 - Résumé des résultats de l'étude de Paparrigopoulos et al, 2011



Tableau 22 - Résumé des résultats de l'étude de Correa Filho et al, 2013


- 15 -

Tableau 23 - Synthèse des molécules à l'étude dans l'aide au maintien de l'abstinence ou à

la réduction de la consommation, synthèse personnelle


- 16 -

LISTE DES ABREVIATIONS

AA Alcooliques Anonymes

ADH Alcool déshydrogénase

AMM Autorisation de Mise sur le Marché

ANSM Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé

ASMR Amélioration du Service Médical Rendu

ATU Autorisation Temporaire d'Utilisation

ATV Aire Tegmentale Ventrale

AUDIT Alcohol Use Disorder Identification Test

BHE Barrière hémato-encéphalique

CAARUD Centres d'Accueil et d'Accompagnement à la Réduction de risques pour

Usagers de Drogues

CAGE Cut down, Annoyed, Guilty, Eye-opener

CDA Consommation déclarée d'alcool

CSAPA Centre de Soins, d'Accompagnement et de Prévention en Addictologie

CYP450 Cytochrome P450

DETA Diminuer, Entourage, Trop, Alcool

ELSA Equipe de Liaison et de Soins en Addictologie

GABA Acide Gamma-Amino-Butyrique

INSEE Institut National de la Statistique et des Etudes Economiques

NAc Noyau Accumbens

OFDT Observatoire Français des Drogues et Toxicomanies

OMS Organisation Mondiale de la Santé

RTU Recommandation Temporaire d'Utilisation


- 17 -

SAF Syndrome d'Alcoolisation Fœtale

SFA Société Française d'Alcoologie

SMR Service Médical Rendu


- 18 -

INTRODUCTION

L'alcoolodépendance est connue depuis de nombreuses années pour être un

problème majeur de santé publique, causant près de 50 000 décès par an, que ce soit de

façon directe (cancers ou maladies) ou indirecte (accidents, suicides entre autres). Parmi la

population adulte (11-75 ans), plus de 44 millions de personnes ont expérimenté au moins

une fois la consommation d'alcool dans leur vie, près de 9 millions en consomment de

façon régulière (au moins 3 fois par semaine) et on estime à 5 millions le nombre de

consommateurs quotidiens (1). Quant à l'usage problématique, qui englobe l'usage à risque,

l'usage nocif et la dépendance (cf paragraphe 1.1), on l'estime à environ 10% de la

population adulte (2). Ces chiffres ainsi que les conséquences sur la santé d'une

consommation chronique d'alcool démontrent l'importance des campagnes de prévention et

de la recherche pour trouver de nouvelles molécules afin de combattre la dépendance

alcoolique. En effet la consommation d'alcool peut causer de nombreux effets néfastes sur

la santé, allant de la sédation jusqu'au trouble cardiovasculaire ou au cancer.

L'alcoolodépendance est une maladie chronique caractérisée par la perte de contrôle de la

consommation d'alcool. Le patient ressent une envie irrépressible de boire, que l'on appelle

craving, et peut ainsi difficilement se retenir. De plus des signes de manque apparaissent

lorsque le patient ne consomme pas d'alcool, tels que tremblements, anxiété ou tachycardie,

ce qui rend l'abstinence encore plus difficile. Ainsi l'alcoolodépendance est une maladie

chronique complexe et de ce fait, difficile à traiter, nécessitant une psychothérapie associée

à des traitements pharmacologiques, mais avec tout de même un taux important de récidive.

Le patient souhaitant diminuer ou stopper sa consommation d'alcool doit donc être entouré

et suivi de préférence par un psychologue, pour pouvoir parler de son ressenti et de ses

difficultés durant le traitement. Si le patient désire stopper net sa consommation d'alcool,


- 19 -

un sevrage hospitalier ou ambulatoire (à domicile) peut lui être proposé. Il existe alors des

traitements utilisés afin de réduire les manifestations de manque et ainsi d'éviter le

syndrome de sevrage lié à l'arrêt de la consommation d'alcool. Par la suite, le patient ayant

ou non effectué un sevrage, des traitements d'aide au maintien de l'abstinence sont

disponibles et peuvent être utilisés. La durée de ceux-ci est variable selon l'individu ou

encore l'intensité de sa consommation, elle peut aller de quelques mois à plusieurs années.

Les traitements disponibles sont de plus en plus nombreux au fil des années, ce qui permet

au patient insensible ou intolérant à une molécule de pouvoir en essayer une autre.

Le but de ce travail est de faire un état des lieux en ce qui concerne les traitements

du maintien de l'abstinence, ainsi que de proposer une fiche patient expliquant les dangers

de la consommation d'alcool et les alternatives thérapeutiques.

Quatre molécules possèdent actuellement une AMM dans l'aide au maintien de l'abstinence

chez le patient alcoolodépendant, mais d'autres molécules possédant une AMM dans des

indications différentes sont également à l'étude dans le maintien de l'abstinence ou la

réduction de la consommation d'alcool. En effet, ces dernières années quelques molécules

ont montré une efficacité plus ou moins marquée lors des études pour réduire ou stopper la

consommation d'alcool, ce qui pourrait à l'avenir venir enrichir l'arsenal thérapeutique

actuellement disponible.

Dans une première partie nous développerons quelques généralités sur l'alcoolodépendance,

avec les définitions des termes principaux reliés à l'alcoolodépendance, ainsi que des

notions d'épidémiologie et de physiopathologie.

Dans un second temps nous détaillerons les molécules possédant une AMM dans le

maintien de l'abstinence : l'Acamprosate, la Naltrexone, le Disulfirame et le Nalmefene.


- 20 -

La troisième partie sera consacrée aux molécules qui ont montré un certain intérêt lors des

études chez les patients alcoolodépendants afin de réduire ou stopper la consommation

d'alcool, ou encore de diminuer la compulsion à boire.

Nous développerons par la suite les différents rôles que peut avoir le pharmacien d'officine

dans la prévention de la dépendance et dans l'accompagnement du patient

alcoolodépendant. Puis, afin d'illustrer le rôle de prévention du pharmacien d'officine et

pour terminer ce travail, nous proposerons un dépliant à destination des patients

récapitulant les risques d'une consommation excessive chronique d'alcool et proposant

d'autre part les différentes solutions pour stopper sa consommation d'alcool.


- 21 -

1/ Caractérisation de l'alcoolodépendance

Dans cette première partie nous donnerons tout d'abord quelques définitions, dont

celle de l'alcoolodépendance. Nous tacherons par la suite de détailler les effets de

l'alcoolisation chronique sur l'organisme, ainsi que le fonctionnement des circuits

neuronaux impliqués dans la dépendance, ce qui nous permettra par la suite de comprendre

les mécanismes d'action des traitements d'aide au maintien de l'abstinence ou à la réduction

de la consommation. Enfin nous ferons un état des lieux des outils permettant au médecin

de caractériser l'alcoolodépendance.

1.1) Quelques définitions

1.1.1- Usage, mésusage, dépendance

La Société Française d'Alcoologie (SFA) a définit en 2001 différentes conduites

d'alcoolisation qui permettent d'organiser une prise en charge adaptée (3, 4), les voici

retranscrites ci-après :

- non-usage : "toute conduite à l'égard des boissons alcooliques et/ou alcoolisées

caractérisée par une absence de consommation", le sujet est alors qualifié de non-

consommateur. Le non-usage peut être primaire, c'est-à-dire que la personne n'a jamais

consommé d'alcool, ou bien secondaire après une période d'usage ou de mésusage. En cas

de non-usage après une période de mésusage le patient est alors qualifié d'abstinent.

- usage : "toute conduite d'alcoolisation ne posant pas de problème pour autant que la

consommation reste modérée, c'est-à-dire inférieure ou égale aux seuils définis par


- 22 -

l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS, cf ci-après) et prise en dehors de toute situation

à risque ou de risque individuel particulier". Le sujet est alors qualifié de consommateur

modéré.

Les trois définitions suivantes sont regroupées sous le terme de mésusage :

- usage à risque : "toute conduite d'alcoolisation où la consommation est supérieure aux

seuils définis par l'OMS (cf ci-après) et non encore associée à un dommage d'ordre

médical, psychique ou social, mais susceptible d'en induire un à court, moyen ou long

terme. On inclut dans l'usage à risque les consommations égales ou même inférieures aux

seuils de l'OMS quand elles sont associées à une situation à risque et/ou un risque

individuel particulier". On qualifie dans ce cas le sujet de consommateur à risque.

- usage nocif : "toute conduite d'alcoolisation caractérisée par l'existence d'au moins un

dommage d'ordre médical, psychique ou social induit par l'alcool, quels que soient la

fréquence et le niveau de consommation ; et par l'absence de dépendance à l'alcool". On

parle alors de consommateur à problèmes. Nous pouvons citer quelques exemples de

dommages induits par l'usage nocif d'alcool :

- au niveau somatique, le consommateur peut développer de l'hypertension

artérielle, une cirrhose, un dysfonctionnement sexuel entre autres,

- au niveau psychique, il peut y avoir une incidence plus élevée de dépression,

d'anxiété, de troubles du sommeil,

- au niveau socioprofessionnel l'usage nocif peut entrainer la perte d'un emploi ou

d'un logement, des problèmes conjugaux ou de la maltraitance.

- usage avec dépendance : "toute conduite d'alcoolisation caractérisée par la perte de

maitrise de la consommation. Il ne se définit donc ni par rapport à un seuil ou une

fréquence de consommation, ni par l'existence de dommages induits qui sont néanmoins

souvent associés". Le consommateur est dans ce cas dépendant ou alcoolodépendant.


- 23 -

Maintenant que les différentes conduites d'alcoolisation sont définies, penchons

nous plus précisément sur quelques unes des nombreuses définitions de

l'alcoolodépendance. Nous citerons les plus fréquemment utilisées, à savoir celles de

l'Association Américaine de Psychiatrie et de la Classification Internationale des Maladies

(CIM).

En premier lieu, l'Association Américaine de Psychiatrie a publié plusieurs versions de la

définition de la dépendance dans son Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder

(DSM), dont la dernière date du mois de Mai 2013, publiée dans le DSM-V (5). Dans cette

version la distinction entre abus et dépendance à une substance, qui était présente dans le

DSM-IV, n'est plus faite. Une seule définition inclut les deux termes sous l'expression

"troubles liés à une substance" ("substance use disorder"), et la gravité de ces troubles peut

être mesurée avec le nombre de critères concernés (troubles légers à sévères). Dans ces

"troubles liés à une substance" on distingue les troubles liés à l'usage d'alcool, qui sont

définis comme "un mode de consommation conduisant à une altération du fonctionnement

ou une souffrance cliniquement significative, et par la présence d'au moins 2 des 11

critères ci-dessous sur une période de 12 mois :

• Consommation récurrente entrainant une incapacité à ses principales obligations au

travail, à l'école ou à la maison.

• Consommation récurrente dans des situations dangereuses.

• Poursuite de la consommation en dépit de problèmes sociaux ou interpersonnels

causés ou exacerbés par les effets de l'alcool.

• Existence d'une tolérance : nécessité d'augmenter les doses d'alcool pour obtenir les

mêmes effets ou diminution des effets si l'on consomme les doses habituelles

d'alcool.


- 24 -

• Existence d'un syndrome de sevrage caractéristique de la substance ou

consommation d'alcool pour éviter ou diminuer un syndrome de sevrage.

• Boire des quantités plus importantes ou sur une plus longue période que prévu.

• Désir persistant ou efforts infructueux pour réduire ou contrôler la consommation

d'alcool.

• Beaucoup de temps passé à obtenir, consommer ou se remettre des effets de l'alcool.

• Diminution des activités sociales, professionnelles ou récréatives due à la

consommation d'alcool.

• Poursuite de la consommation d'alcool en dépit de la connaissance des problèmes

physiques ou psychologiques pouvant être causés par l'alcool.

• Craving : envie irrésistible, désir insatiable de trouver et de consommer de l'alcool.

La présence de 2 ou 3 des critères ci-dessus indiquent des troubles légers liés à l'alcool,

tandis que 4 ou 5 critères indiquent des troubles modérés et 6 ou plus des critères ci-

dessus impliquent des troubles sévères liés à la consommation d'alcool" (5, 6).

Enfin on peut également mentionner la définition de l'alcoolodépendance de la

Classification Internationale des Maladies (CIM) publiée par l'OMS. La dernière version

publiée est la CIM-10, une version 11 est prévue pour l'année 2015 (7).

L'alcoolodépendance est définie comme un "ensemble de phénomènes comportementaux,

cognitifs et physiologiques dans lesquels l'utilisation d'une substance psychoactive

spécifique ou d'une catégorie de substances entraîne un désinvestissement progressif des

autres activités. La caractéristique essentielle du syndrome de dépendance consiste en un

désir (souvent puissant, parfois compulsif) de consommer de l'alcool. Au cours des

rechutes, c'est-à-dire après une période d'abstinence, le syndrome de dépendance peut se

réinstaller beaucoup plus rapidement qu'initialement. Pour diagnostiquer avec certitude


- 25 -

l'alcoolodépendance, au moins 3 des critères suivants doivent avoir été habituellement

présents au même moment durant les 12 derniers mois :

• Existence d'une tolérance : consommation plus importante d'alcool pour obtenir

l'effet désiré ou diminution de l'effet si consommation des doses habituelles.

• Syndrome de sevrage caractéristique lors de la diminution ou de l'arrêt de

consommation d'alcool, ou bien consommation d'alcool pour éviter ou diminuer un

syndrome de sevrage.

• Poursuite de la consommation malgré la survenue de conséquences problématiques,

dans ce cas là il faut déterminer si le sujet a été informé de la nature et de l'étendue

des dommages.

• Obsession concernant la recherche, la consommation ou la récupération des effets

de l'alcool : abandon et réduction d'autres sources d'intérêt et de plaisir.

• Difficultés à contrôler la consommation d'alcool en termes de quantités et de temps.

• Désir puissant ou compulsif de consommer de l'alcool." (8)

On peut voir que les classifications du DSM-V et de la CIM-10 se rejoignent sur la

majorité des critères de dépendance, les experts internationaux sont donc relativement du

même avis en ce qui concerne la définition de la dépendance, et dans le cas présent de

l'alcoolodépendance.

1.1.2- Verre standard

Afin de pouvoir comptabiliser de façon uniforme la consommation d'alcool des

usagers, l'OMS a définit une unité d'alcool qui correspond à un verre standard. Ce verre

standard, quelle que soit la boisson alcoolisée qu'il contient, est composé d'environ 10

grammes d'alcool pur (éthanol), c'est la quantité servie dans les lieux publics possédant la


- 26 -

licence de débit d'alcool. La figure ci-après représente les équivalences de différentes

boissons alcoolisées formant un verre standard :

Figure 1 - Le verre standard d'alcool, d'après l'Institut National de Prévention et

d'Education pour la Santé (INPES)

Cependant selon les pays on peut remarquer que le verre standard ne contient pas la même

quantité d'alcool pur, par exemple en France le verre standard contient 10 grammes

d'alcool pur, alors qu'au Royaume-Uni il en contient seulement 8 grammes et qu'il contient

plus de 12 grammes d'alcool pur aux Etats-Unis (9).

1.1.3- Valeurs seuil

L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a émis des recommandations pour

limiter la consommation d'alcool dans le but de prévenir l'usage à risque (cf définitions de

la SFA). Pour cela il est recommandé de ne pas dépasser les seuils suivants :

• 2 verres standard par jour pour les femmes,

• 3 verres standard pour les hommes.


- 27 -

Il est également souhaitable de réserver un jour dans la semaine sans consommation

d'alcool (9, 10). Ces seuils ne sont toutefois pas synonymes d'absence de risque et sont à

nuancer dans certaines situations comme par exemple en cas de conduite automobile ou en

cas de pathologie préexistante (3).

D'autre part, l'OMS a également proposé des seuils au delà desquels on peut parler

de conduite d'alcoolisation aiguë de "binge drinking" en terme anglo-saxon, ou encore de

"cuite" dans le langage familier (9, 10, 11) :

• 4 verres standard pour les femmes,

• 5 à 6 verres standard pour les hommes,

• le tout sur une durée d'environ 2 heures.

1.2) Epidémiologie

La dépendance alcoolique est aujourd'hui un problème de santé publique en France,

causant environ 49000 décès par an, dont 36500 chez les hommes et 12500 chez les

femmes. Ceci représente tout de même, en proportions respectives, 13% et 5% du total des

décès, ce qui n'est pas négligeable (12). D'autre part l'alcool est la deuxième cause de

mortalité évitable, juste derrière le tabac (13).

Malgré une nette diminution de la consommation de boissons alcoolisées depuis les années

60 ; celle-ci a été divisée par deux entre 1960 et 2009 (2) ; elle reste tout de même autour

de 12 litres/an/personne de 15 ans ces dernières années (13, 14). Cependant cette

diminution résulte surtout d'une baisse de la consommation de vin, tandis que la

consommation de bière et de spiritueux reste autour des mêmes valeurs depuis les années

60 (15). Nous pouvons visualiser cette tendance avec la publication de l'Institut National


- 28 -

de la Statistique et des Etudes Economiques (INSEE) sur les chiffres des ventes d'alcool en

France entre 2000 et 2013 par habitant de 15 ans et plus :

Tableau 1 - Ventes d'alcool par habitant en litres d'alcool pur, en France, entre 2000 et

2013 (16)

Ainsi on peut noter une diminution des ventes d'environ 1.5 litre/an/habitant de 15 ans et

plus depuis une dizaine d'années qui est due, comme dit précédemment, à la baisse des

ventes de vin. Cependant le vin reste tout de même la boisson alcoolisée la plus

consommée, devant les spiritueux et la bière (15, 17, 18).

D'autre part la France reste parmi les pays les plus consommateurs d'alcool en Europe, bien

que la consommation ait tendance à s'uniformiser au sein de l'Europe au fil des années (15).

On peut noter qu'il y a une nette différence de consommation entre les hommes et

les femmes. En effet en 2010, parmi les 18-75 ans, 18% des hommes consomment

quotidiennement de l'alcool contre seulement 6% des femmes (19). De plus la proportion

de consommateurs quotidiens augmente avec l'âge, en 2010 elle était de 2,6% chez les 18-

25 ans contre 29% chez les 65-75 ans (1). D'autre part, 64% des hommes et 35% des

femmes déclarent consommer des boissons alcoolisées de façon hebdomadaire (1).

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Vins (r) 8,4 8,4 8,3 7,9 7,7 7,3 7,3 7,2 6,9 7,0 6,8 6,9 6,7 6,5 Bières 2,3 2,4 2,3 2,3 2,2 2,3 2,4 2,4 2,3 2,3 2,2 2,1 2,1 1,8

Spiritueux 2,7 2,8 2,7 2,7 2,7 2,6 2,7 2,7 (r)

2,7 2,7

(r) 2,6

(r) 2,6

(r) 2,5

2,5

Autres (r)

0,4 (r)

0,4 (r)

0,4 0,4 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3

(r) 0,2

0,2 (r)

0,2 0,3

Total (r) 13,8 14,0 13,7 13,2 12,9 12,5 12,7 12,5 12,2 12,2 11,8 11,8 11,7 11,1 r : données révisées.


- 29 -

La proportion de consommateurs à risque, à problème, ou dépendant est difficile à

déterminer, cependant L'Observatoire Français des Drogues et Toxicomanies (OFDT) a

estimé, en 2010, le nombre de consommateurs à risque (dépendants ou non) à 3,8

millions de personnes (14). Pour pouvoir repérer les cas de mésusage ou simplement pour

faire le point sur sa propre consommation d'alcool, de nombreux tests ont été développés et

sont disponibles sur le net, auprès des associations, ou dans les cabinets des professionnels

de santé. La présentation de ces tests aura lieu dans la partie "outils de repérage de

l'alcoolodépendance" (paragraphe 1.5).

1.3) Physiopathologie

L'alcool contenu dans les boissons alcoolisées est en fait de l'éthanol, ou alcool

éthylique, de formule C2-H5-OH. Dans cette partie nous allons tout d'abord détailler la

pharmacocinétique de l'éthanol, puis nous énumérerons les principaux effets cliniques de

l'ingestion d'alcool au fil du temps.

1.3.1- Toxicocinétique de l'éthanol

La pharmacocinétique se compose de quatre phases caractéristiques : absorption,

distribution, métabolisme et élimination. Ce sont ces quatre phases que nous allons

détailler pour l'éthanol.


- 30 -

1.3.1.1. Absorption

L'absorption d'alcool se fait par diffusion passive, principalement au niveau digestif,

c'est cette voie qui sera détaillée ci-après. Toutefois on doit noter qu'il peut également y

avoir une absorption cutanée, lors de friction avec une compresse alcoolique par exemple,

ou bien une absorption pulmonaire que l'on peut observer dans certaines professions

comme par exemple les cavistes ou dans les entreprises de chimie ou l'éthanol est utilisé

comme solvant.

L'absorption digestive de l'éthanol est rapide, en particulier lorsque la personne est à jeun

puisque la concentration sanguine maximale est atteinte environ 30 minutes après ingestion.

D'autre part elle se fait à 2 niveaux : 20% sont absorbés au niveau gastrique et la majorité

(80%) est absorbée au niveau du duodénum et du jéjunum (dans l'intestin grêle) (20, 21).

L'absorption dans l'estomac étant faible et plutôt lente, tout élément qui augmente le temps

de vidange gastrique permet un étalement dans le temps de l'absorption intestinale d'alcool,

ce qui explique qu'après un repas par exemple l'absorption est plus longue que lorsqu'on est

à jeun. Cette différence est due au fait que la vidange gastrique induit une fermeture du

pylore (sphincter reliant l'estomac à l'intestin grêle). Ainsi le repas, les alcools forts ou la

prise de médicaments anticholinergiques vont diminuer la vitesse d'absorption, alors qu'une

ingestion rapide d'alcool ou un faible degré alcoolique augmenteront la vitesse d'absorption.

Il semble également qu'il y ait une différence d'absorption entre les hommes et les femmes,

en effet les femmes absorberaient plus rapidement l'alcool que les hommes pour une même

dose ingérée (20, 22, 23).


- 31 -

1.3.1.2. Distribution

L'éthanol est une petite molécule polaire et hydrosoluble, sa distribution est très

rapide au niveau des organes richement vascularisés tels que le foie, les reins, les poumons

ou encore le cerveau (24). De plus la distribution de l'alcool se superpose à l'eau libre

contenue dans l'organisme. Les tissus graisseux ne contenant que très peu d'eau, on a donc

une variation du volume de distribution selon la proportion masse maigre/masse grasse des

individus. Par ailleurs les femmes possèdent en moyenne une masse graisseuse plus

importante que les hommes, elles ont donc généralement un volume de distribution plus

faible ; ce qui pourrait en partie expliquer qu'à consommation d'alcool et poids égaux, les

femmes atteignent de plus hautes alcoolémies que les hommes. Le volume de distribution

de l'éthanol a été estimé à environ 0.6 l/kg chez la femme et 0.7 l/kg chez l'homme (25).

D'autre part, l'alcool franchit la barrière fœtoplacentaire et se retrouve en

concentrations semblables dans le sang du fœtus et celui de la mère (21), or le fœtus n'a

pas la possibilité d'éliminer celui-ci, ce qui induit un risque pour le nouveau-né de

développer un syndrome d'alcoolisation fœtale. Ainsi les recommandations pour les

femmes enceintes sont de ne pas consommer d'alcool durant toute la grossesse.

1.3.1.3. Métabolisme

L'éthanol n'est pas stocké dans l'organisme, il doit donc être métabolisé pour être

éliminé (26). On distingue principalement 3 voies métaboliques pour l'éthanol qui

conduisent toutes à une oxydation de celui-ci :

• la voie de l'alcool déshydrogénase qui est prépondérante,

• la voie microsomale,


- 32 -

• la voie de la catalase.

Le métabolisme de l'alcool a lieu en grande majorité dans le foie (environ 80%), mais il

peut également avoir lieu au niveau du tractus gastro-intestinal ou des reins (21).

Voyons tout d'abord la voie de l'alcool déshydrogénase (ADH). La première étape

de cette voie est la transformation de l'alcool en acétaldéhyde par l'ADH. Il y a un

important polymorphisme pour cette enzyme, ce qui conduit à des variations de

l'élimination de l'alcool selon les individus. Cette première étape nécessite un cofacteur, le

NAD (Nicotinamide Adénine Nucléotide), dont le stock doit être suffisant pour réaliser

l'oxydation en acétaldéhyde (20).

La deuxième étape de cette voie consiste en l'oxydation de l'acétaldéhyde en acétate par

l'acétaldéhyde déshydrogénase (ALDH), avec pour cofacteur le NAD comme

précédemment. L'ALDH possède également un polymorphisme qui induit des différences

de métabolisme, par exemple 50% de la population asiatique présente une intolérance à

l'alcool par accumulation d'acétaldéhyde suite à la non métabolisation en acétate (21), qui

se traduit cliniquement par un effet antabuse.

L'étape suivante est la transformation de l'acétate en acétyl-CoA, qui peut ensuite rejoindre

le cycle de Krebs pour donner en fin de réaction du dioxyde de carbone (CO2), de l'eau

(H2O) et de l'énergie. Ces dernières réactions ne se produisent plus au niveau hépatique, on

a un transfert de l'acétate dans les tissus extra-hépatiques.

La seconde voie est la voie microsomale, qui fait intervenir le système MEOS

(Microsomal Ethanol Oxidising System). La réaction a lieu dans les hépatocytes et permet

également l'oxydation de l'éthanol en acétaldéhyde, oxydation réalisée par les cytochromes

P450 (CYP 450), et plus particulièrement le CYP 2E1 (27). La réaction a besoin d'oxygène


- 33 -

moléculaire pour avoir lieu, seulement l'oxygène n'est pas entièrement utilisé et forme des

radicaux (hydroxyle, superoxyde ou peroxyde d'hydrogène) qui peuvent être à l'origine des

altérations hépatiques chez les personnes alcoolodépendantes (26). Le système MEOS

intervient de façon variable dans le métabolisme de l'éthanol, en effet plus la concentration

sanguine est élevée (donc plus la consommation est forte), plus le système est activé. Chez

le consommateur chronique on a donc une activation plus importante de ce système par

rapport à la voie de l'ADH (20).

Enfin la voie de la catalase se déroule dans les peroxysomes des cellules de tous les

tissus. En présence de peroxyde d'hydrogène, une catalase va pouvoir oxyder l'éthanol en

acétaldéhyde et en eau (26). Pour que cette voie puisse se mettre en place, il faut donc un

stock de peroxyde d'hydrogène, c'est pour cela que la voie de la catalase est très minoritaire

dans le métabolisme de l'éthanol.

Faisons en dernier lieu un aparté sur l'effet de premier passage hépatique, qui

correspond à une métabolisation initiale de l'éthanol (ou d'une autre substance) avant que

celui-ci n'atteigne la circulation générale. Au niveau de l'estomac ou des villosités

intestinales, l'éthanol est absorbé et rejoint la veine porte qui le conduit au foie où il pourra

être métabolisé une première fois. L'effet de premier passage hépatique n'est pas très

important quantitativement pour l'éthanol, il varie selon les études de 5 à environ 20%.

Cependant une augmentation de la durée de la vidange gastrique peut favoriser l'effet de

premier passage en étalant le temps de séjour de l'éthanol dans le foie et en diminuant la

saturation de l'ADH (21).


- 34 -

1.3.1.4. Elimination

Enfin la dernière étape de la pharmacocinétique de l'alcool est l'étape d'élimination.

Seuls 2 à 5% de l'éthanol ingéré sont éliminés sous forme inchangée dans les urines, la

respiration ou bien la sueur, le reste est métabolisé avant d'être éliminé (27). L'élimination

de l'alcool par l'air expiré permet notamment de tester l'alcoolémie lors des contrôles

routiers car le rapport concentration air/sang est toujours le même, à savoir environ 2100

(21). Par exemple, 0.25 mg/l d'air expiré correspond à 0.50 g/l de sang.

1.3.2- Conséquences de l'alcoolisme chronique

Nous allons à présent voir les différentes manifestations cliniques de l'alcoolisation

chronique sur l'organisme. Une soixantaine de pathologies au moins, aiguës ou

chroniques, est en lien avec une consommation importante d'alcool, nous citerons

succinctement ici les plus courantes. Il existe d'autre part des dommages

socioprofessionnels causés par la consommation chronique d'alcool comme la violence

(conjugale ou non), les délits, la maltraitance infantile, l'échec professionnel, que nous ne

détaillerons pas davantage dans ce sujet (28).

On peut citer en premier lieu le risque d'apparition d'un delirium tremens en cas

d'arrêt brutal de la consommation chez un patient alcoolodépendant (29). Il apparait

environ 48 à 72 heures après l'arrêt de la consommation et peut durer jusqu'à quelques

jours. Il peut d'autre part être fatal s'il n'est pas rapidement pris en charge (30). Le delirium

tremens se caractérise par des tremblements, de la fièvre, une tachycardie, des


- 35 -

hallucinations, des troubles de l'attention, de la confusion ou encore une forte agitation (29,

30). Il est donc important que le patient alcoolodépendant n'essaye pas de stopper seul sa

consommation, mais qu'il en parle avec un médecin.

Voyons ensuite les effets nocifs au niveau du foie, qui peuvent être de trois types, à

savoir la stéatose, l'hépatite et la cirrhose alcooliques (21).

La stéatose correspond à une accumulation de triglycérides dans les cellules hépatiques,

c'est le premier stade de l'atteinte hépatique. Elle est en général asymptomatique et

réversible à l'arrêt de la consommation d'alcool (21, 29, 31).

L'hépatite alcoolique aiguë est le stade suivant d'intoxication. Elle associe plusieurs

caractéristiques : nécrose des hépatocytes, inflammation et fibrose. Elle est rarement

asymptomatique et se traduit par des douleurs à l'hypocondre droit, de la fièvre, un

amaigrissement, voire un ictère pour les formes sévères. Un arrêt de la consommation et un

traitement par corticoïdes notamment peuvent permettre la régression des lésions, mais

l'hépatite alcoolique aiguë a tout de même un taux de mortalité élevé (21, 29, 31).

Enfin, la cirrhose est le stade le plus avancé des maladies alcooliques du foie. Elle se

caractérise par une destruction importante des hépatocytes ainsi qu'une fibrose, il y a

formation de nodules qui déstructurent le foie et altèrent ses fonctions. Une fois installée la

cirrhose est irréversible et elle peut évoluer vers un hépatocarcinome dans 30 % des cas,

cependant elle met de nombreuses années à se développer (21, 32).

L'alcool peut également affecter le fonctionnement du pancréas en provoquant des

pancréatites aiguës ou chroniques. On a alors une diminution de la sécrétion d'insuline

ainsi qu'une baisse de l'absorption des graisses alimentaires, ce qui se traduira par un

amaigrissement et un risque de diabète (29, 33).


- 36 -

Le tractus digestif est par ailleurs touché par la consommation chronique d'alcool.

Cela va se traduire par une inflammation des muqueuses gastriques, des reflux gastro-

œsophagiens fréquents, des ulcères gastroduodénaux. On va également observer une

malabsorption de certains aliments et vitamines suite à un dysfonctionnement des villosités

intestinales (29, 33). On a d'autre part, une augmentation du risque de cancer de l'œsophage

pour des consommations supérieures aux seuils de l'OMS, ainsi qu'un risque accru de

cancer des voies aéro-digestives (pharynx, larynx, cavité buccale) (34). Il a été prouvé,

d'autre part, une augmentation du risque de cancer du sein chez la femme (28).

L'alcool peut avoir, d'autre part, d'importants effets sur le système nerveux qui sont

la somme de carences nutritionnelles (notamment vitaminiques), des effets toxiques

propres de l'éthanol et de l'atteinte d'autres organes tels que le foie par exemple.

On peut avoir tout d'abord un syndrome de Wernicke-Korsakoff qui est du à un déficit en

thiamine (ou vitamine B1). L'encéphalopathie de Wernicke est le premier stade de la

maladie, qui peut se transformer en syndrome de Korsakoff si elle n'est pas complètement

guérie. Les signes cliniques de l'encéphalopathie de Wernicke vont être une paralysie

oculomotrice, des troubles de la conscience, une démarche ataxique (non coordonnée,

saccadée) hypertonique. Elle peut se résoudre avec un arrêt de la consommation d'alcool et

une administration de thiamine pour pallier au déficit. Le syndrome de Korsakoff peut

succéder à l'encéphalopathie de Wernicke non ou mal traitée, il est caractérisé par une

amnésie antérograde (altération de la capacité à mémoriser des faits nouveaux) et

rétrograde (altération des souvenirs sur une période plus ou moins longue). Un arrêt de la

consommation peut permettre régression partielle des lésions (21, 34).


- 37 -

L'épilepsie n'est pas rare chez le patient alcoolodépendant, les crises sont le plus souvent

généralisées tonicocloniques mais peuvent être de tous les types. Un traitement

antiépileptique n'est, dans la plupart des cas, pas nécessaire, excepté en période de sevrage.

Il y a possibilité de développer une dégénérescence cérébelleuse alcoolique, qui va se

caractériser par des troubles de la marche avec une démarche ataxique, un trouble de

l'articulation de la parole (dysarthrie), une diplopie intermittente. L'arrêt de la

consommation peut améliorer quelque peu les signes cliniques sans pour autant corriger la

pathologie (21, 34).

On peut enfin observer des neuropathies périphériques de plusieurs types. La

polyneuropathie des membres inférieurs se traduira par des troubles de la conduction

motrice et sensitive (tactile et thermique surtout). L'arrêt de la consommation d'alcool peut

permettre une régression plus ou moins totale (21). On aura également des neuropathies

optiques qui se traduiront par une baisse d'acuité visuelle, une défaillance de la vision des

couleurs (21, 30, 34). Comme précédemment, un arrêt de la consommation ne permet

souvent pas une totale régression.

Alors que lors d'une consommation faible à modérée, il semble que le risque

cardiovasculaire soit diminué (avec une baisse des accidents vasculaires cérébraux et des

maladies coronariennes), il est prouvé que lors d'une consommation chronique d'alcool on

a au contraire une augmentation du risque cardio-vasculaire (33). Le risque

d'hypertension artérielle augmente proportionnellement à la quantité d'alcool consommée,

l'alcool ayant un effet vasoconstricteur au delà de 20 grammes par jour (35). On a d'autre

part un risque accru d'accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique, de façon

proportionnelle à la consommation croissante. La survenue d'arythmie, plus

particulièrement de fibrillation auriculaire, est plus fréquente chez les consommateurs


- 38 -

chroniques d'alcool (28). Enfin l'alcool peut endommager le tissu cardiaque, ce qui entraine

une hypertrophie du muscle cardiaque conduisant à l'insuffisance cardiaque en cas de

poursuite de la consommation (30).

Le système hématopoïétique est par ailleurs touché par la consommation chronique

d'alcool. Le patient dépendant pourra alors développer une anémie avec une augmentation

du volume globulaire moyen (VGM), due à une carence en acide folique. Il pourra

également souffrir d'une thrombopénie pouvant augmenter le risque d'hémorragie, et une

neutropénie qui augmente la sensibilité à certaines infections telles que la tuberculose, le

VIH ou la pneumonie (28, 33, 34, 36).

Enfin on peut observer une perturbation de la sexualité chez le patient

alcoolodépendant, tant chez l'homme que chez la femme.

Chez l'homme on aura une diminution de la production de testostérone, ce qui entraînera

des troubles de l'éjaculation ou de l'érection, une diminution de la libido plus ou moins

importante selon les individus, une gynécomastie ainsi qu'une atrophie testiculaire pouvant

conduire à la stérilité. Une augmentation du taux d'œstrogènes participe d'autre part à la

féminisation (30).

Chez la femme on va observer des perturbations des cycles menstruels comme des

aménorrhées ou des dysovulations. Il peut d'autre part y avoir une atrophie des ovaires, de

l'utérus ou du vagin suit à une diminution de la libération d'hormone lutéinisante (LH) (29,

33). On peut également noter une diminution de la libido et une hyperprolactinémie (30,

34).

D'autre part chez la femme enceinte consommatrice d'alcool, il y aura un risque pour le

fœtus de développer un syndrome d'alcoolisation fœtale (SAF). En effet l'alcool se


- 39 -

retrouve en concentrations égales dans le sang de la mère et du fœtus, or le fœtus n'a pas la

capacité de métaboliser l'éthanol, on va alors avoir une accumulation de celui-ci, ce qui

provoquera des dommages se traduisant par les signes cliniques suivants :

- un dysfonctionnement du système nerveux central : retard de développement et

déficit intellectuel (baisse du quotient intellectuel), déficit d'attention, troubles de la

mémoire, troubles de l'élocution et de l'ouïe, agressivité.

- une dysmorphie faciale : nez court et aplati, lèvre supérieure fine, microcéphalie,

absence de sillon entre le nez et la bouche, fentes oculaires de petite taille.

- un retard de croissance : diminution du poids de naissance, de la taille et du

périmètre crânien (34, 37).

A ce propos, une thèse d'exercice de pharmacie développe les dégâts provoqués par la

consommation d'alcool chez la femme enceinte et le fœtus, ainsi que les manifestations

chez l'enfant après la naissance (38).

Notons également que la consommation d'alcool pendant la grossesse augmente le risque

de fausse couche (34, 38). Les seuils d'alcoolisation à ne pas dépasser n'étant pas

déterminés à ce jour, il est conseillé de ne pas consommer d'alcool durant toute la

grossesse, ce qui explique la présence du pictogramme suivant sur toute boisson alcoolisée

en France depuis Octobre 2007 (39) :

Figure 2 - "Zéro alcool pendant la grossesse"(39)


- 40 -

Compte-tenu de tous les dommages que la consommation nocive d'alcool peut

provoquer, il semble évident qu'une détection précoce des problèmes d'alcool est

indispensable pour limiter les atteintes chroniques et sévères de l'organisme, ainsi que

pour éviter l'isolement progressif du patient.

1.4) Neurobiologie de l'alcoolodépendance

L'alcool est en général consommé dans le but d'atteindre un état de bien-être,

d'euphorie ou bien de soulager un mal être. Après avoir vu les principales atteintes de

l'organisme provoquées par la consommation chronique d'alcool, nous verrons ici le

mécanisme d'action de l'éthanol au niveau du système nerveux central. Au niveau cérébral,

il a été démontré que toutes les addictions mettent en œuvre les mêmes voies neuronales, à

savoir les voies mésocorticolimbiques, impliquées dans le circuit de la récompense, aussi

appelé système hédonique (40). Dans cette partie nous verrons tout d'abord ce qu'est et

comment fonctionne le circuit de la récompense, puis nous verrons ensuite les différents

effets que peut avoir l'alcool sur ce même circuit. Ceci nous permettra de mieux

comprendre les mécanismes d'action des molécules utilisées pour réduire la consommation

d'alcool ou aider au maintien de l'abstinence (cf paragraphes 2 et 3).

1.4.1- Circuit de la récompense

Le circuit de la récompense a un rôle essentiel dans l'apprentissage des

comportements qui procurent ou non du plaisir, dans la régulation des émotions ou encore

dans l'inhibition de certains comportements (41). Ainsi lors d'un repas, d'un rapport sexuel


- 41 -

ou encore lors de la prise de drogues, on a une activation de ce circuit. Cela va alors

provoquer un renforcement positif : l'acte qui procure du plaisir, qui nous est agréable, sera

mémorisé et reproduit dans le but de retrouver ces mêmes sensations (30). De la même

manière, une action provoquant un déplaisir sera également mémorisée dans le but, cette

fois, de ne pas être reproduite.

Les principales structures impliquées dans le fonctionnement du système de la récompense

sont l'aire tegmentale ventrale (ATV) qui contient de nombreux neurones

dopaminergiques, le noyau accumbens (NAc), le pallidum ventral, l'amygdale,

l'hippocampe ou encore le cortex préfrontal, comme le montre le schéma ci-après (40, 42,

43) :

ATV : Aire Tegmentale Ventrale

N. Accumbens : Noyau Accumbens

MFB : "Medial Forebrain Bundle" ou Faisceau Médian du Télencéphale

Figure 3 - Les structures cérébrales impliquées dans le circuit de la récompense (44)


- 42 -

L'ATV, le noyau accumbens, le pallidum ventral, l'amygdale et l'hippocampe forment le

système mésolimbique. L'amygdale est impliquée dans la perception des sensations et la

caractérisation des émotions, c'est elle qui permet de différencier les actes procurant du

plaisir de ceux procurant un déplaisir. L'hippocampe est le centre de la mémoire, c'est à cet

endroit que sont conservés les souvenirs qui permettront de reproduire un comportement

plaisant, dont par exemple la prise d'alcool. L'ATV et le noyau accumbens sont les

structures où l'on trouve la dopamine, neurotransmetteur qui serait responsable de la

sensation de plaisir (42). Le faisceau médian du télencéphale regroupe les fibres

neuronales qui relient l'ATV au noyau accumbens notamment.

Le cortex préfrontal est également relié à l'ATV par des neurones dopaminergiques pour

former le système mésocortical. Ce système jouerait quant à lui un rôle dans la

concentration, les fonctions exécutives, les "conséquences cognitives de l'imprégnation

émotionnelle" (42).

Le principal neurotransmetteur du circuit de la récompense est la dopamine, elle

est synthétisée et libérée depuis les neurones de l'ATV qui se projettent vers le noyau

accumbens, le cortex préfrontal, l'amygdale ou le septum. La voie reliant l'ATV au noyau

Accumbens semble être la principale impliquée dans le fonctionnement du circuit de la

récompense (42). Les neurones dopaminergiques de l'ATV possèdent des autorécepteurs

dopaminergiques D2 qui régulent négativement la libération de dopamine. De plus on

a également une régulation dans l'ATV par un autre neurotransmetteur, l'Acide Gamma-

Amino-Butyrique (GABA) : en effet, des interneurones GABAergiques inhibent la

libération de dopamine.

D'autre part, on peut noter l'influence des opioïdes endogènes sur les neurones

dopaminergiques de l'ATV. Les neurones GABAergiques possèdent des récepteurs aux


- 43 -

opioïdes mu (µ) et delta (δ), ainsi sous l'influence des opioïdes (endogènes ou non) la

libération du GABA est inhibée, ce qui augmente indirectement la transmission

dopaminergique (30, 40).

On peut citer également une influence cholinergique au niveau de l'ATV. En effet les

neurones dopaminergiques possèdent des récepteurs nicotiniques qui, lorsqu'ils sont

stimulés, augmentent la libération de dopamine dans le noyau accumbens (45).

Enfin, la transmission sérotoninergique joue également un rôle dans le fonctionnement

du circuit de la récompense et dans l'apparition de la dépendance alcoolique puisqu'une

déficience en sérotonine a été associée à une augmentation de la prise de boissons

alcoolisées ou à une vulnérabilité plus importante à l'alcoolodépendance (46). Les neurones

sérotoninergiques sont localisés dans le noyau du Raphé et influencent la libération de

dopamine dans l'ATV ou dans le noyau accumbens, mais on peut noter aussi des récepteurs

à la sérotonine dans le cortex préfrontal et dans l'amygdale, comme le montre le schéma ci-

après :


- 44 -

Figure 4 - Influences de la transmission sérotoninergique sur le circuit de la récompense

(46)

L'influence des transmissions noradrénergique et sérotoninergique est assez complexe. Ces

deux groupes de neurones interagiraient l'un avec l'autre et permettraient une régulation du

circuit de la récompense (47, 48). Une expérience de Jean-Pol Tassin et son équipe a été

publiée dans la revue Psychotropes en 2008 (47, 48). Elle a montré un couplage des

récepteurs alpha-1b-adrénergiques et 5-HT2A sérotoninergiques. Cependant la prise

répétée de drogues, notamment d'alcool, provoquerait un découplage de ces deux

transmissions, ce qui modifierait la perception du monde extérieur. La prise d'alcool

rétablirait alors un couplage artificiel de ces transmissions, induisant un soulagement

temporaire chez la personne. Le découplage des transmissions noradrénergique et

sérotoninergique pourrait être à l'origine de l'effet de manque lors de l'arrêt de la


- 45 -

consommation, et également de la rechute, car ce découplage perdurerait de quelques

semaines à plusieurs mois selon les personnes.

Voici ci-après un résumé des neurotransmissions importantes au niveau de l'ATV :

CPF : Cortex préfrontal

NAc : Noyau Accumbens


Figure 5 - Neurotransmissions de l'ATV impliquées dans le circuit de la récompense,

synthèse personnelle

Transmission dopaminergique

Transmission GABAergique

Transmission sérotoninergique

Neurones opioïdes

Transmission noradrénergique

ATV

CPF

NAc

Hippocampe

Amygdale

D2

Noyau du Raphé


- 46 -

Voyons ce qu'il se passe maintenant au niveau du noyau accumbens. Les

principaux neurones à ce niveau sont les neurones épineux moyens GABAergiques, qui

lorsqu'ils sont stimulés, provoquent une diminution de l'activation du circuit de la

récompense. Les neurones GABAergiques vont exercer un rétrocontrôle négatif d'une

part au niveau des terminaisons dopaminergiques dans le noyau accumbens, et d'autre part

au niveau des corps cellulaires des neurones dopaminergiques de l'ATV (49). Les neurones

GABAergiques du noyau accumbens se projettent également au niveau de l'hypothalamus

ou l'amygdale. De plus, le pallidum ventral reçoit une projection GABAergique du noyau

accumbens, qui se projette ensuite vers l'ATV et module la transmission dopaminergique

(29).

Dans le noyau accumbens arrivent également des afférences glutamatergiques depuis le

cortex préfrontal, de l'amygdale et de l'hippocampe. La libération de glutamate stimule

les neurones épineux moyens GABAergiques et diminue ainsi l'activation du système

de récompense. Or les neurones glutamatergiques possèdent des récepteurs

dopaminergiques, l'activation de ces récepteurs par la dopamine entraîne une inhibition

glutamatergique et de ce fait une inhibition GABAergique, on observe alors un

renforcement positif. Les neurones GABAergiques possèdent eux aussi des récepteurs

dopaminergiques, et leur activation freine ainsi l'activation des neurones GABAergiques,

ce qui de ce fait stimulera le circuit de la récompense. Enfin on peut noter la présence de

récepteurs mu et delta aux opioïdes sur ces neurones épineux moyens qui freinent aussi la

transmission GABAergique et participent au renforcement positif (29). Ainsi, la libération

d'endorphines provoque une sensation de plaisir et de bien être, ce que reproduit la prise de

drogues dérivées des opioïdes endogènes telles que la morphine ou l'héroïne. Le schéma

ci-après résume les neurotransmissions présentes au niveau du noyau accumbens :


- 47 -

CPF : Cortex préfrontal

Figure 6 - Neurotransmissions du circuit de la récompense au niveau du Noyau accumbens,


Au niveau du cortex préfrontal, on a des afférences dopaminergiques provenant de

l'ATV. Nous avons vu précédemment que le cortex préfrontal possède aussi des neurones

glutamatergiques qui projettent en direction du noyau Accumbens et de l'ATV.

Transmission dopaminergique

Transmission GABAergique

Transmission glutamatergique

Neurones opioïdes

Noyau Accumbens

CPF

ATV

Hypothalamus

Amygdale

D2


- 48 -

Enfin, comme vu précédemment également, le cortex préfrontal est influencé par des

projections sérotoninergiques provenant du noyau du Raphé.

Pour résumer, une augmentation de la transmission dopaminergique est observée en

cas de comportement provoquant du plaisir, tandis que dans le cas contraire, on

observe plutôt une inhibition de cette neurotransmission (49). Nous pouvons

synthétiser ce qui a été dit ci-dessus avec le schéma suivant :

ATV

CPF

NAc

Hippocampe

Amygdale

Pallidum ventral

Noyau du Raphé


- 49 -

CPF : Cortex pré-frontal


NAc : Noyau Accumbens

Figure 7 - Fonctionnement du circuit de la récompense, synthèse personnelle

1.4.2- Modification du circuit de la récompense par l'alcool

Nous avons détaillé précédemment les effets de l'alcool sur l'organisme. Maintenant

que nous avons vu le fonctionnement du circuit de la récompense, voyons comment

l'éthanol interagit avec ce circuit, ce qui nous permettra par la suite de mieux comprendre

comment agissent les molécules utilisées dans le maintien de l'abstinence. L'alcool va

pouvoir agir sur différentes neurotransmissions, principalement les transmissions

GABAergique et glutamatergique, ce qui expliquera par la suite le mécanisme d'action

de certaines molécules utilisées dans l'aide au maintien de l'abstinence, notamment

l'Acamprosate ou le Baclofène (cf paragraphes 2.1 et 3.1).

Voyons tout d'abord ce qu'il se passe au niveau de la transmission GABAergique.

Le GABA est le neurotransmetteur inhibiteur principal du système nerveux central, et il


- 50 -

existe 2 types de récepteurs au GABA sur lesquels l'alcool va agir, les récepteurs GABA-A

et GABA-B (29).

Les récepteurs GABA-A sont des récepteurs essentiellement post-synaptiques. Ce sont des

récepteurs ionotropiques, à savoir que lorsqu'ils sont activés ils vont favoriser l'ouverture

de canaux ioniques, notamment l'entrée d'ions chlorure dans les cellules, et provoquer une

hyperpolarisation responsable du pouvoir inhibiteur du GABA. Ces récepteurs sont

composés de 5 sous-unités hétérogènes qui forment ainsi différents types de récepteurs

GABA-A (50), ce qui va modifier leur sensibilité à l'alcool (29). Une étude de Wafford et

al en 1993 a démontré que la sous-unité gamma 2L du récepteur GABA-A est impliquée

dans la sensibilité à l'éthanol (51) ; lorsque cette sous-unité est génétiquement modifiée

(phosphorylation d'une séquence d'acides aminés), la sensibilité à l'alcool disparaît. Les

récepteurs GABAergiques contiennent des sites de liaison spécifiques, notamment le site

de liaison du GABA ou encore celui des benzodiazépines ; or le site de liaison de l'éthanol

sur ces récepteurs reste pour le moment inconnu (29).

En consommation aiguë, l'éthanol potentialise l'action du GABA sur les récepteurs

GABA-A, il va faciliter l'ouverture des canaux ioniques et allonger leur durée d'ouverture,

ce qui va renforcer l'hyperpolarisation induite par le GABA (38). En consommation

chronique, il semble qu'il y ait une adaptation de la sensibilité de ces récepteurs à l'éthanol.

Il y aurait une altération de l'expression de certaines sous-unités des récepteurs GABA-A,

ce qui participerait à la diminution du fonctionnement de ces mêmes récepteurs. Cela

engendre une diminution de la transmission GABAergique dans le noyau accumbens,

donc une baisse de l'inhibition. Le système de récompense est ainsi moins freiné et on

observe un renforcement positif, ce qui pourrait être en partie en cause dans l'apparition de

la tolérance à l'alcool et de la dépendance (29, 40).


- 51 -

Les récepteurs GABA-B sont également sensibles à l'action de l'éthanol, ils sont

essentiellement pré-synaptiques. Ils font partie de la famille des récepteurs

métabotropiques couplés à la protéine G, leur stimulation provoque en résumé une

diminution de l'entrée de calcium dans la cellule ou bien une augmentation de la sortie de

potassium, ce qui induit respectivement une diminution de la libération du

neurotransmetteur ou bien une hyperpolarisation inhibitrice (29). L'alcool favorise cet effet

en facilitant le fonctionnement des récepteurs GABA-B.

Etudions à présent les effets de l'éthanol au niveau de la transmission

glutamatergique. Le glutamate est un des neurotransmetteurs excitateurs du cerveau, il se

fixe sur 2 types de récepteurs : les récepteurs ionotropiques et les récepteurs

métabotropiques. Parmi les récepteurs ionotropiques, on peut distinguer les récepteurs au

N-méthyl-D-aspartate (NMDA) des récepteurs ne se liant pas au NMDA. Dans cette

dernière catégorie on peut alors nommer les récepteurs au kaïnate et les récepteurs à

l'AMPA (40). L'éthanol agit sur ces 3 types de récepteurs par inhibition de leur activité,

cependant l'inhibition sur les récepteurs AMPA et kaïnate survient à des concentrations

très élevées et de plus, la consommation chronique d'éthanol ne semble pas provoquer

d'adaptation importante de ces récepteurs (30). Il semblerait, notamment, que le

Topiramate exerce une action au niveau des récepteurs AMPA, ce qui expliquerait en

partie son intérêt dans le maintien de l'abstinence (cf paragraphe 3.3).

L'éthanol a, d'autre part, une action très marquée au niveau des récepteurs au NMDA. Ces

récepteurs se composent notamment d'un site de liaison du glutamate, d'un autre pour la

glycine, et à l'intérieur du canal on trouve aussi un site de liaison du magnésium. Lorsque

le canal est ouvert on a une entrée massive de calcium qui provoque la diffusion d'un

message excitateur ; alors que la fixation de magnésium à l'intérieur du canal inhibe son


- 52 -

fonctionnement, ce qui permet une régulation (45). Le site précis de fixation de l'éthanol

n'est pas connu à l'heure actuelle mais il ne semble pas agir sur l'un des sites cités plus haut,

on sait cependant qu'il inhibe l'activation des récepteurs NMDA.

La consommation aiguë d'alcool provoque une diminution du flux d'entrée de calcium

intracellulaire, on a alors une réduction de la transmission glutamatergique (29). Lors

d'une consommation chronique, on a une compensation de l'inhibition des récepteurs

NMDA se traduisant par une surexpression du nombre de ces récepteurs, ce qui pourrait

être à l'origine de la dépendance physique et du syndrome de sevrage présents chez les

patients alcoolodépendants (52). En effet les récepteurs NMDA surexprimés chez un

consommateur chronique sont partiellement inhibés. Or lors d'un arrêt brutal de la

consommation, il n'y a plus d'éthanol qui se fixe sur les récepteurs, ils sont alors activés en

grand nombre et la transmission glutamatergique est renforcée, provoquant un syndrome

de sevrage et entrainant une neurotoxicité (40, 53).

Cette inhibition glutamatergique serait plus ou moins présente dans certaines régions du

cerveau. Par exemple, elle serait importante au niveau de l'hippocampe, ce qui pourrait être

en cause dans l'amnésie (ou "trou noir") due à une consommation importante d'alcool (53).

L'éthanol interagit d'autre part avec les opioïdes endogènes en modulant leur

synthèse, leur libération, leur dégradation et leur fixation aux récepteurs opioïdes (54).

Ainsi, des molécules comme la Naltrexone ou le Nalméfène ont prouvé leur efficacité dans

la réduction de la consommation d'alcool ou l'aide au maintien de l'abstinence, grâce à leur

action sur les récepteurs opioïdes (cf paragraphes 2.2 et 2.4). Les récepteurs mu et delta

semblent jouer un rôle important dans l'apparition de la dépendance et dans le

renforcement (54). Il semblerait qu'une consommation aigue d'éthanol augmente la

synthèse et la libération des β-endorphines et des enképhalines notamment dans le


- 53 -

noyau Accumbens, leur fixation sur les récepteurs mu et delta participerait au renforcement,

puis à l'apparition d'un usage compulsif et d'une dépendance (55). Les récepteurs aux

opioïdes kappa et la dynorphine, un opioïde endogène, semblent jouer un rôle inverse par

rapport aux récepteurs mu et delta, puisque leur hyperactivité induite par l'éthanol

limiterait les conséquences de l'augmentation de l'activité dopaminergique dans le circuit

de la récompense, et donc le renforcement (56).

L'éthanol exerce également une action sur la transmission sérotoninergique, mais

elle est assez complexe à élucider de part la pluralité des récepteurs à la sérotonine (5-HT),

en effet il en existe au moins 14 sous-types (29). Cependant, les principaux récepteurs

impliqués dans le circuit de la récompense et dans l'alcoolodépendance sont les récepteurs

5-HT1a, 5-HT1b et 5-HT3 (46). Une dérégulation de la transmission sérotoninergique

augmenterait la consommation d'alcool et serait associée à un risque plus important

de dépendance. Globalement, une consommation aigue induirait une élévation des taux

extracellulaires de sérotonine, alors qu'une consommation chronique provoquerait plutôt

une diminution des taux, due à une hausse de la recapture de sérotonine ou une baisse de la

sécrétion de celle-ci.

Selon un article de Sari et al. datant de 2011, il semblerait qu'un dysfonctionnement des

récepteurs 5-HT1b soit associé à une consommation importante d'alcool. La stimulation

des récepteurs 5-HT1b modifiés induiraient une diminution de la libération de GABA au

niveau de l'ATV et du noyau accumbens, entrainant de ce fait un renforcement de la

transmission dopaminergique lors de la prise d'alcool et ainsi une augmentation du plaisir

(46). Les récepteurs 5-HT1b sont des récepteurs métabotropiques couplés à une protéine G,

ce sont aussi bien des autorécepteurs régulant la libération de sérotonine que des

hétérorécepteurs impliqués dans la libération d'autres neurotransmetteurs. Ils sont présents


- 54 -

dans les terminaisons nerveuses des neurones de l'ATV. Il semblerait qu'une

consommation élevée d'alcool soit en relation avec une élévation du nombre de ces

récepteurs, notamment dans le striatum. L'activation de ces récepteurs entraine une

inhibition de la libération de GABA, et donc une augmentation de la transmission

dopaminergique.

Les récepteurs 5-HT1a sont également des récepteurs métabotropiques, ils sont

essentiellement localisés au niveau de l'hippocampe, l'amygdale ou du noyau du Raphé. On

observe une diminution de la transmission sérotoninergique chez le patient

alcoolodépendant, ce qui se traduit par une augmentation du nombre de récepteurs 5-HT1a.

Les récepteurs 5-HT3, quant à eux, sont des récepteurs ionotropiques. L'alcool potentialise

la fonction du récepteurs 5-HT3, et il semble que les antagonistes de ce récepteur, entre

autre l'Ondansetron, soient associés à une diminution de la consommation d'alcool par

diminution de la transmission dopaminergique (29) (cf paragraphe 3.4).

Ainsi, l'éthanol agit à de nombreux niveaux du système nerveux central. Lors d'une

consommation aiguë d'alcool, on observe plutôt une inhibition de l'excitation

glutamatergique et une augmentation de la transmission GABAergique inhibitrice. Ceci est

responsable notamment des effets sédatifs de l'alcool et de l'amnésie, pouvant conduire

jusqu'au coma éthylique. En revanche lors d'une consommation chronique, on observe

plutôt une hyperexcitabilité glutamatergique ainsi qu'un épuisement de l'inhibition

GABAergique. On peut alors observer des effets excitateurs de l'alcool, tels que les

tremblements, l'irritabilité ou encore un syndrome de sevrage en cas d'arrêt de la

consommation (57). L'action de l'éthanol sur le circuit de la récompense est donc complexe

et variable selon les individus, il n'est donc pas simple de traiter l'alcoolodépendance.


- 55 -

Cependant il existe tout de même des molécules qui ont prouvé leur efficacité, et d'autres

qui sont actuellement étudiées dans le but de venir gonfler l'arsenal thérapeutique pour le

maintien de l'abstinence, c'est ce que nous verrons dans la partie suivante.

1.5) Outils de repérage de l'alcoolodépendance

Différents outils de repérage existent afin d'aider le médecin à déterminer si un

patient a potentiellement un usage problématique de l'alcool, voire une dépendance à

l'alcool. Ces outils, pris séparément, ne permettent pas d'affirmer qu'une personne est

alcoolodépendante (3). Cependant les résultats cumulés, après l'utilisation de ces différents

outils, permettent de suggérer une dépendance. Nous verrons juste après quatre outils :

examen clinique, examen physique, tests standardisés et examens biologiques. Ces outils

de repérage sont détaillés dans une thèse de 2003 soutenue par Cataldo Accietto, nous les

reprendrons donc de manière plus succincte dans ce travail (35).

En premier lieu le médecin réalise un entretien clinique au cours duquel il peut évaluer la

consommation déclarée d'alcool (CDA). Celle-ci prend en compte la quantité d'alcool

consommée, en verres standards, sur les sept derniers jours. Il convient de distinguer la

consommation en semaine de celle des jours de repos (le weekend) (3, 58). Selon les

résultats de la CDA, le médecin peut rechercher plus précisément les habitudes de

consommation du patient, ses éventuels antécédents. La recherche de signes associés à un

usage problématique de l'alcool peut aussi être réalisée, des signes tels que fatigue, perte

d'appétit, troubles de la mémoire ou de la concentration (35, 59). L'entretien clinique peut

aussi être l'occasion de rechercher des éventuels problèmes au travail ou personnels, il

permet d'évaluer l'intérêt ou non de la poursuite des investigations.


- 56 -

Le médecin peut ensuite réaliser un examen physique, qui consiste en la recherche de

certains signes pouvant aller dans le sens d'un problème avec l'alcool, sans pour autant que

ces signes soient spécifiques d'une alcoolodépendance. Ils sont évoqués dans la thèse de

Cataldo Assietto, et on peut citer parmi eux la couperose, un œdème du visage, des dents

en mauvais état, une hépatomégalie ou encore une gynécomastie (35, 59).

Il existe d'autre part plus d'une dizaine de tests afin d'évaluer la consommation d'alcool

d'une personne. Parmi ces tests, deux sont fréquemment utilisés et sont disponibles en

annexe de ce document. Premièrement, le test DETA (Diminuer, Entourage, Trop, Alcool),

version française du test CAGE (Cut off, Annoyed, Guilty, Eye), qui est composé de

quatre questions évaluant la consommation d'alcool en général. Une réponse positive à au

moins deux des questions est prédictive d'un possible problème avec l'alcool, c'est en

général le médecin qui réalise ce test lors de l'examen clinique (3, 60).

Le second test souvent utilisé est le questionnaire Audit-C (Alcohol Use Disorder

Identification Test). Ce test explore les habitudes de consommation du patient sur les

douze derniers mois, il est composé de dix questions portant sur les quantités et les

fréquences de consommation. Le patient peut répondre seul à ce test, ce qui peut lui

permettre de se rendre compte de sa consommation et des éventuels dangers de celle-ci. En

effet, les scores permettent de distinguer le risque d'alcoolodépendance du risque de

mésusage, ils font également une distinction entre les hommes et les femmes (3, 35, 59).

Enfin, certains examens biologiques permettent d'évaluer les dommages de l'alcool ainsi

que la consommation récente, cependant ils ne sont pas caractéristiques d'une

alcoolodépendance. Trois paramètres peuvent être recherchés et dosés : le Volume


- 57 -

Globulaire Moyen (VGM), la Gamma-Glutamyl-Transférase (γ-GT) ou encore la

Tr ansferrine déficiente en carbohydrate (CDT) (3, 35, 59). Notons que l'absence

d'anomalie de ces marqueurs ne signifie par forcément l'absence de problème avec l'alcool.

L'augmentation des taux de γ-GT se produit environ quinze jours après une consommation

élevée et régulière d'alcool, sa sensibilité est de 50 à 70 %, et sa spécificité de 60 à 70 %.

Le VGM est modifié plus tardivement, environ deux mois après une consommation

régulière et excessive d'alcool. Sa sensibilité est faible (30 à 40 %) mais sa spécificité

beaucoup plus importante (90 %).

Pour terminer, la CDT n'est pour le moment pas réalisée en première intention de part son

prix élevé, mais seulement en cas d'insuffisance d'informations des précédents dosages. Sa

sensibilité est la même que pour les γ-GT, mais sa spécificité est meilleure, de l'ordre de

80 % (35, 59).

Pris séparément, ces examens ne peuvent pas conduire à un diagnostic

d'alcoolodépendance, en revanche la réalisation de l'ensemble des ces examens peut faire

suspecter une dépendance à l'alcool. Le rôle du médecin est alors de prendre en charge le

patient, tout en construisant une relation de confiance mutuelle afin de mettre à l'aise le

patient. En cas d'alcoolodépendance, des traitements d'aide au maintien de l'abstinence

peuvent être proposés au patient, c'est ce que nous allons voir par la suite.


- 58 -

2/ Traitements pharmacologiques du maintien de l'abstinence

possédant une AMM

La prise en charge de la dépendance alcoolique combine différents angles d'action.

Les traitements pharmacologiques en font partie mais ils ne sont pas suffisants, il est

indispensable de mettre en place un suivi psychosocial, personnalisé et régulier du patient

car l'alcoolodépendance fait partie des pathologies hautement récidivantes. De même, il

peut être utile de mettre le patient en relation avec des associations d'anciens buveurs qui

pourront lui apporter un soutien supplémentaire et diminuer le risque de rechute (61).

La première étape du traitement pharmacologique est celle du sevrage : elle se fait en

milieu ambulatoire, ou bien en milieu hospitalier en cas d'échec de sevrage ambulatoire ou

de risque de syndrome de sevrage. Le but du sevrage est l'arrêt complet de la

consommation d'alcool, il dure en général 7 à 10 jours et doit être, dans la mesure du

possible, programmé avec le patient. Il est possible de prévoir une post-cure de quelques

semaines après le sevrage, afin de consolider les effets de celui-ci et de stabiliser le patient.

Nous ne développerons pas davantage le principe du sevrage dans ce travail, pour nous

concentrer uniquement sur les traitements pharmacologiques utilisés dans le maintien de

l'abstinence ou la réduction de la consommation.

Cette phase d'abstinence est la plus longue du processus thérapeutique et la plus

compliquée à gérer, les rechutes sont fréquentes et les molécules possédant une

Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) aujourd'hui sont seulement au nombre de

quatre : Aotal® (Acamprosate), Revia® (Naltrexone), Esperal® (Disulfirame), Selincro®

(Nalméfène). Cependant, de part leurs mécanismes d'action différents, ces molécules

peuvent exercer des effets préférentiellement sur le craving (cf paragraphe 1.1.1),


- 59 -

l'abstinence ou la réduction de la consommation. Nous détaillerons dans cette partie les

différentes molécules autorisées et leur caractéristiques et effets sur le patient

alcoolodépendant.

2.1) Aotal® (Acamprosate)

2.1.1. Mécanisme d'action et principaux effets thérapeutiques

L'AMM française d'Aotal® dans le maintien de l'abstinence chez le patient

alcoolodépendant date de 1987, il doit systématiquement être associé à une prise en

charge psychosociale (62). C'est un aminoacide dérivé de la taurine et analogue structural

du GABA (63). Il passe la barrière hémato-encéphalique (BHE), cependant son mécanisme

d'action n'est pas complètement connu et semble avoir plusieurs composantes. Il agirait

d'une part en inhibant la neurotransmission excitatrice glutamatergique par

l'intermédiaire des récepteurs NMDA, ce qui semble être son action principale. D'autre

part, de part son analogie structurale avec le GABA, il stimulerait la neurotransmission

inhibitrice GABAergique (64, 65) (cf paragraphe 1.4). La molécule agirait de ce fait en

régulant la libération de dopamine d'une manière proche de celle du sujet non dépendant à

l'alcool. L'Acamprosate aurait également une action sur certains canaux calciques voltage

dépendants en diminuant l'entrée intracellulaire de calcium, ce qui aurait pour

conséquence de diminuer l'hyperexcitabilité neuronale qu'induirait le sevrage alcoolique

(61, 65). L'antagonisme glutamatergique pourrait également diminuer le syndrome de

sevrage et aurait même un effet neuroprotecteur (61). C'est pourquoi l'Acamprosate peut

parfois être utilisé dès la phase de sevrage (cf paragraphe 2.1.2).


- 60 -

La molécule provoque ainsi une réduction de la compulsion à boire ou craving (cf

paragraphe 1.1.1). chez le patient en modulant la réponse du système dopaminergique.

Dans plusieurs études réalisées notamment en France, il a été mis en évidence une

augmentation significative de la proportion de patients abstinents sous Acamprosate par

rapport au placebo, ainsi qu'une augmentation de jours par mois sans consommation

d'alcool (66).

Une méta-analyse de Bouza et al datant de 2004 a inclus 13 études comparant

l'Acamprosate au placebo. Globalement les patients sous Acamprosate ont été plus

abstinents avec en moyenne 27 jours d'abstinence en plus dans les groupes Acamprosate

par rapport aux groupes placebo. De plus l'observance a été significativement supérieure

dans les groupes Acamprosate de part le bon profil de tolérance de celui-ci (67).

Une autre étude menée aux Etats-Unis et publiée en 2006 par Anton et al. a cependant

fourni des résultats contradictoires aux études européennes. Elle a inclus 1383 patients

alcoolodépendants, abstinents ou non au commencement de l'étude, durant 16 semaines.

Les patients ont été inclus dans 9 groupes différents, recevant l'Acamprosate seul, en

association à la Naltrexone ou à des séances de renforcement motivationnel, ou encore un

placebo. Tous les groupes ont diminué leur consommation d'alcool, sans pour autant qu'il y

ait de différence significative dans les groupes prenant de l'Acamprosate par rapport au

groupe placebo. De plus l'abstinence en fin d'étude n'était pas supérieure dans les groupes

sous Acamprosate par rapport aux autres groupes (68).

Enfin, une autre méta-analyse publiée en 2012 par Maisel et al a regroupé 64 essais

cliniques entre 1970 et 2009 comparant l'Acamprosate et/ou la Naltrexone à un placebo. Il

en est sorti que l'Acamprosate augmentait significativement le taux d'abstinence par

rapport au placebo et à la Naltrexone. De plus, dans les groupes prenant de l'Acamprosate,

l'abstinence était améliorée en cas de sevrage préalable au traitement. En revanche


- 61 -

l'Acamprosate est moins efficace que la Naltrexone pour réduire le craving et le nombre de

jours d'alcoolisation élevée (69).

Ainsi il semble que l'Aotal® soit indiqué préférentiellement chez les patients

souhaitant stopper totalement leur consommation d'alcool, notamment après un

sevrage afin de maintenir l'abstinence.

2.1.2. Forme galénique, pharmacocinétique, posologie

L'Aotal® se présente sous forme de comprimé enrobé gastro-résistant, contenant

333 mg d'Acamprosate. Il ne faut donc ni croquer ni mâcher ni écraser le comprimé sous

peine de diminuer sa biodisponibilité. Par ailleurs sa biodisponibilité par voie orale est

assez faible et elle est réduite en cas d'absorption concomitante de nourriture, il est donc

préférable de le prendre à jeun. L'élimination de l'Acamprosate se fait quasi exclusivement

par voie rénale sous forme inchangée, la demi-vie d'élimination augmentant avec le degré

d'insuffisance rénale (62).

La durée de traitement recommandée est de un an et il est préférable de débuter le

traitement par Acamprosate le plus rapidement possible après l'arrêt de la consommation

d'alcool, l'utilisation étant possible dès le début du sevrage (l'inhibition de la

transmission glutamatergique pourrait avoir un effet neuroprotecteur) (61). D'autre part une

réalcoolisation épisodique n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement.

La posologie est adaptée en fonction du poids du patient :

- pour un patient de moins de 60 kg : 2 cp le matin, 1 cp à midi et 1 cp le soir,

- pour un patient de plus de 60 kg : 2 cp le matin, 2 cp à midi et 2 cp le soir.


- 62 -

2.1.3. Contre-indications, précautions d'emploi, effets indésirables

Les contre-indications au traitement par Acamprosate sont peu nombreuses, on en

compte seulement trois :

- hypersensibilité connue à la substance ou à l'un des composants,

- allaitement,

- insuffisance rénale sévère.

Il n'y a pas d'interaction médicamenteuse connue, l'Acamprosate peut même être associé

dans certains cas au Disulfirame ou à la Naltrexone (cf paragraphe 2.5) , afin d'améliorer

l'efficacité du traitement. D'autre part, l'association entre l'Acamprosate et certaines classes

médicamenteuses (antidépresseurs, anxiolytiques, hypnotiques, sédatifs, analgésiques non

opioïdes) ne cause pas d'interaction ni de problème de tolérance (62).

Quant aux effets indésirables, ils sont assez peu nombreux. On peut noter des

troubles gastro-intestinaux tels que diarrhées (très fréquent) qui disparaissent

spontanément ou après réduction de la posologie, douleurs abdominales, nausées ou

flatulences (fréquent). On peut également observer des troubles allergiques tels que prurit,

éruption maculo-papuleuse (traités de façon symptomatique), voire de façon très rare des

œdèmes de Quincke ou des réactions anaphylactiques qui imposent l'arrêt immédiat du

traitement. Enfin on peut observer des troubles sexuels qui peuvent être assez gênants pour

le patient, tels que diminution de la libido ou impuissance, frigidité (62, 70).


- 63 -

2.1.4. SMR et ASMR

La Commission de Transparence a réévalué le Service médical rendu (SMR) et

L'Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) de l'Acamprosate en 2012. Rappelons

ce que sont le SMR et l'ASMR. Le SMR évalue l'effet du médicament, son efficacité et ses

effets indésirables, ainsi que sa place par rapport aux autres médicaments existants, et enfin

la gravité de la pathologie pour laquelle il est indiqué (71, 72). La Commission de

Transparence fixe le niveau du SMR (majeur, important, modéré, faible ou insuffisant), ce

qui permettra de définir le remboursement ou non par la Sécurité Sociale. L'ASMR

compare les effets du médicament par rapport aux autres thérapeutiques disponibles : la

diminution des effets indésirables, l'efficacité clinique plus importante, l'amélioration de

l'observance sont autant de critères permettant de définir le niveau d'ASMR parmi les cinq

existants. Ce niveau servira notamment à définir le prix public du médicament (71).

Pour revenir à l'Acamprosate, il a conservé un SMR important, ce qui justifie le

remboursement à 65% par la sécurité sociale. Cependant l'ASMR est qualifié d'inexistant,

c'est à dire de niveau V, ce qui signifie que la molécule n'apporte pas de progrès par

rapport aux autres traitements disponibles (73).

2.2) Revia® (Naltrexone)


La Naltrexone (Revia®) a obtenu, en France, l'AMM dans l'indication de l'aide au

maintien de l'abstinence chez le patient alcoolodépendant en 1996, il doit être associé à

une prise en charge psychosociale (74). La Naltrexone était à l'origine utilisée pour le


- 64 -

maintien de l'abstinence chez les patients toxicomanes aux opiacés (Nalorex®, AMM

obtenue en 1985). C'est un antagoniste non sélectif des récepteurs opioïdes mais son

mécanisme d'action n'est pas totalement élucidé : elle agirait en bloquant la fixation des

endorphines - peptides opioïdes endogènes dont la sécrétion est stimulée par la prise de

boissons alcoolisées - aux récepteurs opioïdes. Les endorphines modulant la libération de

dopamine, la Naltrexone permettrait donc de diminuer la sensation de plaisir apportée

par l'alcool, ainsi que l'envie de boire (75) (cf paragraphe 1.4).

Une méta-analyse de Maisel et al datant de 2012, déjà citée précédemment, a inclus 64

essais cliniques évaluant les effets de la Naltrexone ou de l'Acamprosate pris seuls ou en

association, avec ou sans séances de renforcement motivationnel, par rapport à un placebo.

Les résultats globaux ont montré que la Naltrexone est moins efficace que

l'Acamprosate pour maintenir l'abstinence des patients dans le temps, bien que l'effet

soit significativement légèrement supérieur au placebo. En revanche la Naltrexone a un

effet plus important que le placebo et que l'Acamprosate pour réduire le craving (cf

paragraphe 1.1.1) ainsi que pour empêcher le retour à une consommation élevée

d'alcool (plus de 5 verres par jour pour les hommes et 4 verres par jour pour les femmes).

L'ensemble des études a également montré qu'un sevrage ou une abstinence précédant le

début du traitement améliorait le taux d'abstinence et réduisait les périodes d'alcoolisation

importante (69).


Revia® se présente sous forme de comprimé pelliculé sécable de 50 mg. La

Naltrexone subit un effet de premier passage hépatique, elle est ensuite principalement


- 65 -

éliminée par voie urinaire. Ainsi la prudence est de mise en cas d'insuffisances hépatique

ou rénale.

La posologie est de 1 cp par jour, le traitement doit être instauré après un sevrage et la

durée de traitement recommandée est de 3 mois, les autorités n'ayant pas de données sur

l'utilisation de la Naltrexone au delà de cette durée. Certaines études ont montré que pour

une durée supérieure de traitement, l'effet de la Naltrexone semblait s'amenuiser.

Notamment, une étude de Krystal et al, datant de 2001, a observé les effets de la

Naltrexone pendant un an. 627 patients alcoolodépendants, abstinents, ont été répartis

dans 3 groupes : placebo pendant 12 mois, Naltrexone pendant 3 mois puis placebo,

Naltrexone pendant 12 mois. Les résultats n'ont montré aucune supériorité de la

Naltrexone sur le pourcentage de jours de consommation, ni sur le nombre de verres par

jour d'alcoolisation (76).

Malgré une durée de traitement recommandée de 3 mois, l'utilisation sur 6 mois voire un

an peut être observée chez certains patients (61). En effet, il apparaît difficilement

imaginable qu'un traitement de seulement 3 mois puisse avoir un effet significatif sur le

long terme pour réduire le risque de reprise de forte consommation.


Les contre-indications au traitement par Naltrexone sont les suivantes :

- hypersensibilité connue à la substance ou à l'un des composants,

- insuffisance hépatique sévère ou hépatite,

- état de dépendance à une ou des substances psychoactives,

- traitement concomitant par la Méthadone ou par un opiacé,

- sujet âgé de plus de 60 ans.


- 66 -

L'utilisation de la Naltrexone est d'autre part déconseillée mais possible pendant la

grossesse, mais déconseillée en cas d'allaitement du fait du manque de données disponibles.

L'administration concomitante d'agonistes opiacés, comme les antalgiques par exemple

(morphine et dérivés), devra être évitée du fait de la diminution de l'effet de l'agoniste.

Cependant en cas de nécessité de traitement par un antalgique opiacé, des doses plus

élevées que la normale seront nécessaires, ce qui rendra les effets indésirables plus

importants et fréquents. De plus, l'association de la Naltrexone avec d'autres médicaments

sédatifs devra être prudente du fait du risque de diminution de la vigilance.

D'autre part, une surveillance hépatique est indispensable avant l'initiation du traitement

et régulièrement pendant le traitement, en cas d'insuffisance hépatique préexistante ou

d'administration concomitante de médicaments hépatotoxiques. Une surveillance de la

fonction rénale peut aussi être effectuée chez l'insuffisant rénal.

La Naltrexone peut causer une baisse de la vigilance, c'est pourquoi il est fortement

conseillé de ne pas prendre le volant ou conduire de machine sans l'avis d'un professionnel

de santé (74).

Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sont les suivants :

- troubles de l'état général : faiblesse, diminution de l'appétit, perte de poids,

- troubles mentaux et du comportement : irritabilité, abattement, énergie accrue,

- troubles du système nerveux : céphalées, insomnie, nervosité, vertiges, frissons,

hypersudation, soif,

- rash cutané, larmoiement,

- troubles musculo-squelettiques : myalgies, arthralgies,

- troubles gastro-intestinaux : douleurs abdominales, nausées, vomissements,

diarrhées, constipation,


- 67 -

- troubles génitaux-urinaires : éjaculation retardée, baisse de la libido,

- troubles respiratoires : douleurs thoraciques, écoulement nasal (70, 74).

2.2.4. SMR et ASMR

Enfin, la Commission de Transparence a évalué en 2010 le SMR et l'ASMR de

cette molécule : le SMR est qualifié d'important et l'ASMR d'inexistant, Revia® est donc

remboursé à 65% mais n'apporte pas de progrès par rapport aux autres thérapeutiques

existantes (77).

2.3) Esperal® (Disulfirame)


Le Disulfirame (Esperal®) peut également être utilisé dans le maintien de

l'abstinence chez le patient alcoolodépendant, en tant qu'adjuvant à une psychothérapie

de soutien dans la prévention des rechutes. C'est la molécule la plus ancienne (l'AMM

date de 1964) et sa prescription est assez rare aujourd'hui de part son mécanisme d'action et

ses effets indésirables, ce n'est plus un traitement de première intention. Selon un rapport

de la Commission de Transparence de la Haute autorité de Santé (HAS) datant de 2012, le

Disulfirame peut être utilisé, toujours en association à une psychothérapie de soutien, en

cas d'inefficacité de l'Acamprosate ou de la Naltrexone, ou bien par choix du patient.

Celui-ci doit alors être conscient des risques liés à l'utilisation du Disulfirame (78, 79).

Le mode d'action du Disulfirame est le suivant : il agit en inhibant l'acétaldéhyde-

déshydrogénase, enzyme impliquée dans la dégradation de l'éthanol et permettant la


- 68 -

transformation de l'acétaldéhyde (métabolite toxique) en acétate (cf paragraphe 1.3.1.3).

Ainsi, en cas de consommation d'alcool sous Disulfirame, on note une augmentation de la

concentration en acétaldéhyde qui provoque alors des réactions désagréables pour le

patient que l'on regroupe sous le nom d'effet antabuse : nausées, vomissements,

hypotension, tachycardie, vertiges, rougeurs et bouffées de chaleur. Celui ci peut

apparaître même en cas d'absorption de très faibles quantités d'alcool, par exemple dans les

excipients d'autres médicaments. L'effet antabuse apparaît environ 10 minutes après

l'ingestion d'alcool et peut durer de quelques dizaines de minutes à plusieurs heures.


Esperal® se présente sous la forme de comprimés contenant 500 mg de Disulfirame.

L'absorption et la métabolisation sont rapides, les métabolites sont éliminés par les voies

pulmonaire et urinaire.

La posologie du traitement est de 1 cp par jour, à prendre le matin à jeun après une

abstinence d'alcool d'au moins 24 heures (sous peine d'effet antabuse). Il est important

de préciser au patient que la consommation d'alcool peut provoquer des manifestations

désagréables jusqu'à deux semaines après l'arrêt du traitement (80). L'initiation d'un

traitement par Esperal® peut se faire au moins 24 heures après le début du sevrage, il

peut durer plusieurs semaines à plusieurs mois. Cependant, l'arrêt du traitement devra se

faire de manière progressive.

En cas d'oubli de prise il convient de prendre le comprimé suivant à l'heure habituelle et de

ne pas doubler la dose (70, 79).


- 69 -


Les contre-indications au traitement par Esperal® sont les suivantes :

- hypersensibilité à la substance ou à l'un des composants,

- insuffisances hépatique et respiratoire sévères,

- insuffisance rénale,

- patient présentant un diabète,

- atteintes neuropsychiques ou cardiovasculaires,

- prise de boisson alcoolisée ou de médicament contenant de l'alcool dans les

dernières 24 heures,

- porphyries.

L'utilisation d'Esperal® pendant la grossesse et l'allaitement est fortement déconseillée car

les données cliniques sont insuffisantes pour conclure à une absence de risque pour le

fœtus, d'autre part la survenue d'un effet antabuse durant la grossesse pourrait avoir de

graves conséquences pour le fœtus (79).

Il peut être utile aux patients sous Esperal® de savoir repérer les signes évoquant une

hépatite fulminante, car c'est un effet indésirable rare mais quelques cas mortels ont été

déclarés. Les signes cliniques peuvent être asthénie, anorexie, nausées, vomissements,

douleurs abdominales ou ictère. Dans ce cas là le traitement par Esperal® doit être arrêté et

des examens biologiques doivent être pratiqués le plus tôt possible. Il est également

nécessaire d'informer les patients sur les risques d'effet antabuse en cas d'ingestion d'alcool

mais aussi en cas de traitement concomitant contenant de l'alcool, dans l'alimentation ou

parfois lors de l'utilisation de parfum ou de cosmétiques contenant une faible quantité

d'alcool.


- 70 -

L'utilisation du Disulfirame nécessite, d'autre part, un suivi biologique préalable ainsi que

pendant le traitement, notamment un contrôle des transaminases. En début de traitement, il

est nécessaire de faire un bilan hépatique toutes les 2 semaines durant 2 mois, puis on

peut espacer ce bilan à une fois tous les 3 mois (61). Une élévation des transaminases

supérieure ou égale à 3 fois la limite normale supérieure doit imposer l'arrêt immédiat du

traitement et une surveillance jusqu'à normalisation du bilan hépatique.

D'autre part le Disulfirame peut induire une somnolence, surtout en début de

traitement, il est donc déconseillé de conduire un véhicule ou une machine sans l'avis d'un

professionnel de santé.

Au niveau des effets indésirables, les plus fréquents sont les suivants :

- troubles neuropsychiques : amnésie, anxiété, asthénie, céphalée, hallucinations,

encéphalopathie, troubles de la mémoire, paresthésie, vision trouble

- troubles affectant plusieurs organes : troubles cardio-vasculaires, convulsion,

dépression respiratoire (79).

2.3.4. SMR et ASMR

Pour terminer, la Commission de Transparence a évalué le SMR de cette molécule

en 2012 et a reconnu un SMR important, justifiant la poursuite de son remboursement à

65%. Cependant Esperal® ne possède pas encore d'ASMR (81).


- 71 -

2.4) Selincro® (Nalméfène)

Selincro® a été autorisé par la Commission Européenne en Février 2013, son

AMM est valide au sein de toute l'Union Européenne, et il est disponible en France depuis

Septembre 2014. Il est indiqué dans la réduction de consommation d'alcool chez l'adulte

consommateur dépendant à haut risque (consommant plus de 60g par jour pour les

hommes et 40g par jour pour les femmes), ne présentant pas de symptôme physique de

sevrage et ne nécessitant pas un sevrage immédiat (82, 83). Le traitement par

Nalméfène ne doit être instauré qu'en cas de persistance d'une consommation d'alcool à

haut risque deux semaines après l'évaluation initiale. Le traitement devra systématiquement

être associé à un suivi psychosocial.

Voyons tout d'abord les caractéristiques de la molécule, puis faisons un état des lieux sur

les études réalisées.

2.4.1- Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)

2.4.1.1. Mécanisme d'action et principaux effets thérapeutiques

Le Nalméfène est un ligand sélectif des récepteurs opioïdes, il agit en modulant le

système opioïde endogène : c'est un antagoniste des récepteurs mu et delta et un

agoniste partiel des récepteurs kappa (κ) (82). Il diffère de la Naltrexone par son action

supplémentaire sur les récepteurs kappa.

Selon un article de Nealey et all. de 2011 (84), les récepteurs kappa pourraient avoir un

rôle important dans la mise en place de l'alcoolodépendance et dans la sensibilité de

certains traitements. L'expérience consistait tout d'abord à rendre des rats dépendants ou


- 72 -

non à l'alcool. Le traitement a ensuite consisté en l'administration, au sein du Noyau

Accumbens, de différentes molécules parmi lesquelles le Nalméfène, afin d'étudier l'effet

de celles-ci sur la consommation de vapeurs d'alcool. En cas d'injection de Nalméfène, on

observe une diminution de la prise d'alcool chez les rats alcoolodépendants comme chez

les rats non dépendants, contrairement aux autres molécules. Ainsi il semble que l'action

du Nalméfène sur les récepteurs kappa lui confère une activité plus importante en terme de

réduction de consommation d'alcool. Il apparaît que le récepteur kappa semble être une

cible intéressante pour le traitement de l'alcoolodépendance.

2.4.1.2. Forme galénique, pharmacocinétique, posologie

Selincro® se présente sous la forme de comprimé pelliculé contenant 18 mg de

Nalméfène. Il est nécessaire de ne pas écraser ni couper le comprimé car le Nalméfène peut

provoquer des réactions cutanées lors d'un contact direct avec la peau.

Le Nalméfène est éliminé principalement sous forme métabolisée dans les urines, ainsi il y

a un risque d'accumulation en cas d'insuffisance rénale sévère. De plus, de part sa

métabolisation hépatique, il est nécessaire d'être prudent en cas d'insuffisance hépatique.

La posologie maximale est de 1 comprimé par jour, à prendre à la demande, lorsque le

patient ressent une envie de consommer de l'alcool. La prise du comprimé doit se faire,

dans la mesure du possible, une à deux heures avant le moment où le patient pense avoir

envie de boire. Si le patient a déjà entamé la consommation d'alcool, il doit alors prendre le

comprimé de Selincro® dès que possible.

La durée de traitement a été étudiée pour des périodes allant de 6 mois à un an, il est donc

conseillé de respecter ces durées et d'être vigilant en cas de traitement sur une période de

plus d'un an (82, 85).


- 73 -

2.4.1.3. Contre-indications, précautions d'emploi, effets indésirables

Les contre-indications du Nalméfène sont les suivantes :

- hypersensibilité à la substance ou à un des excipients,

- traitement concomitant par des analgésiques opioïdes,

- consommation récente suspectée d'opioïdes ou antécédents récents de dépendance

aux opioïdes,

- patient présentant des symptômes aigus de sevrage aux opioïdes,

- insuffisances hépatique ou rénale sévères,

- antécédent récent de syndrome de sevrage aigu à l'alcool,

- personne de moins de 18 ans (85).

L'utilisation lors de la grossesse ou de l'allaitement est fortement déconseillée du fait de

l'insuffisance de données disponibles, de même que l'utilisation chez le sujet de plus de 65

ans. D'autre part, l'utilisation concomitante d'agonistes opioïdes (analgésiques ou

antitussifs entre autres) devra, dans la mesure du possible, être évitée.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquence ≥ 1/10) au cours

des études ont été des nausées, vertiges, céphalées ou insomnies (cf paragraphe 2.4.2).

Dans la majorité des cas ces effets indésirables sont apparus au début du traitement et se

sont estompés rapidement, de plus ils ont été d'intensité légère à modérée.


- 74 -

2.4.1.4. SMR et ASMR

La commission de Transparence a évalué le SMR et l'ASMR de Selincro® en

Décembre 2013. Le SMR a été qualifié de modéré, il est donc actuellement remboursé à

30% par la sécurité sociale. Son ASMR a, quant à lui, été évalué de niveau IV, c'est à dire

que l'association de Selincro® à une prise en charge psychosociale n'apporte que peu de

bénéfice par rapport à une prise en charge psychosociale seule (82).

2.4.2- Etudes réalisées

Plusieurs études ont analysé l'efficacité et la sécurité du Nalméfène chez des

patients alcoolodépendants. Nous en avons sélectionné quelques unes, qui ont été réalisées

de façon randomisée versus placebo.

La première étude est de Anton et al, elle a été publiée en 2004 dans la revue

Journal of Clinical Psychopharmacology (86). Dans celle-ci 270 patients ont été inclus

pendant une durée de 12 semaines et les patients ont été randomisés dans 4 groupes :

placebo, Nalméfène à 5 mg par jour, Nalméfène à 20 mg par jour, Nalméfène à 40 mg par

jour. Les patients devaient prendre leur traitement en une prise par jour, de plus ils ont tous

bénéficié de séances de renforcement motivationnel.

Au terme des 12 semaines, les patients des 4 groupes ont diminué leur consommation

d'alcool journalière et le nombre de jours d'alcoolisation élevée par mois, sans pour autant

qu'il n'y ait de différence significative entre les groupes, comme nous pouvons le voir dans

le tableau 12.


- 75 -

Tableau 2 - Résumé des résultats de l'étude de Anton et al, 2004, synthèse d'après (86)

Critères Placebo Nalméfène 5mg/jour

Nalméfène 20mg/jour

Nalméfène 40mg/jour

Durée 12 semaines

Nombre de patients

68 68 66 68

Nombre d'abandons

(pourcentage) 19 (27.9) 15 (22.1) 15 (22.7) 21 (30.9)

Nombre de jours

d'alcoolisation élevée par mois avant traitement

21 20 19 19

Nombre de jours

d'alcoolisation élevée par mois en fin d'étude

8 6.5 5 5

Effets indésirables

(pourcentage)

Vertiges (12), Nausées (10), Insomnie (9)

Vertiges (28), Insomnie (21), Nausées (13)

Vertiges (30), Insomnie (29), Nausées (15)

Nausées (25), Insomnie (22), Vertiges (22)

Cette étude n'a pas montré de supériorité significative du Nalméfène par rapport au placebo

chez le patient alcoolodépendant, et cela quelle que soit la dose de Nalméfène administrée.

Les effets indésirables n'ont pas non plus été significativement plus fréquents dans les

groupes Nalméfène que dans le groupe placebo, ce qui laisse supposer que le Nalméfène

est plutôt bien supporté.

Une seconde étude de Drobes et al. est parue en 2004 dans la revue Alcoholism :

Clinical and Experimental Research (87). Cette étude avait pour but d'évaluer l'impact de

la Naltrexone et du Nalméfène sur le craving et sur les effets subjectifs après une ingestion

modérée d'alcool chez 215 patients, dont des patients alcoolodépendants non traités et des

buveurs sociaux (consommateurs modérés, cf paragraphe 1.1.1). Ces 2 catégories de

patients ont été randomisés dans 3 groupes, l'un recevant un placebo, l'autre recevant 50


- 76 -

mg par jour de Naltrexone, et le dernier recevant 40 mg par jour de Nalméfène. La

médication a duré 7 jours, puis les patients ont reçu une dose modérée d'alcool et ont pu

décrire de façon subjective leurs sensations, le craving et la sédation.

Les résultats ont montré que les patients alcoolodépendants ont ressenti davantage le

craving ou la stimulation par l'alcool que les buveurs sociaux. D'autre part, les deux

molécules ont diminué de façon significative les sensations de craving, de stimulation

ou de sédation après ingestion d'alcool. Les résultats de cette étude semblent ainsi

confirmer l'intérêt du Nalméfène, de même que celui de la Naltrexone notamment, dans la

dépendance alcoolique.

L'étude suivante a été publiée en 2007 dans la revue Alcoholism : Clinical and

Experimental Research, elle a été réalisée par Karhuvaara et al. (88). Le Nalméfène n'était

pas pris tous les jours mais seulement à la demande, contrairement aux études précédentes.

Les 403 patients sélectionnés ont été randomisés en double aveugle dans 2 groupes : 242

patients recevant du Nalméfène entre 10 et 40 mg, et 161 recevant un placebo.

L'expérimentation a duré 28 semaines, et les patients ont également bénéficié d'un suivi

psychosocial minime en plus du traitement. Le tableau 3 présente les résultats obtenus lors

de cette étude.


- 77 -

Tableau 3 - Résumé des résultats de l'étude de Karhuvaara et al, 2007, synthèse d'après

(88)

Critères Placebo Nalméfène 10 à 40mg/jour

Durée 28 semaines

Nombre de patients 161 242 Nombre d'abandon

(pourcentage) 51 (31.7) 97 (40.1)

Nombre de jours d'alcoolisation élevée

avant/après 16.2 / 10.6 15.5 / 8.8

Nombre de verres par jour avant/après

9.5 / 7.3 9.6 / 6.3

Nombre de verres par semaine avant/après

45 / 28.5 43.2 / 23.2

Effets indésirables (pourcentage)

Fatigue (14), Insomnie (14), Nausées (11), Diarrhées (9.9)

Nausées (36), Insomnie (31), Fatigue (26), Vertiges (25)

D'autre part, au terme des 28 semaines de l'étude, 57 sujets du groupe Nalméfène ont de

nouveau été randomisés dans un groupe placebo et un groupe Nalméfène durant 24

semaines supplémentaires. Les sujets du groupe placebo ont repris une consommation

d'alcool élevée par rapport au groupe Nalméfène qui a maintenu la baisse de

consommation des 28 premières semaines.

Il semble donc, d'après cette étude, que le Nalméfène pris à la demande soit

significativement plus efficace que le placebo pour réduire la consommation de

boissons alcoolisées. D'autre part, les effets indésirables recensés, bien que fréquents, sont

d'intensité faible à modérée et de courte durée généralement, ce qui en fait une molécule

plutôt bien tolérée.

Une étude de Mann et al. a été publiée en avril 2013 dans la revue Biological

Psychiatry (89). Cette étude portait sur 604 patients, dont 298 traités par un placebo et


- 78 -

306 traités par le Nalméfène, pour une durée de 24 semaines (6 mois). Les résultats de

l'étude ont porté sur le nombre de jours d'alcoolisation élevée et sur la consommation totale

d'alcool par jour. Au début de l'étude, les patients inclus avaient un nombre de jours

d'alcoolisation élevée autour de 20 jours par mois, et une consommation totale d'alcool

moyenne de 85 grammes par jour (cf tableau 4).

Le traitement consistait à prendre à la demande un comprimé de Nalméfène à 18 mg ou un

comprimé de placebo, lorsque les patients anticipaient une envie de boire, sans pour autant

excéder un comprimé par jour.

Tableau 4 - Résumé des résultats de l'étude de Mann et al, 2013, synthèse d'après (89)

Critères Placebo Nalméfène 18 mg/jour

Durée 24 semaines


(pourcentage) 91 (30.5%) 160 (52.3%)

Nombre de jours d'alcoolisation élevée par

mois avant/après 20 / 11 19 / 8


8.5 / 4.5 8.4 / 3.3


Rhinopharyngite (12.5), Céphalées (9.1), Fatigue (8.4), Vertiges (7.8)

Vertiges (27.5), Nausées (27.5), Fatigue (17.5),

Céphalées (11.9)

Le nombre de patients ayant abandonné au cours de l'étude est important, surtout dans le

groupe Nalméfène. Cependant pour les patients ayant terminé l'étude, il a été mis en

évidence une efficacité significativement supérieure du Nalméfène par rapport au

placebo en termes de réduction de la consommation d'alcool. En revanche les effets

indésirables paraissent assez gênants pour les patients sous Nalméfène car, bien que n'étant

pas sévères, ils ont tout de même conduit à une proportion importante d'abandons.


- 79 -

En Novembre 2013, une autre étude de Gual et al. (90) a été publiée dans la revue

European Neuropsychopharmacology. Dans celle-ci 718 patients ont été inclus dans 2

groupes, dont 360 dans le groupe placebo et 358 dans le groupe Nalméfène, la durée de

l'étude a été de 24 semaines. Au commencement de l'étude, la consommation d'alcool de

ces patients était bien supérieure aux seuils établis par l'OMS et tournait autour de 90

grammes d'alcool par jour, et le nombre de jours d'alcoolisation élevée avoisinait 19 jours

par mois (cf tableau 5). La consigne pour les patients était de prendre un comprimé par

jour, les jours où ils anticipaient une envie de boire. D'autre part, les patients ont tous

bénéficié d'un suivi psychosocial en plus du traitement pharmacologique.

Tableau 5 - Résumé des résultats de l'étude de Gual et al, 2013, synthèse d'après (90)

Critères Placebo Nalméfène 18 mg/jour

Durée 24 semaines


(pourcentage) 127 (35.3) 140 (39.1)

Nombre de jours d'alcoolisation élevée par

mois avant/après 18.3 / 7.5 19.8 / 6.6


8.9 / 3.3 9.3 / 3


Céphalées (7.7), Insomnie (6.5), Nausées (5.9),

Rhinopharyngites (5)

Nausées (17), Vertiges (15.2), Insomnie (14.4), Céphalées (12.6)

Le Nalméfène a montré une efficacité significativement supérieure au placebo dans la

réduction du nombre de jour d'alcoolisation élevée, ainsi qu'une diminution non

significative par rapport au placebo de la consommation en grammes d'alcool pur par

jour . Contrairement à l'étude précédente, le nombre d'abandons est à peu près équivalent


- 80 -

dans les 2 groupes. Enfin les effets indésirables restent plus fréquents dans le groupe

Nalméfène que chez les patients sous placebo.

Les études présentées ci-dessus montrent, pour la majorité, une efficacité

significative du Nalméfène pour réduire la consommation de boissons alcoolisées des

patients alcoolodépendants, soit en réduisant le nombre de jours d'alcoolisation élevée

soit en diminuant la quantité d'alcool consommée par jour selon les études.

D'autre part les effets indésirables recensés dans les différentes études sont toujours du

même ordre, et d'intensité faible à modérée. Ils semblent assez fréquents, notamment

nausées et vertiges, et peuvent être la cause d'abandons de traitement. L'adaptation de

posologie semblant compliquée (le patient doit prendre un comprimé par jour, à la

demande), il serait intéressant de prévenir le patient des fréquents effets indésirables et de

lui proposer des solutions pour rendre ceux-ci plus supportables. Par exemple en proposant

des règles d'hygiène de vie (faire des repas légers, boire beaucoup d'eau pas petites

quantités, ne pas se lever trop brusquement).

Cependant, nous pouvons émettre quelques réserves sur les résultats obtenus.

Premièrement des patients abandonnent systématiquement l'étude en cours, ce qui peut

perturber les statistiques finales si ces patients ne sont pas pris en compte. D'autre part, les

patients sont sélectionnés selon certains critères, ce qui exclue d'office d'autre catégories de

patients pour lesquels les résultats du traitement ne peuvent donc être connus. Enfin, on

peut observer une diminution de la consommation systématique dans les groupes sous

placebo, ce qui met en évidence l'importance de l'effet placebo. Nous pouvons supposer

également que le suivi psychosocial, présent dans chacune des études et ce dans tous

les groupes, joue un rôle fondamental dans la réduction de la consommation d'alcool.


- 81 -

Il semble malgré cela que le Nalméfène soit un traitement efficace, en association à un

suivi psychosocial, pour aider le patient alcoolodépendant à diminuer sa consommation de

boissons alcoolisées.

2.5) Associations médicamenteuses

En cas d'efficacité insuffisante de l'Acamprosate ou de la Naltrexone, il est possible

d'utiliser ces deux molécules de manière concomitante. En effet, leurs mécanismes d'action

respectifs diffèrent (cf paragraphes 2.1.1 et 2.2.1), ils peuvent donc être associés afin

d'améliorer les résultats obtenus avec l'une ou l'autre des molécules prises séparément.

L'Acamprosate a un effet plus important sur le maintien de l'abstinence, tandis que l'effet

de la Naltrexone est plus prononcé dans la réduction du craving et la baisse de la

consommation.

Une étude de Kiefer et al, datant de 2003 (91), a mis en évidence l'intérêt de l'association

de ces deux molécules. Dans celle-ci, 160 patients sevrés ont été inclus durant 12 semaines

dans 4 groupes : Placebo, Naltrexone, Acamprosate, Naltrexone + Acamprosate. Les

résultats sont retranscrits dans le tableau 6.


- 82 -

Tableau 6 - Résumé des résultats de l'étude de Kiefer et al, 2003, synthèse à partir de (91)

Critères Placebo Naltrexone 50mg/jour

Acamprosate 1998mg/jour

Naltrexone + Acamprosate

Durée 12 semaines

Nombre de patients

40 40 40 40

Nombre d'abandons

(pourcentage) 30 (75.0) 18 (45.0) 23 (57.5) 14 (35.0)

Nombre de patients ayant

rechuté 30 12 17 9


(pourcentage)

Diarrhées (6.7), Nausées (0.4)




Le craving a été significativement plus faible pendant le traitement qu'au début du

traitement, et ce quel que soit le groupe. Les effets indésirables recensés n'ont pas été

significativement différents entre les groupes, excepté pour les diarrhées et nausées qui ont

été plus fréquentes dans le groupe Naltrexone + Acamprosate. Le nombre de patient ayant

rechuté n'a pas été significativement différent entre les groupes, excepté pour le groupe

Naltrexone + Acamprosate ou les rechutes ont été significativement moins importantes que

dans les groupes Placebo et Acamprosate, mais pas par rapport au groupe Naltrexone.

En conclusion, l'association de la Naltrexone et de l'Acamprosate peut être bénéfique

afin de réduire le taux de rechute, ou bien de retarder la rechute. Cependant les effets

indésirables peuvent être plus gênants que lors du traitement par les molécules prises

séparément. Notons toutefois que le nombre de patients inclus lors de cette étude reste trop

faible pour pouvoir conclure quant au bénéfice de l'association des deux molécules.


- 83 -

2.6) Stratégie thérapeutique

Pour conclure sur cette partie dans laquelle nous avons présenté les molécules

disponibles dans l'aide au maintien de l'abstinence ou à la réduction de la consommation,

nous proposons de résumer les points importants sur chaque molécule à l'aide du tableau 7

ci-après.

Tableau 7 - Synthèse des médicaments disponibles pour le maintien de l'abstinence ou la

réduction de la consommation, synthèse personnelle

Spécialité Indication Durée du traitement Posologie

Surveillance particulière Remarques

Aotal® (Acamprosate)

Aide au maintien de l'abstinence,

avec psychothérapie

Maximum un an

Adulte < 60kg : 2-1-1 Adulte >60 kg : 2-2-2

aucune - Peut être associé

à Revia ®

Revia® (Naltrexone)

Réduction de la consommation,

avec psychothérapie

Maximum 3 mois

1 cp / jour Hépatique,

Rénale

- Peut être associé à Aotal ®

- Ne pas associer avec des opiacés

Esperal® (Disulfirame)

Adjuvant à la psychothérapie

dans la prévention des

rechutes

Jusqu'à quelques

mois

1 cp / jour à jeun,

24 heures après une

consommation d'alcool

Hépatique

- Effet antabuse si association avec

l'alcool - Réduction

progressive de la posologie

Selincro® (Nalméfène)

Réduction de la consommation chez le sujet ayant une

consommation à risque, avec

psychothérapie

Maximum un an

1 cp / jour, à la demande

Hépatique, Rénale

- Initier uniquement si la consommation à risque persiste 2 semaines après

l'évaluation initiale - Ne pas associer avec des opiacés


- 84 -

Ainsi, un patient souhaitant maintenir une totale abstinence sera préférentiellement orienté

vers un traitement par Aotal®, et ce dès le sevrage si nécessaire. Un patient ne souhaitant

pas ou ne pouvant pas espérer devenir abstinent sera plutôt traité par Revia® ou Selincro®,

s'il ne présente pas de contre-indication. Le but, dans ce cas, sera de diminuer la

consommation à risque, afin d'accéder à une consommation d'alcool contrôlée. Enfin,

Esperal® pourra être envisagé selon la préférence du patient, ou lorsque les autres

thérapeutiques n'ont pas eu l'efficacité espérée, et ce en association à une psychothérapie et

un suivi biologique régulier.


- 85 -

3/ Molécules en cours d'évaluation dans l'aide au maintien de

l'abstinence

Nous avons vu précédemment les différentes molécules possédant une AMM chez

le patient alcoolodépendant. Mail il y a également de nombreuses pistes dans la recherche

de molécules utilisées dans la dépendance alcoolique, avec des molécules agissant sur les

transmissions sérotoninergique, glutamatergique ou GABAergique. Nous détaillerons ici

les molécules qui ont montré des résultats prometteurs ces dernières années, avec le

Baclofène, l'Oxybate de Sodium, le Topiramate ou encore l'Ondansetron. Nous pouvons

noter qu'il existe des études à propos des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la

sérotonine, que nous ne développerons pas dans ce sujet (42).

3.1) Baclofène

Le Baclofène est utilisé en France depuis 1974 sous le nom commercial Lioresal®,

son AMM a été rectifiée en 2009. Il est actuellement indiqué dans le traitement des

contractures spastiques liées à la sclérose en plaques, à des affections d'origine médullaire

(infectieuses, dégénératives, traumatiques ou néoplasiques) ou cérébrale (70). Son

utilisation dans le traitement de la dépendance alcoolique se fait hors AMM à l'heure

actuelle.


- 86 -

3.1.1- Recommandation Temporaire d'Utilisation (RTU)

Bien que le Baclofène n'ait à ce jour pas d'AMM dans le traitement de la

dépendance à l'alcool, l'ANSM a donné son accord, suite à la Commission d'évaluation

initiale du rapport bénéfice/risque des produits de santé de Juillet 2013, pour une RTU

dans les deux indications suivantes :

- aide au maintien de l'abstinence après sevrage chez des patients dépendants à

l'alcool et en échec des autres traitements disponibles,

- réduction majeure de la consommation d'alcool jusqu'à un niveau faible de

consommation telle que définie par l'OMS (cf paragraphe 1.1.3) chez des patients

alcoolodépendants à haut risque et en échec des autres traitements disponibles (92).

Par la suite, en Mars 2014, l'ANSM a publié un communiqué afin de préciser les modalités

de cette RTU, et notamment le protocole nécessaire à la prescription de Baclofène chez le

patient alcoolodépendant. En effet le prescripteur doit informer le patient de l'absence

d'AMM dans cette indication, des bénéfices attendus et risques encourus, mais il doit

également transmettre ses observations sur un portail auquel peut accéder l'ANSM afin de

suivre tous les patients inclus dans le protocole. Cela permettra à l'ANSM de recueillir des

données supplémentaires à l'efficacité et à la sécurité d'emploi du Baclofène en vue

d'octroyer une future AMM à la molécule dans le maintien de l'abstinence ou la réduction

de la consommation d'alcool chez les patients alcoolodépendants (93). D'autre part,

l'utilisation du Baclofène n'est pas autorisée en association à d'autres molécules possédant

une AMM dans ces indications. Il ne doit pas être utilisé en première intention, mais

seulement après échec des médicaments possédant une AMM, d'autre part les contre-

indications doivent absolument être respectées.


- 87 -

La posologie doit être instaurée de manière progressive, elle peut être augmentée jusqu'à

300 mg/jour. La prescription est autorisée aux médecins généralistes, cependant au delà de

120 mg/jour le prescripteur devra s'enquérir d'un second avis auprès d'un psychiatre ou

addictologue. De plus, au delà d'une dose de 180 mg/jour ou 120 mg/jour chez le sujet âgé,

c'est auprès d'un groupe que le médecin prescripteur devra se confronter, par exemple dans

un service d'addictologie à l'hôpital ou bien au sein d'un Centre de Soin,

d'Accompagnement et de Prévention en Addictologie (CSAPA). Enfin, l'arrêt du traitement

devra également se faire de manière progressive, afin d'éviter l'apparition d'un syndrome de

sevrage.

Concernant le remboursement du Baclofène chez le patient alcoolodépendant, un arrêté

ministériel publié au Journal Officiel (JO) le 13 Juin 2014 autorise la prise en charge de

celui-ci par l'Assurance Maladie à auteur de 30%, décision prise par le Ministère des

Affaires Sociales (94).

3.1.2- Résumé des Caractéristiques du Produit


Le mécanisme d'action du Baclofène est le suivant : c'est un analogue du GABA

qui se fixe au niveau des récepteurs GABA-B. Il agit principalement sur les récepteurs

pré-synaptiques localisés au niveau des neurones dopaminergiques et glutamatergiques de

l'ATV. Il entraîne ainsi une diminution de la libération de dopamine ou de glutamate,

notamment dans le noyau Accumbens, ce qui induit une baisse de la sensation de plaisir

liée à la prise d'alcool (95). Il agit d'autre part au niveau médullaire, en tant qu'agoniste

sur les récepteurs GABA-B présynaptiques, entraînant la diminution de la libération


- 88 -

des neurotransmetteurs excitateurs comme le glutamate. Ce second mécanisme

d'action explique le fait que le Baclofène soit utilisé depuis des années pour lutter contre

les contractures spastiques de la sclérose en plaque (65).


Le Baclofène se présente actuellement sous la forme de comprimés de 10 mg. Il est

rapidement absorbé et éliminé en majeure partie par le rein sous forme inchangée, ce qui

implique des précautions particulières en cas de traitement d'un patient insuffisant rénal.

La posologie recommandée est de 30 à 75 mg par jour en 3 prises, mais des posologies

de 100 à 120 mg par jour peuvent être atteintes en milieu hospitalier. Avec la récente RTU,

la posologie peut monter jusqu'à 300 mg par jour (cf paragraphe 3.1.1). Il est conseillé de

débuter le traitement par une dose de 5 mg 3 fois par jour, et l'augmentation de la

posologie doit se faire de façon progressive tous les 3 jours par paliers de 5 mg, de

même que l'arrêt du traitement. Les comprimés sont à prendre au cours d'un repas avec

un verre d'eau (96).


Les contre-indications au traitement par Baclofène sont les suivantes :

- hypersensibilité à la substance ou à l'un des excipients,

- nourrisson et enfant de moins de 6 ans,

- porphyrie hépatique,

- premier trimestre de la grossesse (contre-indication relative) (96).


- 89 -

Cependant, dans le cadre de la RTU octroyée au Baclofène, d'autres contre-indications à

l'initiation du traitement ont été ajoutées afin de garantir une sécurité d'emploi maximum :

- situation sociale rendant le suivi aléatoire,

- addictions autre que le tabac et l'alcool,

- insuffisances cardiaque, pulmonaire, rénale ou hépatique sévères,

- épilepsie,

- maladie de Parkinson,

- prise concomitante d'autres traitements d'aide au maintien de l'abstinence ou à la

réduction de la consommation,

- comorbidités psychiatriques d'intensité sévère,

- conduite de véhicule ou de machine lors de la phase de titration de la posologie

(93).

Des précautions d'emploi sont nécessaires chez les patients insuffisants rénaux,

hépatiques, respiratoires ou cardiaques, ainsi que chez les patients présentant des

antécédents d'ulcère ou de dépression. D'autre part, en cas de trouble psychotique ou d'état

confusionnel d'intensité légère à modérée, l'utilisation du Baclofène peut entraîner une

aggravation de ces troubles, ce qui induit la nécessité d'une surveillance accrue.

La prudence est de mise en cas de traitement concomitant par des dépresseurs du système

neveux central (anxiolytiques, hypnotiques, antihistaminiques H1 entre autres) qui peuvent

augmenter la dépression centrale, de plus les antidépresseurs tricycliques peuvent majorer

le risque d'hypotonie musculaire. L'association aux antihypertenseurs doit également être

surveillée de part le risque majoré d'hypotension orthostatique.

Le Baclofène peut entraîner une altération de la vigilance, une somnolence ou des vertiges,

ce qui déconseille fortement la conduite de véhicule ou de machine sous ce traitement (96).


- 90 -

Enfin, lors d'un traitement précédent par une molécule possédant l'AMM dans l'aide

au maintien de l'abstinence ou à la réduction de la consommation, il est nécessaire

que l'arrêt de ces traitements ait eu lieu au minimum 15 jours avant l'instauration du

traitement par la Baclofène (93).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les suivants :

- affections du système nerveux : somnolence, vertiges, épilepsie (en cas d'arrêt

brutal), insomnie, anxiété,

- affections de la peau : éruption cutanée, prurit,

- hypo ou hypertonie musculaire,

- affections gastro-intestinales : nausées, vomissements, diarrhées, constipation,

sécheresse buccale,

- affections génito-urinaires : incontinence ou rétention urinaires,

dysfonctionnement sexuel, aggravation d'une dysurie préexistante,

- affections cardio-vasculaires : hypotension,

- affections respiratoires : dyspnée, bradypnée, pneumonie, dépression respiratoire

(96).


Voyons à présent les essais cliniques contrôlés publiés dans la littératures. Il y a

également des cas cliniques isolés rapportés, notamment le cas du docteur Ameisen, que

nous ne détaillerons pas ici. Des essais cliniques non contrôlés ont également été publiés

par des médecins généralistes, nous ne les détaillerons pas non plus dans ce travail.


- 91 -

La première étude présentée ici date de 2002, elle a été publiée dans la revue

Alcohol and Alcoholism et a été réalisée par Addolorato et al. (97). Elle a inclus 39

patients alcoolodépendants dans 2 groupes durant 30 jours : 20 patients ont reçu le

Baclofène à 30 mg par jour (15 mg les 3 premiers jours et 30 mg les 27 suivants) et 19

patients ont reçu le placebo. Les paramètres étudiés durant cette étude étaient l'abstinence

et le craving (plus particulièrement les composantes obsessive et compulsive du craving, le

tableau 8 résume les résultats obtenus.

Tableau 8 - Résumé des résultats de l'étude de Addolorato et al, 2002, synthèse d'après

(97)

Critères Placebo Baclofène 30 mg/jour

Durée 30 jours


(pourcentage) 3 (15.8) 8 (42.1)

Abstinence en fin d'étude (pourcentage)

4 (21.1) 14 (70.0)


10 / 4 18 / 0.5

Effets indésirables Douleurs abdominales Somnolence,

Fatigue, Vertiges

D'autre part, l'obsession et la compulsion à boire ont été mesurés par le score OCDS

(Obsessive-Compulsive Drinking Scale), dans le groupe Baclofène le score OCDS a été

significativement inférieur au groupe placebo durant toute la durée de l'étude, ce qui

montre une efficacité du Baclofène dans la réduction du craving.

Une réduction significative de l'anxiété a été rapportée dans le groupe Baclofène par

rapport au groupe placebo, sans effet significatif sur la dépression.


- 92 -

Les résultats de l'étude semblent montrer une nette efficacité du Baclofène par rapport au

placebo dans la réduction de la consommation d'alcool. Il semble d'autre part assez bien

toléré, cependant la durée de l'étude et le nombre de patients sont insuffisants pour pouvoir

se prononcer de manière certaine en faveur du Baclofène.

Une seconde étude de Addolorato et al (98) a été publiée en 2007 dans la revue The

Lancet. Elle a inclus de façon randomisée et en double insu 84 patients alcoolodépendants

cirrhotiques dans 2 groupes : 42 recevant du Baclofène à 30 mg par jour et 42 recevant

un placebo pendant 12 semaines. Le tableau 9 retranscrit les résultats de l'étude.


(98)


Durée 12 semaines


(pourcentage) 13 (31.0) 6 (14.3)

Abstinence en fin d'étude (pourcentage)

12 (28.6) 30 (71.4)

D'autre part aucun effet indésirable hépatique n'a été recensé, le Baclofène a été plutôt bien

toléré. Cette étude montre ainsi une nette supériorité du Baclofène par rapport au placebo

dans le maintien de l'abstinence chez le patient alcoolodépendant cirrhotique. Cependant,

bien que la durée de cette étude soit supérieure à l'étude précédente, le nombre de patients

inclus reste insuffisant.

Une étude de Garbutt et al. a été publiée en 2010 dans la revue Alcoholism :

Clinical and Experimental Research (99). Dans cette étude de 12 semaines, 80 sujets (44


- 93 -

hommes et 36 femmes) ont été inclus dans 2 groupes : 22 hommes et 18 femmes dans le

groupe placebo, et autant dans le groupe Baclofène à 30 mg par jour. De plus, les patients

ont également bénéficié de 8 séances d'intervention psychosociale. La mesure principale de

cette étude était la proportion de jours d'alcoolisation élevée (supérieure ou égale à 5 verres

par jour) et la proportion de jours d'abstinence, le niveau d'anxiété et le craving ont

également été évalués (cf tableau 10).

Tableau 10 - Résumé des résultats de l'étude de Garbutt et al, 2010, synthèse d'après (99)


Durée 12 semaines


(pourcentage) 8 (20.0) 11 (27.5)

Pourcentage de jours d'abstinence avant / après

10.9 / 50.6 13.5 / 49.9

Pourcentage de jours d'alcoolisation avant / après

69 / 25.5 71 / 25.9

Effets indésirables (pourcentages)

Somnolence (10), Céphalées (10)

Somnolence (28), Céphalées (3)

Ces résultats ne montrent pas une supériorité significative du Baclofène par rapport au

placebo, d'autre part au niveau du craving il n'y a pas non plus de différence significative

entre le placebo et le Baclofène. Les effets indésirables semblent un peu plus fréquents

dans le groupe Baclofène que dans le groupe placebo. Cependant, dans le groupe

Baclofène, il a été mis en évidence une réduction significative de l'anxiété par rapport au

groupe placebo. Enfin, même remarque que pour les études précédemment citées, le

nombre de patients inclus n'est pas très élevé.

Une étude publiée en 2011 dans la revue Alcohol and Alcoholism a été réalisée par

Addolorato et al., incluant 42 patients alcoolodépendants sur une durée de 12 semaines


- 94 -

(100). Ces patients ont été répartis de façon randomisée et en double aveugle dans 3

groupes de 14 patients, un groupe recevant le placebo, le deuxième recevant 10 mg de

Baclofène 3 fois par jour, et le troisième recevant 20 mg de Baclofène 3 fois par jour (cf

tableau 11).


(100)

Critères Placebo Baclofène 30mg/jour

Baclofène 60mg/jour

Durée 12 semaines

Nombre de patients 14 14 14 Nombre d'abandons

(pourcentage) 6 (42.8) 2 (12.3) 2 (12.3)

Nombre de verres par jour avant / après

12.0 / 0.55 13.9 / 0.3 9.65 / 0.15


Céphalées (42.8), Somnolence (12.3),

Insomnie (7.1)

Céphalées(42.8), Vertiges (21.4),

Somnolence (12.3)

Céphalées (28.6), Fatigue (21.4),

Somnolence (7.1)

Les résultats obtenus montrent une relation dose-effet entre le Baclofène et la réduction

de la consommation d'alcool. Les effets indésirables recensés ne sont pas plus fréquents

dans les groupes Baclofène que dans le groupe placebo, et ils sont de faible intensité. La

durée de l'étude est correcte, cependant le nombre de patients est clairement insuffisant

pour valider une relation effet-dose du Baclofène par rapport à la réduction de la

consommation d'alcool.

En résumé, les 4 études présentées ci-dessus semblent plutôt être en accord avec un

effet bénéfique du Baclofène dans le maintien de l'abstinence par rapport à un

placebo. Cependant nous pouvons émettre quelques limites à ces études : tout d'abord les

effectifs sont insuffisants pour conclure à un rapport bénéfice/risque favorable. De plus la


- 95 -

durée de traitement n'excède pas 12 semaines, la tolérance à long terme ne peut donc être

évaluée, en particulier dans le maintien de l'abstinence, où les durées de traitement sont

souvent supérieures à 6 mois. Enfin les doses journalières ingérées de Baclofène sont

faibles, ce qui ne permet pas de conclure à l'innocuité de celui-ci à des doses supérieures à

30 ou 60 mg par jour. Ce qui est en contradiction avec l'ATU du Baclofène, qui autorise

des doses pouvant aller jusqu'à 300 mg/jour (cf paragraphe 3.1.1). Cependant, le Baclofène

étant au cœur de l'actualité concernant l'alcoolodépendance, d'autres études sont en cours

afin de prouver son intérêt dans le domaine.

Deux études actuellement menées en France étudient le potentiel du Baclofène dans le

maintien de l'abstinence chez le patient alcoolodépendant, et ce sur de gros effectifs et à

des doses relativement élevées.

La première étude autorisée est nommée Bacloville, elle a été autorisée par l'ANSM

en Avril 2012 et lancée en Mai 2012 avec comme promoteur l'Assistance Publique-

Hôpitaux de Paris (AP-HP). C'est une étude multicentrique menée en double aveugle, en

milieu ambulatoire durant 18 mois, le Baclofène est étudié versus placebo (101). Au total,

320 consommateurs à haut risque sont inclus dans cette étude, 160 recevront du

Baclofène à la dose maximale de 300 mg par jour (augmentation progressive de la

posologie) et les 160 autres patients recevront le placebo.

La seconde étude est nommée Alpadir , elle a pour promoteur le laboratoire

Ethypharm. C'est également une étude multicentrique versus placebo, elle inclut 316

patients dont 158 recevront le Baclofène à la dose de 180 mg par jour maximum et 158

autres recevront le placebo. Les patients bénéficieront d'une période de sevrage, ils seront

ensuite traités en ambulatoire et bénéficieront d'un accompagnement psychologique. La


- 96 -

durée de l'étude sera de 30 semaines (26 semaines de traitement et 4 semaines de suivi

suite à l'arrêt du traitement). L'objectif principal de l'étude est d'évaluer l'efficacité du

Baclofène par rapport au placebo dans le maintien de l'abstinence. D'autre part la tolérance

sera également évaluée en fonction des différentes posologies, les caractéristiques des

patients n'ayant pas réussi à maintenir leur abstinence seront étudiées et l'évolution de la

qualité de vie des patients sera mesurée (102).

3.2) Oxybate de Sodium

L'Oxybate de Sodium, ou encore Acide Hydroxybutyrique, est plus connu sous le

nom de GHB (Gamma-Hydroxy-Butyrate) ou "drogue du viol". Cependant, outre son

utilisation illégale, il est également commercialisé en France notamment sous le nom de

Xyrem® depuis 2005 dans le traitement de la narcolepsie chez les adultes présentant une

cataplexie (103).

Par ailleurs, des pays européens comme l'Italie ou l'Autriche commercialisent

également la molécule sous le nom de Alcover® dans la prévention du sevrage et le

maintien de l'abstinence chez le patient alcoolodépendant.

Une demande d'Autorisation Temporaire d'Utilisation de cohorte (ATU) a été examinée, en

France, au mois de Mars 2014 par la Commission des Stupéfiants et Psychotropes, pour les

indications du syndrome de sevrage et du traitement à long terme de la dépendance

alcoolique (104). Or cette demande a été rejetée, du fait de l'insuffisance de données,

notamment sur la sécurité d'emploi aux posologies demandées. Alcover® possède

cependant une ATU nominative depuis 2005 dans la désintoxication alcoolique, il est

uniquement disponible en milieu hospitalier (105).


- 97 -



Le mécanisme d'action de l'Oxybate de Sodium n'est pas complètement connu à

l'heure actuelle. Il est agoniste du récepteur GABA-B mais il agirait également sur un

récepteur propre, proche du récepteur GABA-B. Ce récepteur au GHB se trouverait au

niveau de l'hippocampe, du striatum ou du cortex. La stimulation de ces récepteurs

induirait une inhibition de l'entrée de calcium dans la cellule, provoquant une diminution

de la libération de dopamine. D'autre part, son action agoniste sur les récepteurs GABA-

B ne pourrait se faire qu'à fortes concentrations de GHB, car celui-ci aurait une faible

affinité pour les récepteurs GABA-B. Cet effet agoniste est à l'origine de la sédation

induite par la consommation de GHB (106).

Le GHB pourrait d'autre part agir en modulant les neurotransmissions sérotoninergique

et dopaminergique (107).


Alcover® se présente sous la forme de solution buvable contenant 17.5 %

d'Oxybate de Sodium. L'absorption par voie orale est importante et rapide, de l'ordre de 30

à 60 minutes pour atteindre le pic plasmatique. La métabolisation est importante et permet

l'élimination quasi totale sous forme de dioxyde de carbone par expiration, le reste est

éliminé sous forme inchangée par le rein. L'effet de premier passage hépatique et la

métabolisation étant importants, la prudence est recommandée en cas d'insuffisance

hépatique (107).


- 98 -

La suite des caractéristiques du produit est retranscrite à partir de la monographie de

Xyrem® et non d'Alcover® qui ne possède pas l'AMM en France, cependant nous

supposons que les caractéristiques sont semblables pour les 2 produits.

La posologie, comprise entre 50 et 100 mg/kg par jour dans les études (108), doit être

augmentée de façon progressive par paliers toutes les 1 à 2 semaines. Dans l'indication

de la narcolepsie, la posologie peut être augmentée jusqu'à 9 grammes par jour maximum,

en fonction de la tolérance du patient (109).

La dose létale n'est pas connue, mais elle est estimée à cinq à quinze fois la dose

responsable d'un état d'inconscience (110).

L'Oxybate de Sodium doit être pris 2 à 3 heures à distance des repas car la biodisponibilité

est diminuée en cas de prise concomitante de nourriture, d'autre par le médicament doit

être dilué avec de l'eau (111).


Les contre-indications sont au nombre de quatre :


- patient atteint de dépression grave,

- patient traité par des opiacés ou des barbituriques,

- patient présentant un déficit en semialdéhyde succinique déshydrogénase.

La grossesse et l'allaitement ne sont pas des contre-indications mais l'insuffisance de

données rend l'utilisation de la molécule déconseillée.

L'Oxybate de Sodium peut fortement altérer la vigilance, ce qui contre-indique la conduite

de machine ou de véhicule dans les 6 heures qui suivent la prise du médicament.


- 99 -

Des précautions d'emploi sont nécessaires chez les patients insuffisants hépatiques ou

respiratoires, de part l'important métabolisme de l'Oxybate de sodium. De plus, il peut

entraîner une dépendance ou des abus, l'encadrement du patient est donc primordial.

Au niveau des effets indésirables, voici les principaux recensés :

- troubles de l'état général : asthénie, sensation ébrieuse, œdème périphérique,

- troubles mentaux et du comportement : dépression, anxiété, insomnie, cauchemars,

somnambulisme,

- troubles du système nerveux : vertiges, céphalées, somnolence, tremblements,

paresthésies,

- troubles du système immunitaire : rash, hyperhydrose,

- vision trouble,

- troubles musculo-squelettiques : arthralgies, spasmes musculaires, douleurs

dorsales,

- troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements, diarrhées, anorexie,

- énurésie nocturne, incontinence,

- troubles cardiovasculaires : palpitations, hypertension,

- troubles respiratoires : dyspnée, ronflements, sinusite, rhinopharyngite (111).

Enfin le Xyrem® est classé comme stupéfiant et nécessite une ordonnance sécurisée, nous

pouvons supposer que si Alcover® obtient un jour l'AMM en France dans

l'alcoolodépendance il en sera de même.


- 100 -


Voyons à présent les différentes études réalisées sur l'Oxybate de Sodium dans le

maintien de l'abstinence et la prévention des rechutes chez le patient alcoolodépendant.

Une première étude datant de 1992 a été réalisée par Gallimberti et al. et publiée

dans la revue Alcoholism : Clinical and Experimental Research (112). Dans celle-ci 82

patients ont été inclus durant 3 mois dans 2 groupes : un groupe recevant le placebo et un

autre recevant du GHB à 50 mg/kg par jour en 3 prises. Seuls 71 patients ont poursuivi

l'étude jusqu'à son terme, 35 dans le groupe placebo et 36 dans le groupe GHB (cf tableau

12).

Tableau 12 - Résumé des résultats de l'étude de Gallimberti et al, 1992, synthèse d'après

(112)

Critères Placebo GHB 50 mg/kg/jour

Durée 12 semaines


(pourcentage) 6 (14.6) 5 (12.9)

Pourcentage d'abstinence en fin d'étude

4.9 26.8

Pourcentage de patients avec consommation

contrôlée en fin d'étude 14.6 36.6

Ces résultats démontrent une supériorité significative de l'Oxybate de sodium dans le

maintien de l'abstinence par rapport au placebo. Cependant un plus grand nombre de

patients inclus et une durée supérieure auraient permis de conforter les résultats obtenus.


- 101 -

Moncini et al ont publié en 2000, dans la revue Alcohol, une synthèse de 3 études

qu'ils ont réalisées, dont une étude évaluant l'efficacité du GHB versus placebo sur le

craving et sur le risque de rechute chez des patients alcoolodépendants abstinents (113).

Cette étude a inclus 17 patients dans 2 groupes de façon randomisée pendant une période

de 6 mois, 9 patients ont pris du GHB à la dose de 50 mg/kg par jour et 8 patients ont pris

un placebo. Les patients ont d'autre part bénéficié d'un suivi psychologique. Le craving a

été évalué par un questionnaire, et la consommation éventuelle d'alcool a été enregistrée.

Les résultats sont résumés ci-après dans le tableau 13.

Tableau 13 - Résumé des résultats de l'étude de Moncini et al, 2000, synthèse d'après (113)

Critères Placebo GHB 50 mg/kg/jour

Durée 6 mois


(pourcentage) 2 (25.0) 2 (22.0)

Nombre de patients abstinents en fin d'étude

(pourcentage) 4 (50.0) 6 (66.6)

Nombre de patients ayant repris une consommation

(pourcentage) 2 (25.0) 1 (11.1)


Nausées (18.2), Vomissements (18.2)

Vertiges (22.2)

D'autre part, le craving a significativement diminué dans les 2 groupes par rapport au début

de l'étude, mais l'effet a été significativement supérieur dans le groupe GHB. Les effets

indésirables recensés durant l'étude ont été peu nombreux, de courte durée et ne sont pas

réapparus par la suite.

Cette étude montre un résultat significativement supérieur du GHB par rapport au

placebo dans le maintien de l'abstinence, ainsi que pour prévenir le risque de rechute. De

plus le GHB diminue le craving. Nous devons cependant souligner que le nombre de


- 102 -

patients ayant participé à l'étude reste très faible, pour confirmer les résultats

encourageants du GHB il faudrait réaliser ce genre d'étude sur une importante cohorte de

patients.

Les études suivantes n'ont pas été réalisées versus placebo mais versus Disulfirame ou

Naltrexone.

Un essai clinique de Nava et al a été publié en 2006 dans la revue Journal of

Psychoactive Drugs (114). Les 86 patients inclus ont été randomisés en 3 groupes durant

12 mois : 28 patients dans le groupe GHB à 50 mg/kg par jour, 27 patients dans le

groupe Naltrexone à 50 mg par jour et 31 patients dans le groupe Disulfirame à 200 mg

par jour . Les 3 groupes ont diminué leur consommation d'alcool et amélioré leur

abstinence, sans pour autant qu'il n'y ait de différence significative entre les groupes

malgré un effet plus important dans le groupe GHB. Le craving a également été diminué

dans les 3 groupes sans différence significative. Dans cette étude le GHB n'a donc pas

montré de supériorité par rapport aux molécules disponibles.

Une étude de Caputo et al. réalisée en 2003 a été publiée dans la revue Drug and

Alcohol dependence (115). La durée de cette étude a été de 3 mois et 35 patients

alcoolodépendants ont été inclus de façon randomisée dans 2 groupes : 17 patients dans le

groupe Naltrexone à 50 mg par jour, et 18 patients dans le groupe GHB à 50 mg/kg par

jour . Les 2 critères d'évaluation de l'étude ont été l'abstinence et les rechutes

d'alcoolisation élevée (cf tableau 14).


- 103 -

Tableau 14 - Résumé des résultats de l'étude de Caputo et al, 2003, synthèse d'après (115)

Critères Naltrexone 50 mg/jour GHB 50 mg/kg/jour

Durée 12 semaines


(pourcentage) 4 (23.5) 4 (22.2)

Nombre de patients abstinents en fin d'étude

(pourcentage) 6 (35.3) 12 (66.7)


élevée (pourcentage) 0 2 (11.1)


Nausées (23.1), Asthénie (7.7), Vertiges (7.7)

Vertiges (7.7), Fatigue (7.7)

Ces résultats montrent une supériorité significative du GHB pour maintenir une abstinence

sur une courte période par rapport à la Naltrexone, en revanche dans le groupe GHB un

nombre supérieur de patients a repris une alcoolisation élevée par rapport au groupe

Naltrexone, cette différence n'est cependant pas significative du fait du nombre insuffisant

de patients. D'autre part, les effets indésirables rencontrés ont été de courte durée et plutôt

bien tolérés dans les 2 groupes, sans différence significative entre les groupes.

Il semblerait, selon les résultats de cette étude, que le GHB soit plus efficace afin

d'obtenir ou maintenir l'abstinence, alors que la Naltrexone serait plus efficace pour

réduire les fortes consommations d'alcool. Cependant le nombre de patients est vraiment

insuffisant pour affirmer ces résultats.

Une seconde étude de Caputo et al. publiée en 2007 dans la revue European

Neuropsychopharmacology a inclus 55 patients durant 3 mois afin de comparer et de

combiner le GHB et la Naltrexone dans le maintien de l'abstinence chez les patients

alcoolodépendants (116). Pour cela les patients ont été répartis dans 3 groupes, à savoir 20


- 104 -

patients dans le groupe GHB à 50 mg/kg par jour, 17 dans le groupe Naltrexone à 50 mg

par jour et 18 dans le groupe GHB + Naltrexone. Tous les patients inclus étaient sevrés et

abstinents depuis au moins 7 jours. L'abstinence a été le critère étudié, ainsi que les

effets indésirables survenus lors de l'étude, les résultats suivent avec le tableau 15.

Tableau 15 - Résumé des résultats de l'étude de Caputo et al, 2007, synthèse d'après (116)

Critères GHB 50 mg/kg/jour

Naltrexone 50 mg/jour

GHB + Naltrexone 50 mg/kg/jour +

50 mg/jour

Durée 12 semaines


(pourcentage) 2 (10.0) 4 (23.5) 3 (16.7)

Nombre de patients abstinents en début /

fin d'étude (pourcentage)

20 (100) / 8 (40.0) 17 (100) / 1 (5.9) 18 (100) / 13 (72.2)


élevée (pourcentages)

3 (15.0) 1 (5.9) 0 (0.0)

Nombre de verres par jour en début /

fin d'étude 0 / 2 0 / 2 0 / 0.5


Vertiges (3.0), Céphalées (1.5),

Sensation d'ébriété (1.5)

Nausées (11.8), Sédation (5.9)

Vertiges (27.7), Nausées (22.2), Céphalées (11.1)

Ces résultats montrent une supériorité significative du GHB dans le maintien de

l'abstinence par rapport à la Naltrexone, qui confirme son intérêt dans la prévention de

la reprise de consommation élevée chez la personne ne parvenant pas à maintenir son

abstinence. Il a été montré également que la combinaison des 2 molécules est

significativement plus efficace par rapport au GHB seul. De plus, les patients qui n'ont pas


- 105 -

réussi à maintenir leur abstinence ont consommé significativement moins d'alcool dans le

groupe GHB + Naltrexone que dans les 2 autres groupes.

Enfin, les effets indésirables ont été significativement plus fréquents dans le groupe GHB +

Naltrexone, avec comme principales manifestations des vertiges, nausées ou céphalées.

Pour conclure sur les données disponibles à propos du GHB, les études réalisées

restent peu nombreuses et surtout sur de faibles effectifs, ce qui ne peut conclure pour le

moment à une balance bénéfices/risques favorable. Il ressort tout de même des différentes

études que l'Oxybate de Sodium serait efficace afin de maintenir l'abstinence des

patients alcoolodépendants, en revanche les patients reprenant une consommation

boiraient de plus grosses quantités d'alcool qu'un patient sous Naltrexone par

exemple. D'autres études sur de plus gros effectifs sont indispensables pour enrichir les

données et pouvoir se prononcer sur l'efficacité et l'innocuité de l'Oxybate de Sodium.

Cependant étant donné que la molécule est utilisée depuis des années dans cette indication

dans d'autres pays de l'Union Européenne, il semblerait que cette balance soit plutôt

favorable.

3.3) Topiramate

Le Topiramate est utilisé sous le nom commercial Epitomax® depuis son AMM en

1996. Il est indiqué dans les situations suivantes :

- épilepsie partielle avec ou sans association aux autres antiépileptiques,

- épilepsie généralisée avec ou sans association aux autres antiépileptiques,

- syndrome de Lennox-Gastaut en association aux autres antiépileptiques,


- 106 -

- traitement prophylactique de la migraine après évaluation des autres alternatives

thérapeutiques (117).

L'utilisation du Topiramate, lors des études, dans le maintien de l'abstinence se fait hors

AMM. Voyons les caractéristiques de la molécule ainsi que les études réalisées chez les

patients alcoolodépendants.

3.3.1- Résumé des caractéristiques du produit


Le mécanisme d'action du Topiramate n'est pas complètement connu, mais les

hypothèses suggèrent 3 mécanismes différents. Tout d'abord, le Topiramate exercerait un

blocage des canaux sodiques, ralentissant ainsi la dépolarisation des neurones et la

transmission des potentiels d'action. De plus, il potentialiserait l'effet du GABA sur les

récepteurs GABA-A, augmentant l'effet inhibiteur de ce neurotransmetteur. Enfin le

Topiramate exercerait un effet inhibiteur au niveau d'un type de récepteur au NMDA,

les récepteurs AMPA activés par le kaïnate. Il empêcherait le kaïnate d'activer les

récepteurs AMPA, sans pour autant avoir d'effet direct sur le récepteur NMDA (118,

119).


Le Topiramate se présente soit sous la forme de comprimés soit sous la forme de

gélules contenant des microgranules. Les deux formes sont bioéquivalentes, rapidement

absorbées et peu liées aux protéines plasmatiques. La métabolisation est plus ou moins


- 107 -

importante selon l'association à d'autres antiépileptiques, et l'élimination se fait de manière

quasi exclusivement rénale. Ainsi une diminution de moitié des doses initiales et

d'entretien sera nécessaire chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères.

La posologie initiale recommandée est de 25 mg par jour, suivie d'une augmentation

progressive par paliers de 25 mg toutes les semaines jusqu'à atteindre la posologie

efficace (environ 500 mg par jour). L'adaptation de la posologie doit se faire par rapport

à la tolérance clinique du patient, l'arrêt du traitement se fera également par paliers, plus ou

moins longs selon la tolérance, afin d'éviter l'apparition d'un syndrome de sevrage.

L'administration du Topiramate peut se faire pendant ou en dehors du repas, sans croquer

ni mâcher les comprimés ou les gélules. Les gélules peuvent être ouvertes mais, dans ce

cas, il faut ingérer immédiatement les microgranules sur une cuillère à café contenant de la

nourriture. Une hydratation suffisante est également conseillée afin d'éviter la formation de

calculs rénaux pouvant modifier l'excrétion de la molécule. Le patient ayant oublié de

prendre un comprimé ne doit pas doubler la dose suivante (117).


Les contre-indications au traitement par Epitomax® sont les suivantes :

- hypersensibilité à le substance ou à l'un des excipients,

- femme enceinte ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive

efficace,

- nouveau-né et nourrisson de moins de 2 ans.

L'utilisation pendant la grossesse est contre-indiquée de part la possibilité d'effet

tératogène sur le fœtus, de plus le Topiramate passerait de façon importante dans le lait

maternel, d'où une utilisation fortement déconseillée durant l'allaitement. Le Topiramate


- 108 -

peut d'autre part altérer la vigilance et provoquer somnolence, troubles de la vision et/ou

vertiges, il est donc recommandé d'être prudent en cas de conduite de véhicule ou de

machine.

Des précautions d'emploi sont nécessaires chez les patients insuffisants rénaux ou

hépatiques. D'autre part, des troubles de l'humeur, et même parfois des idées suicidaires

ont pu être rapportés, il est alors important que le patient bénéficie d'un suivi rapproché.

Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sont les suivants :

- troubles de l'état général : fatigue, fièvre, malaise, arthralgie, myalgie,

- troubles mentaux et du comportement : somnolence, dépression, troubles de la

mémoire ou de l'attention, insomnie, anxiété, agressivité,

- troubles du système nerveux : paresthésie, vertiges, tremblements, convulsions,

troubles de l'équilibre,

- troubles de la peau et des appendices : alopécie, rash, prurit,

- troubles du système sanguin et lymphatique : anémie, leucopénie, thrombopénie,

- troubles gastro-intestinaux : nausées, diarrhées, vomissements, constipation,

douleurs abdominales, sécheresse buccale,

- troubles du métabolisme et de la nutrition : perte de poids, prise de poids, anorexie,

- troubles génitaux-urinaires : acidose métabolique, pollakiurie, troubles menstruels,

impuissance, incontinence urinaire,

- troubles respiratoires : rhinopharyngite, dyspnée, épistaxis, toux (117).


- 109 -


Une première étude de Johnson et al et été publiée en 2003 dans la revue The

Lancet, elle portait sur une cohorte de 150 patients alcoolodépendants sur une durée de 12

semaines (120). Les patients ont été répartis de manière randomisée dans 2 groupes : 75

recevant du Topiramate à la dose croissante de 25 à 300 mg par jour et 75 recevant le

placebo. Les variables mesurées ont été le nombre de verres d'alcool par jour, le nombre de

verres d'alcool par jour de consommation, le pourcentage de jours d'alcoolisation élevée et

le pourcentage de jour d'abstinence. Les résultats ont montré une supériorité du Topiramate

par rapport au placebo (cf tableau 16).

Tableau 16 - Résumé des résultats de l'étude de Johnson et al, 2003, synthèse d'après (120)

Critères Placebo Topiramate 25 à 300 mg/jour

Durée 12 semaines


(pourcentage) 27 (36.0) 20 (26.7)


26.0 / 44.0 21.7 / 65.9


6.5 / 3.2 7.8 / 1.5

Pourcentage de jours d'alcoolisation élevée

avant / après 60.8 / 28.1 68.3 / 8.0


Perte de poids (26.7), Paresthésie (18.7),

Ralentissement psychomoteur (12),

Vertiges (10.7)

Paresthésie (57.3), Perte de poids (54.7),

Vertiges (28), Ralentissement

psychomoteur (26.7)


- 110 -

Une diminution du craving a également été observée dans le groupe Topiramate. De plus,

il n'y a pas eu d'effet indésirable grave dans aucun des 2 groupes, ils ont cependant été plus

fréquents dans le groupe Topiramate et ont pu conduire à des interruptions de traitement.

Les résultats ci-dessus montrent donc une supériorité du Topiramate par rapport au placebo

dans la réduction de la consommation d'alcool ainsi que dans le maintien de l'abstinence,

d'autre part les effets indésirables sont plus fréquents sous Topiramate mais d'intensité

faible à modérée. Comme souvent cependant, le nombre de patients inclus est insuffisant

pour généraliser ces résultats.

Une seconde étude de Johnson et al a été publiée en 2007 dans la revue The Journal

Of The American Medical Association (121). La durée de l'étude a été de 14 semaines et

371 patients ont été répartis dans 2 groupes : 183 patients recevant 300 mg par jour de

Topiramate et 188 patients dans le groupe placebo. Les variables mesurées ont été le

pourcentage de jours d'alcoolisation élevée, le pourcentage de jours d'abstinence et le

nombre de verres d'alcool par jour d'alcoolisation. Le Topiramate a montré de meilleurs

résultats par rapport au placebo, ils sont synthétisés dans le tableau 17.


- 111 -


Critères Placebo Topiramate 300 mg/jour

Durée 14 semaines


(pourcentage) 44 (23.4) 71 (38.8)


9.4 / 29.1 9.6 / 37.6

Nombre de verres par jour d'alcoolisation avant / après

10.9 / 7.5 11.0 / 6.5

Pourcentage de jours d'alcoolisation élevée

avant / après 82.0 / 51.8 81.9 / 43.8


Paresthésie (50.8), Céphalées (24),

Perturbation du goût (23), Fatigue (22.4)

Céphalées (31.9), Fatigue (17.6), Nausées (16.5), Insomnie (16)

Le Topiramate a donc montré une diminution significative des alcoolisations élevées par

rapport au groupe placebo, ainsi qu'une augmentation significative de la proportion de

patients abstinents. D'autre part les effets indésirables ont été globalement plus fréquents

dans le groupe Topiramate mais globalement sans gravité et de courte durée. La cohorte de

patients est ici correcte, il y a cependant un taux assez important d'abandons ce qui, au final,

diminue les effectifs.

L'étude suivante a comparé Topiramate, Naltrexone et placebo. Elle a été publiée

dans la revue Addiction en 2008 par Baltieri et al. (122). 155 patients ont été inclus durant

12 semaines et répartis de manière randomisée en 3 groupes : 52 recevant 300 mg par

jour de Topiramate, 49 recevant 50 mg par jour de Naltrexone et 54 recevant le placebo.

Le tableau 18 résume les résultats obtenus lors de cette étude.


- 112 -

Tableau 18 - Résumé des résultats de l'étude de Baltieri et al, 2008, synthèse d'après (122)

Critères Placebo Naltrexone 50 mg/jour

Topiramate 300 mg/jour

Durée 12 semaines


(pourcentage) 19 (35.2) 20 (40.8) 31 (59.6)

Pourcentage de patients abstinents à

4 / 12 semaines 42.6 / 27.8 53.1 / 28.6 67.3 / 46.2

Nombre de semaines d'alcoolisation

élevée en fin d'étude 5.9 5 3.4


Somnolence (13), Nausées (7.4), Insomnie (5.6), Diarrhées (5.6)

Somnolence (20.4), Insomnie (10.2),

Fatigue (4.1), Nausées (4.1)

Somnolence (13.5), Paresthésie (11.5),

Insomnie (9.6), Perte d'appétit (7.7)

D'autre part les effets indésirables recensés dans le groupe Topiramate n'ont pas été

significativement plus élevés que dans les autres groupes, et il n'y a pas eu d'effet

indésirable grave rapporté. Dans cette étude, le Topiramate a montré une supériorité

significative pour maintenir l'abstinence et pour diminuer l'alcoolisation élevée par rapport

aux autres groupes. Cependant le taux d'abandons est beaucoup plus fréquent dans le

groupe Topiramate que dans les autres groupes, peut-être à cause de la gêne des effets

indésirables, qui ont été moins bien tolérés que dans les autres groupes. Ces taux sont

toutefois à nuancer car les effectifs de cette étude sont trop faibles pour les interpréter avec

certitude.

Une seconde étude a comparé les effets du Topiramate à ceux de la Naltrexone chez

les patients alcoolodépendants. Elle a été publiée en 2008 dans la revue Alcoholism :

Clinical and Experimental Research par Flórez et al (123). Cette étude a porté sur 102

patients répartis dans 2 groupes : 51 dans le groupe Naltrexone à 50 mg par jour et 51


- 113 -

dans le groupe Topiramate à 300 mg par jour, et ce durant 6 mois. Les patients ont

d'autre part tous reçu un soutien psychologique supplémentaire durant l'étude. Les

variables mesurées ont été le craving, la prise d'alcool, la qualité de vie et certains

marqueurs biologiques.

Les résultats ont montré une amélioration de chacun des critères dans les 2 groupes, sans

différence significative entre les groupes Naltrexone et Topiramate, ne montrant pas de

supériorité du Topiramate par rapport au médicament disponible, ici la Naltrexone.

Une étude de Paparrigopoulos et al a été publiée en 2011 dans la revue BioMed

Central Psychiatry (124). Le but de celle-ci était d'observer l'efficacité et la tolérance de

faibles doses de Topiramate en association avec une psychothérapie de soutien. L'étude a

porté sur 90 patients qui ont été répartis en 2 groupes : 30 patients ont reçu 75 mg par

jour de Topiramate en addition d'un psychothérapie de soutien, 60 autres patients ont

seulement bénéficié d'une psychothérapie de soutien. Les patients on d'abord été suivis

immédiatement après le sevrage pendant 4 à 6 semaines pour évaluer le craving,

l'anxiété et la dépression, puis ils ont été suivis 4 mois de plus en ambulatoire afin

d'évaluer leur abstinence, voici les résultats obtenus (cf tableau 19) :

- durant la première partie de l'étude, on a pu observer dans les 2 groupes une

réduction significative des scores d'anxiété, de dépression et de craving,

- durant cette première partie d'étude, la réduction des scores a été significativement

supérieure dans le groupe Topiramate + psychothérapie que dans le groupe psychothérapie,

- durant la seconde partie de l'étude, les chercheurs ont constaté un taux de rechute

significativement inférieur dans le groupe Topiramate + psychothérapie (66.7 %) par

rapport au groupe psychothérapie (85.5 %).


- 114 -

D'autres part, les effets indésirables recensés ont été globalement aussi fréquents dans les 2

groupes (sauf la somnolence qui a été plus fréquente dans le groupe Topiramate), et

relativement bien tolérés. Les principales manifestations ont été somnolence, vertiges,

nausées, ralentissement psychomoteur.

Tableau 19 - Résumé des résultats de l'étude de Paparrigopoulos et al, 2011, synthèse

d'après (124)

Critères Psychothérapie Psychothérapie + Topiramate 75 mg/jour

Durée 5 mois


(pourcentage) 0 0

Pourcentage de reprise de la consommation en fin

d'étude 66.7 85.5

Durée médiane de l'abstinence (semaines)

4 10


Nervosité (12.7), Vertiges (7.2),

Somnolence (5.4), Paresthésies (5.4)

Somnolence (23.3), Vertiges (20),

Nausées (16.6), Ralentissement

psychomoteur (13.3)

Dans cette étude, le Topiramate semble apporter un bénéfice supplémentaire à la

psychothérapie seule afin de lutter contre la consommation d'alcool. Cependant le

pourcentage de reprise de la consommation est supérieur dans le groupe prenant du

Topiramate. Le nombre de patients inclus est insuffisant dans cette étude, de plus les

effectifs ne sont pas équivalents entre les 2 groupes, les résultats obtenus sont donc à

nuancer.


- 115 -

Ainsi parmi tous les résultats de ces études, il semblerait que le Topiramate ait un

intérêt dans la lutte contre la dépendance alcoolique. Les études réalisées portent sur des

effectifs intéressants mais qui restent insuffisants pour démontrer l'efficacité certaine et la

balance bénéfices/risques du Topiramate. Les effets indésirables semblent jusqu'ici peu

importants et supportables par les patients, bien qu'ils puissent dans certains cas conduire à

des interruptions de traitement. Une adaptation de posologie par exemple pourrait alors

améliorer l'observance des patients. Il convient donc de continuer les études sur cette

molécule sur des effectifs importants afin de pouvoir conclure quant à la balance

bénéfices/risques et peut-être d'aboutir sur une demande d'AMM dans le maintien de

l'abstinence.

3.4) Ondansetron

L'Ondansetron est utilisé en France sous le nom commercial Zophren®, il possède

actuellement une AMM dans les indications suivantes :

- nausées et vomissements aigus induits par un cytotoxique ou par la radiothérapie,

- nausées et vomissements retardés induits par un cytotoxique ou par la

radiothérapie (125).

La première AMM de l'Ondansetron date de 1990, il est actuellement étudié dans le

maintien de l'abstinence chez le patient alcoolodépendant.


- 116 -



L'Ondansetron fait partie des antagonistes sérotoninergiques, plus

particulièrement c'est un antagoniste 5-HT3 (126). Son mécanisme d'action précis n'est

pas connu, mais les récepteurs 5-HT3 semblent moduler la libération de dopamine au

niveau du circuit de la récompense, en particulier dans le système mésolimbique (65). En

antagonisant ces récepteurs, l'Ondansetron induirait une diminution de la libération de

dopamine, et empêcherait également l'augmentation extracellulaire de celle-ci lors de

la prise d'alcool (127).


L'Ondansetron se présente sous la forme de comprimés, lyophilisats, solution

injectable en ampoule, sirop ou suppositoire.

L'élimination de l'Ondansetron se fait quasi exclusivement par voie hépatique, d'où la

nécessité d'une surveillance particulière chez les patients insuffisants hépatiques sévères

(125).

La posologie habituellement utilisée lors des études sur l'alcoolodépendance se situe entre

8 µg/kg et 16 mg par jour (cf paragraphe 3.4.2).


Les contre-indications au traitement par Ondansetron sont les suivantes :


- 117 -


- nouveau-né ou enfant de moins de 6 ans.

L'utilisation pendant la grossesse et l'allaitement est déconseillée à cause de l'insuffisance

de données, de plus il passe dans le lait, le principe de précaution est donc de mise.

Des précautions d'emploi sont nécessaires chez les patients présentant des troubles

cardiaques car l'Ondansetron peut allonger l'intervalle QT et entraîner des troubles du

rythme cardiaque. De plus, la prudence est de mise également lors d'un traitement

concomitant par d'autres molécules pouvant entraîner des troubles du rythme (certains

macrolides par exemple). L'utilisation concomitante de médicaments modifiant la

transmission sérotoninergique (tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la

sérotonine) peut parfois causer un syndrome sérotoninergique, qui se manifeste par une

sudation, une agitation, tremblements, désorientation, vertiges.

Les principaux effets indésirables recensés sont retranscrits ci-après :

- troubles du système nerveux : céphalées, vertiges,

- troubles gastro-intestinaux : constipation,

- troubles cardio-vasculaires : bouffées de chaleur,

- troubles respiratoires : hoquet (125).


La première étude date de 2000, elle a été publiée dans la revue The Journal of the

American Medical Association par Johnson et al (128). 271 patients ont été randomisés

dans 4 différents groupes pour un suivi de 12 semaines : 67 patients ont reçu de

l'Ondansetron à 1 µg/kg 2 fois par jour, 77 ont reçu de l'Ondansetron à 4 µg/kg 2 fois par


- 118 -

jour, 71 ont reçu de l'Ondansetron à 16 µg/kg 2 fois par jour et 56 ont reçu un placebo.

Dans cette étude, une proportion à peu près équivalente de patients alcoolodépendants à

début précoce qu'à début tardif. Le patient alcoolodépendant à début précoce est

caractérisé par une dépendance survenue avant 25 ans, dans un contexte de poly-

toxicomanies et pathologies associées, et souvent un alcoolisme familial. A l'inverse, le

patient alcoolodépendant à début tardif a une dépendance apparue après 25 ans, avec

peu de pathologies associées et avec un meilleur pronostic (129).

Pour en revenir à cette étude, les principales mesures ont été le pourcentage de jours

d'abstinence, le nombre total de jours d'abstinence par semaine, le nombre de verres par

jour. Les résultats obtenus durant l'étude, chez les patients alcoolodépendants à début

précoce, sont répertoriés dans le tableau 20. Les résultats chez les patients

alcoolodépendants à début tardif n'ont pas été significativement différents dans les 4

groupes, ils ne sont donc pas retranscrits au sein du tableau 20.


- 119 -


Critères Placebo Ondansetron 2 µg/kg par

jour

Ondansetron 8 µg/kg par

jour

Ondansetron 32 µg/kg par

jour

Durée 12 semaines

Nombre de patients

(nombre de patients à début

précoce)

56 (30)

67 (38)

77 (45)

71 (48)

Nombre d'abandons

(pourcentage) 20 (35.7) 32 (47.8) 30 (39.0) 31 (43.7)

Nombre de verres d'alcool par jour avant /

après

2.9 / 3.3 2.1 / 1.9 3.1 / 1.6 2.9 / 1.9

Nombre de jours

d'abstinence par semaine début / fin

d'étude

3.1 / 5.9 3.8 / 6.2 3.1 / 6.7 3.2 / 6.9

Pourcentage de jours

d'abstinence début / fin

d'étude

55 / 50 55 / 60 48 / 70 52 / 63


(pourcentage)

Céphalées (4.2), Prurit (2.8), Constipation

(1.4)

Constipation (5), Céphalées (3.4),

Prurit (2), Tachycardie (0.3)

Les effets indésirables ont été peu fréquents et d'intensité faible à modérée, aucun effet

indésirable grave n'a été déclaré.

Il semblerait que l'Ondansetron, particulièrement à la dose de 4 µg/kg, soit plus efficace

que le placebo pour réduire la consommation d'alcool et augmenter le nombre de jours

d'abstinence chez le patient alcoolodépendant. Cependant, les résultats n'ont été

significatifs que chez les patients alcoolodépendants à début précoce et non chez les

patients à début tardif, ce qui démontre une action préférentielle de l'Ondansetron sur


- 120 -

certaines catégories de patients. D'autre part, des doses inférieures ou supérieures à 4 µg/kg

diminueraient les effets bénéfiques de l'Ondansetron. Cependant la durée de l'étude est

limitée, on ne peut ainsi pas prédire l'efficacité à long terme de l'Ondansetron. De plus les

effectifs sont assez faibles et les taux d'abandons plutôt élevés pour pouvoir apprécier les

effets de l'Ondansetron de manière certaine.

Une seconde étude de Johnson et al datant de 2000 a été publiée dans la revue

Alcoholism : Clinical and Experimental Research (130). Seulement 20 patients

alcoolodépendants à début précoce ont été enrôlés lors de cette étude qui a duré 8

semaines. 10 patients ont reçu un placebo et les 10 autres ont reçu de l'Ondansetron à 4

µg/kg 2 fois par jour et de la Naltrexone à 25 mg 2 fois par jour, de plus les participants

ont tous bénéficié de séances de suivi psychosocial. Les mesures ont été le pourcentage de

jours d'abstinence, le nombre de verres par jour et le nombre de verres par jour

d'alcoolisation (cf tableau 21).


Critères Placebo Ondansetron 8 µg/kg + Naltrexone 50 mg/jour

Durée 8 semaines


(pourcentage) 0 0


5.5 / 3.7 6.7 / 1.0

Nombre de verres par jour d'alcoolisation avant / après

8.0 / 6.7 8.6 / 3.1

Pourcentage d'abstinence en fin d'étude

48.2 69.8


Céphalées (40), Constipation (20)

Fatigue (30), Nausées (20),

Constipation (10)


- 121 -

Les effets indésirables recensés ont été de faible intensité et plutôt bien tolérés, la

fréquence de ceux-ci a été voisine dans les 2 groupes.

Il semblerait qu'une association Ondansetron et Naltrexone soit supérieure au placebo chez

le patient alcoolodépendant à début précoce, à savoir avant 25 ans. Cependant le nombre

de patients inclus dans l'étude est insuffisant pour conclure à un effet supérieur de

l'association Ondansetron et Naltrexone. De plus la durée de l'étude n'est que de 8 semaines,

ce qui reste insuffisant pour se rendre compte des effets à long terme. Enfin, cette étude ne

permet pas de déterminer si la supériorité de l'association Ondansetron + Naltrexone par

rapport au placebo est due à un effet des deux molécules, ou bien à un effet de la

Naltrexone seule. Pour cela il aurait fallu inclure un groupe recevant uniquement

l'Ondansetron et un autre recevant la Naltrexone.

Une étude datant de 2013 a été publiée dans la revue Addictive Behaviors par

Correa Filho et al (131). C'est une étude faite de manière randomisée, en double aveugle et

versus placebo pendant une durée de 12 semaines. Un total de 102 patients a été

randomisé, 50 ont reçu de l'Ondansetron à 16 mg par jour et 52 ont reçu le placebo. La

même proportion de patient alcoolodépendants à début précoce ont été répartis dans

chaque groupe (environ 50%). Les mesures réalisées ont été la proportion de jours

d'abstinence et la proportion de jours d'alcoolisation élevée, le tableau 22 résume les

résultats obtenus.


- 122 -

Tableau 22 - Résumé des résultats de l'étude de Correa Filho et al, 2013, synthèse d'après

(131)

Critères Placebo Ondansetron 16 mg/jour

Durée 12 semaines


(pourcentage) 30 (57.7) 21 (42.0)


28 / 1.1 30 / 0.7

Pourcentage de jours d'alcoolisation élevée en fin

d'étude 64 / 9.5 60 / 5.9


30.0 / 76.1 35.0 / 88.6


Céphalées (17.31), Dyspepsie (13.46),

Constipation (11.54)

Constipation (22), Dyspepsie (18), Céphalées (14)

Enfin au niveau des effets indésirables, les fréquences d'apparition et les différents effets

recensés ont été du même type dans les 2 groupes. Lors de cette étude, l'Ondansetron a

montré une faible mais significative supériorité dans la réduction du pourcentage de

jours d'alcoolisation élevée. Cependant nous pouvons dire que l'échantillon de patients est

insuffisant pour pouvoir généraliser ces résultats, de plus la durée de l'étude est courte pour

pouvoir évaluer les effets sur le long terme. Enfin les patients inclus étaient tous des

alcoolodépendants sévères, peut-être aurait-il des effets différents sur d'autres types de

patients. L'Ondansetron montre toutefois un bon profil de tolérance aux doses utilisées

lors de cette étude (des doses plus élevées que celles habituellement utilisées). Mais il

semble que l'Ondansetron montre des effets supérieurs à des doses plus faibles, la dose

optimale dans l'indication de l'alcoolodépendance doit donc être définie dans des études

ultérieures.


- 123 -

L'ensemble des résultats précédents semble plutôt aller dans le sens d'une

supériorité de l'Ondansetron par rapport au placebo dans l'aide au maintien de l'abstinence,

bien que les résultats soient contrastés, notamment avec la dernière étude présentée ici. Il

ressort des études précédentes que l'Ondansetron serait plus efficace chez les patients

alcoolodépendants à début précoce. Il semble induire une réduction des fortes

consommations d'alcool, ainsi qu'une augmentation de jours d'abstinence chez les

patients. Cependant peu d'études sont encore disponibles, et les effectifs inclus jusqu'ici

sont encore insuffisants pour pouvoir interpréter les résultats de façon indiscutable. Il est

donc nécessaire de conduire d'autres études de grande ampleur et sur une durée

suffisamment longue afin de savoir si l'Ondansetron pourrait rejoindre les autres

médicaments possédant une AMM dans la dépendance alcoolique.

3.5) Résumé et conclusions

Cette partie de notre travail a donc passé en revue les principales molécules à

l'étude ayant montré des résultats encourageants pour aider les patients alcoolodépendants

à diminuer leur consommation ou bien à maintenir leur abstinence.

Le plus prometteur semble être le Baclofène, qui a déjà obtenu une Recommandation

Temporaire d'Utilisation et est maintenant remboursé dans le cadre de l'utilisation en

alcoologie. Ses bons résultats pour réduire voire supprimer le craving et diminuer la

consommation semblent nécessiter des doses très élevées qui doivent être augmentées très

progressivement afin de limiter les effets indésirables, notamment la sédation ou les

vertiges.

L'Oxybate de Sodium semble montrer un effet encourageant pour favoriser l'abstinence

des patients, en revanche peu d'études sont encore disponibles et le nombre de patients


- 124 -

inclus est insuffisant. De plus c'est une molécule qui nécessiterait un suivi renforcé du fait

de son utilisation illégale et de son inscription sur la liste des stupéfiants (pour le traitement

de la narcolepsie).

Le Topiramate présente un profil de tolérance avantageux, les effets indésirables sont peu

fréquents et bien tolérés. Il a montré une efficacité dans la réduction de la consommation,

la diminution des périodes d'alcoolisation élevée, et il favorise l'abstinence. Des études

sur des cohortes plus importantes sont cependant indispensables pour espérer faire entrer le

Topiramate dans l'arsenal thérapeutique autorisé.

Enfin l'Ondansetron a montré des résultats positifs pour une catégorie de patients : les

alcoolodépendants à début précoce (avant 25 ans). Chez ces patients, il semblerait que

l'Ondansetron augmente le nombre de jours d'abstinence et entraine une réduction du

nombre de jours d'alcoolisation élevée.

Toutes ces études sont précieuses, elles permettent de mettre en avant les doses

particulièrement efficaces, les profils de tolérance, les effets sur la réduction de la

consommation ou l'abstinence. Elles doivent cependant englober un nombre de patients

plus important et être réalisées sur des durées suffisantes pour observer les effets sur le

long terme des molécules. C'est pourquoi il est nécessaire de poursuivre les études pour les

molécules vues précédemment, afin qu'elles puissent, éventuellement, être proposées parmi

les thérapeutiques existantes. Notons enfin l'importance de l'effet placebo et/ou du suivi

psychosocial lors des études. En effet, nous pouvons systématiquement noter une

diminution de la consommation ou une augmentation de l'abstinence dans les groupes

placebo.

Nous avons choisi de résumer les caractéristiques des molécules étudiées précédemment

dans le tableau 23 suivant.


- 125 -

Tableau 23 - Synthèse des molécules à l'étude dans l'aide au maintien de l'abstinence ou à

la réduction de la consommation, synthèse personnelle

Molécule Effets thérapeutiques

Dose utilisée Effets

indésirables majoritaires

Remarques

Baclofène

- aide au maintien de l'abstinence chez le

patient sevré, - réduction importante de la consommation

30 à 300 mg par jour

- somnolence, - vertiges,

- céphalées, - fatigue

- après échec des traitements avec AMM,

- augmentation et réduction progressives de la

posologie

Oxybate de Sodium

- aide au maintien de l'abstinence

50 à 100 mg/kg par jour

- vertiges, - nausées, - céphalées

- appartient à la liste des stupéfiants,


posologie

Topiramate

- aide au maintien de l'abstinence,

- réduction de la consommation

25 à 300 mg par jour

- paresthésie, - nausées,

- perte d'appétit, - vertiges,

- somnolence


posologie

Ondansetron

- aide au maintien de l'abstinence

- réduction de la consommation élevée

2 µg/kg par jour à

16 mg par jour

- constipation, - céphalées, - nausées

- alcoolodépendant à début précoce


- 126 -

IV/ Rôle du pharmacien d'officine dans la prise en charge du patient

alcoolodépendant

Le pharmacien est un professionnel de santé de proximité, qui voit régulièrement le

patient et avec lequel il peut développer une relation de confiance. C'est pour cela qu'il a un

rôle primordial dans le repérage et l'accompagnement du patient alcoolodépendant. Dans

cette partie nous développerons les différents rôles que le pharmacien d'officine peut

avoir : prévention des problèmes d'alcool, repérage des patients présentant un risque de

mésusage ou de dépendance, mise en relation avec différents professionnels de santé,

dispensation des traitements pharmacologiques et conseils associés. Pour cela nous nous

appuierons notamment sur une thèse de 2013 soutenue par Aline Naud à l'Université

d'Angers (132).

4.1) Prévention et repérage précoce du mésusage d'alcool ou de la

dépendance

Premièrement, le pharmacien d'officine a un rôle important en matière de

prévention au niveau de la population générale. En effet, malgré une tendance à la baisse

de la consommation d'alcool de la population française, on estime à 3,8 millions le

nombre de personnes ayant une consommation à risque, c'est à dire supérieure aux

seuils définis par l'OMS (cf paragraphe 1.2).

La prévention peut se faire aussi bien au comptoir de façon individuelle, lors d'une

dispensation de traitement, ou bien par la mise à disposition de brochures ou dépliants au

sein de l'officine. Le pharmacien pourra alors rappeler, au comptoir, les recommandations


- 127 -

de l'OMS sur les seuils de boissons à respecter afin de limiter les risques de dommages et

de dépendance, à savoir 2 verres standard par jour pour une femme et 3 verres standard par

jour pour un homme (cf paragraphe 1.1.3). Une attention particulière pourra être apportée

aux femmes enceintes, chez qui les conséquences d'une alcoolisation, même ponctuelle,

peuvent être sévères, chez la mère comme chez le fœtus (cf paragraphe 1.3.2) (38). De plus,

la population des adolescents et jeunes adultes est aussi particulièrement à risque, de part

l'augmentation de la fréquence des ivresses (binge drinking). Cependant cette dernière

tranche peut paraître difficilement accessible car ce n'est pas la population majoritaire que

le pharmacien reçoit au comptoir.

Afin d'aider le pharmacien d'officine dans cette démarche de prévention, il existe des

brochures informatives ou des affiches sur les sites du Cespharm ou de l'INPES entre

autres. Il est possible pour le pharmacien de se les procurer gratuitement, s'il souhaite

s'investir dans la prévention, elles pourront ainsi être mises à la disposition des patients de

l'officine. Nous avons joint en annexe quelques exemples d'affiches et de brochures mises

à disposition sur le site du Cespharm (annexes 3 et 4) (133). Il peut être possible de

réaliser également des brochures informatives internes à la pharmacie, avec la coopération

de l'équipe officinale. Nous avons nous-mêmes réalisé un dépliant d'information à

destination de l'officine (cf paragraphe 5).

Le pharmacien d'officine peut d'autre part intervenir dans le repérage précoce des

patients à risque de mésusage ou de dépendance. Pour cela il peut effectuer, au comptoir

lors d'une dispensation s'il le juge nécessaire, un interrogatoire afin d'évaluer les habitudes

de consommation du patient. Les tests vu précédemment, comme l'Audit-C ou le DETA (cf

paragraphe 2.5) sont également disponibles pour les pharmaciens d'officine aussi bien que

pour le grand public. On peut les trouver sur de nombreux sites, parmi lesquels le site


- 128 -

Resapsad (Réseau Sud Aquitain des Professionnels de Soin en Addictologie). Cependant

ces investigations ne doivent se faire, bien évidemment, que si le patient est ouvert à la

discussion et à l'échange sur ce sujet un peu délicat. Le dialogue peut être plus facilement

entamé par exemple lors de journées thématiques sur la prévention ou l'alcool pendant la

grossesse. Cependant il n'y a pas, à l'heure actuelle en France, de journée nationale de

prévention des problèmes d'alcool (132).

4.2) Mise en relation avec d'autres professionnels de santé

La pharmacie est un lieu d'échange, d'écoute, où le patient peut se confier sur

certains sujets s'il se sent suffisamment en confiance. Ainsi, par sa proximité avec le

patient, le pharmacien d'officine peut être un relai entre les différents professionnels de

santé, associations de patients etc. Il existe différentes solutions à proposer au patient

souhaitant se soigner ou simplement avoir des informations. Le pharmacien pourra

l'orienter aussi bien chez un médecin de ville que dans des structures hospitalières ou

spécialisées, ou encore vers des associations permettant un dialogue ou un échange

d'expériences.

En premier lieu, le patient peut être orienté vers son médecin traitant qui est lui aussi un

acteur récurrent dans son parcours de soin. Le patient a généralement toute confiance en

son médecin traitant, ce qui peut rendre le dialogue et la prise en charge plus aisée. Le

médecin pourra alors effectuer des examens cliniques et biologiques adaptés afin d'évaluer

les risques et éventuels dommages provoqués par la consommation excessive du patient. Il

pourra de plus évaluer précisément les habitudes de consommation, les quantités, types

d'alcool et fréquences d'alcoolisation du patient. Enfin le médecin pourra, s'il le juge


- 129 -

nécessaire, prescrire un ou plusieurs traitements afin d'aider le patient à traiter sa

dépendance (cf paragraphes 2 et 3).

Si le patient ne souhaite pas consulter son médecin traitant, le pharmacien peut aussi

l'orienter vers un médecin de ville spécialisé en addictologie. La consultation chez un

spécialiste peut être proposée également par le médecin généraliste du patient, notamment

s'il ne se sent pas assez à l'aise dans le diagnostic ou le traitement de l'alcoolodépendance.

Cependant ces spécialistes ne sont pas très nombreux et il peut être difficile d'obtenir une

consultation. Il est possible de trouver ces médecins spécialisés notamment sur le site des

Pages jaunes.

Il y a, d'autre part, des structures spécialisées dans les soins, l'accompagnement, la

prévention ou la gestion des risques qui regroupent différents professionnels de santé.

Nous pouvons également citer les Centres d'Accueil et d'Accompagnement à la

Réduction de risques pour Usagers de Drogues (CAARUD ). Ces centres sont destinés à

des patients qui ne sont pas inscrits dans un parcours de soin, ils exercent des actions de

prévention, d'information et de limitation des risques, en fournissant par exemple des

dispositifs d'injection pour les drogues ou des préservatifs (134). Ils peuvent d'autre part

mettre les patients en relation avec des structures de soin spécialisées, comme les CSAPA

par exemple (cf ci-après). L'accueil se fait gratuitement, sans rendez-vous et de manière

anonyme, il y a notamment un CAARUD dans le 1er arrondissement de Lyon.

Citons par ailleurs les Centres de Soin, d'Accompagnement et de Prévention en

Addictologie (CSAPA). Ces centres ambulatoires permettent aux patients souhaitant se

soigner d'être pris en charge de manière pluridisciplinaire : ils peuvent être suivis par des

médecins addictologues, des psychologues, des assistantes sociales, des infirmiers etc. Les

CSAPA peuvent également accueillir les proches du patient dépendant, ce qui peut


- 130 -

apporter à celui-ci un soutient supplémentaire. Les consultations se font gratuitement, de

façon anonyme et sur rendez-vous, ils sont donc réservés à des patients volontaires,

souhaitant se soigner ou évaluer leur conduite à risque (134). Il existe plusieurs CSAPA

sur la ville de Lyon qui proposent une prise en charge du patient en difficulté avec l'alcool,

notamment à l'hôpital de la Croix Rousse ou à l'hôpital Edouard Herriot.

Des structures hospitalières existent également pour la prise en charge des patients

alcoolodépendants, structures qui sont généralement préconisées pour un sevrage.

Citons en premier lieu les Equipes de Liaison et de Soin en Addictologie (ELSA), qui

sont des équipes hospitalières se déplaçant dans les différents services afin d'aider les

équipes soignantes. Les ELSA exercent différentes activités parmi lesquelles engager un

dialogue avec le patient, effectuer des actions de prévention, mettre en relation le patient

avec d'autres structures spécialisées. Ces équipes peuvent également former les différents

services hospitaliers afin d'optimiser la prise en charge des patients hospitalisés ayant un

problème avec l'alcool. Il y a des ELSA à l'hôpital Edouard Herriot, au centre hospitalier

du Vinatier ou encore à l'hôpital de la Croix Rousse (134).

Dans le secteur hospitalier il existe également des services spécialisés en addictologie.

Ces services sont spécialisés dans le sevrage et l'accompagnement psychologique associé.

Le patient peut être hospitalisé pendant plusieurs semaines, sur demande d'un médecin de

ville ou d'un CSAPA. Il sera alors suivi par une équipe pluridisciplinaire de médecins

addictologues, infirmiers, psychologues etc (134). Le patient est entouré pendant plusieurs

semaines et préparé à sa sortie et à la prise en charge post-sevrage. Il y a notamment un

service d'addictologie à la clinique des Portes du Sud à Vénissieux, dans le sud de Lyon.


- 131 -

D'autre part, diverses associations peuvent également être recommandées au patient

souhaitant avoir des contacts hors professionnels de santé. Ces associations sont

nombreuses, elles peuvent accueillir le patient mais aussi ses proches. Elles offrent un

soutien supplémentaire au patient en proposant des réunions, des groupes de paroles, des

conseils sur le suivi du traitement etc.

L'association la plus connue est certainement les Alcooliques Anonymes (AA), qui

regroupe des patients abstinents ou recherchant l'abstinence. Ces patients et membres de

l'association transmettent leur expérience lors de réunions hebdomadaires. Le principe de

base de l'association est l'anonymat, toute personne souhaitant adhérer aux AA devant le

faire de son plein gré et en toute confiance. Les réunions d'AA existent dans tout la France,

et les lieux où elles se tiennent sont disponibles sur le site de l'association : alcooliques-

anonymes.fr.

4.3) Accompagnement du traitement et conseils associés

Enfin le pharmacien peut exercer pleinement son rôle dans le conseil et

l'accompagnement des traitements, que ce soit lors du sevrage ambulatoire (que nous

n'avons pas développé dans ce sujet) ou bien lors du maintien de l'abstinence ou la

réduction de la consommation. L'alcoolodépendance fait partie des maladies dont il n'est

pas facile de parler, aussi bien de la part du patient que de la part du pharmacien au

comptoir, au même titre que la dépendance aux drogues ou le VIH par exemple. Le

pharmacien doit donc faire en sorte que le patient se sente à l'aise, écouté, tout cela dans un

climat confidentiel.

Outre mentionner les effets indésirables des traitements ainsi que les moyens de les limiter,

le pharmacien peut également proposer un plan de prise au patient pour optimiser


- 132 -

l'efficacité du traitement et l'observance de celui-ci. Car, en plus du traitement du maintien

de l'abstinence, des traitements concomitants sont fréquemment prescrits : on peut citer

notamment les vitamines pour pallier aux carences induites par la consommation chronique

d'alcool, mais également les traitements anxiolytiques, antidépresseurs ou autres en cas de

comorbidités.

Parmi ces traitements concomitants, intéressons nous aux vitamines. L'alcoolodépendance

entraine des perturbations de l'absorption de certaines vitamines et minéraux, menant ainsi

à des carences vitaminiques, notamment en vitamines B1 (ou thiamine), B6 (ou

pyridoxine) ou B9 (ou acide folique). Certaines d'entre elles peuvent entrainer des

encéphalopathies sévères (cf paragraphe 1.3.2). Ces carences sont quasi systématiquement

traitées durant la période de sevrage, mais le traitement peut se prolonger pendant la

période du maintien de l'abstinence. L'administration de vitamine B1 est systématique,

durant le sevrage, afin de prévenir les complications neurologiques, à la posologie de 500

mg par jour (129, 135). Elle est souvent associée à la prise de vitamine B6, à la posologie

de 500 mg par jour, qui prévient la survenue de crises d'épilepsie (136). La vitamine B9,

quant à elle, peut être prescrite chez certains patients carencés, mais elle est systématique

lors de la grossesse afin de diminuer le risque de malformations du fœtus (132). Les

vitamines B1 et B6 ne sont pas prises en charge par la sécurité sociale, cependant il

conviendra de rappeler au patient l'importance de la prise de celles-ci et les risques en cas

de carence.

D'autre part, le pharmacien pourra également proposer des traitements sans ordonnance

afin d'aider le patient à luter contre l'anxiété, l'insomnie, les désordres gastro-

intestinaux ou la fatigue induits par les traitements pharmacologiques. Il pourra


- 133 -

également contribuer à la lute contre la déshydratation ou le tabagisme associé à

l'alcoolodépendance.

La fatigue, la nervosité ou l'insomnie peuvent être des effets indésirables des traitements

du maintien de l'abstinence, mais ils peuvent être dus aussi à l'arrêt de la consommation

d'alcool. Le pharmacien pourra alors proposer une cure de vitamines, ainsi que de la

phytothérapie ou de l'aromathérapie au patient afin de l'aider à supporter ces effets

indésirables. Pour les désordres gastro-intestinaux, le pharmacien pourra lui proposer des

probiotiques par exemple, qui permettent de restaurer la flore naturelle le transit, qui peut

fréquemment être perturbé durant le traitement du maintien de l'abstinence.

Enfin, le pharmacien pourra proposer au patient une aide pour un éventuel sevrage

tabagique en cas de co-dépendance, si le patient le souhaite.

Il conviendra, d'autre part, de prévenir le patient du risque de l'automédication, car il

existe des traitements contenant de l'alcool, comme par exemple certains sirops

homéopathiques ou à base de plantes. De plus, pour les patients sous Revia® ou Selincro®,

il faudra être vigilant quant à une possible association à des médicaments contenant de

la codéine (antitussifs ou antalgiques), qui engendrerait une interaction avec le traitement

du maintien de l'abstinence.

Pour terminer, il faudra également prévenir et préparer le patient au risque de rechute,

qui est assez fréquent dans l'alcoolodépendance. La reprise d'une consommation d'alcool

ne devra pas être cachée aux professionnels de santé, car cela pourrait conduire à une

rechute et à la reprise de la dépendance. L'important étant que le patient ne s'isole pas, ne

se décourage pas, afin que la rechute soit prise en charge le plus tôt possible.


- 134 -

Ainsi nous avons pu voir que le pharmacien peut intervenir à tous les stades de la

dépendance alcoolique, aussi bien en prévention que dans l'accompagnement du patient

alcoolodépendant. Selon son degré d'implication, il pourra servir de relai entre les

différents professionnels de santé afin d'optimiser la prise en charge du patient. D'autre part,

si le pharmacien réussit à développer une relation de confiance et à mettre à l'aise le patient,

il pourra également s'impliquer dans le repérage précoce en engageant la conversation avec

lui, et en prenant bien garde de ne pas l'offusquer.


- 135 -

V/ Proposition d'un dépliant d'information destiné au patient

alcoolodépendant ou non

Dans cette dernière partie nous proposons de réaliser un dépliant informatif sur les

dangers de l'alcool et les solutions qui peuvent exister pour le patient. Pour construire ce

dépliant, nous nous sommes servies de quelques-uns des paragraphes que nous avions

précédemment développés dans ce sujet. Nous avons choisi de le présenter sous forme de

triptyque qui est, selon nous, un format pas trop imposant et simple à lire. Le plan de ce

triptyque est le suivant :

Figure 8 - Schéma du triptyque informatif sur les dangers de l'alcool, synthèse personnelle

Page 1

Titre

Page 6

Adresses, sites utiles

Page 5

Traitements, conseils

Page 2

Définitions, Chiffres

Page 3

Effets de l'alcool sur l'organisme

Page 4

Alcool et grossesse


- 136 -

Sur la première page nous avons choisi d'illustrer le titre du dépliant par deux photos, l'une

représentant une personne en train de boire et l'autre représentant un verre d'alcool, afin

d'attirer l'attention du patient. Nous avons, d'autre part, choisi des teintes assez douces.

Sur la deuxième page, nous avons choisi tout d'abord de donner une définition simple de

l'alcoolodépendance ainsi que du mésusage d'alcool. Nous avons ensuite évoqué quelques

chiffres qui nous ont semblé importants, et nous avons essayé de les intégrer de façon à ce

qu'ils soient visibles au premier abord.

La troisième page est consacrée aux principaux organes qui peuvent être altérés lors d'une

consommation excessive chronique d'alcool, ainsi qu'à la description du syndrome de

sevrage qui peut se développer lors d'un arrêt brutal de la consommation chez le patient

alcoolodépendant. Nous nous sommes efforcées d'utiliser des termes compréhensibles et

relativement simples. Nous avons également essayé de ne pas trop charger le dépliant, afin

de ne pas submerger le lecteur d'informations.

Sur la quatrième page, nous avons choisi de faire un paragraphe entier sur les dangers de

l'alcool au cours de la grossesse, et les conséquences d'une consommation aussi bien sur la

mère que sur le fœtus. Pour cette partie là nous nous sommes appuyées sur la thèse de

Blandine Callu, soutenue en Mai 2014 (38).

La cinquième page a été consacrée aux traitements indiqués dans le maintien de

l'abstinence ainsi qu'aux conseils que peut apporter le pharmacien au patient

alcoolodépendant, aussi bien au niveau de l'accompagnement du patient qu'au niveau des

conseils associés aux traitements pharmacologiques.

La sixième et dernière page de ce dépliant était, quant à elle, consacrée à quelques adresses

que nous avons jugées utiles pour le patient s'il souhaite se faire aider ou avoir plus

d'informations. Le but de ces deux dernières pages était de donner plusieurs solutions au


- 137 -

patient souhaitant se soigner, différentes adresses de professionnels de santé ou

d'associations de patients, afin de lui proposer plusieurs choix possibles.

La figure 9 ci-après représente le dépliant dans sa version finale. Nous avons tout d'abord

inséré les pages 5, 6 et 1, puis sur la seconde photo se trouvent les pages 2, 3 et 4 :


- 138 -


- 139 -

Figure 9 - Dépliant à destination du patient sur les dangers de l'alcool,



- 140 -

ISPB - FACULTE DE PHARMACIE

C O N C L U S I O N S

THESE SOUTENUE PAR : Mlle FIGARD Emeline

L'alcoolodépendance est une maladie multifactorielle difficile à traiter, associant

un suivi psychosocial à des traitements pharmacologiques. Nous avons pu voir qu'il existe

actuellement quatre molécules possédant l'Autorisation de Mise sur le Marché dans le

maintien de l'abstinence (Acamprosate, Naltrexone, Disulfirame et Nalméfène). Le

Disulfirame (Esperal®) n'est cependant quasiment plus utilisé du fait de son mécanisme

d'action, en cas de consommation d'alcool il provoque un effet antabuse. Il n'est donc plus

recommandé en première intention et la Haute Autorité de Santé conseille son utilisation

de manière ponctuelle, ce qui réduit l'offre thérapeutique pour les patients

alcoolodépendants.

Le plus fréquemment prescrit aujourd'hui est l'Acamprosate (Aotal®), il a montré son

efficacité lors de nombreuses études depuis des dizaines d'années. Il augmente le taux

d'abstinence chez les patients par rapport au placebo, et réduit le craving, ce qui favorise

l'observance. De plus, les effets indésirables sont rares (surtout des troubles digestifs) et de

faible intensité, n'entrainant pas d'arrêt du traitement dans la majorité des cas. Cependant,

l'Acamprosate n'est pas efficace chez tous les patients et le taux de rechute à moyen terme

reste tout de même important.

La Naltrexone (Revia®) est prescrite dans le but de diminuer la consommation d'alcool

chez les patients ayant une grosse consommation, en réduisant le plaisir lors de la prise

d'alcool (diminution de la libération de dopamine). Elle peut également être utile en cas de


- 141 -

rechute chez un patient précédemment abstinent afin de diminuer la quantité d'alcool

consommée. En revanche l'efficacité pour maintenir l'abstinence semble inférieure à

l'Acamprosate et même modeste par rapport au placebo.

Le Nalméfène (Selincro®), quant à lui, a obtenu une AMM européenne en 2013 et est

disponible en France depuis Septembre 2014. Son mécanisme d'action s'apparente à celui

de la Naltrexone, il est donc également utilisé dans le but de réduire fortement la

consommation d'alcool. Il doit être utilisé à la demande par les patients lorsque l'envie de

boire se fait sentir.

L'arsenal thérapeutique disponible n'étant pas très étoffé et l'efficacité des molécules

disponible parfois discutable, la recherche de nouveaux traitements est donc un enjeu

majeur pour la santé. Certaines molécules connues pour d'autres indications que la

dépendance alcoolique semblent démontrer, dans certaines études, des effets bénéfiques

sur le maintien de l'abstinence ou bien la réduction de la consommation.

Le Baclofène par exemple, très utilisé hors AMM ces dernières années, a obtenu une

Recommandation Temporaire d'Utilisation de la part de la Haute Autorité de Santé en

Mars 2014. Les résultats des quelques études disponibles semblent prometteurs, et

l'augmentation très progressive des doses permet de limiter les effets indésirables.

Cependant le Baclofène ne doit, pour le moment, être utilisé qu'après échec des autres

thérapeutiques et non en première intention.

L'Oxybate de Sodium, utilisé depuis une quinzaine d'années en Italie et en Autriche dans le

traitement de la dépendance alcoolique, et le Topiramate (un antiépileptique) semblent

avoir une efficacité supérieure au placebo dans le maintien de l'abstinence.

L'Ondansetron a également montré des résultats positifs, il est cependant actif uniquement

sur les patients alcooliques de type 1, à savoir les patients alcoolodépendants à début


- 142 -

précoce (avant 25 ans), les autres patients ne montrant actuellement aucun bénéfice à

l'utiliser, selon les études publiées.

Il y a ainsi de nombreuses pistes de recherche, dont certaines pourraient amener de

nouveaux traitements de la dépendance alcoolique d'ici quelques années (citons en premier

lieu le Baclofène par exemple). Des études sur des effectifs plus importants restent

cependant nécessaires pour confirmer ou infirmer les résultats disponibles.

Les traitements pharmacologiques seuls ne suffisent cependant pas à prendre en charge

l'alcoolodépendance, un suivi psychosocial est également nécessaire afin d'améliorer la

réponse au traitement. D'autre part, de nombreux facteurs peuvent influencer la réussite du

traitement, parmi lesquels une bonne observance, la motivation du patient, les comorbidités

associées à l'alcoolodépendance ou encore les circonstances d'apparition de la dépendance.

Le pharmacien d'officine a donc un rôle important dans l'accompagnement du patient

alcoolodépendant. En effet, étant un professionnel de santé de proximité, outre la

dispensation des traitements et conseils associés, il peut aussi exercer des actions de

prévention et de repérage précoce des patients à risque de mésusage ou de dépendance.

Pour se faire le pharmacien peut se procurer des brochures ou dépliants informatifs sur

certains sites, ou bien en élaborer lui-même pour les mettre à disposition dans la pharmacie.

Ainsi, à titre d'exemple et pour conclure ce travail, nous avons nous-mêmes réalisé un

dépliant informatif sur les dangers de l'alcool, à destination des patients à l'officine. Mais le

pharmacien pourra également orienter les patients présentant un problème avec l'alcool

dans des structures spécialisées afin qu'il puisse être pris en charge. Il pourra aussi suivre le

patient tout au long de son traitement et servir de relai entre le patient et les autres

professionnels de santé. Cependant tous les pharmaciens d'officine n'ont pas forcément

l'envie, le temps ou les outils nécessaires pour s'impliquer dans cette démarche.


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155

0 1 2 3 4 Score de la ligne

1. Quelle est la fréquence de votre consommation d'alcool ? 2. Combien de verres contenant de l'alcool consommez-vous un jour typique où vous buvez ? 3. Avec quelle fréquence buvez-vous six verres ou davantage lors d'une occasion particulière ? 4. Au cours de l'année écoulée, combien de fois avez-vous constaté que vous n'étiez plus capable de vous arrêter de boire une fois que vous avez commencé ? 5. Au cours de l'année écoulée, combien de fois votre consommation d'alcool vous a- t-elle empêché de faire ce qui était normalement attendu de vous ? 6. Au cours de l'année écoulée, combien de fois avez-vous eu besoin d'un premier verre pour pouvoir démarrer après avoir beaucoup bu la veille ? 7. Au cours de l'année écoulée, combien de fois avez-vous eu un sentiment de culpabilité ou des remords après avoir bu ? 8. Au cours de l'année écoulée, combien de fois avez-vous été incapable de vous rappeler ce qui s'était passé la soirée précédente parce que vous aviez bu ? 9. Avez-vous été blessé ou quelqu'un d'autre a-t-il été blessé parce que vous aviez bu ? 10. Un parent, un ami, un médecin ou un autre soignant s'est-il inquiété de votre consommation d'alcool ou a-t- il suggéré que vous la réduisiez ?

Jamais 1 ou 2 Jamais Jamais

Jamais Jamais Jamais Jamais Non Non

Au moins 1 fois par

mois

3 ou 4

Moins d'1

fois par mois

Moins d'1 fois par

mois

Moins d'1 fois par

mois

Moins d'1 fois par

mois

Moins d'1

fois par mois

Moins d'1 fois par

mois

2 à 4 fois par mois 5 ou 6

1 fois par mois

1 fois par mois

1 fois par mois

1 fois par mois

1 fois par mois

1 fois par mois

Oui, mais pas au

cours de l'année écoulée

Oui, mais pas au

cours de l'année écoulée

2 à 3 fois par

semaine 7 ou 8

1 fois par semaine 1 fois par semaine 1 fois par semaine 1 fois par semaine

1 fois par semaine 1 fois par semaine

Au moins 4 fois par semaine

10 ou plus

Tous les jours ou presque Tous les jours ou presque Tous les jours ou presque Tous les jours ou presque

Tous les jours ou presque Tous les jours ou presque Oui, au cours de l'année

Oui, au cours de l'année

Annexe 1 : Questionnaire AUDIT


- 156 -

Interprétation : L'AUDIT est interprété en fonction de la somme des points des 10 questions.

Chaque réponse est cotée de 0 à 4.

Score > ou = 5 : consommation à risque

Score > ou = 8 : usage nocif (7 chez la femme)

Score > ou = 12 : alcoolodépendance probable (11 chez la femme)

Annexe 2 : Questionnaires CAGE / DETA

Interprétation : deux réponses positives au moins sont un bon critère prédictif d'un problème de consommation d'alcool.


- 157 -

Annexe 3 : Repérage des risques liés à la consommation d'alcool en pharmacie

d'officine, site Cespharm.fr


- 158 -

Annexe 4 : Affiche "9 mois, 0 alcool, 0 tabac", site du Cespharm


- 159 -

L'ISPB - Faculté de Pharmacie de Lyon et l'Université Claude Bernard Lyon 1

n'entendent donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les

thèses ; ces opinions sont considérées comme propres à leurs auteurs.


- 160 -

FIGARD Emeline Alcoolodépendance : état des lieux des traitements d'aide au maintien de l'abstinence ou à la réduction de la consommation et proposition d'un dépliant d'information à l'officine.

Th. D. Pharm., Lyon 1, 2014, 159 p. RESUME

L'alcoolodépendance est un problème de santé publique. Environ 10% de la population française adulte a un problème avec l'alcool, et celui-ci provoque 50 000 décès chaque année. Les traitements autorisés sont actuellement peu nombreux et parfois insuffisants, la prévention et la recherche de nouvelles molécules ont donc une grande importance. Le but de ce travail est de présenter les traitements existants ou à l'étude pour aider au maintien de l'abstinence, et de proposer d'autre part un dépliant informatif sur l'alcoolodépendance à destination des patients. Dans un premier temps, nous avons montré que les traitements possédant une Autorisation de Mise sur le Marché ne sont pas toujours efficaces et entrainent fréquemment des rechutes à moyen terme. De plus, tous ne sont pas prescrits en vue du même objectif, certains visent à diminuer fortement la consommation d'alcool, d'autres sont pris dans le but de maintenir une abstinence. Il est donc important de définir dès le début de la prise en charge, les objectifs du patient afin d'optimiser l'observance et l'efficacité des traitements. Nous avons, par la suite, détaillé les principales molécules à l'étude susceptibles de venir enrichir l'arsenal thérapeutique. Bien que les études disponibles soient parfois insuffisantes, il semble que certaines montrent des résultats encourageants. Citons par exemple le Baclofène, qui a obtenu une Recommandation Temporaire d'Utilisation et dont deux études françaises de grande ampleur devraient prochainement être publiées. Pour terminer nous avons évoqué le rôle du pharmacien d'officine dans la prévention, le repérage et l'accompagnement des patients présentant un problème avec l'alcool. Enfin, nous avons conçu un modèle de dépliant d'information pour l'officine afin de proposer aux patients une information simple et complète sur les effets et les dangers de l'abus d'alcool, ainsi qu'une aide dans la prise en charge de l'alcoolodépendance. MOTS CLES Alcoolodépendance

Abstinence Traitements pharmacologiques Dépliant d'information

JURY Mme PAYEN Léa, Maître de Conférences des Universités

Mme CHANUT Evelyne, Maître de Conférences des Universités

M. DA EIRA Jorge, Docteur en Pharmacie

DATE DE SOUTENANCE

Lundi 15 décembre 2014

ADRESSE DE L’AUTEUR 29, Rue Edouard Nieuport – 69008 LYON

FIGARD

(CC BY-NC-ND 2.0)

Date post:	25-May-2020
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Pas d’Utilisation Commerciale - Claude Bernard University Lyon...

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