8/10/2019 Patent-US 20090270448 A1-Pharmaceutical Formulations Comprising Clopidogrel

1/7

US 20090270448A1

1 9 )United S t a t e s1 2 )Paten t Appl ica t ion Publ ica t ion 1 0 )P u b . N o . :US 2 0 0 9 / 0 2 7 0 4 4 8A 1

Rey t a l . 4 3 )P u b . D a t e : O c t . 2 9 , 2 0 0 9

( 5 4 ) PHARMACEUTICAL FORMULATIONS ( 8 6 ) PCT o . : PCT/EP2007/008070COMPRISING CLOPIDOGREL

3 7 1 ( 0 X 1 ) ,( 7 5 ) I n v e n t o r s : H e l e n eR e y , R o s e n a u( F R ) ; Marc ( 2 ) ( 4 )D a t e : A p r 1 0 2 0 0 9

F i s c h e r ,T h e r w i l ( C H ) ;M a t h i a s ( 3 0 ) F o r e i g nA p p l i c a t i o nP r i o r i t y D a t aS c h e e r , W e h r( D E )

Sep. 1 6 , 2 0 0 6 (EP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . 0 6 0 1 9 4 2 9 . 7

C o r r e s p o n d e n c eA d d r e s s : P u b l i c a t i o nC l a s s i ? c a t i o n

BIRCH STEWART KOLASCH & BIRCH ( 5 1 ) I n t _ CLPO BOX 47 A61K 1 / 4 3 6 5 ( 2 0 0 6 . 0 1 )FALLS CHURCH 2 0 4 0 - 0 7 4 7 (Us) ( 5 2 ) us. l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 4 / 3 0 1

57 ABSTRACT( 7 3 ) A s s i g n e e : ACINOPHARMA G , a s e l )

(CH) M e l t g r a n u l a t e i n t h e f o r m o f a s o l i d s t a t ed i s p e r s i o n o f t h ed r u g i n a p h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l e c a r r i e r ,W h e r e i ns a i dmelt g r a n u l a t e comprises a pharmaceutically a c t i v e com

( 2 1 ) A p p l ' No 1 2 / 4 4 1 5 0 1 p o u n d , p r e f e r a b l y c l o p i d o g r e l ,a t l e a s to n e c a r r i e rm a t e r i a l ,a n d o p t i o n a l l yp h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l ee x c i p i e n t sa n d

( 2 2 ) PCT i l e d ; S e p _1 7 ,2 0 0 7 m e t h o do f m a k i n gs a i dm e l t g r a n u l a t e .

8/10/2019 Patent-US 20090270448 A1-Pharmaceutical Formulations Comprising Clopidogrel

2/7

US 009 /0270448 A 1

PHARMACEUTICAL FORMULATIONSCOMPRISING CLOPIDOGREL

[ 0 0 0 1 ] The r e s e n t i n v e n t i o nr e l a t e s t oc e r t a i n p h a r m a c e ut i c a lf o r m u l a t i o n sc o m p r i s i n gc l o p i d o g r e lo r a p h a r m a c e u t ic a l l ya c c e p t a b l es a l tt h e r e o f ,p r o c e s s e s f o rt h e i rm a n u f a c t u r eand h e i r u s e i n a method f t r e a t i n g Warm-blooded a n i m a l s ,i n c l u d i n gp r e f e r a b l ymammals a n d e s p e c i a l l yh u m a n s .

BACKGROUND OF THE INVENTION

[ 0 0 0 2 ]C l o p i d o g r e li s m e t h y l ( + ) - ( S ) - a l p h a - ( 2 - c h l o r o p h en y l ) - 4 , 5 , 6 , 7 - t e t r a h yd r o t h ie n o [ 3 , 2 - c ]p y r i d in e - 5 - a c e t a t e( : de n a n t i o m e r )o f h ef o l l o W i n gf o r m u l a :

0

H

[ 0 0 0 3 ] I t i sm a r k e t e d i n t h e f o r m o f i t s b i s u l f a t e by Sano?u n d e rt h e t r a d e name PLAVIX I N N :c l o p i d o g r e l i s u l f a t e ) ,i n t e r a l i aa s an a n t i p l a t e l e t d r u g .[ 0 0 0 4 ] The a c e m i cf o r m o f c l o p i d o g r e lo f t h e f o r m u l a

coocH3

i n Which t h e C* s an a s y m m e t r i c c a r b o natom i n b o t h ( R )a n d ( S ) - c o n ? g u r a t i o n ,a n d i t s p h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l es a l t sa r e d e s c r i b e d i n U S . a t . No. 4 , 5 2 9 , 5 9 6and E P 099 8 0 2 .[ 0 0 0 5 ] T h ed e x t r o - r o t a t o r ye n a n t i o m e r( I d - e n a n t i o m e r )o fm e t h y la l p h a - 5 - ( 4 , 5 , 6 , 7 - t e t r a h y d r o ( 3 , 2 - c ) t h i e n o - p y r i d y l )( 2 - c h l o r o p h e n y l ) - a c e t a t ea n d c e r t a i no f t s p h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l e s a l t s ,l i k ee s p e c i a l l y i t sb i s u l f a t e ,a r e d e s c r i b e di nUS. a t . No. 4 , 8 4 7 , 2 6 5and E P 0 2 8 1 4 5 9 .[ 0 0 0 6 ] A c c o r d i n gt o US. a t .N o . 4 , 8 4 7 , 2 6 5m a n y a l t so fc l o p i d o g r e l h a v e t h e d r a w b a c ko f b e i n g h y g r o s c o p i ca n dd i f ? c u l t t o h a n d l eon an n d u s t r i a l s c a l e , and h e i r p u r i ? c a t i o np r o v e dto b e d i ? i c u l t . E P 310 4 5 m e n t i o n st h a t magnes ium

s t e a r a t e should n o t be used a s a l u b r i c a n t t o g e t h e r With c l op i d o g r e l b e c a u s e g e n e r a l l y t h e r e i s a n i n t e r a c t i o n b e t W e e nc l o p i d r o g r e lb i s u l p h a t ea n dm a g n e s i u ms t e a r a t ec a u s i n gd e gr a d a t i o n a n d i n s t a b i l i t yo f c l o p i d o g r e l t a b l e t sW h i c hc o n t a i nmagnesium t e a r a t e .

DESCRIPTION OF THE INVENTION

[ 0 0 0 7 ] I t h a s n o W s u r p r i s i n g l ybeen f o u n dh o W t h e a b o v ementioned draWback can be overcome. According t o t h ep r e s e n t i n v e n t i o n c l o p i d o g r e l a n d i t s p h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l e a c i d a d d i t i o n s a l t sc a n b e s t a b i l i Z e di n pharmaceut i c a lf o r m u l a t i o n sc o m p r i s i n g m e l tg r a n u l a t e s .[ 0 0 0 8 ] As shoWn i n t h e D e t ai l e d D e s c r i p t i o no f E x p e r im e n t sh e r e i n a f t e r ,t h e s t a b i l i Z i n g e f f e c to f t h e m e l t g r a n u l a t e

O c t . 2 9 , 2 0 0 9

f o r m u l a t i o n si s s o p r o n o u n c e dt h a t i t a l l o W su s i n g a l s o t h o s ep h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t ab l e a c i d a d d i t i o n s a l t so f c l o p id o g r e l Which a v e b e e n d e s c r i b e d i n US. a t .N o . 4 , 8 4 7 , 2 6 5a s b e i n g u n s u i t a b l e , eg h e s a l tW i t hb e n Z e n e s u l f o n i ca c i d ,

i . e .t h e b e s y l a t e . Even ore u r p r i s i n g l y ,t h e s t a b i l i Z i n g e f f e c to f t h e m e l t g r a n u l a t e f o r m u l a t i o n si s e s p e c i a l l yp r o n o u n c e df o rc l o p i d o g r e ls a l tb a t c h e s o f b a d q u a l i t y .T h i s i s e s p e c i a l l yv a l u a b l e f o r s a l t st h e p u r i ? c a t i o no f Which r o v e s t o b e d i f ?c u l t .F o r e x a m p l e , a s e v i d e n t f rom T a b l e 2 i n Example 1 0h e r e i nc l o p i d o g r e lh y d r o c h l o r i d ec o n t a i n s f t e rs t o r a g e o r3 0d a y s a t 4 0 0 C . a n d 7 5 % r e l a t i v e h u m i d i t yn e a r l y t W i c e a smuch i m p u r i t i e st h a n t h ec l o p i d o g r e l h y d r o c h l o r i d es t a b il i Z e d i n t h e m e l t g r a n u l a t e s o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n . H e n c e ,t h e f o r m a t i o n o ft h e m e l t g r a n u l a t e s o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o ns u r p r i s i n g l ym a r k e d l yr e d u c e s d e g r a d a t i o no f c l o p i d o g r e land t s s a l t son s t o r a g e .

[ 0 0 0 9 ] The a c i d a d d i t i o n s a l t so f c l o p i d o g r e l Which c a n b es t a b i l i Z e d a c c o r d i n g to t h e p r e s e n t i n v e n t i o na r e t h o s e W i t hp h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l e m i n e r a l o r o r g a n i c a c i d s c l a s s i

c a l l yu s e d i n p h a r m a c y .A p p r o p r i a t ea c i d sa r e ,f o re x a m p l e ,i n o r g a n i c a c i d s ,s u c h a sh y d r o h a l i ca c i d ,eg y d r o c h l o r i c ,h y d r o b r o m i co r t h e l i k e ,o r s u l f u r i c a c i d ,n i t r i ca c i d ,o r p h o sp h o r i c a c i d ;o r s u i t a b l eo r g a n i c a c i d s ,f o re x a m p l es u i t a b l ea l i p h a t i ca c i d s , l i k ea l i p h a t i cmono o r d i c a r b o x y l i c a c i d s ,h y d r o x y a l k a n o i co r h y d r o x y a l k a n e d i o i ca c i d s ,eg c e t i c ,p r o p a n o i c , h y d r o x y a c e t i c ,2 - h y d r o x y p r o p a n o i c ,2 - o x o p r op a n o i c ,e t h a n e d i o i c ,p r o p a n e d i o i c ,b u t a n e d i o i c , ( Z ) - 2b u t e n e d i o i c , ( E ) - 2 - b u t e n e d i o i c ,2 - h y d r o x y b u t a n e d i o i c ,2 , 3d i h y d r o x y b u t a n e d i o i c , o r 2 - h y d r o x y - l , 2 , 3p r o p a n e t r i c a r b o x y l i ca c i d ;p h e n y l s u b s t i t u t e d a l k a n o i ca c i d s ;o r s u i t a b l e a r o m a t i c a c i d s , l i k e 2 - h y d r o x y b e n Z o i c ,o r4 - a m i n o - 2 - h y d r o x y b e n Z o i ca c i d ;o r s u i t a b l es u l f o n i c a c i d s ,l i k ea l k a n e s u l f o n i c a c i d s , eg e t h a n e s u l f o n i c , o r e t h a n es u l f o n i c a c i d , o r a r o m a t i c s u l f o n i c a c i d s , eg b e n Z e n es u l f o n i c ,o r 4 - m e t h y l b e n Z e n e s u l f o n i ca c i d ;o r c y c l o h e x a n es u l f a m i c a c i d . P r e f e r r e d a c i d s a r e e . g . h y d r o b r o m i ca c i d ,s u l p h u r i ca c i d ,p h o s p h o r i ca c i d ,a c e t i c ,b e n Z o i c , f u m a r i c ,m a l e i c ,c i t r i c ,t a r t a r i c ,g e n t i s i c ,d o b e s i l i c ,m e t h a n e s u l f o n i c ,e t h a n e s u l f o n i c ,l a u r y l s u l f o n i c ,a n d p a r a - t o l u e n e s u l f o n i ca c i d s ,e s p e c i a l l yh y d r o c h l o r i ca c i d ,a n d m o s te s p e c i a l l yb e nZ e n e s u l f o n i ca c i d .

[ 0 0 1 0 ] The e r m p h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l e s a l t a s u s e dh e r e i n r e f e r s t o sa l t s W h i c h r e k n o W n o be o n - t o x i c and r ecommonly s e d i n t h e p h a r m a c e u t i c a ll i t e r a t u r e .S u c hp h a rm a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l e s a l t st h u si n c l u d e a c e t a t e ,p h e n y l a ce t a t e ,t r i ? u o r o a c e t a t e ,a c r y l a t e ,a s c o r b a t e ,b e n Z o a t e , c h l or o b e n Z o a t e , d i n i t r o b e n Z o a t e ,h y d r o x y b e n Z o a t e ,m e t h o x y b e n Z o a t e ,m e t h y l b e n Z o a t e ,o - a c e t o x y b e n Z o a t e ,n a p h t h a l e n e - 2 - b e n Z o a t e ,b r o m i d e ,i s o b u t y r a t e ,p h e n y l b ut y r a t e ,b e t ah y d r o x y b u t y r a t e ,c h l o r i d e ,c i n n a m a t e ,c i t r a t e ,f o r m a t e ,f u m a r a t e ,g l y c o l a t e ,h e p t a n o a t e ,l a c t a t e ,m a l e a t e ,h y d r o x y m a l e a t e ,m a l o n a t e ,n i t r a t e ,o x a l a t e ,p h t h a l a t e ,p h o sp h a t e ,m o n o h y d r o g e n p h o s p h a t e ,d i h y d r o g e n p h o s p h a t e ,m e t a p h o s p h a t e ,p y r o p h o s p h a t e ,p r o p i o n a t e ,p h e n y l p r o p io n a t e ,s a l i c y l a t e ,s u c c i n a t e ,s u l f a t e ,b i s u l f a t e( h y d r o g e n s u lf a t e ) ,p y r o s u l f a t e ,s u l ? t e ,b i s u l ? t e , s u l f o n a t e ,p - b r o m o p h en y l s u l f o n a t e ,c h l o r o b e n Z e n e s u l f o n a t e ,e t h a n e s u l f o n a t e ,2 - h y d r o x y e t h a n e s u l f o n a t e ,m e t h a n e s u l f o n a t e ( m e s y l a t e ) ,n a p h t h a l e n e - l - s u l f o n a t e , n a p h t h a l e n e - 2 - s ul f o np - t o l ue n e s u l f o n a t e ( t o s y l a t e ) ,x y l e n e s u l f o n a t e , t a r t a r a t e ,a n d t h el i k e .P r e f e r r e d s a l t sa r e t h e h y d r o c h l o r i d e( c h l o r i d e ) a n d t h eb e n Z e n e s u l f o n a t e( b e s y l a t e ) .[ 0 0 1 1 ] These s a l t sa r e p r e p a r e d i n a s t a n d a r d m a n n e r , f o re x a m p l eb y t h e a c t i o n o f t h e c o r r e s p o n d i n ga c i d o n c l o p i

8/10/2019 Patent-US 20090270448 A1-Pharmaceutical Formulations Comprising Clopidogrel

3/7

US 009 /0270448 A 1

d o g r e l b a s e i n s o l u t i o n i n a s o l v e n t f r o mWhich h e y p r e c i p it a t e s p o n t a n e o u s l yo r a f t e r a d d i t i o n of a n o n - s o l v e n t of t h es a l t .[ 0 0 1 2 ] The term m e l t g r a n u l a t e a s used e r e i n de?nes a

s o l i ds t a t ed i s p e r s i o n o f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t ,i . e .c l o p i d o g r e lo r i t s p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p ta b l ea c i d a d d i t i o n s a l t s ,i . e .t h e d r u g , i n an n e r t o r p h a r m a c e u t i c a l l y a c c ep t a b l ec a r r i e r o rm a t r i xp r e p a r e db y m e l t i n g( f u s i o n )m e t h o d .T h ed i s p e r s i o no f t h e a c t i v e i n g r e d i e n t i n a s o l i d c a r r i e r o r d i l u e n t by t r a d it i o n a l m e c h a n i c a lmixing s n o t i n c l u d e d W i t h i nt h e d e ? n i t i o nof h i s t e r m .

[ 0 0 1 3 ]T h et e r m p h a r m a c e u t i c a l l y c c e p t b l ee x c i p i e n t s a s used e r e i n de?nes t h e e x c i p i e n t s Which m a y be added ot h e m e l t o r a t e rt o t h e s o l i d s t a t ed i s p e r s i o no f t h e d r u g i n t h ep h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l ec a r r i e r ,i . e .t ot h em e l t r a n u l a t e ,eg o r t a b l e t t i n g .[ 0 0 1 4 ] As s e d h e r e i n ,t h e t e r m p h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p ta b l e c a r r i e r r e f e r sp r e f e r a b l y t o s u i t a b l ep o l y e t h y l e n eg l yc o l s (PEGs) a s de?ned e r e i n b e l o W. F u r t h e rc a r r i e r s Whichcan be used n a c c o r d a n c e W i t ht h e p r e s e n t i n v e n t i o n i n c l u d e

e . g .C o m p r i t o l8 8 8 A T O .C o m p r i t o l[ t r a d em a r k ] i s d e s i gn a t e d i nThe a t i o n a l F o r m u l a ry ( N F )a sg l y c e r y l b e h e n a t e ,and c c o r d i n g o t h e I n t e r n a t i o n a l Nomenclature f Co m e t i cI n g r e d i e n t s [ I N C I ]as T r i b e h e n i n . t i s o b t a i n a b l ef o r e x a m p l ef rom t h e company G a t t e - f o s s . C o m p r i t o li s a m i x t u r e o fe s t e r so f g l y c e r o lW i t h C l 6 - C 2 2f a t t ya c i d s ,m a i n l y W i t h C 2 2f a t t ya c i d ,i . e .b e h e n i ca c i d .[ 0 0 1 5 ] P o l y e t h y l e n eg l y c o l s , a l s oc a l l e dm a c r o g o l s , a r em a n u f a c t u r e db y p o l y m e r i z a t i o no f e t h y l e n e o x i d e W i t he i t h e rW a t e r ,m o n o e t h y l e n eg l y c o lo rd i e t h y l e n eg l y c o lu n d e ra l k a l i n e c a t a l y s i s .A f t e r t h e d e s i r e d m o l e c u l a r We i g h ti sr e a c h e d( a c c o r d i n g o v i s c o s i t y m e a s u r e m e n t s )t h e r e a c t i o n st e r m i n a t e d by n e u t r a l i z i n g t h e c a t a l y s tW i t h a n a c i d .Ther e s u l t a r e molecules of h e s t r u c t u r e HOi[CH24CH2iO]niH h e r e i n n s t h e number f e t h y l e n e o x i d e u n i t s .[ 0 0 1 6 ] A s a n a b b r e v i a t i o n f o r p o l y e t h y l e n e g l y c o l s t h e

term P E G s used i n combination With a numerical v a l u eW h i c h , W i t h i n t h e p h a r m a c e u t i c a li n d u s t r y ,i n d i c a t e st h emean o l e c u l a r We i g h t . U n f o r t u n a t el y ,t h e v a r i o u s Pharmac o p e i a s u s e d i f f e r e n t nomenclature f o r s o m e PEG olecularWe i g h t s . The m o l e c u l a r W e i g h t sc i t e d h e r e i n a r e i n a c c o rd a n c eW i t ht h e E u r o p e a n( 2 0 0 2 )a n dUS h a r m a c o p e i a s .Theh a r d n e s s o f P E G s i n c r e a s e s W i t h i n c r e a s i n g m o l e c u l a rW e i g h t , hoWever t h e m e l t i n g r a n g e g o e s up to a m a x i m u mv a l u e o f a b o u t 6 0 C . o n l y . The most m p o r t a n tp r o p e r t yo f l lP E G s i s t h e i r s o l u b i l i t y i n Wa t e r . The l o W e r P E G s up to am o l e c u l a rW e i g h tbeloW a b o u t 2000 a r e h y g r o s c o p i c .P E G sc a n b e o b t a i n e d f o r example from t h e company C l a r i a n t ,S w i t z e r l a n d .

[ 0 0 1 7 ] S u i t a b l e P E G s f o r t h e m a n u f a c tu r e o f m el t g r a n ul a t e sa c c o r d i n g to t h e p r e s e n t i n v e n t i o n h a v e a m o l e c u l a rW e i g h tf rom b o u t 1500 o 3 5 0 0 0 .P r e f e r r e d a r e P E G s a v i n g

a m o l e c u l a r W e i g h tfrom a b o u t 2000 to 2 0 0 0 0 , e s p e c i a l l yf rom a b o u t 4000 o 2 0 0 0 0 , m o r e s p e c i a l l y f rom a b o u t 4 0 0 0to 1 0 0 0 0 , eg 0 0 0 .[ 0 0 1 8 ] I n t h i ss e n s e , t h e p r e s e n t i n v e n t i o np r o v i d e s a m e l tg r a n u l a t e , i . e . a p h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o ni n t h e form f as o l i d s t a t ed i s p e r s i o n o f t h e d r u g i n a p h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l e c a r r i e r ,s a i dm e l t g r a n u l a t e c o m p r i s i n ga p h a r m ac e u t i c a l l y a c t i v e compound, . e . c l o p i d o g r e l ,a t l e a s to n e c a rr i e rm a t e r i a l ,a n d o p t i o n a l l yp h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l ee x c i p i e n t s .[ 0 0 1 9 ] U s u a l l y, t h e g e n e r a lm e t h o df o rp r e p a r a t i o n o f as o l i d d i s p e r s i o np r o c e e d sby f u s i o n p r o c e s sW h e r e i na p h a rm a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l ec a r r i e ri s mixed i t h t h e d r u g o f o r man i n t i m a t e m i x t u r e . T h e mixture i s heated a t or near t h et e m p e r a t u r e o f t h em e l t i n g p o i n t o f t h ep h a r m a c e u t i c a l l y

O c t . 2 9 , 2 0 0 9

a c c e p t a b l e c a r r i e r ,t h u s f o r m i n ga m e l t . H o W e v e r ,t h e m i x t u r ei s h e a t e d s u f ? c i e n t l yb e l o Wt h em e l t i n gp o i n t o f h ep h a r m ac e u t i c a l l y a c t i v ec o m p o u n d ,. e .c l o p i d o g r e l ,i no r d e r o a v o i da n y d e c o m p o s i t i o no f t h e c o m p o u n d .The m o l t e nm i x t u r ei s

t h e n c o o l e dr a p i d l y t o p r o v i d ea c o n g e a l e dmass Which m a ys u b s e q u e n t l yb e m i l l e d t o p r o d u c ea p o W d e r .[ 0 0 2 0 ] A l t e r n a t i v e l y ,t h ep h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t ab l ec a rr i e rcan be h e a t e d t o molten c o n d i t i o n upon Which t h e d r u gcan be added o t h e molten a r r i e r o r v i c e v e r s a under t i r r i n go r m i x i n g ,eg n a h i g h s h e a r m i x e r , l i k e a Diosna i x e r , t h u sf o r m i n ga m o l t e nhomogeneous m e l t . P r e f e r a b l y, t h e m o l t e nc a r r i e ri s a d d e dt o t h e d r u g u n d e rs t i r r i n go r m i x i n g .[ 0 0 2 1 ]L a s t l y ,t h ep r o c e s s p r o c e e d sb y c o o l i n gt h em o l t e nhomogeneous m e l t t o f o r m a s o l i d s t a t ed i s p e r s i o n . C o o l i n gc a n be e f f e c t e d by c o n v e n t i o n a lmethods r , a c c o r d i n gt o t h ep r e f e r r e dm e t h o do f h ep r e s e n ti n v e n t i o n ,b y s h o c kc o o l i n g ,f o re x a m p l eb y a d d i n g , i na h i g hs h e a r m i x e r , d r y i c e ,i . e .s o l i dc a r b o nd i o x i d eh a v i n ga t e m p e r a t u r eo f a b o u t 7 8 0C . ,p r e fe r a b l y i n t h e fo rm f a k i n d o f snoW d r y s n o W ) ,o r l i q u e ? e da i r ,p r e f e r a b l y s o l i dc a r b o nd i o x i d e , t o t h e d i s p e r s i o n W h i c h

t h e r e u p o nb r e a k s a p a r t i n t om a n y s m a l l p a r t i c l e sWhich a r es i e v e d , eg h r o u g hl - 2 m m . f c o o l i n g i s c a r r i e d o u t s l o W l y,t h e a v e r a g ep a r t i c l e s i z eo b t a i n e d g e n er a l l yi s t o o l a r g e s o t h a ts u b q u e n tm i l l i n g o f t h e p r o d u c t s r e q u i r e d .I t Wa ss u r p r i s i n gt o ? n d h a t t h e a d d i t i o n o f s o l i d c a r b o nd i o x i d eo r l i q u e ? e d i rt o t h e m e l t y i e l d e d t h e r e q u i r e d a v e r a g ep a r t i c l e s i z eW i t h o u td e s t a b i l i z i n gt h ea c t i v ep r o d u c t .[ 0 0 2 2 ] The r e s e n t i n v e n t i o n r e f e r s to a method f makinga p h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o ni n t h e fo rm of a s o l i d s ta ted i s p e r s i o no f a p h a r m a c e u t i c a l l yc t i v ecompound d r u g ) i nap h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l ec a r r i e r i n t h e form o f a m e l tg r a n u l a t e ,s a i dm e l t g r a n u l a t e c o m p r i s i n g p h a r m a c e u t i c a l l ya c t i v e c o m p o u n d ,p r e f e r a b l y c l o p i d o g r e l , a t l e a s to n e c a r r i e rm a t e r i a l ,a n d o p t i o n a l l yp h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l ee x c i p ie n t s ,c h a r a c t e r i z e d i n t h a tt h e p h a r m a c e u t i c a l l y a c c ep t a b l ec a r r i e r i s mixed W i t h a p h a r m a c e u t i c a l l ya c t i v e compound,

a n d o p t i o n a l l ya l s oW i t h t h ep h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l ee x c i p i e n t s , t o form an n t i m a t e m i x t u r e ,t h e o b t a i n e dm i x t u r ei s t h e n h e a t e d a t o r n e a r t h e t e m p e r a t u r eo f t h e m e l t i n g p o i n to f h e p h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l e a r r i e rb u t b e l o Wt h e m e l ti n g p o i n to f t h ep h a r m a c e u t i c a l l ya c t i v ec o m p o u n d ,t h u sf o r m i n ga m e l t , t h e o b t a i n e d m e l t i s t h e n c o o l e d r a p i d l y t op r o v i d ea c o n g e a l e dmass Which p t i o n a l l y i s m i l l e d to p r oduce a p o W d e r .

[ 0 0 2 3 ] The p r e s e n t i n v e n t i o n a l s o r e f e r s t o a method o fmaking a p h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o ni n t h e form o f a s o l i ds t a t ed i s p e r s i o n o f a p h a r m a c e u t i c a l l ya c t i v e compound n ap h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l ec a r r i e r i n t h e form o f a m e l tg r a n u l a t e ,s a i dm e l t g r a n u l a t e c o m p r i s i n g p h a r m a c e u t i c a l l ya c t i v e c o m p o u n d ,p r e f e r a b l y c l o p i d o g r e l , a t l e a s to n e c a r r i e rm a t e r i a l ,a n d o p t i o n a l l yp h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l ee x c i p ie n t s ,c h a r a c t e r i z e d i n t h a tt h e p h a r m a c e u t i c a l l y a c c ep t a b l e

c a r r i e r ,o p t i o n a l l yc o n t a i n i n gp h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l ee x c i p i e n t s , i s h e a t e d t o r n e a r t h e t e m p e r a t u r eo f t h e m e l t i n gp o i n t o f h e p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l ea r r i e rb u t b e l o Wt h em e l t i n gp o i n to f h ep h a r m a c e u t i c a l l ya c t i v ec o m p o u n d ;t h em o l t e n p h a r m a c e u t i c a l l y a c c ep t a b l ec a r r i e ri s t h e n m i x e dW i t ht h e p h a r m a c e u t i c a l l ya c t i v e compound n t i la homogen e o u sm e l t i s f o r m e d ;t h e o b t a i n e dm e l t i s t h e n c o o l e dr a p i d l yt o p r o v i d e a c o n g e a l e dmass Which o p t i o n a l l y i s m i l l e d t op r o d u c ea p o W d e r .P r e f e r a b l y, t h e m o l t e nc a r r i e r i s a d d e dt ot h e d r u g u n d e rs t i r r i n go r m i x i n g .[ 0 0 2 4 ] The o b t a i n e d m e l t i s c o o l e d r a p i d l y .T h i s c o o l i n gp r o c e s s p r o c e e d sb y c o o l i n gt h e m o l t e nh o m o g e n e o u sm e l t ofo rm s o l i d s t a t ed i s p e r s i o n . S a i d c o o l i n gc a n be e f f e c t e d byc o n v e n t i o n a lm e t h o d s .P r e f e r r e d , h o We v e r ,i s t h e c o o l i n gb y as h o c k c o o l i n g ,p r e f e r a b l yb y a d d i n g , p r e f e r a b l yi n a h i g h

8/10/2019 Patent-US 20090270448 A1-Pharmaceutical Formulations Comprising Clopidogrel

4/7

US 009 /0270448 A 1

s h e a r m i x e r , d r y i c e ,i . e .s o l i dc a r b o nd i o x i d e , h a v i n ga temp e r a t u r e o f a b o u t 7 8 C . ,p r e f e r a b l y i n t h e form f a k i n d o fs n o W( d r y s n o W ) ,o r l i q u e ? e d a i r ,p r e f e r a b l y s o l i dc a r b o nd i o x i d e ,t o t h e d i s p e r s i o nW h i c ht h e r e u p o nc o o l s r a p i d l y a n d

b r e a k s a p a r t i n t om a n y s m a l l p a r t i c l e s Which c a n b e s i e v e d ,eg h r o u g h1 - 2 mm.

[ 0 0 2 5 ] The a t i oo f h e d r u g o t h e p h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p ta b l e c a r r i e r can be v a r i e d over a Wide range and depends ont h e c o n c e n t r a t i o no f t h e d r u g r e q u i r e di n t h e p h a r m a c e u t i c a ld os a g e f o r mu l t i m a t e l ya d m i n i s t e r e d .H o W e v e r ,t h e p r e f e r r e dr a n g e o f t h e d r u g i n t h e s o l i d d i s p e r s i o n i s a b o u t 1 0 % o 9 0 %o f t h e t o t a ls o l i d d i s p e r s i o nWe i g h t ,more r e f e r a b l e i s a b o u t20 o 90%, even m o r e p r e f e r a b l e i s a b o u t 40 o 90%,e s p e c i a l l y a b o u t 50% o 90%, eg 0 , 6 0 , 70 o r 80%, o f t h et o t a ld i s p e r s i o nW e i g h t .[ 0 0 2 6 ]E x a m p l e so f p h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l ee x c i p ie n t s i n c l u d e d i l u e n t s r e s p . ? l l e r s( e . g .Pharmatose DCL 1 ) ,b i n d e r s , d i s i n t e g r a n t se . g .E x p l o c e l ) ,c o l o r i n ga g e n t s ,? av o r i n ga g e n t s , l u b r i c a n t s( e . g .C u t i n a H R ,a h y d r a t e dc a s t o r

o i l , o r e .g . magnes ium s t e a r a t e ) a n d / r p r e s e r v a ti v e s . Thee x c i p i e n t s m a y be added o t h e m e l t o r l a t e r t o t h e s o l i d s ta ted i s p e r s i o no f h e d r u g ,eg o rt a b l e t t i n g r e s p .c o m p r e s s i n g .[ 0 0 2 7 ] T h e p h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o nmay b e f o r m ul a t e d by o n v e n t i o n a lmethods f a d m i x t u r e s u c has b l e n d i n g ,? l l i n g ,g r a n u l a t i o na n d c o m p r e s s i n g .[ 0 0 2 8 ] B e s i d e s a c t i n g a s c a r r i e r sf o r t h e a c t i v e i n g r e d i e n t ,P E G s a l s o a c t a s l u b r i c a n t s and b i n d e r s d u r i n g t h e t a b l e tp r o c e s s i n ga n d s o l i d P E G s a r e a l s o f r e q u e n t l y u s e d i n t a b l e tc o a t i n g s . T h e s e o t h e r u s e s o f P E G s a r e d i s t i n g u i s h a b l e andh a v e o b e c l e a r l y d i s t i n g u i s h e df rom h e u s e i n t h e f o r m a t i o no f m e l t g r a n u l a t e s .[ 0 0 2 9 ] The e d i c i n e o f h e i n v e n t i o nc a n b e m a d e v a i l a b l ef o r o r a la d m i n i s t r a t i o n f o r e x a m p l e i n t h e f o r m o f t a b l e t s ,Which m a y e c o a t e d , l i k eeg u g a r - c o a t e d , o r c a p s u l e s .

[ 0 0 3 0 ]T h e m e l t g r a n u l a t e sa n d p h a r m a c e u t i c a lc o m p o s it i o n s of t h e p r e s e n t i n v e n t i o n may be used t o t r e a t Warmb l o o d e da n i m a l s , i n c l u d i n gmammals a n d h u m a n s ,f o rt h esame i n d i c a t i o n s W h i c h can be t r e a t e d by PLAVIX, eg ona c c o u n t o f t s i n t e r e s t i n gi n h i b i t o r y p r o p e r t i e st o Wa r d sp l a t el e ta g g r e g a t i o nand t s i n t e r f e r e n c e i n t h e mechanism f f o rmation of r t e r i a l and venous t h r o m b o s e s .The medicine oft h e i n v e n t i o n can be u s e f u l l y a d m i n i s t e r e d i n t h e t r e a t m e n ta n d p r e v e n t i o no f p l a t e l e td i s o r d e r s ,i n c l u d i n gf o re x a m p l ea l s o t h o s e due t o e x t r a c o p o r e a l blood c i r c u i t s o r t h e conseq u e n c eo f c o m p l i c a t i o n si n a t h e r o m a .

[ 0 0 3 1 ] M a i n l y ,t h e m e l t g r a n u l a t e s o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o nm a y e u s e d f o r t h e m a n u f a c t u r e o fp h a r m a c e u t i c a lcompos i t i o n s f o r r e d u c t i o n of a t h e r o t h r o m b o t i ce v e n t s i n c a s e ofr e c e n t m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n ,r e c e n t s t r o k e ,e s t a b l i s h e dp e r i p h e r a l a r t e r i a ld i s e a s e ,a n d a c u t e c o r o n a r ys y n d r o m e .[ 0 0 3 2 ] The c o m p o s i t i o ni s u s u a l l y p r e s e n t e d as a u n i t d o s ec o m p o s i t i o nc o n t a i n i n g f r o m 30 t o 1 0 0 mg, more u s u a l l yfrom 6 0 to 9 0 mg, p r e f e r a b l y 7 5 mg f c l o p i d o g r e l . Suchc o m p o s i t i o ni s n o r m a l l ya d m i n i s t e r e donce d a i l y t o a Wa r mb l o o d e da n i m a l , i n c l u d i n ga h u m a n ,o f a b o u t 7 0 k g b o d yW e i g h t , o r a s recommended o r P L AV IX . A s s u a l , t h e e x a c td o s e t o be a d m i n i s t e r e ddepends n t e r a l i a on h e a g e , h e a l t ha n d W e i g h t o f t h e r e c i p i e n t ; t h e n a t u r e a n d e x t e n t o f t h es y m p t o m s ;t h e k i n d o f c o n c u r r e n tt r e a t m e n t ; t h e f r e q u e n c yo ft r e a t m e n t ; a n d t h e e f f e c t d e s i r e d . The t r e a t m e n t o f p a t i e n t sW i t h a c u t e c o r o n a r y syndrome s h o u l d be i n i t i a t e d W i t h as i n g l e3 0 0m g o a d i n gd o s e o f c l o p i d o g r e la n d t h e n c o n t i n u e da t 7 5 mg n c e d a i l y .I n a d d i t i o n , A s p i r i na n d / r h e p a r i nm a yb e a d m i n i s t e r e d .The o l l o W i n ge x a m p l e si l l u s t r a t et h e i n v e nt i o n .

O c t . 2 9 , 2 0 0 9

ABBREVIATIONS

[ 0 0 3 3 ] r p m : r o u n d s p erm i n u t e

[ 0 0 3 4 ] s : s e c o n d ( s )

E x a m p l e1

M e l t G r a n u l a t eC o n s i s t i n go f 10% y W e i g h to f P E G6 0 0 0 a n d 90% f C l o p i d o g r e l B e s y l a t e

[ 0 0 3 5 ] M e l t 2 2 . 4 g o f PEG 6000 s i n g a h o t p l a t e ,u n t i li th a s r e a c h e d 8 0 C . P l a c e 2 0 1 . 3 g o f c l o p i d o g r e l b e s y l a t ei n ah i g h - s h e a rm i x e r . W h i l es t i r r i n g( 4 0 0 r p m ) , p o u rt h e m e l t e dP E G n t ot h e b o W lc o n t a i n i n gc l o p i d o g r e l .Add 0 g o f r y i c e( i nt h e f o r mo f d r y s n o W )a n d i n c r e a s e t h e s p e e d o 3 0 0 0 rpmf o r 30 s e c o n d s . The e s u l t i n g g r a n u l a t e h a s a t e m p e r a t u r eo fa b o u t 1 5 C . ,and s s i e v e d t h r o u g h2 . 0 and 1 . 0 m m .[ 0 0 3 6 ] C l o p i d o g r e lb e s y l a t e u s e d a s a s t a r t i n gm a t e r i a l i sp r e p a r e da s f o l l o W s :

S t e p 1 :M a n u f a c tu r e o fC l o p i d o g r e l B e s y l a t e

[ 0 0 3 7 ]7 g ( 0 . 0 2 2 8m o l e ) o f e x t r o - r o t a t o r ym e t h y la l p h a5 ( 4 , 5 , 6 , 7 - t e t r a h y d ro ( 3 , 2 - c ) t h i e n o p y r i d y l )( 2 - c h l o r o p h e n y l )ace t a t e ( i . e .c l o p i d o g r e l i n t h e f o r m o f i t s f r e eb a s e ) i s d i ss o l v e d i n 1 0 0 m l f d i e t h y l e t h e r .To h e o b t a i n e ds o l u t i o n 3 0m l o f d i e t h y l e t h e rc o n t a i n i n g 4 . 7 8g ( 0 . 0 3m o l e ) o fa n h ydrous benZene s u l f o n i c a c i d a r e added a t r o o m temperaturei . e .a t 2 8 C . - 3 1 C . ) .A f t e r c o m p l e t ea d d i t i o n t h e r e a c t i o n

mass s m a i n t a i n e da t r o o m t e m p e r a t u r e( 2 8 C . - 3 1 C . ) f o r1 4 h o u r s .The h i t e s o l i d s c o l l e c t e d by l t r a t i o n and r i e d t5 0 - 6 0 C . i n a v a c u u m oven Whereupon 2 . 2 g of l o p i d o g r e lb e s y l a t e a r e o b t a i n e d i n c r y s t a l l i n ef o r m ( 9 9 . 8 2 p u r ea c c o r d i n gt o HPLC); DSC: o n s e t a t 1 2 7 . 4 5 C . ,p e a k a t 1 3 5 .6 9 C .

E x a m p l e2

M e l t G r a n u l a t e C o n s i s t i n go f 3 0 % PEG 000 a n d70% l o p i d o g r e lB e s y l a t e

[ 0 0 3 8 ] A n a l o g o u s l ya s d e s c r i b e d i n Example t h e a b o v em e l t g r a n u l a t e i s o b t a i n e d f r o m 8 6 . 4 g o f c l o p i d o g r e lb e s yl a t e ,2 0 1 . 3 g o f PEG 0 0 0 , and 8 0 g o f d r y s n o W.

E x a m p l e3

M e l t G r a n u l a t e C o n s i s t i n go f 5 0 % PEG 000 a n d50% l o p i d o g r e lB e s y l a t e

[ 0 0 3 9 ] A n a l o g o u s l ya s d e s c r i b e d i n Example t h e a b o v em e l t g r a n u l a t e i s o b t a i n e df r o m2 0 1 . 3 g o f c l o p i d o g r e lb e s yl a t eand 0 1 . 3 g o f PEG 0 0 0 , a d d i n gbetWeen 1 3 0 and 1 5 0 go f r y snoW n d i n c r e a s i n g t h e s p e e d o f h e m i x e r o 3000 r p mf o r 1 m i n u t e .

E x a m p l e4

M e l t G r a n u l a t eC o n s i s t i n go f 5 0 % PEG 000 a n d50% l o p i d o g r e lB e s y l a t e

[ 0 0 4 0 ] M e l t 2 0 1 . 3 g o f PEG 000 s i n g a h o t p l a t e ,u n t i li th a s r e a c h e d 7 6 C . P l a c e 2 0 1 . 3 g o f c l o p i d o g r e l b e s y l a t ei n ah i g h - s h e a rm i x e r . W h i l es t i r r i n g( 6 0 0 r p m ) , p o u rt h e m e l t e dP E G n t h e b o W lc o n t a i n i n gt h e c l o p i d o g r e l .Add 5 0 g o f d r y

8/10/2019 Patent-US 20090270448 A1-Pharmaceutical Formulations Comprising Clopidogrel

5/7

US 009 /0270448 A 1

i c e and n c r e a s e t h e s p e e d to 1800 r p m o r nm. The e s u l t i n gg r a n u l a t e h a s a t e m p e r a t u r eo f 176 . , a n d s s i e v e d t h r o u g h2.00 and 1 . 0 mm

E x a m p l e5M e l t G r a n u l a t e C o n s i s t i n go f 5 0 % PEG 0 0 0 0 a n d

50% l o p i d o g r e lB e s y l a t e

[ 0 0 4 1 ] 2 0 1 . 3 g o f PEG 0 0 0 0 a r e m e l t e d u s i n g a h o t p l a t e ,u n t i li t h a s r e a c h e d 1 0 0 0C . 2 0 1 . 3 g o f l o p i d o g r e l b e s y l a t ea r ep l a c e d i n t oa h i g h - s h e a rm i x e r . W h i l es t i r r i n g( 4 0 0 r p m ) t h em e l t e d P E G s p o u r e di n t ot h e b o W lc o n t a i n i n g t h e c l o p id o g r e l . 5 0 g o f d r y i c e a r e a d d e dand h e s p e e d o f t h e m i x e r si n c r e a s e d to 3000 r p m f o r 1 m i n u t e . The e s u l t i n g g r a n u l a t eh a s a t e m p e r a t u r eo f 1 5 C . ,and s s i e v e d t h r o u g h2 . 0 and . 0mm.

E x a m p l e6

M e l t G r a n u l a t e C o n s i s t i n go f 50% y W e i g h to f P E G3 5 0 0 0 an d50% l o p i d o g r e l B e s y l a t e

[ 0 0 4 2 ] M e l t 2 0 1 . 3 g o f PEG 5000 s i n g a h o t l a t e , u n t i li th a s r e a c h e d 1 0 0 C . P l a c e 2 0 1 . 3 g o f c l o p i d o g r e l b e s y l a tei na h i g h - s h e a rm i x e r .W h i l es t i r r i n g( 4 0 0 r p m ) ,p o u rt h e m e l t e dPEG n t ot h e boWl c o n t a i n i n g t h ec l o p i d o g r e l . A d d 1 0 0 g o fd r y i c e a n d i n c r e a s e t h e s p e e d o 3000 r p m o r 2 m i n u t e s . Ther e s u l t i n g g r a n u l a t e h a s a t e m p e r a t u r eo f 3 0 C . ,a n d i s s i e v e dt h r o u g h2 . 0 and 1 . 0 mm.

E x a m p l e7

M e l t G r a n u l a t e C o n s i s t i n go f 50% y W e i g h to f P E G6 0 0 0 a n d50% l o p i d o g r e l H y d r o c h l o r i d e

[ 0 0 4 3 ] Melt 1 0 . 0 g o f PEG 000 s i n g a 7 8 C . Wa t e r b a t hu n t i li t h a s r e a c h e d 7 4 C . P l a c e 1 0 . 0 g o f c l o p i d o g r e lh y d r oc h l o r i d e i n t o a m o r t a r . While m a n u a l l y s t i r r i n g ,pour t h e

m e l t e d P E G n t h e m o r t a r c o n t a i n i n gt h e c l o p i d o g r e lh y d r oc h l o r i d e . S t i ra n o t h e r 2 m i n u t e s , t h e n l e t t h e r e s u l t i n g massc o o l d o W n o r o o m e m p e r a t u r e ,b e f o r e g r i n d i n g i t .

E x a m p l e8

M e l t G r a n u l a t eC o n s i s t i n go f 50% y W e i g h t o fC o m p r i t o l 8 8 8ATO n d 50% l o p i d o g r e l H y d r o

c h l o r i d e

[ 0 0 4 4 ] M e l t 1 0 . 0 g o f C o m p r i t o l8 8 8 ATO s i n g a 7 8 C .Wa t e r b a t h u n t i l i t h a s r e a c h e d 7 4 C . P l a c e 1 0 . 0 g o f c l o p id o g r e l h y d r o c h l o r i d ei n t oa m o r t a r . W h i l em a n u a l l ys t i r r i n g ,p o u r t h e m e l t e d C o m p r i t o li n t o t h e m o r t a r c o n t a i n i n g t h ec l o p i d o g r e l .S t i ra n o t h e r 2m i n u t e s , t h e n e tt h e r e s u l t i n g massc o o l d o W n o r o o m e m p e r at u r e , b e f o r e g r i n d i n gi t .

E x a m p l e9S t o r a g eS t a b i l i t yo f C l o p i d o g r e l B e s y l a t ea n d M e l t

G r a n u l a t e sC o n t a i n i n gI t

[ 0 0 4 5 ] T h es t a b i l i t yo n s t o r a g e o f c l o p i d o g r e l b e s y l a tes a l t( C L O . B e s )i s e x a m i n e di n c o m p a r i s o nt o m e l t g r a n u l a t e sc o n t a i n i n g t . T h e m a i nd e g r a d at i o n p r o d u c ts a l p h a - ( 2 - c h l or o p h e n y l ) - 4 , 5 , 6 , 7 - t e t r a h y d r o t h i e n o [ 3, 2 - c ] p y r i d in e - 5 - a c e t i ca c i d ,h e r e i n a f t e r d e s i g n a t e d a s ImpA (ImpA i s nameda c c o r d i n gt oUSP 9 a n d c o r r e s p o n d st o t h e h y d r o l y s i sp r o du c t o f C l o p i d o g r e l) . I na d d i t i o n , t h e sum o f a l l i m p u r i t i e s( S u m I m p )i s d e t e r m i n e d . B o t h I m p A a n d SumImp a r ee x p r e s s e da s p e r c e n t b y We i g h t o ft h e a m o u n to f t h e c l o p id o r e l s a l ta tt h e b e g i n n i n g o f h e e x p e r i m e n ton a y 0 and r ed e t e r m i n e du s i n g t h e HPLC-system d e s c r i b e d b e l o W.

O c t . 2 9 , 2 0 0 9

[ 0 0 4 6 ] I n t h e beloW T a b l e 1 f o r example t h e t e r m 10%PEG 0 0 0 means t h e m e l t g r a n u l a t e c o n s i s t i n g o f 1 0% b yWe i g h tP E G 0 0 0 a n d 90% y We i g h tc l o p i d o g r e lb e s y l a t e ,3 0 % PEG 000 means t h e m e l t g r a n u l a t e c o n s i s t i n go f 3 0 %

b y We i g h tP E G 0 0 0 a n d70% y We i g h tc l o p i d o g r e lb e s yl a t e , e t c .

TABLE

D a y 1 5 a t 5 0 C . and

Te s t e d Day 0 7 5 % e l a t i v eh u m i d i t y

m a t e r i a l ImpA ] S u m I m p[ ] ImpA ] S u m I m p[ ]

CLO'Bes 0 . 0 9 0 . 2 4 0 . 3 4 0 . 5 2

10 PEG 0 0 0 0 . 0 8 0 . 2 3 0 . 2 1 0 . 3 9

30 PEG 0 0 0 0 . 0 9 0 . 2 4 0 . 1 9 0 . 3 6

50 PEG 0 0 0 0 . 0 8 0 . 2 4 0 . 1 8 0 . 3 8

50 PEG 0 0 0 0 0 . 0 9 0 . 2 5 0 . 1 9 0 . 3 8

50 PEG 5 0 0 0 0 . 0 9 0 . 2 4 0 . 1 9 0 . 3 6

[ 0 0 4 7 ] As v i d e n t f r o mt h e a b o v eT a b l e c l o p i d o g r e lb e s yl a t e(CLO e s ) c o n t a i n s a f t e rs t o r a g e f o r 1 5 d a y s t 5 0 C .a n d75 r e l a t i v e h u m i d i t y on an a v e r a g e a b o u t 79 ( 0 . 3 4 / 0 .1 9 : 1 . 7 9 ) more o f t h e i m p u r i t yI m p A a n d a b o u t 4 1 % 0 . 5 2 /0 . 3 7 : 1 4 1 more o t a li m p u r i t i e s SumImp h a nt h e c l o p i d o g e lb e s y l a t e s t ab i l i Z e d i n t h e a b o v em e l t g r a n u l a t e s . The a l u e s o f0 . 1 9 a n d 0 . 3 7 m e n t i o n e dh e r e i n a b o v e i n p a r e n t h e s e s a n dused f o r c a l c u l a t i o n a r e t h e a v e r a g e s of h e v a l u e s l i s t e d f o r

t h e g r a n u l a t e s i n t h e c o l u m n sI m p A a n d SumImp, r e s p e ct i v e l y ,on d a y 1 5 .[ 0 0 4 8 ] The a b o v e - m e n t i o n e dHPLC y s t e m i s a s f o l l o W s :

I n s t r u m e n t sa n d O p e r a t i n gC o n d i t i o n s :

[ 0 0 4 9 ] C o l u m n :250 m m > < 4 . 6mm o d u l o - C a r tQS U p t is p h e r e H D O , u m

D e t e c t o r : UV etector o r DAD etector

[ 0 0 5 0 ] E l u e n t A :0 . 0 1 M o d i u mp h o s p h a t ed i b a s i c a q u e o u ss o l u t i o n ( 1 . 7 8g N a 2 H P O 4 * 2 H 2 O / l ) ,a d j u s t e d o pH 3 0 1 0 0 5w i t h p h o s p h o r i ca c i d 85%

E l u e n t B : A c e t o n i t r i l

[ 0 0 5 1 ] M o b i l ep h a s e : 35% l u e n t A+65% l u e n t B

G r a d i e n t :

[ 0 0 5 2 ]

m i n u t e s E l u e n t A ] E l u e n t B %]

0 . 0 0 75 25

0 . 1 0 6 5 351 . 5 0 6 5 35

1 1 . 5 0 35 6 540.00 20 805 0 . 0 0 20 805 1 . 0 0 75 25

8/10/2019 Patent-US 20090270448 A1-Pharmaceutical Formulations Comprising Clopidogrel

6/7

US 009 /0270448 A 1

O p e r a t i n gC o n d i t i o n s :

[ 0 0 5 3 ]

F l o W a t e : 0 . 4 ml/minColumn e m p e r a t u r e : 2 0 0 C .I n j e c t i o nv o l u m e : 1 0 p lWavelength: 235 nmRuntime: 6 5 mi n

R e t e n t i o nT i m e :

[ 0 0 5 4 ]

R e t e n t i o n t i m e R e l a t i v e r e t e n t i o n t i m e

C o m p o u n d [ m i n u t e s ] v s .c l o p i d o g r e l )

B e n z e n e s u l f o n i ca c i d 7 . 6 0 . 1 8D i l u e n t 8 . 6 0 . 2 1G r a d i e n t 1 1 . 0 0 . 2 7ImpurityA 1 2 . 3 0 . 3 0C l o p i d o g r e l 4 1 . 3 1 . 0 0G r a d i e n t 4 8 . 0 1 . 1 6

P r e p a r a t i o no f R e f e r e n c ea n d S a m p l eS o l u t i o n s :

R e f e r e n c e S o l u t i o n

[ 0 0 5 5 ] A p p r o x i m a t e l y5 5 . 9 2 m g o f c l o p i d o g r e l b e s i l a t er e f e r e n c e s u b s t a n c e a r e Weighed i n t o a 50 m l v o l u m e t r i c? a s k . A d d 0 m l f mobile h a s e and o n i c a t e i n an l t r a s o n i cb a t h a t a m b i e n tt e m p e r a t u r eu n t i l t h e s u b s t a n c ei s d i s s o l v e d

( a p p r o x .5 m i n ) . Make p t o t h e mark i t h m o b i l ep h a s e . Thec o n c e n t r a t i o n o f c l o p i d o g r e l b e s i l a t e i s 0 . 7 5 m g / m l a s f r e eb a s e . T Wo n d e p e n d e n tr e f e r e n c e s o l u t i o n s a r e p r e p a r e d .

Sample S o l u t i o nf o r 7 5 mg a b l e t s

[ 0 0 5 6 ] Weigh 1 0 t a b l e t sa n d t r a n s f e rt h e m q u a n t i t a t i v e l yi n t o a 250 m l v o l u m e t r i c? a s k . D i s s o l v e and m a k e up t o t h emark W i t h m o b i l e p h a s e . D i l u t e 2 5 . 0 m l to 1 0 0 . 0 m l W i t hmobile h a s e . F i l t e r t h r o u g ha 0 . 4 5 pm T F E - ? l t e ri n a HPLCv i a l .The c o n c e n t r a t i o no f c l o p i d o g r e l i s 0 . 7 5 m g / m l a s f r e eb a s e . TWo n d e p e n d e n ts a m p l e s o l u t i o n s ar e p r e p a r e d .

E x a m p l e1 0

S t o r a g eS t a b i l i t yo fC l o p i d o g r e lH y d r o c h l o r i d e

[ 0 0 5 7 ] T h e s t a b i l i t yo n s t o r a g e o f c l o p i d o g r e l h y d r o c h l or i d e s a l t(CLO.HCl) a s b e e n e x a m i n e di n c o m p a r i s o no m e l tg r a n u l a t e sc o n t a i n i n g i t . T h e m a i nd e g r a d a t i o np r o d u c t i sa l p h a - ( 2 - c h l o r o p h e n y l ) - 4 , 5 , 6 , 7 - t e t r a h y d r o t h i e n o [ 3 , 2 - c ] p y r id i n e - 5 - a c e t i ca c i d ,h e r e i n a f t e rd e s i g n a t e d a sImpA i m p ur i t ya c i d ) .I n a d d i t i o n ,t h e sum f l l i m p u r i t i e s ( S u m I m p )i s d e t e r m i n e dby HPLC n a l o g o u s l ya s d e s c r i b e d a b o v e f o rc l o p i d o g r e lb e s y l a t e .B o t hImpA n d SumImp r e e x p r e s s e da s p e r c e n t by W e i g h to f t h e amount f t h e c l o p i d o g r e ls a l ta tt h e b e g i n n i n go f t h e e x p e r i m e n to n d a y 0 . The g r a n u l a t e sm e n t i o n e di n t h e beloW a b l e 2 a r e m e l t g r a n u l a t e s c o n s i s t i n go f 50% y W e i g h t o fP E G 0 0 0 a n d 50% l o p i d o g r e lh y d r oc h l o r i d e ,a n d 50% o m p r i t o l 8 8 8AT O n d 50% l o p i d o g r e lh y d r o c h l o r i d e ,r e s p e c t i v e l y.

O c t . 2 9 , 2 0 0 9

TABLE

D a y 0 a t 4 0 0 C . andTe s t e d Day 0 7 5 % e l a t i v eh u m i d i t y

m a t e r i a l ImpA ] S u m I m p[ ] ImpA ] S u m I m p[ ]

CLO'HCl 0 . 1 8 0 . 5 8 1 . 2 8 1 . 9 9

50 PEG 0 0 0 0 . 1 3 0 . 4 9 0 . 6 5 1 . 0 35 0 % o m p r i t o l 0 . 1 5 0 . 5 7 0 . 6 6 1 . 0 4

[ 0 0 5 8 ] A s e v i d e n t f r o m t h e a b o v e Ta b l e 2 c l o p i d o g r e lh y d r o c h l o r i d e(CLO HCL) o n t a i n sa f t e rs t o r a g ef o r3 0 d a y sa t 400 . and 75 e l a t i v e humidity on an average about 95( 1. 2 8 / 0 . 6 5 5 : 1 . 9 5 )m o r e o f t h ei m p u r i t y ImpA i . e .n e a r l yt W i c e as much) and a b o u t 92 1 . 9 9 / 1 . 0 3 5 : 1 . 9 2 )more o t a li m p u r i t i e sSumImp h a n h ec l o p i d o g r e lh y d r o c h l o r i d es t a b il i Z e d i n t h e a b o v e m e l tg r a n u l a t e s .

E x a m p l e1 1Manufacture of a b l e t s f rom a Melt G r a n u l a t e C o nt a i n i n g50% y We i g h to f C l o p i d o g r e lB e s y l a t ea n d

50% y W e i g h to f P E G 0 0 0

[ 0 0 5 9 ] I n a ? r s t s t e p ,t h e g r a n u l a t e i s mixed i t h t h e e x c i p ie n t s i n o r d e r t o fo rm h e ? n a l b l e n d . 4 4 . 7 4 g o f g r a n u l a t e a r ep l a c e d i n a c o n t a i n e r . 2 6 . 7 4 g o f Avicel P H 2 0 0 m i c r o c r y st a l l i n ec e l l u l o s e ) ,3 . 8 0 g o f P l a s d o n e XL l - e t h e n y l p y r r ol i d i n - 2 - o n e )a n d 0 . 7 2 g o f u t i n a HR H y d r o g e n a t e dC a s t o rO i l ) a r e a d d e d . The c o n t a i n e r i s s e a l e d and h e n t h e b l e n d i smixed f o r 1 0 m i n u t e s s o t h a t i t becomes h omogeneous.

[ 0 0 6 0 ] I n a s e c o n ds t e p ,t h e ? n a l b l e n d i s t a b l e t t e d u s i n g 1 0mm 9 o u n d ,biconvex u n c h e s . E a c h n i t h a s a mass of 8 0

mg, and s t a b l e t t e d s o t h a t i t s h a r d n e s s i s betWeen 80 and1 0 0 N and t s t h i c k n e s s betWeen . 4 and . 0 mm.

E x a m p l e1 2

M a n u f a c t u r eo f Ta b l e t s Comprising a Melt G r a n u l a t eC o n t a i n i n g50% y We i g h t o f l o p i d o g r e l B e s y l a t e

a n d 50% y W e i g h t o fP E G 0 0 0

[ 0 0 6 1 ] I nan n a l o g o u smanner s d e s c r i b e di n Example 1 1t a b l e t sa r e m a n u f a c t u r e dWhereby e i t h e r t h e e x c i p i e n t s m a ybe added o t h e m e l t t o fo rm h e m e l t g r a n u l a t e o r a l l o r p a r to f t h e e x c i p i e n t s i s a d d e d t o t h e g r a n u l a t e t o b e c o m p r e s s e di n t o a t a b l e t .The c o m p o s i t i o n sa r e g i v e n i n T a b l e 3 . Thet a b l e t s o b t a i n e d a cc o r d i n gt o Example 1 1 o r Example 1 2 a r et h e n c o a t e d W i t ha c o m p o s i t i o na s g i v e n i n T a b l e 4 .

TABLE

Components mgtablet c o r e mgtablet c o r e

Clopidogrel B e s y l a t e 111 .85 * 111.85 *

PEG 0 0 0 1 1 1 . 8 5 1 1 1 . 8 5A v i c e l PH 00 1 1 2 . 5 0 1 1 2 . 5 0Plasdone XL 4 0 . 0 0 4 0 . 0 0Cutina HR 3 . 8 0

Magnesium stearate 3 . 8 0

To t a l 3 8 0 . 0 0 3 8 0 . 0 0

* c o r r e s p o n d i n gto a b o u t 7 5 mg l o p i d o g r e l B a s e.

8/10/2019 Patent-US 20090270448 A1-Pharmaceutical Formulations Comprising Clopidogrel

7/7

US 009 /0270448 A 1

TABLE

C o a t i n gcomponents p e r t a b l e t c o r e o f3 8 0 . 0 mg mg

E t h o c e l STD P rem iu m 0 . 5 0PEG 6000 3 . 3 0T i t a n d i o x i d e 2 . 2 0Isopropanol * 6 0 . 0 0

t o t a l c o a t i n g m a t e r i a l on h e t a b l e t c o r e 6 . 0 0

* t h e i s o p r o p a n o li s e v a p o r a t e d

E x a m p l e1 3

[ 0 0 6 2 ] I nan n a l o g o u smanner s d e s c r i b e di n Example 1 2t a b l e t sa r e m a n u f a c t u r e dwhereby e i t h e r t h e e x c i p i e n t s m a ybe added o t h e m e l t t o fo rm h e m e l t g r a n u l a t e o r a l l o r p a r to f t h e e x c i p i e n t s i s a d d e d t o t h e g r a n u l a t e t o b e c o m p r e s s e di n t o a t a b l e t .The c o m p o s i t i o n sa r e g i v e n i n T a b l e 5 . Thet a b l e t s o b t a i n e da r e t h e n c o a t e d with a composition a s g i v e n

i n T a b l e 4 . The e s tr e s u l t s were a s f o l l o w s : I m p A ] a t D a y0 : z e r o ( n o I m p A ) ;ImpA ] a tDay 5 ( 5 0 C . ,75% e l a t i v eh u m i d i t y ) :0 . 2 8 .

TABLE

Components F u n c t i o n m g t a b l e t c o r e

C l o p i d o g r e lB e s y l a t e API 1 1 1 . 8 5*P E G 0 0 0 0 g r a n u l a t i n ga g e n t 3 7 . 5Pharmatose DCL 1 ? l l e r 2 0 6 . 0 5E x p l o c e l d i s i n t e g r a n t 2 0 . 0 0Magnes ium s teara te l u b r i c a n t 7 . 6 0H y p r o m e l l o s e c o a t i n g a g e n t 2 .00T i t a n d i o x i d e d y e 1 . 0 0

* c o r r e s p o n d i n gto a b o u t 7 5 mg l o p i d o g r e l B a s e.

1 . M e l t g r a n u l a t e c o m p r i s i n gc l o p i d o g r e lo r a p h a r m a c e ut i c a l l ya c c e p t a b l e s a l tt h e r e o f .

2 . M e l t g r a n u l a t e a c c o r d i n gt o c l a i m 1 c o m p r i s i n ga p h a rm a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l es a l to f l o p i d o g r e l .

3 . M e l t g r a n u l a t e a c c o r d i n gt o c l a i m 1 c o m p r i s i n gc l o p id o g r e lb e s y l a t eo rc l o p i d o g r e lh y d r o c h l o r i d e .

4 . Melt r a n u l a t e a c c o r d i n gt o any one f c l a i m s 1 - 3 c o mp r i s i n g a p o l y e t h y l e n e g l y c o l h a v i n g a m e a n m o l e c u l a rw e i g h tfrom 1500 o 3 5 0 0 0 .

5 . Melt r a n u l a t e a c c o r d i n gt o any one f c l a i m s 1 - 3 c o mp r i s i n g a p o l y e t h y l e n e g l y c o l h a v i n g a m e a n m o l e c u l a rw e i g h tf rom 4 0 0 0 o 1 0 0 0 0 .

6 . M e l t g r a n u l a t e a c c o r d i n gt o c l a i m 1 c o n t a i n i n gf r o m 1 0t o 9 0 p e r c e n t by e i g h t o f c l o p i d o g r e l o r ap h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l e s a l tt h e r e o f .

7 . M e l t g r a n u l a t e a c c o r d i n gt o c l a i m 1 c o n t a i n i n gf r o m 1 0t o 9 0 p e r c e n t b y w e i g h to f a p h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l e s a l to f c l o p i d o g r e l a n d ( 1 0 0 m i n u s x ) p e r c e n t b y w e i g h t o f ap o l y e t h y l e n eg l y c o l h a v i n ga mean o l e c u l a r w e i g h t o ff r o m2000 t o 3 0 0 0 0 , wherein x s t h e c o n t e n t o f t h e p h a r m a c e u t ic a l l ya c c e p t a b l e s a l to f c l o p i d o g r e le x p r e s s e da sp e r c e n t b yw e i g h t .

8 . M e l t g r a n u l a t e a c c o r d i n gto c l a i m 1 i n t h e fo rm f a s o l i ds t a t ed i s p e r s i o no f t h e d r u g i n a p h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l ec a r r i e r ,w h e r e i ns a i dm e l t g r a n u l a t e c o m p r i s e sa p h a r m a c e u

O c t . 2 9 , 2 0 0 9

t i c a l l ya c t i v ec o m p o u n d ,p r e f e r a b l y c l o p i d o g r e l , a t l e a s to n ec a r r i e rm a t e r i a l ,a n d o p t i o n a l l yp h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l ee x c i p i e n t s .

9 . M e l t g r a n u l a t e a c c o r d i n g t o c l a i m 8 , w h e r e i n t h e

o p t i o n a lp h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l ee x c i p i e n t si s s e l e c t e df r o m t h e g r o u p c o mp r i s i n gd i l u e n t s ,? l l e r s ,b i n d e r s ,d i s i n t eg r a n t s ,c o l o r i n ga g e n t s ,? a v o r i n ga g e n t s , l u b r i c a n t sa n d p r es e r v a t i v e s .

1 0 . M e l t g r a n u l a t e a c c o r d i n gt o c l a i m 1 , w h e r e i nt h e r a t i oo f t h e d r u g t o t h e p h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l e c a r r i e ri sw i t h i n t h e r a n g e o f a b o u t 1 0 % t o 9 0 % o f t h e t o t a ls o l i dd i s p e r s i o nw e i g h t , more r e f e r a b l e w i t h i n t h e r a n g e o f a b o u t2 0 % o 90%, more r e f e r a b l e w i t h i n t h e r a n g e o f a b o u t 4 0 %t o 90%, m o r e p r e f e r a b l e w i t h i n t h e r a n g e of a b o u t 5 0 % t o9 0 , o f h et o t a ld i s p e r s i o nw e i g h t .

1 1 . Method f making a m e l t g r a n u l a t e a c c o r d i n gt o c l a i m8 , c h a r a c t e r i z e d i n t h a tt h e p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p ta b l ec a rr i e ri s mixed i t h t h e p h a r m a c e u t i c a l l ya c t i v e c o m p o u n d , a n do p t i o n a l l ya l s ow i t ht h ep h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l ee x c i p ie n t s , t o fo rm an n t i m a t e m i x t u r e ,t h e o b t a i n e dm i x t u r e s t h e n

h e a t e d a t o r n e a r t h e t e m p e r a t u r eo f t h e m e l t i n g p o i n t o f t h ep h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l e c a r r i e rb u t b e l o wt h em e l t i n gp o i n to f h ep h a r m a c e u t i c a l l yc t i v ec o m p o u n d ,t h u sf o r m i n ga m e l t , t h e o b t a i n e dm e l t i s t h e n c o o l e d r a p i d l y t o p r o v i d eac o n g e a l e dmass which p t i o n a l l y i s m i l l e d t o p r o d u c ea p o wd e r .

1 2 . Method f making a m e l t g r a n u l a t e a c c o r d i n gt o c l a i m8 , c h a r a c t e r i z e d i n t h a tt h e p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p ta b l ec a rr i e r , o p t i o n a l l yc o n t a i n i n gp h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l ee x c i p i e n t s , i s h e a t e d t o r n e a r t h e t e m p e r a tu r e o ft h e m e l t i n gp o i n t o f h e p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l ea r r i e rb u t b e l o wt h em e l t i n gp o i n to f h ep h a r m a c e u t i c a l l ya c t i v ec o m p o u n d ;t h em o l t e n p h a r m a c e u t i c a l l ya c c e p t a b l e c a r r i e ri s t h e n m i x e dw i t h t h e p h a r m a c e u t i c a l l ya c t i v e compound n t i la homogen e o u sm e l t i s r m e d ;t h e o b t a i n e dm e l t i s t h e n c o o l e dr a p i d l y t op r o v i d ea c o n g e a l e dmass which p t i o n a l l y i s m i l l e d to p r oduce a p o w d e r .

1 3 . Method a c c o r d i n g t o c l a i m 1 2 , w h e r e i nt h e m o l t e nc a r r i e ri s a d d e dt o t h e d r u g u n d e r s t i r r i n go r m i x i n g .

1 4 . Method c c o r d i n g o c l a i m 1 1 , w h e r e i nc o o l i n gp r o c e s si s e ff ec t ed by c o n v e n t i o n a lm e t h o d s .

1 5 . Method a c c o r d i n gt o c l a i m 1 1 ,w h e r e i nt h e c o o l i n g i se f f e c t e db y s h o c kc o o l i n g ,p r e f e r a b l yb y a d d i n gd r yi c e i . e .s o l i d c a r b o nd i o x i d e ) , p r e f e r a b l yi n t h e fo rm f k i n d o f snow( d r y s n o w ) ,o r l i q u e ? e d a i r ,p r e f e r a b l y s o l i dc a r b o nd i o xi d e , t ot h e d i s p e r s i o n w h i c ht h e r e u p o n c o o l s r a p i d l y a n db r e a k s a p a r ti n t omany m a l l p a r t i c l e sa n d o p t i o n a l l y s i e v i n gt h e p a r t i c l e so b t a i n e dt o t h e d e s i r e d a v e r a g e g r a i n s i z e .

1 6 . Method c c o r d i n gt o c l a i m 1 1 , w h e r e i nt h e e x c i p i e n t si s added o t h e m e l t a n d / o r a t e rt o t h e s o l i d s t a t ed i s p e r s i o n o ft h e d r u g .

1 7 . P h a r m a c e u t i c a lc o m p o s i t i o n c o m p r i s i n ga m e l t g r a n ul a t e a s claimed n claim .

1 8 . M e t h o d of r e d u c i n g a t h e r o th r o m b o t i ce v e n t s i n ah u m a n a t i e n t i n c a s e o f e c e n t m y o c a r d i a li n f a r c t i o n , r e c e n ts t r o k e ,e s t ab l i s h e d p e r i p h e r a l r t e r i a ld i s e a s e , a n d a c u t e c o r on a r y s y n d r o m eb y a d m i n i s t e r i n gt o s a i d p a t i e n t a n a t h e r ot h r o m b o t i ce v e n t s r e d u c i n ge f f e c t i v e amount f a pharmaceut i c a lc o m p o s i t i o na s c l a i m e d i n c l a i m 1 7 .