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8/10/2019 Patent-US 20100145053 A1-Modified Release Clopidogrel Formulation
1/13
US
20100145053A1
( 1 2 ) Patent
Application
Publication ( 1 0 )
P u b .
N o . :
US 2 0 1 0 / 0 1 4 5 0 5 3 A 1
( 1 9 ) United
S t a t e s
P a t e l et a l .
( 4 3 )
P u b .
D a t e : Jun. 1 0 , 2010
( 5 4 )
MODIFIED RELEASE CLOPIDOGREL
FORMULATION
( 7 5 )
I n v e n t o r s :
P a n k a j
Ramanbhai
a t e l ,
Ahmedabad I N ) ;
S u n i l e n d u
Bhushan
o y ,
Ahmedabad I N ) ;
J a y S h a n t i l a l
K o t h a r i , Ahmedabad
( 1 N )
C o r r e s p o n d e n c e A d d r e s s :
IPHORGAN, LTD.
1130
LAKE
COOK
ROAD,
SUITE 240
BUFFALO GROVE, IL 6 0 0 8 9 ( U S )
( 7 3 )
A s s i g n e e : CADILA HEALTHCARE
LIMITED,
h m e d a b a d , G u j a r a t
( I N )
( 2 1 )
A p p l .
N o . :
1 2 / 2 9 5 , 9 3 2
( 2 2 ) PCT i l e d :
A p r .
3 , 2 0 0 7
( 8 6 ) PCT o . : PCT/IN07/00142
3 7 1 ( 0 X 1 ) ,
( 2 ) ,
( 4 )
D a t e :
F e b .
2 3 ,
2 0 1 0
( 3 0 ) F o r e i g n
A p p l i c a t i o n
P r i o r i t y D a t a
Apr.
5 , 2 0 06 (IN) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 528/MUM/2006
P u b l i c a t i o n
C l a s s i ? c a t i o n
( 5 1 )
I n t .
C 1 .
007 0 4 9 5 / 0 4
( 2 0 0 6 . 0 1 )
( 5 2 )
us.
c1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
546/114
( 5 7 )
A B S T R A C T
A n c e d a i l y d o s a g e form o m p r i s i n g C l o p i d o g r e l o r
a
s a l t o f
C l o p i d o g r e l e q u i v a l e n t t o
5 0
mg
o
1 5 0 mg l o p i d o g r e l
i s
d i s c l o s e d .
S a i d
d o s a g e form r o v i d e s a t l e a s t
o n e o f
t h e
f o l
l o W i n g i n
v i v o
p l a s m a p r o ? l e
o f C l o p i d o g r e l s e l e c t e d f r o m :
( a ) Mean Tmax of
about
3
o r more
o u r s .
( b ) Mean Cmax
o t
a b o v e 1 0 0 0
p i c o g r a m / m l .
( 0 )
Mean
U C O _ 4 9 h
o f more h a n 2 5 0 0
p i c o g r a m / m l / h r .
8/10/2019 Patent-US 20100145053 A1-Modified Release Clopidogrel Formulation
2/13
P a t e n t
A p p l i c a t i o n
P u b l i c a t i o n
J u n .
1 0 ,
2010 S h e e t 1
of3
US 2010/0145053 A 1
g g r e g a t i o n
D i s s o l u t i o n
p r o ? l e o f C l o p i d o g r e l f o r m u l a t i o n s
i n
0 . 1 N C I
1 0 5
90
o \ ' 75
u
0
g 60 ~
2
o
n: 45
5
5 3 0 _ -~e--Example 10
+Plavix
1 5
+Example 1
o
l l I
O 2
T i m e ,
h r 4 6
8
F i g u r e 1
I P l a v i x I R
100- - l o p i d o g r e l SR
90-
i
i r s t dose
F i g u r e 2
8/10/2019 Patent-US 20100145053 A1-Modified Release Clopidogrel Formulation
3/13
P a t e n t A p p l i c a t i o n P u b l i c a t i o n J u n . 1 0 ,
2010 S h e e t 2 0 f 3 US 2 0 1 0 / 0 1 4 5 0 5 3 A 1
P l a v i x V s . Example 1 0 Pharmacodynamic
S t u d y ,
Measurement
o f
g g r e g a t e
s i z e
1 0 0
( O O
O ) O
O
r
I
f
s e l i n e
A
x a r r ' p l e 1 0
l a v i x
\
0
O
|
1 2 1 8 24 30
3 6
42 48
? m e ,
h r s
0
0 7
F i g u r e 3
P l a v i x V s .
Example
1 1 ,
Pharmacodynamic
S t u d y ,
Measurement
f
A g g r e g a t e s i z e
80
Q
v
O
E
50 A n :
3
{r
5
O
B e 40
so
l a v i x
2 o -
- xample 11
1o
o
o e 1 2 1 a 24 so as 42 4a
T l m e , h r s
F i g u r e 4
8/10/2019 Patent-US 20100145053 A1-Modified Release Clopidogrel Formulation
4/13
P a t e n t
A p p l i c a t i o n
P u b l i c a t i o n
J u n .
1 0 , 2010
S h e e t
3 of3
US
2 0 1 0 / 0 1 4 5 0 5 3 A 1
C l o p i d o g r er b o x yc i de t a b o l i t eg l m l
MEAN PLASMA CONCENTRATION TIME PROFILES OF CLOPIDOGREL
CARBOXY CID
METABOLITE
FOLLOWING A SINGLE DOSE OF L A V I X , 7 5 MG,
3500
CLOPIDOGREL
TABLETS
75
MG
EXAMPLE 0 &
1
3000
2500
2 0 0 0
1500
-I
xample 1 0
A l a v i x
xample 1
4 8 1 2
1 6
20 24
T i m e , h r s
F i g u r e
5
8/10/2019 Patent-US 20100145053 A1-Modified Release Clopidogrel Formulation
5/13
US
2010/0145053 A 1
MODIFIED RELEASE CLOPIDOGREL
FORMULATION
BACKGROUND
OF THE INVENTION
[ 0 0 0 1 ] 1 . F i e l d o f t h e I n v e n t i o n
[ 0 0 0 2 ] The p r e s e n t i n v e n t i o n r e l a t e s t o p h a r m a c e u t i c a l
c o m p o s i t i o n o f C l o p i d o g r e l a n d / o r i t s p h a r m a c e u t i c a l l y
a c c e p t a b l e
s a l t s / s o l v a t e s . P a r t i c u l a r l y , t h e p r e s e n t i n v e n t i o n
r e l a t e s
t o t h e
modi?ed r e l e a s e f o r m u l a t i o n s o f C l o p i d o g r e l
a n d / o r i t s p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p ta b l e s a l t s / s o l v a t e s . T h e
p r e s e n t i n v e n t i o n f u r t h e r p r o v i d e s a p r o c e s s f o r p r e p a r i n g
modi?ed e le a s e f o r m u l a t i o n s
o f C l o p i d o g r e l
a n d / o r
t s p h a r
m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e
s a l t s / s o l v a t e s t h e r e o f . T h e p r e s e n t
i n v e n t i o n
f u r t h e r p r o v i d e s o n c e
d a i l y
d o s a g e f o r m c o m p r i s
i n g C l o p i d o g r e l o r
a
s a l t
o f
C l o p i d o g r e l e q u i v a l e n t t o 5 0 mg o
1 5 0 m g l o p i d o g r e l , s a i d d o s a g e f o r m
p r o v i d i n g
p l a s m a
p r o
? l e Wherein h e Mean Tmax
s
of about 3 o r more hours
and
Mean Cmax
s n o t
a b o v e
1 0 0 0
p i c o g r a m / m l f o r
C l o p i d o g r e l .
The o r m u l a t i o n s o f p r e s e n t
i n v e n t i o n
o f C l o p i d o g r e l p r o v i d e
s u b s t a n t i a l l y
l o W e r
l e v e l s
o f
i n a c t i v e
C l o p i d o g r e l c a r b o x y
a c i d m e t a b o l i t e
as
compared o Brand r o d u c t , P l a v i x ,
C l o
p i d o g r e l t a b l e t s 7 5 m g a r k e t e d b y
S a n o ? .
[ 0 0 0 3 ]
C l o p i d o g r e l
s
c h e m i c a l l y knoWn
s M e t h y l
( + ) - ( S )
a l p h a - ( o - c h l o r o p h e n y l ) - 6 , 7 - d i h y d r o t h i e n o ( 3 , 2 - c ) p y r i d i n e - 5
( 4 H ) - a c e t a t e a n d r e p r e s e n t e d b y f o l l o W i n g s t r u c t u r e
o f
f o r
m u l a ( I ) :
( 1 )
0 1
S
[ 0 0 0 4 ]
2 . B a c k g r o u n d
A r t
[ 0 0 0 5 ] C l o p i d o g r e l
i s a n i n h i b i t o r o f
l a t e l e t a g g r e g a t i o n .
A
v a r i e t y
o f d r u g s t h a t
i n h i b i t p l a t e l e t f u n c t i o n h a v e b e e n
shoWn
to
d e c r e a s e
morbid e v e n t s
i n
p e o p l e W i t h e s t a b l i sh e d c a r d i o
v a s c u l a r
a t h e r o s c l e r o t i c d i s e a s e a s
evidenced
by s t r o k e
o r
t r a n s i e n t i s c h e m i c a t t a c k s , m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n , u n s t a b l e
a n g i n a
o r
t h e need f o r v a s c u l a r b y p a s s o r a n g i o p l a s t y . T h i s
i n d i c a t e s t h a t
p l a t e l e t s p a r t i c i p a t e
i n t h e
i n i t i a t i o n a n d / o r e v o
l u t i o n o f t h e s e e v e n t s and h a t i n h i b i t i n g them
a n
r e d u c e t h e
event r a t e .
[ 0 0 0 6 ]
C l o p i d o g r e l
s e l e c t i v e l y i n h i b i t s t h e
b i n d i n g o f
a d e n o s i n e d i p h o s p h a t e (ADP)
o i t s
p l a t e l e t r e c e p t o r
a n d
t h e
s u b s e q u e n t
A D P - m e d i a t e d a c t i v a t i o n o f t h e g l y c o p r o t e i n
G P I I b / I I I a
c o m p l e x ,
t h e r e b y
i n h i b i t i n g p l a t e l e t
a g g r e g a t i o n .
B i o t r a n s f o r m a t i o n o f C l o p i d o g r e l
i s
n e c e s s a r y t o
p r o d u c e
i n h i b i t i o n o f
p l a t e l e t a g g r e g a t i o n . C l o p i d o g r e l
a l s o i n h i b i t s
p l a t e l e t a g g r e g a t i o n
i n d u c e d b y a g o n i s t s o t h e r
t h a n
AD P y
b l o c k i n g
t h e
a m p l i ? c a t i o n
o f p l a t e l e t a c t i v a t i o n b y r e l e a s e d
ADP. C l o p i d o g r e l d o e s n o t i n h i b i t p h o s p h o d i e s t e r a s e a c t i v
i t y .
[ 0 0 0 7 ] C l o p i d o g r e l a c t s
b y
i r r e v e r s i b l y m o d i f y i n g
t h e
p l a t e l e t AD P e c e p t o r .
C o n s e q u e n t l y ,
p l a t e l e t s e x p o s e d t o
C l o p i d o g r e l
a r e a f f e c t e d f o r t h e r e m a i n d e r o f t h e i r l i f e s p a n .
[ 0 0 0 8 ]
D o s e
d e p e n d e n t i n h i b i t i o n o f p l a t e l e t a g g r e g a t i o n
c a n
be s e e n 2 h o u r s a f t e r s i n g l e o r a l d o s e s o f C l o p i d o g r e l .
R e p e a t e d d o s e s o f 7 5 m g
l o p i d o g r e l p e r
d a y i n h i b i t ADP
i n d u c e d p l a t e l e t a g g r e g a t i o n on t h e
? r s t d a y ,
a n d
i n h i b i t i o n
J u n . 1 0 , 2 0 1 0
r e a c h e s
s t e a d y s t a t e b e t W e e n
Day a n d
Day
. A t
s t e a d y s t a t e ,
t h e
a v e r a g e
i n h i b i t i o n l e v e l
observed With
a
dose
of 75 mg
C l o p i d o g r e l p e r d a y Was betWeen
40%
and
60%.
P l a t e l e t
a g g r e g a t i o n
a n d
b l e e d i n g t i m e
g r a d u a l l y r e t u r n t o
b a s e l i n e
v a l u e s
a f t e r
t r e a t m e n t
i s
d i s c o n t i n u e d , g e n e r a l l y
i n
a b o u t
5
d a y s .
[ 0 0 0 9 ] C l o p i d o g r e l i s a v a i l a b l e i n t h e m a r k e t
i n
t h e f o r m o f
c r y s t a l l i n e
b i s u l f a t e s a l t n a m e l y C l o p i d o g r e l
b i s u l f a t e
a n d
s o l d under
Brand
name Plavix.
[ 0 0 1 0 ]
T h e t h e r a p e u t i c
a p p l i c a t i o n
o f
C l o p i d o g r e l
a s
b l o o d - p l a t e l e t
a g g r e g a t i o n i n h i b i t i n g
a g e n t s a n d a n t i t h r o m
b o t i c
a g e n t
a n d i t s p r e p a r a t i o n i s d i s c l o s e d i n Us. a t . N o .
4 , 5 2 9 , 5 9 6 .
[ 0 0 1 1 ] Us. a t .
N o .
6 , 4 2 9 , 2 1 0 d i s c l o s e d a c r y s t a l l i n e form
o f C l o p i d o g r e l h y d r o g e n s u l f a t e d e s i g n a t e d a s f o r m I I . The
p r o c e s s d e s c r i b e d
i n
EP 8 1 4 5 9
f o r
t h e p r e p a r a t i o n o f C l o p i
d o g r e l
h y d r o g e n
s u l f a t e l e a d s t o a c r y s t a l l i n e f o r m ( f o r m 1 ) .
I n t h e m a r k e t e d p r o d u c t ,
P l a v i x
c r y s t a l l i n e C l o p i d o g r e l
h y d r o g e n s u l f a t e W a s
u s e d
i n
p h a r m a c e u t i c a l c o m p o s i t i o n s.
[ 0 0 1 2 ]
US2006/0264636
d i s c l o s e s
neW
s a l t s
o f
C l o p i
d o g r e l
v i Z .
C l o p i d o g r e l m e s y l a t e ,
C l o p i d o g r e l b e s y l a t e
a n d
C l o p i d o g r e l t o s y l a t e , m e t h o d s f o r t h e i r p r e p a r a t i o n a n d p h a r
m a c e u t i c a l
c o m p o s i t i o n s
c o n t a i n i n g t h e m .
[ 0 0 1 3 ]
U S 2 0 0 7 / 0 0 4 8 3 7 0 d i s c l o s e f o r m u l a t i o n o f
C l o p i
d o g r e l o r t h e
s o l v a t e s
o r h y d r a t e s t h e r e o f , W i t h t h e
p r o v i s o
t h a t
t h e
s a l t
i s n o t C l o p i d o g r e l
h y d r o - i o d i d e ,
W h e r e i n
t h e
t a b l e t c o n t a i n s no o n i c a n d / r b a s i c t a b l e t ti n g e x c i p i e n t ,
and
n o p o l y e t h y l e n e g l y c o l 6 0 0 0 .
[ 0 0 1 4 ] C l o p i d o g r e l i s a p r o d r u g . The c t i v e m e t a b o l i t e , a
t h i o l d e r i v a t i v e ,
i s
f o r m e d b y o x i d a t i o n
o f C l o p i d o g r e l
t o
2 - o x o - C l o p i d o g r e l
a n d
s u b s e q u e n t
h y d r o l y s i s .
T h e
o x i d a t i v e
s t e p
i s
r e g u l a t e d p r i m a r i l y b y C y t o c h r o m e
P 4 5 0 i s o e n Z y m e s
2 B6 and
3 A 4
and t o
a
l e s s e r e x t e n t by 1 A 1 , 1 A 2 and 2Cl9.
The
c t i v e
t h i o l m e t a b o l i t e , Which a s b e e n
i s o l a t e d i n
v i t r o ,
b i n d s r a p i d l y a n d r r e v e r s i b l y
t o p l a t e l e t
r e c e p t o r s , t h u s i n h i b
i t i n g
p l a t e l e t
a g g r e g a t i o n . T h i s m e t a b o l i t e
h a s
n o t b e e n
d e t e c t e d i n
p l a s m a .
[ 0 0 1 5 ] The
i n e t i c s
o f
t h e
main i r c u l a t i n g m e t a b o l i t e
Were
l i n e a r ( p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s i n c r e a s e d i n p r o p o r t i o n t o
d o s e )
i n t h e
d o s e r a n g e o f 5 0
t o
1 5 0 mg f C l o p i d o g r e l .
R e f :
IPHA E l e c t r o n i c
M e d i c i n e s
c o m p e n d i u m ,
d a t e d
1 5 S e p . ,
2 0 0 6 .
[ 0 0 1 6 ]
A l t h o u g h p l a t e l e t s
l a c k
n u c l e i a n d a r e t h e s m a l l e s t
c i r c u l a t i n g
human
e l l s ,
t h e y p l a y a n i n t e g r a l a n d c o m p l e x
r o l e i n
t h e
p r o c e s s
o f
t h r o m b o s i s , b o t h
p h y s i o l o g i c a l
a n d
p a t h o - p h y s i o l o g i c a l . A c t i v a t i o n
a n d a g g r e g a t i o n o f p l a t e l e t s
p l a y a
c e n t r a l
r o l e i n t h e p r o p a g a t i o n o f
i n t r a c o r o n a r y
t h r o m b i
a f t e r ( 1 ) s p o n t a n e o u s
a t h e r o s c l e r o t i c
p l a q u e
d i s r u p t i o n
t h a t
r e s u l t s i n
myocardial ischemia
r i n f a r c t i o n i n
t h e a c u t e c o r o
n a r y
s y n d r o m e s
( A C S ) , o r ( 2 ) t h e m e c h a n i c a l d i s r u p t i o n t h a t
r e s u l t s
f r o m p e r c u t a n e o u s c o r o n a r y i n t e r v e n ti o n ( P C I ) . P l a t e
l e t s
i n i t i a l l y
a d h e r e t o
c o l l a g e n
and von i l l e b r a n d f a c t o r a t
t h e
s i t e o f
t h e
d i s r u p t e d p l a q u e , r e s u l t i n g i n a n i n i t i a l p l a t e l e t
m o n o l a y e r . A f t e r a c t i v a t i o n , p l a t e l e t s r e l e a s e s e c o n d ar y a g o
n i s t s s u c h
a s t h r o m b o x a n e
A2
a n d
a d e n o s i n e d i p h o s p h a t e
( A D P ) , W h i c h i n c o m b i n a t i o n W i t h t h r o m b i n
g e n e r a t e d b y t h e
c o a g u l a t i o n c a s c a d e r e s u l t
i n s t i m u l a t i o n a n d
r e c r u i t m e n t
o f
a d d i t i o n a l
p l a t e l e t s . W i t h
t h i s
p a t h o - p h y s i o l o g i c a l b a c k
g r o u n d ,
i t
i s n o t
s u r p r i s i n g
t h a t a n t i p l a t e l e t t h e r a p y
i s a
c o r
n e r s t o n e o f t h e management f a t i e n t s W i t h ACS,
e s p e c i a l l y
t h o s e u n d e r g o i n g
P C I .
[ 0 0 1 7 ] S t u d i e s h a v e
shoWn
a d o s e - a n d t i m e - d e p e n d e n t
v a r i a b i l i t y
i n
r e s p o n s e
t o
C l o p i d o g r e l
a s m e a s u r e d
b y o p t i c a l
p l a t e l e t a g g r e g o m e t r y
i n
r e s p o n s e
t o
ADP. I n a s t u d y b y
8/10/2019 Patent-US 20100145053 A1-Modified Release Clopidogrel Formulation
6/13
US
2010/0145053 A 1
G u r b e l e t a l , 9 6 p a t i e n t s u n d e r g o i n g
e l e c t i v e
c o r o n a r y s t e n t
i n g W e r e m o n i t o r e d
b e f o r e
a n d a t
m u l t i p l e t i m e
p o i n t s
a f t e r
s t a n d a r d C l o p i d o g r e l t h e r a p y
( 3 0 0 - m g
l o a d i n g d o s e f o l l o W e d
b y
7 5
m g
a i l y ) .
[ 0 0 1 8 ]
C l o p i d o g r e l
r e s i s t a n c e ,
e m p i r i c a l l y
d e ? n e d
a s
8/10/2019 Patent-US 20100145053 A1-Modified Release Clopidogrel Formulation
7/13
US
2010/0145053 A 1
1 5 0
mg
l o p i d o g r e l ,
s a i d d o s a g e f o r m
p r o v i d i n g a t l e a s t
o n e
o f
t h e
f o l l o w i n g
i n
v i v o
p l a s m a p r o ? l e
o f C l o p i d o g r e l
s e l e c t e d f r o m :
[ 0 0 3 2 ] ( a )
Mean
T ma x
of
b o u t
3
o r more
o u r s .
[ 0 0 3 3 ]
( b )
Mean Cmax
o t
a b o v e 1 0 0 0
p i c o g r a m / m l .
[ 0 0 3 4 ] ( c ) MeanAUCO_49h f more h a n 2 5 0 0 p i c o g r a m /
m l / h r .
[ 0 0 3 5 ]
P r e f e r a b l y , t h e o n c e d a i l y d o s a g e f o r m c o m p r i s e s
C l o p i d o g r e l
o r
a s a l t o f C l o p i d o g r e l e q u i v a l e n t t o 5 0 mg
t o 1 5 0
mg
l o p i d o g r e l ,
s a i d
d o s a g e
f o r m p r o v i d i n g a n i n
v i v o p l a s m a
p r o ? l e
o f C l o p i d o r e l c a r b o x y
a c i d
m e t a b o
l i t e h a v i n g Mean Cmax
o t a b o v e
1 4 0 0
n g / m l .
[ 0 0 3 6 ]
P r e f e r a b l y , t h e d o s a g e f o r m c o m p r i s e s
C l o p i
d o g r e l o r
a s a l t
o f C l o p i d o g r e l e q u i v a l e n t
to
7 5
mg
C l o p i d o g r e l .
[ 0 0 3 7 ] P r e f e r a b l y , t h e
s a i d
mean
Cmax s
l e s s
t h a n a b o u t
9 0 0 p i c o g r a m / m l .
[ 0 0 3 8 ] P r e f e r a b l y , t h e s a i d mean Cmax
s
l e s s
t h a n
a b o u t
9 0 0 p i c o g r a m / m l .
[ 0 0 3 9 ]
P r e f e r a b l y ,
t h e
s a i d
mean
Cmax
s
l e s s
t h a n a b o u t
8 0 0 p i c o g r a m / m l .
[ 0 0 4 0 ]
P r e f e r a b l y ,
t h e s a i d mean Cmax s n o t
above
1200
n g / m l . ,
more
r e f e r a b l y , n o t more
t h a n
1100 n g / m l .
BRIEF
DESCRIPTION
OF THE
DRAWINGS
[ 0 0 4 1 ]
F I G .
1 : C o m p a r a t i v e
d i s s o l u t i o n
p r o ? l e
o f
P l a v i x .
[ 0 0 4 2 ] F I G .
2 :
C o m p a r a t i v e p l a t e l e t
a g g r e g a t i o n
e f f e c t
o f
P l a v i x ,
C l o p i d o g r e l
T a b l e t s 7 5 m g .
[ 0 0 4 3 ]
F I G .
3 : C o m p a r a t i v e
g g r e g a t e
s i Z e
o f
l a t e l e t s i n
t h e
tWo f o r m u l a t i o n s
P l a v i x
V s . C l o p i d o g r e l
t a b l e t s .
[ 0 0 4 4 ] F I G .
4 :
C o m p a r a t i v e g g r e g a t e s i Z e
o f
l a t e l e t s i n
t h e
tWo
f o r m u l a t i o n s P l a v i x
V s . C l o p i d o g r e l
t a b l e t s .
[ 0 0 4 5 ]
F I G . 5 : Mean l a s m a
c o n c e n t r a t i o n t i m e p r o ? l e
o f
C l o p i d o g r e l c a r b o x y a c i d
m e t a b o l i t e
( n g / m L ) f o l l o W i n g a
s i n g l e
d o s e o f P l a v i x ,
C l o p i d o g r e l
t a b l e t s 7 5
m g .
DETAILED DESCRIPTION OF THE
INVENTION
[ 0 0 4 6 ] A c c o r d i n g
t o
t h e p r e s e n t i n v e n t i o n , C l o p i d o g r e l a s
used h e r e
i n a f t e r
i s meant t o i n c l u d e i t s
s a l t
such
a s a c i d
a d d i t i o n s a l t s l i k e h y d r o c h l o r i c , h y d r o b r o m i c , s u l f u r i c ,
h y d r o g e n b i s u l f a t e ,
n i t r i c ,
a n d
p h o s p h o r i c a c i d ; o r
W i t h
a n
o r g a n i c
a c i d s e l e c t e d f r o m
a c e t i c ,
p r o p a n o i c , h y d r o x y a c et i c ,
l a c t i c , p y r u v i c ,
o x a l i c ,
m a l o n i c , s u c c i n i c , m a l e i c , f u m a r i c ,
m a l i c ,
t a r t a r i c ,
c i t r i c ,
m e t h a n e s u l f o n i c ,
e t h a n e s u l f o n i c , b e n
Z e n e s u l f o n i c ,
p - t o l u e n e s u l f o n i c ,
n a p t h a n e s u l f o n i c , c y c l a
m i c ,
s a l i c y l i c , p - a m i n o s a l i c y l i c , a n d p a m o i c a c i d . I n a d d i t i o n ,
t h e
C l o p i d o g r e l
can
a l s o
be used
and i n c l u d e s i t s
form of
s o l v a t e
f o r
example a t e r o r o r g a n i c
s o l v e n t s .
[ 0 0 4 7 ]
A c c o r d i n g
t o
t h e p r e s e n t
i n v e n t i o n ,
C l o p i d o g r e l
a s
u s e d h e r e i n c a n
b e
i n t h e
form o f
c r y s t a l l i n e ,
p a r t i a l l y
c r y s
t a l l i n e o r
s u b s t a n t i a l l y a m o r p h o u s f o r m .
[ 0 0 4 8 ] A c c o r d i n g t o t h e p r e s e n t i n v e n t i o n , C l o p i d o g r e l c a n
b e u s e d i n t h e r a p e u t i c ef f e c t i v e
amount i n
p a t i e n t n e e d
t h e r e o f .
[ 0 0 4 9 ]
A c c o r d i n g
t o ? r s t a s p e c t o f t h e p r e s e n t
i n v e n t i o n ,
t h e r e
i s p r o v i d e d
a
o n c e d a i l y
d o s a g e f o r m
c o m p r i s i n g
C l o
p i d o g r e l o r a
s a l t
o f C l o p i d o g r e l e q u i v a l e n t to
5 0 mg
o 150
mg l o p i d o g r e l , s a i d d o s a g e form p r o v i d i n g a t
l e a s t
o n e o f
t h e f o l l o W i n g
i n
v i v o
p l a s m a
p r o ? l e o f C l o p i d o g r e l s e l e c t e d
f r o m :
( a ) Mean Tmax of a b o u t 3 o r
more
h o u r s . ( b ) Mean
Cmax o t
a b o v e
1 0 0 0 p i c o g r a m / m l . , ( c )
Mean
U C O _ 4 9 h
o f
more t h a n 2500 i c o g r a m / m l / h r .
J u n .
1 0 ,
2 0 1 0
[ 0 0 5 0 ] A c c o r d i n g
t o
a n o t h e r a s p e c t o f
t h e
p r e s e n t i n v e n
t i o n ,
t h e r e
i s p r o v i d e d
a
o n c e
d a i l y
d o s a g e
f o r m c o m p r i s i n g
C l o p i d o g r e l o r a s a l t
o f
C l o p i d o g r e l e q u i v a l e n t to 50
mg
o
1 5 0 m g C l o p i d o g r e l , s a i d d o s a g e
f o r m p r o v i d i n g
o f C l o p i
d o g r e l
c a r b o x y
a c i d m e t a b o l i t e
h a v i n g
Mean Cmax
o t
a b o v e
1 4 0 0
n g / m l .
[ 0 0 5 1 ] I n
t h e p r e f e r r e d
e m b o d i m e n t
o f t h e
i n v e n t i o n ,
Wherein h e
s a i d
mean Cmax f C l o p i d o g r e l i s l e s s t h a n a b o u t
8 0 0 p i c o g r a m / m l .
[ 0 0 5 2 ]
The n v e n t o r s
o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n h a v e s u r p r i s
i n g l y f o u n d
modi?ed
e l e a s e
f o r m u l a t i o n o f C l o p i d o g r e l
c a n
d e l i v e r
b e t t e r c o n s i s t e n t
i n h i b i t i o n
o f
l a t e l e t a g g r e g a t i o n .
[ 0 0 5 3 ] A c c o r d i n g t o
a n o t h e r
a s p e c t
o f
t h e p r e s e n t
i n v e n
t i o n , t h e r e
i s p r o v i d e d
a
modi?ed
r e l e a s e
f o r m u l a t i o n s o f
C l o p i d o g r e l c o m p r i s i n g C l o p i d o g r e l
a n d a t
l e a s t
o n e
r a t e
c o n t r o l l i n g
p o l y m e r . R a t e
c o n t r o l l i n g p o l y m e r i s e i t h e r
h y d r o p h i l i c o r h y d r o p h o b i c i n
n a t u r e . M i x t u r e
o f t h e r a t e
c o n t r o l l i n g m a t e r i a l o r more s a l s o
used
o p r o v i d e f o r m u l a
t i o n s
o f
p r e s e n t i n v e n t i o n .
[ 0 0 5 4 ] I n t h e p r e f e r r e d
e m b o d i m e n t ,
modi?ed o r m u l a t i o n
o f C l o p i d o g r e l i s i n t h e f o r m o f a m a t r i x c o m p r i s i n g C l o p i
d o g r e l , one o r more h y d r o p h i l i c p o l y m e r s , o p t i o n a l l y
an
e n t e r i c
p o l y m e r
a n d p h a r m a c e u t i c a l l y
a c c e p t a b l e
e x c i p i e n t s .
The f o r m u l a t i o n s
o f
t h e p r e s e n t i n v e n t i o n can be i n t h e form
o f
o r a l
d o s a g e f o r m s s u c h
a s t a b l e t s , c a p s u l e s , p e l l e t s , g r a n
u l e s , m i c r o t a b l e t s
e t c .
P r e f e r a b l y , f o r m u l a t i o n
i s
e i t h e r com
p r e s s e d i n t o t a b l e t s
o r g r a n u l a t e d a n d ? l l e d
i n t o
c a p s u l e s .
[ 0 0 5 5 ]
C l o p i d o g r e l
u s e d
i n
t h e p r e s e n t i n v e n t i o n c a n b e i n
t h e r a n g e o f 5
t o
5 0% e i g h t o f t h e c o m p o s i t i o n .
R a t e
con
t r o l l i n g
p o l y m e r u s e d i n t h e p r e s e n t i n v e n t i o n c a n b e
i n
t h e
r a n g e
o f
1 0 t o
90% e i g h t o f t h e
c o m p o s i t i o n
[ 0 0 5 6 ]
S u i t a b l e
h y d r o p h i l i c
p o l y m e r s
i n c l u d e
c e l l u l o s e
e t h e r s
s u c h
a s
h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e ,
h y d r o x y p r o
p y l
e t h y l
c e l l u l o s e ,
h y d r o x y
e t h y l c e l l u l o s e ,
h y d r o x y p r o p y l
c e l l u l o s e ,
o r o t h e r
W a t e r s o l u b l e
o r s W e l l a b l e
polymers
s u c h
a s sodium carboxymethyl c e l l u l o s e , l o c u s t bean
gum,
xan
t h a n
g u m , a c a c i a ,
t r a g a c a n t h
g u m ,
g u a r
g u m ,
k a r a y a
g u m ,
a l g i n a t e s , g e l a t i n ,
a l b u m i n , c a r b o m e r s ,
a l g i n a t e s , p o l y v i n y l
p y r o l l i d o n e s o r
m i x t u r e s t h e r e o f .
T h e s e h y d r o p h i l i c
p o l y m e r s
a ls o i n c l u d e p o l y a c r y l a t e p o l y m e r s , s u c h a s h o m o p o l y m e r s
b a s e d
on
a c r y l i c
a c i d
c r o s s - l i n k e d W i t h a l l y l
s u c r o s e o r
a l l y l
p e n t a e r y t h r i t o l ,
o r
c o p o l y m e r s b a s e d
on
c r y l i c a c i d a n d l o n g
c h a i n
( C l o - C 3 0 ) a l l y l
a c r y l a t e s c r o s s - l i n k e d
W i t h a l l y l p e n
t a e r y t h r i t o l .
The o l y a c r y l a t e
p o l y m e r s may e u s e d
a l o n e
o r
i n
a d m i x t u r e W i t h
c e l l u l o s e e t h e r s
s u c h a s
m e t h y l c e l l u l o s e ,
h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e , h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s e ,
h y d r o x y e t h y l c e l l u l o s e ,
a n d
t h e
l i k e . A c c o r d i n g t o
t h e i n v e n
t i o n ,
t h e
h y d r o p h i l i c
p o l y m e r s
a r e p r e s e n t
i n
a m o u n t s
r a n g i n g
f r o m
a b o u t
10%
o
a b o u t
70%
by
e i g h t o f
t h e s y s t e m .
[ 0 0 5 7 ] T h e p r e f e r r e d h y d r o p h i l i c p o l y m e r s a r e s e l e c t e d
from h e g r o u p c o n s i s t i n g
o f
c e l l u l o s e e t h e r s s u c h a s h y d r o x
y p r o p y l
m e t h y l c e l l u l o s e , h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s e ,
m e t h y l
c e l l u l o s e and i x t u r e s t h e r e o f .
[ 0 0 5 8 ]
A c c o r d i n g t o
a p r e f e r r e d embodiment f t h e p r e s e n t
i n v e n t i o n , t h e
h y d r o p h i l i c
p o l y m e r i s a m i x t u r e
o f
a h y d r o x
y p r o p y l
m e t h y l
c e l l u l o s e W h o s e
2 %
y
W e i g h t
a q u e o u s s o l u
t i o n h a s a v i s c o s i t y g r e a t e r t h a n
1 0 , 0 0 0
c p s , a n d
h y d r o x y p r o
p y l c e l l u l o s e Whose 2
by
W e i g h t a q u e o u s s o l u t i o n h a s a
v i s c o s i t y
l e s s t h a n 5 0 0 0 c p s . T h e h y d r o x y p r o p y l
m e t h y l c e l
l u l o s e
ma y
e p r e s e n t
i n
amounts fr om
a b o u t 5 o
7 0% by
W e i g h t ,
p r e f e r a b l y
f r o m a b o u t 20% o 45%
y
W e i g h t , o f t h e
t o t a l
W e i g h t
o f t h e
s y s t e m .
8/10/2019 Patent-US 20100145053 A1-Modified Release Clopidogrel Formulation
8/13
US
2010/0145053 A 1
[ 0 0 5 9 ] The h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s e may b e p r e s e n t i n
a m o u n t s
f r o m
a b o u t
5 % o 50% by e i g h t , p r e f e r a b l y
f r o m
a b o u t
15% o 25% by
e i g h t ,
o f t h e
s y s t e m .
[ 0 0 6 0 ]
E x a m p l e s o f
h y d r o x y p r o p y l
m e t h y l c e l l u l o s e p o l y
mers h a t
m a y
be used n t h e p r e s e n t i n v e n t i o n i n c l u d e
Metho
c e l
s u c h a s , M e t h o c e l K4M , M e t h o c e l K1 5 M , M e t h o c e l
K100M, e t h o c e l K100LV n d t h e l i k e . H y d r o x y p r o p y
l c e l l u l o s e p o l y m e r s
t h a t
m a y
e
u s e d
i n t h e
p r e s e n t i n v e n t i o n
i n c l u d e , f o r e x a m p l e , HPC u c h a s
HPC-L,
HPC-M, l u c e l
s u c h
a s
K l u c e l
GF,
l u c e l
J F ,
K l u c e l
HF,
l u c e l HXF
and h e
l i k e .
[ 0 0 6 1 ] The
n t e r i c p o l y m e r s
t h a t
may e u s e d i n
t h e p r e s e n t
i n v e n t i o n i n c l u d e p o l y a c r y l a t e c o p o l y m e r s
s u c h a s
Meth
a c r y l i c
A c i d
C o p o l y m e r , c e l l u l o s e d e r i v a t i v e s , s u c h a s c e l l u
l o s e a c e t a t e p h t h a l a t e , h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l u l o s e p h t h a
l a t e ,
h y d r o x y p r o p y l
m e t h y l c e l l u l o s e a c e t a t e s u c c i n a t e ;
a n d
p o l y v i n y l a ce t a t e
p h t h a l a t e
a n d
t h e l i k e .
[ 0 0 6 2 ] P r e f e r a b l y
e n t e r i c p o l y m e r
may e
P o l y m e t h a c r y
l a t e .
P o l y m e t h a c r y l a t e
can be
a
c a t i o n i c ,
a n i o n i c o r
n e u t r a l
polymer o r
copolymer on
t h e b a s i s of monomers having a
m e t h a c r y l i c
m o i e t y .
M i x t u r e s o f s u c h p o l y m e r s o r c o p o l y
mer s
can
a l s o be
used.
[ 0 0 6 3 ]
P r e f e r a b l y , t h e p o l y m e t h a c r y l a t e i s a p o l y m e r
o r
copolymer ased
on
t
l e a s t
one of i m e t h y l a m i n o e t h y l meth
a c r y l a t e s ,
m e t h a c r y l i c
a c i d a n d
m e t h a c r y l i c
a c i d e s t e r s .
I t
i s
p a r t i c u l a r l y
p r e f e r r e d t h a t
t h e
p o l y m e t h a c r y l a t e i s
a
meth
a c r y l i c
a c i d
c o p o l y m e r o r a c o p o l y m e r
o f
d i m e t h y l a m i n o e t
h y l
m e t h a c r y l a t e s
a n d
m e t h a c r y l i c a c i d e s t e r s .
[ 0 0 6 4 ] V a r i o u s
d i f f e r e n t
t y p e s
o f
p o l y m e t h a c r y l a t e s a r e
c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e e .
. under h e t r a d e
name
u d r a g i t .
A
p r e f e r r e d m a t e r i a l
f o r
u s e i n t h e c o m p o s i t i o n a c c o r d i n g
t o
t h e
i n v e n t i o n i s
E u d a r g i t L,
h i c h
i s a
m e t h a c r y l i c
a c i d c o p o l y
mer o r E u d r a g i t EPO.
P a r t i c u l a r l y
p r e f e r r e d
i s
E u d r a g i t
EPO
[ 0 0 6 5 ] A c c o r d i n g t o
a n o t h e r
embodiment o f
t h e
p r e s e n t
i n v e n t i o n ,
t h e
e n t e r i c polymer c a n b e
a
p o l y a c r y l a t e e n t e r i c
p o l y m e r . The e n t e r i c p o l y m e r may
b e
p r e s e n t
i n a m o u n t s
f r o m
a b o u t
0.5%
o
30% by e i g h t o f t h e s y s t e m .
[ 0 0 6 6 ]
I n
t h e p r e f e r r e d e m b o d i m e n t
o f
t h e
p r e s e t
i n v e n t i o n ,
C l o p i d o g r e l i s d i s p e r s e d i n h y d r o p h i l i c p o l y m e r s a n d
t h e
r e l e a s e
o f t h e d r u g i s
c o n t r o l l e d p r i m a r i l y b y d i f f u s i o n
o f t h e
d r u g , o r
b y
s u r f a c e
e r o s i o n
o f t h e
h y d r o p h i l i c
p o l y m e r s i n t o
t h e s u r r o u n d i n g
medium,
o r by a
c o m b i n a t i o n
o f t h e tWo
p r o c e s s e s
a c h i e v e d
by t h e methods knoWn t o t h e p e r s o n
s k i l l e d
i n
t h e
a r t .
[ 0 0 6 7 ] A c c o r d i n g t o
a n o t h e r
a s p e c t
o f
t h e p r e s e n t
i n v e n
t i o n ,
t h e r e
i s p r o v i d e d
a modi?ed r
e x t e n d e d r e l e a s e
formu
l a t i o n s c o m p r i s i n g C l o p i d o g r e l , h y d r o p h o b i c r a t e - c o n t r o l
l i n g
p o l y m e r
a l o n e o r
m i x t u r e
o f h y d r o p h o b i c a n d
h y d r o p h i l i c r a t e - c o n t r o l l i n g
p o l y m e r .
H y d r o p h o b i c
r a t e - c o n
t r o l l i n g p o l y m e r
i s
e i t h e r
i n c o r p o r a t e d i n t o
o r
c o a t e d o n t o
d o s a g e f o r m t o p r o v i d e modi?ed e l e as e f o r m u l a t i o n s . W i t h
o u t
a n y l i m i t a t i o n ,
i t i s p r e f e r r e d t h a t
When h y d r o p h o b i c
r a t e - c o n t r o l l i n g p o l y m e r i s u s e d a l o n e i t i s i n c o r p o r a t e d i n t o
d o s a g e f o r m s a n d When t
i s
u s e d
a l o n g
W i t h
h y d r o p h i l i c
r a t e - c o n t r o l l i n g p o l y m e r i t i s
c o a t e d
o n t o
d o s a g e
f o r m t o
p r o v i d e modi?ed
e le a s e
f o r m u l a t i o n s .
[ 0 0 6 8 ] T h e
m o s t p r e f e r r e d h y d r o p h o b i c r a t e - c o n t r o l l i n g
p o l y m e r i s
s e l e c t e d f r o m
e t h y l c e l l u l o s e , p o l y m e t h a c r y l a t e s
a n d m i x t u r e s t h e r e o f .
Most r e f e r r e d p o l y m e t h a c r y l a t e s
a r e
p o l y e t h y l a c r y l a t e , p o l y m e t h y l
m e t h a c r y l a t e ,
p o l y
t r i m e t h y
l a m i n o e t h y l m e t h a c r y l a t e s
a n d
m i x t u r e s
t h e r e o f .
J u n . 1 0 , 2 0 1 0
[ 0 0 6 9 ] A c c o r d i n g
t o a n o t h e r embodiment
o f t h e
p r e s e n t
i n v e n t i o n ,
modi?ed
e le a s e
f o r m u l a t i o n o f C l o p i d o g r e l f u r
t h e r
c o m p r i s e s
p h a r m a c e u t i c a l l y
a c c e p t a b l e e x c i p i e n t s .
[ 0 0 7 0 ] P h a r m a c e u t i c a l l y
a c c e p t a b l e e x c i p i e n t s
i n c l u d e s
and
c a n b e
s e l e c t e d
from
any
o f
d i s i n t e g r a n t s , d i l u e n t s ,
s t a
b i l i Z e r s ,
b i n d e r , l u b r i c a n t s , g l i d e n t s ,
c o l o r i n g
a g e n t s , s t a b i l i Z
e r s , m a s k i n g a g e n t s , s u r f a c t a n t s , s o l u b i l i Z e r s , m o i s t u r e s c a v
e n g e r s ,
a n t i o x i d a n t s , b u f f e r i n g a g e n t ,
a d s o r b e n t s ,
a d h e r i n g
a g e n t s
a n d t h e l i k e .
[ 0 0 7 1 ]
D i s i n t e g r a n t s c a n
b e
s e l e c t e d f r o m c a l c i u m
p h o s
p h a t e , ( m o n o / d i / t r i b a s i c ) , c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o s e s a l t
s u c h
a s c a l c i u m ,
s o d i u m ;
c e l l u l o s e , m i c r o c r y s t a l l i n e c e l l u l o s e ,
c h i t o s a n ,
s i l i c o n e d i o x i d e , c r o s c a r m e l l o s e s o d i u m , C r o s s
l i n k e d
p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e
u s e d
i n t h e
p r e s e n t i n v e n t i o n
i s
c o m m e r c i a l l y
a v a i l a b l e
u n d e r t h e
t r a d e
name r o s p o v i d o n e ,
g u a r g u m ,
h y d r o x y p r o p y l
c e l l u l o s e , m a g n e s i u m
a l u m i n u m
s i l i c a t e ,
m e t h y l c e l l u l o s e , m i c r o
c r y s t a l l i n e
c e l l u l o s e ,
p o v i
d o n e ,
sodium s t a r c h g l y c o l a t e , s t a r c h o r m i x t u r e s t h e r e o f o r
t h e W e l l knoWn i s i n t e g r a n t s knoWn
by
t h e p e r s o n s k i l l e d i n
t h e a r t .
[ 0 0 7 2 ]
D i l u e n t s
c a n
b e s e l e c t e d from c a l c i u m
c a r b o n a t e ,
c a l c i u m
p h o s p h a t e ,
c a l c i u m s u l f a t e , c e l l u l o s e , c e l l u l o s e
a c e t a t e ,
d e x t r a t e s ,
d e x t r i n e s ,
d e x t r o s e ,
e t h y l
c e l l u l o s e , m i c r o
c r y s t a l l i n e c e l l u l o s e , p o l y d e x t r o s e , p o l y m e t h a c r y l a t e s ,
s u c r o s e , l a c t o s e ,
s t a r c h ,
mannintol o r
m i x t u r e s
t h e r e o f o r t h e
W e l l
knoWn
i l u e n t s
knoWn
by
t h e
p e r s o n s k i l l e d i n
t h e
a r t .
[ 0 0 7 3 ] B i n d e r c a n b e
s e l e c t e d f r o m a c a c i a , a l g i n i c a c i d ,
c a r b o m e r s ,
c a r b o x y m e t h y l
c e l l u l o s e
s o d i u m ,
c h i t o s a n ,
d e x
t r a t e s ,
d e x t r i n s , d e x t r o s e , e t h y l c e l l u l o s e ,
g e l a t i n , g l u c o s e ,
g u a r g u m , h y d r o x y e t h y l c e l l u l o s e , h y d r o x y e t h y l m e t h y l c e l
l u l o s e , h y d r o x y p r o p y l c e l l u l o s e , h y d r o x y p r o p y l
m e t h y l c e l
l u l o s e , h y p r o m e l l o s e , m a g n e s i u m
i l i c a t e , a l u m i n u m i l i c a t e ,
m a l t o d e x t r i n , m a l t o s e ,
m i c r o c r y s t a l l i n e c e l l u l o s e , p o l o x
a m e r ,
p o l y d e x t r o s e ,
p o l y e t h y l e n e o x i d e , p o v i d o n e ,
s o d i u m
a l g i n a t e ,
s t a r c h , s u c r o s e o r m i x t u r e s t h e r e o f o r t h e W e l l
knoWn i n d e r knoWn by
t h e
p e r s o n s k i l l e d i n
t h e
a r t .
[ 0 0 7 4 ] S t a b i l i z e r s c a n
b e s e l e c t e d from Sodium
c i t r a t e ,
N a C l , K 2 H P O 4 ,
M e g l u m i n e ,
S o d i u m a s c o r b a t e , K C l ,
S o d i u m s u l ? t e , P o l o x a m e r 1 8 8 / 4 0 7 , P o l y e t h y l e n e g l y c o l ,
g l y c e r y l
m o n o o l e a t e ,
a l g i n i c a c i d , a l b u m i n , a m m o n i u m a l g i
n a t e ,
a s c o r b i c a c i d , a s c o r b y l
p a l m i t a t e , b e n t o n i t e ,
b u t y l a t e d
h y d r o x y t o l u n e , c a l c i u m a l g i n a t e , c a l c i u m
s t a t e , c a r b o x y m
e t h y l c e l l u l o s e c a l c i u m , c a r b o x y m e t h y l c e l l u l o s e
s o d i u m ,
c a r
r a g e e n a n ,
c e r a t o n i a , c o l l o i d a l s i l i c o n d i o x i d e , c y c l o d e x t r i n s ,
d i e t h a n o l a m i n e ,
e d e t a t e s ,
e t h y l e n e
g l y c o l p a l m i s t e r a t e ,
g l y c
e r i n m o n o s t e r a t e , g u a r g u m , magnesium a l u m i n u m s i l i c a t e ,
l e c i t h i n , h y p r o m e l l o s e , h y d r o x y p r o p y l
c e l l u l o s e , p o l a c r i l i n
p o t a s s i u m ,
p e c t i n , p o l o x a m e r ,
p o l y v i n y l
a l c o h o l ,
p r o p y l
g a l
l a t e , p r o p y l e n e g l y c o l , x y l i t o l , Z i n c a c e t a t e ,
r a f ? n o s e ,
s o d i u m
b o r a t e , t r e h a l o s e , p r o p y l e n e g l y c o l
a l g i n a t e ,
s u l f o b u t y l e t h e r
b e t a - c y c l o
d e x t r i n
o r m i x t u r e s t h e r e o f o r
t h e
W e l l
knoWn
s t a b i l i Z e r s
knoW
by t h e p e r s o n
s k i l l e d i n
t h e
a r t .
[ 0 0 7 5 ]
G l i d a n t s c a n b e
s e l e c t e d
from
t h e
g r o u p
c o n s i s t i n g
o f i l i c o n
d i o x i d e ,
t a l c ,
C a l c i u m s t e a r a t e ,
Magnesium t e a r a t e
and
Aluminium s t e a r a t e ,
o r
m i x t u r e s t h e r e o f .
[ 0 0 7 6 ]
L u b r i c a n t s c a n be s e l e c t e d from magnesium s t e a r
a t e , m a g n e s i u m l a u r y l
s u l f a t e ,
s o d i u m l a u r y l
s u l f a t e ,
s o d i u m
s t e a r y l f u m a r a t e , c a l c i u m s t e a r a t e ,
m i c r o c r y s t a l l i n e
c e l l u l o s e
a n d
s i l i c o n e
d i o x i d e , h y d r o g e n a t e d c o t t o n s e e d
o i l ,
h y d r o g e
n a t e d
c a s t o r
o i l , s t e a r i c a c i d , Z i n c
s t e a r a t e
o r m i x t u r e s t h e r e o f .
[ 0 0 7 7 ] B u f f e r i n g
a g e n t s
c a n b e s e l e c t e d f r o m
ammonia
s o l u t i o n , c a l c i u m c a r b o n a t e , c a l c i u m p h o s p h a t e , c i t r i c a c i d ,
s o d i u m p h o s p h a t e ,
d i e t h a n o l a m i n e , m a l i c a c i d ,
monosodium
g l u t a m a t e , p h o s p h o r i c a c i d , p o t a s s i u m c i t r a t e , s o d i u m
8/10/2019 Patent-US 20100145053 A1-Modified Release Clopidogrel Formulation
9/13
US
2010/0145053 A 1
a c e t a t e ,
s o d i u m
b i c a r b o n a t e ,
s o d i u m b o r a t e , s o d i u m c i t r a t e ,
sodium
y d r o x i d e ,
sodium a c t a t e ,
t r i e t h a n o l
amine
o r mix
t u r e s t h e r e o f o r t h e W e l l known u f f e r i n g
a g e n t
knoWn by h e
person s k i l l e d i n t h e a r t .
[ 0 0 7 8 ]
The
modi?ed
r e l e a s e
f o r m u l a t i o n o f C l o p i d o g r e l
c a n b e p r e p a r e d by
e m p l o y i n g
a n y
method
e l e c t e d f r o m Wet
g r a n u l a t i o n ,
d r y
g r a n u l a t i o n ,
m e l t
g r a n u l a t i o n o r t h e
m e t h o d
knoWn
by t h e
p e r s o n s k i l l e d
i n t h e
a r t .
[ 0 0 7 9 ] I n
one
embodiment o f t h e a s p e c t
o f
p r e s e n t
i n v e n
t i o n ,
C l o p i d o g r e l a l o n e
o r
o p t i o n a l l y W i t h
o t h e r
e x c i p i e n t s i s
b l e n d e d W i t h
p o l y m e r a n d c o m p r e s s e d
i n t o t a b l e t s .
[ 0 0 8 0 ]
A l t e r n a t i v e l y t h e
b l e n d
i s c o m p a c t e d
t o p r o d u c e
g r a n u l e s ,
Which
a r e f u r t h e r c o m p r e s s e d i n t o
t a b l e t s .
[ 0 0 8 1 ]
I n
a n o t h e r e m b o d i m e n t , p o l y m e r i s
d i s s o l v e d o r
d i s p e r s e d i n s u i t a b l e s o l v e n t
and
h i s
s o l u t i o n
o r d i s p e r s i o n i s
u s e d
t o g r a n u l a t e C l o p i d o g r e l
a l o n e
o r C l o p i d o g r e l b l e n d e d
W i t h
o t h e r e x c i p i e n t s . I n t h i s
embodiment
i t h o u t a n y l i m i
t a t i o n When l o p i d o g r e l i s
g r a n u l a t e d
a l o n e , s p r a y c o a t i n g o r
? u i d
b e d c o a t i n g s
a r e
p r e f e r r e d
W h e r e a s When
l o p i d o g r e l
i s
b l e n d e d
W i t h
e x c i p i e n t s
a n d
g r a n u l a t e d g r a n u l a t i o n
u s i n g
h i g h s h e a r g r a n u l a t o r i s p r e f e r r e d .
[ 0 0 8 2 ]
I n
y e t
a n o t h e r e m b o d i m e n t , C l o p i d o g r e l
c o r e s a r e
p r e p a r e d
b y e i t h e r d r u g l a y e r i n g o n t o
p r e f o r m e d p e l l e t s
o r
a l t e r n a t i v e l y
C l o p i d o g r e l
i s b l e n d e d W i t h
s u i t a b l e e x c i p i e n t s
a n d W e t
g r a n u l a t e d .
The
e t g r a n u l a t e
i s e x t r u d e d
a n d s p h e r o
n i s e d to p r o d u c e s p h e r i c a l
c o r e s
o f C l o p i d o g r e l . The c o r e s
p r e p a r e d by a n y
o f
t h e a b o v e methods a r e
t h e n c o a t e d
W i t h
e t h y l
c e l l u l o s e o r
m i x t u r e o f t h y l
c e l l u l o s e
a l o n g W i t h h y d r o
p h i l i c s u b s t a n c e s e l e c t e d f r o m t h e g r o u p c o n s i s t i n g o f
h y d r o x y p r o p y l
m e t h y l c e l l u l o s e ,
h y d r o x y p r o p y l
c e l l u l o s e ,
h y d r o x y
e t h y l
c e l l u l o s e ,
p o l y v i n y l p y r r o l i d o n e ,
a l g i n a t e s ,
gums,
carbomers
o r
mixtures
t h e r e o f .
[ 0 0 8 3 ]
A
r e f e r r e d
h y d r o p h o b i c
p o l y m e r
a c c o r d i n g t o
t h e
p r e s e n t i n v e n t i o n
i s
e t h y l
c e l l u l o s e .
[ 0 0 8 4 ]
E t h y l c e l l u l o s e o f V i s c o s i t y f r o m
a b o u t
7 c p s t o
a b o u t 1 0 0
c p s
i s p r e f e r r e d . Amongst h e s e e t h y l
c e l l u l o s e
o f
v i s c o s i t y from
a b o u t 1 0
c p s t o
a b o u t
50 c p s a r e most p r e
f e r r e d .
The amount f
e t h y l c e l l u l o s e i n c o r p o r a t e d v a r i e s W i t h
t h e g r a d e
s e l e c t e d . Amount
r o m a b o u t 0 . 5 W e i g h t
p e r c e n t t o
a b o u t
3 0
W e i g h t p e r c e n t
i s
p r e f e r r e d . The m o u n t
f r o m
a b o u t
5 W e i g h t p e r c e n t t o a b o u t 1 5 W e i g h t p e r c e n t i s
m o s t
p r e f e r r e d
[ 0 0 8 5 ]
When h y d r o p h o b i c p o l y m e r s i s u s e d a l o n g
W i t h
h y d r o p h i l i c r a t e - c o n t r o l l i n g p o l y m e r , W i t h o u t a n y l i m i t a t i o n ,
l o W
v i s c o s i t y g r a d e s o f
h y d r o p h i l i c s u b s t a n c e s
e . g . h y d r o x y
p r o p y l m e t h y l
c e l l u l o s e f r o m
3
c p s
t o
1 5
c p s ,
p o l y
v i n y l
p y r o l l i d o n e from
PVP
K-12
to PVPK-90
a r e
p r e f e r r e d .
[ 0 0 8 6 ]
A n o t h e r
a s p e c t o f t h e i n v e n t i o n
i s
t o p r o v i d e modi
?ed e le a s e f o r m u l a t i o n s
o f
C l o p i d o g r e l b y u s e o f h y d r o p h o
b i c r a t e - c o n t r o l l i n g p o l y m e r h a v i n g l o W e r
m e l t i n g
p o i n t
t h a n
t h a t
o f C l o p i d o g r e l . T h e d i f f e r e n c e
i n
t h e m e l t i n g p o i n t o f
C l o p i d o g r e l
a n d l o W
m e l t i n g
h y d r o p h o b i c
r a t e - c o n t r o l l i n g
p o l y m e r
s h o u l d b e
a t l e a s t
3 0 0 C .
T h i s l o W
m e l t i n g h y d r o
p h o b i c m a t e r i a l i s m e l t e d t o ? u i d c o n s i s t e n c y
a n d
C l o p i
d o g r e l
i s d i s p e r s e d
i n t o
i t u n t i l u n i f o r m l y d i s p e r s e d . M o l t e n
mass s t h e n s c r e e n e d
and
o r d r i e d t o
produce g r a n u l e s and
g r a n u l e s a r e f u r t h e r c o m p r e s s e d i n t o t a b l e t s . H e r e o p t i o n a l l y
b e f o r e
c o m p r e s s i o n ,
g r a n u l e s
a r e b l e n d e d W i t h s u i t a b l e
e x c i p i e n t s . T h e l o W
m e l t i n g h y d r o p h o b i c
r a t e - c o n t r o l l i n g
p o l y m e r
i s s e l e c t e d
f r o m
t h e g r o u p c o n s i s t i n g o f c e t y l
a l c o
h o l , c e t o s t e a r y l a l c o h o l , W h i t e W a x , y e l l o W W a x , m i c r o c r y s
t a l l i n e Wax
and
i x t u r e s
t h e r e o f .
[ 0 0 8 7 ] I n y e t
a n o t h e r
e m b o d i m e n t ,
C l o p i d o g r e l i s
b l e n d e d
With
one r
more polymers such
a s
h y p r o m e l l o s e , C a r b o p o l ,
p o v i d o n e , h y d r o x y e t h y l
c e l l u l o s e ,
h y d r o x y p r o p y l
c e l l u l o s e ,
J u n . 1 0 , 2 0 1 0
e t h y l
c e l l u l o s e
a n d
o t h e r s u i t a b l e e x c i p i e n t s
s u c h a s ? l l e r s /
d i l u e n t s , b i n d e r s , d i s i n t e g r a n t s a n d l u b r i c a n t s a n d
com
p r e s s e d t o t a b l e t s . A l t e r n a t e l y t h e e x c i p i e n t
m i x t u r e W i t h
C l o
p i d o g r e l as p r e p a r e d a b o v e may b e s u b j e c t e d t o d r y
g r a n u l a t i o n
f o l l o W e d
b y
c o m p r e s s i o n .
[ 0 0 8 8 ]
The modi?ed r e l e a s e f o r m u l a t i o n o f t h e
p r e s e n t
i n v e n t i o n
may e c o a t e d o p t i o n a l l y .
[ 0 0 8 9 ]
The n c r e a s e d
c o m p l i a n c e
o b s e r v e d W i t h t h e modi
? e d
r e l e a s e d o s a g e f o r m o f
C l o p i d o g r e l
c a n i m p r o v e
t h e
a p p r o p r i a t e management
f a t i e n t s i n
n e e d o
t r e a t m e n t W i t h
C l o p i d o g r e l i n c l u d i n g ,
b u t
n o t
r e s t r i c t e d
f o r t h e r e d u c t i o n o f
a t h e r o s c l e r o t i c
e v e n t s ( m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n , s t r o k e ,
a n d
v a s c u l a r d e a t h ) i n p a t i e n t s
W i t h
a t h e r o s c l e r o s i s d o c u m e n t e d
by
e c e n t s t r o k e , r e c e n t m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n , o r e s t ab l i s h e d
p e r i p h e r a l a r t e r i a l d i s e a s e .
[ 0 0 9 0 ] The
modi?ed
r e l e a s e
f o r m u l a t i o n o f C l o p i d o g r e l
and
t s
p r o c e s s d e s c r i b e d i n
t h e
p r e s e n t i n v e n t i o n
i s demon
s t r a t e d i n
e x a m p l e s i l l u s t r a t e d b e l o W . T h e s e e x a m p l e s
a r e
p r o v i d e d a s i l l u s t r a t i o n o n l y and t h e r e f o r e s h o u l d n o t
b e
c o n s t r u e d a s l i m i t a t i o n
of h e s c o p e of
n v e n t i o n .
E x a m p l e
1 - 4
[ 0 0 9 1 ]
% / W
I n g r e d i e n t E x a m p l e 1 E x a m p l e
2
E x a m p l e 3 E x a m p l e 4
C l o p i d o g r e l
b e s y l a t e
2 4 . 9
2 4 . 9
2 4 . 9
2 4 . 9
e q u i v a l e n t t o
C l o p i d o g r e l
7 5 m g
M i c r o c r y s t a l l i n e 3 8 . 3 3 5 . 8 3 3 . 3 3 5 . 6
c e l l u l o s e
H y p r o m e l l o s e
2 0 . 0
2 0 . 0
2 0 . 0
2 0 . 0
( M e t h o c e l K4 M
)
C a r b o p o l
7 1
G
1 0 . 0
1 0 . 0
1 0 . 0
1 0 . 0
C r o s p o v i d o n e
5 . 0
7 . 5 1 0 . 0 7 . 5
( P o l y p l a s d o n e XL
)
C o l l o i d a l
s i l i c o n d i o x i d e
0 . 8 0 . 8 0 . 8
1 . 1
( A e r o s i l
2 0 0
)
Hydrogenated
c o t t o n s e e d 1 . 0 1 . 0 1 . 0 1 . 0
o i l
( L u b r i t a b )
E x a m p l e s 1 - 4 W e r e p r e p a r e d
b y
t h e f o l l o W i n g p r o c e d u r e :
[ 0 0 9 2 ] C l o p i d o g r e l b e s y l a t e , m i c r o c r y s t a l l i n e
c e l l u l o s e ,
h y p r o m e l l o s e , c a r b o p o l a n d
c r o s p o v i d o n e W e r e
mixed n
d i f
f u s i o n
b l e n d e r . C o l l o i d a l s i l i c o n d i o x i d e a n d h y d r o g e n a t e d
c o t t o n s e e d
o i l
Were
added t o
above mix
i n
t h e d i f f u s i o n
b l e n d e r
t o g e t l u b r i c a t e d b l e n d . The l u b r i c a t e d blend Was
c o m p r e s s e d t o t a b l e t s .
E x a m p l e
5
[ 0 0 9 3 ]
I n g r e d i e n t
W/W
C l o p i d o g r e l b e s y l a t e e q u i v a l e n t
t o
C l o p i d o g r e l
7 5 m g
2 2 . 4
M i c r o c r y s t a l l i n e
c e l l u l o s e
3 4 . 6
C a r b o p o l
7 1 G 1 0 . 0
P o l y e t h y l e n e
o x i d e
(PEO WSR 0 3 ) 2 0 . 0
C r o s p o v i d o n e ( P o l y p l a s d o n e XL ) 1 0 . 0
C o l l o i d a l s i l i c o n d i o x i d e
( A e r o s i l
2 0 0
) 2 . 0
H y d r o g e n a t e d
c o t t o n s e e d o i l
( L u b r i t a b ) 1 . 0
8/10/2019 Patent-US 20100145053 A1-Modified Release Clopidogrel Formulation
10/13
US
2010/0145053 A 1
E x a m p l e
5
W a s
p r e p a r e d
b y
t h e f o l l o w i n g
p r o c e d u r e :
[ 0 0 9 4 ]
C l o p i d o g r e l
b e s y l a t e , m i c r o c r y s t a l l i n e
c e l l u l o s e ,
p o l y e t h y l e n e
o x i d e ,
c a r b o p o l
a n d c r o s p o v i d o n e
W e r e
m i x e d
i n d i f f u s i o n b l e n d e r . C o l l o i d a l s i l i c o n d i o x i d e a n d h y d r o g e
n a t e d c o t t o n s e e d
o i l
Were
added
o
above
mix
n
t h e d i f f u s i o n
b l e n d e r
t o g e t l u b r i c a t e d b l e n d . The l u b r i c a t e d blend Was
c o m p r e s s e d
t o t a b l e t s W i t h
a v e r a g e W e i g h t o f 5 0 0 mg.
E x a m p l e 6 - 7
[ 0 0 9 5 ]
%
/ W
I n g r e d i e n t E x a m p l e 6 E x a m p l e 7
C l o p i d o g r e l
b e s y l a t e e q u i v a l e n t
t o
2 4 . 9
2 4 . 9
C l o p i d o g r e l
7 5 m g
M i c r o c r y s t a l l i n e c e l l u l o s e 5 3 . 1 6 3 . 1
Povidone
K
0 2 0 . 0 1 0 . 0
C o l l o i d a l s i l i c o n d i o x i d e ( A e r o s i l
2 0 0
)
1 . 0 1 . 0
Magnesium s t e a r a t e 1 . 0 1 . 0
E x a m p l e s 6 - 7 W e r e
p r e p a r e d
b y
t h e
f o l l o W i n g p r o c e d u r e :
[ 0 0 9 6 ] C l o p i d o g r e l b e s y l a t e , m i c r o c r y s t a l l i n e c e l l u l o s e
and
povidone Were mixed i n d i f f u si o n b l e n d e r . C o l l o i d a l
s i l i c o n d i o x i d e
and
magnesium s t e a r a t e Were
added to
above
mix i n t h e d i f f u s i o n b l e n d e r
t o
g e t l u b r i c a t e d b l e n d . The
l u b r i c a t e d b l e n d Was compressed t o t a b l e t s W i t h a v e r a g e
W e i g h t o f
4 5 0 m g .
E x a m p l e 8
[ 0 0 9 7 ]
I n g r e d i e n t W/W
C l o p i d o g r e l
b e s y l a t e e q u i v a l e n t
t o C l o p i d o g r e l 7 5
m g
3 8 . 6
L a c t o se ( P h a r m a t o s e
DCL
1 ) 3 1 . 9
H y p r o m e l l o s e
( M e t h o c e l
K4M ) 1 7 . 3
C a r b o p o l 7 1 G 8 . 1
C o l l o i d a l s i l i c o n d i o x i d e ( A e r o s i l 2 0 0 )
1 . 6
H y d r o g e n a t e d
c o t t o n s e e d
o i l ( L u b r i t a b ) 1 . 0
T a l c 1 . 6
E x a m p l e
8
W a s
p r e p a r e d
b y
t h e f o l l o W i n g
p r o c e d u r e :
[ 0 0 9 8 ] C l o p i d o g r e l b e s y l a t e , l a c t o s e , h y p r o m e l l o s e a n d
c a r b o p o l Were
mixed
n d i f f u s i o n
b l e n d e r .
C o l l o i d a l s i l i c o n
d i o x i d e , h y d r o g e n a t e d c o t t o n s e e d o i l and a l c Were added o
above mix i n
t h e
d i f f u s i o n b l e n d e r t o g e t l u b r i c a t e d b l e n d .
The
u b r i c a t e d b l e n d Was compressed o t a b l e t s W i t h a v e r a g e
W e i g h t o f 2 9 0 mg.
E x a m p l e 9
[ 0 0 9 9 ]
I n g r e d i e n t
W/W
C l o p i d o g r e l b e s y l a t e e q u i v a l e n t
t o
C l o p i d o g r e l 7 5
m g
2 4 . 9
M i c r o c r y s t a l l i n e
c e l l u l o s e 5 3 . 1
Povidone
K90
2 0 . 0
C o l l o i d a l s i l i c o n d i o x i d e
( A e r o s i l
2 0 0
)
1 . 0
Zinc s t e a r a t e 1 . 0
J u n .
1 0 ,
2 0 1 0
E x a m p l e
9 W a s p r e p a r e d
b y
t h e f o l l o W i n g
p r o c e d u r e :
[ 0 1 0 0 ] C l o p i d o g r e l b e s y l a t e , P o v i d o n e 9 0 , m i c r o c r y s t a l
l i n e
c e l l u l o s e and
o l l o i d a l
s i l i c o n d i o x i d e Were
i f t e d t h r o u g h
4 0 . Z i n c
s t e a r a t e Was
i f t e d
through
6 0 .
S i f t e d Z i n c s t e a r a t e
Was
added
t o
r e m a i n i n g s i f t e d e x c i p i e n t s
and
b l e n d e d i n
double
cone blender
f o r
1 0 m i n s . The l u b r i c a t e d blend Was
s l u g g e d u s i n g R o l l e r c o m p a c t o r a t h a r d n e s s 4 - 6 k p .
T h e
s l u g s
W e r e d e s l u g g e d
u s i n g O s c i l l a t i n g g r a n u l a t o r t h r o u g h s c r e e n
2 0 . E x t r a - g r a n u l a r P o v i d o n e 9 0
a n d
c o l l o i d a l
s i l i c o n d i o x i d e
Were s i f t e d t h r o u g h #30 and added to
s i Z e d
g r a n u l e s and
b l e n d e d .
Z i n c
s t e a r a t e Was
s i f t e d
t h r o u g h #60 blended
W i t h
above
mix t o g e t l u b r i c a t e d b l e n d .
L u b r i c a t e d
b l e n d Was
c o m p r e s s e d
t o t a b l e t s
W i t h
a v e r a g e
W e i g h t
o f 450 mg.
E x a m p l e
1 0
[ 0 1 0 1 ]
I n g r e d i e n t
W/W
C l o p i d o g r e l b e s y l a t e e q u i v a l e n t
t o
C l o p i d o g r e l
7 5 m g 2 4 . 9
M i c r o c r y s t a l l i n e
c e l l u l o s e
5 3 . 1
Povidone
K90
2 0 . 0
C o l l o i d a l s i l i c o n d i o x i d e ( A e r o s i l 2 0 0
)
1 . 0
Zinc s t e a r a t e 1 . 0
E x a m p l e
1 0
W a s
p r e p a r e d
b y t h e
f o l l o w i n g p r o c e d u r e :
[ 0 1 0 2 ]
C l o p i d o g r e l b e s y l a t e , m i c r o c r y s t a l l i n e
c e l l u l o s e
and povidone
Were mixed
i n
d i f f u s i o n b l e n d e r .
C o l l o i d a l
s i l i c o n d i o x i d e
and
i n c s t e a r a t e Were
added t o above
mix i n
t h e d i f f u s i o n b l e n d e r
to
g e t l u b r i c a t e d b l e n d . The l u b r i c a t e d
b l e n d Was
compressed
o
t a b l e t s
W i t h a v e r a g e W e i g h t o f 450
mg.
E x a m p l e
1 1
[ 0 1 0 3 ]
I n g r e d i e n t
W/W
C l o p i d o g r e l b i s u l p h a t e e q u i v a l e n t
t o
C l o p i d o g r e l 7 5
m g
2 7 . 9 6
M i c r o c r y s t a l l i n e
c e l l u l o s e
4 9 . 0 4
Povidone
K90
2 0 . 0 0
C o l l o i d a l s i l i c o n d i o x i d e ( A e r o s i l 2 0 0 ) 1 . 5 0
Zinc s t e a r a t e
1 . 5 0
E x a m p l e
1 1
W a s
p r e p a r e d
b y
t h e
f o l l o W i n g p r o c e d u r e :
[ 0 1 0 4 ] C l o p i d o g r e l b i s u l p h a t e ,
m i c r o c r y s t a l l i n e
c e l l u l o s e
and povidone Were
mixed
i n d i f f u si o n b l e n d e r . C o l l o i d a l
s i l i c o n d i o x i d e
and
i n c s t e a r a t e Were
added t o above
mix i n
t h e d i f f u s i o n b l e n d e r to g e t l u b r i c a t e d b l e n d . The l u b r i c a t e d
b l e n d Was
compressed
o
t a b l e t s
W i t h a v e r a g e
W e i g h t
o f 350
mg.
[ 0 1 0 5 ]
The
a b l e t s ,
o f
Examples 1 - 1 1 Were t e s t e d f o r
d i s
s o l u t i o n p r o ? l e
i n
9 0 0
ml
0 . 1 N HCl s i n g USP y p e
I I a p p a
r a t u s
a t
50
r pm up t o
8
h r s . D i s s o l u t i o n
p r o ? l e o f
t a b l e t s
p r e p a r e d
a s
p e r example 1-1 and
l a v i x
i s
t a b u l a t e d
beloW
i n T a b l e 1 & . F I G . 1 d e p i c t s c o m p a r a t i v e d i s s o l u t i o n
p r o ? l e
o f P l a v i x , Example
1 0
& 1 i n
9 0 0 ml 0 . 1 N HCl s i n g USP
Type
I
a p p a r a t u s
a t 5 0 rpm up to 8 h r s .
8/10/2019 Patent-US 20100145053 A1-Modified Release Clopidogrel Formulation
11/13
US
2010/0145053 A 1
TABLE
C o m p a r a t i v e d i s s o l u t i o n p r o ? l e o f
P l a v i x
, C l o p i d o g r e l T a b l e t s
7 5
mg,
Fxamnle 1 - 5
i n 900 ml 0.1N HCl USP ype I a p p a r a t u s at
50 rpm.
r u g
Time r e l e a s e d Time rug e l e a s e d
i n h r s
P l a v i x
i n
h r s
E x .
1
E x . 2 E x . 3
E x . 4 E x .
5
0 . 0 8 3 0 . 9
1
1 3 . 8 2 2 . 4 3 0 . 5 3 4 . 3 2 3 . 9
0 . 1 7 6 0 . 2 2 2 2 . 3 3 7 . 3 4 3 . 1 5 3 . 4 3 6 . 9
0 . 2 5
7 8 . 4 3 2 8 . 5 4 8 . 3 5 7 . 8
6 7 . 6
4 9 . 2
0 . 3 3 9 0 . 9 4 3 3 . 7 5 7 . 0 6 9 . 9 7 8 . 3 5 7 . 9
0 . 5 0
9 8 . 5
6
4 1 . 9
7 0 . 0 8 3 . 5 9 0 . 9 7 2 . 9
0 . 7 5
1 0 0 . 6 8
4 9 . 0
7 9 . 6 9 4 . 8 9 8 . 9 8 3 . 4
TABLE
C o m p a r a t i v e d i s s o l u t i o n p r o ? l e o f P l a v i x , C l o p i d o g r e l T a b l e t s 7 5
mg,
Fxamnle 6 - 1 1 in 900
ml
0.1N HCl
USP
ype
1 a p p a r a t u s at 50
r p m .
r u g
Time
r e l e a s e d Time %Drug e l e a s e d
in
h r s
P l a v i x i n
h r s
E x . 6 E x . 7 E x . 8 E x . 9 E x . 1 0 E x . 1 1
0 . 0 8 3 0 . 9
1
2 5 . 7 2 8 . 6
2 4 . 5
2 7 . 3 3 1 . 9 3 5 . 7
0 . 1 7
6 0 . 2 2
4 0 . 3
5 3 . 7 3 7 . 7 4 3 . 2 48.4 5 5 . 9
0 . 2 5 7 8 . 4 3 5 2 . 9
6 9 . 3
4 8 . 2 5 6 . 4 6 3 . 5
7 2 . 1
0 . 3 3 9 0 . 9 4 6 5 . 8
8 2 . 5
5 5 . 6 6 6 . 6
7 7 . 7
8 3 . 0
0 . 5 0 9 8 . 5 6 8 2 . 9 9 3 . 9 70 8 0 . 5 9 3 . 2 9 4 . 3
0 . 7 5 1 0 0 . 6 8 9 3 . 3 9 8 . 0 7 9 . 9
8 8 . 1
1 0 0 . 3 9 8 . 5
[ 0 1 0 6 ]
The d i s s o l u t i o n p r o ? l e s o f t h e c o m p o s i t i o n o f t h e
p r e s e n t i n v e n t i o n
t e s t e d
i n 0.1N
HCl
i n d i c a t e
s l o w e r and
s u s t a i n e d e f f e c t between 2 t o 8 h r s a s
compared to Brand
p r o d u c t ,
P l a v i x w h i c h
r e l e a s e s
t h e
d r u g a l m o s t c o m p l e t e l y
within
an o u r .
C o m p a r a t i v e d i s s o l u t i o n p r o ? l e o f P l a v i x , E x a m p l e 1 0 &
1 1
i n
9 0 0 ml
0.1N
HCl s i n g
USP Type
1 a p p a r a t u s a t 5 0 rpm
( F I G . 1 ) :
[ 0 1 0 7 ] The t a b l e t s o f Example 4 w e r e compared w i t h
B r a n d
p r o d u c t
P l a v i x
C l o p i d o g r e l
b i s u l p h a t e 7 5 m g a b l e t s
f o r a n t i - p l a t e l e t a g g r e g a t o r y a c t i v i t y i n p l a t e l e t
r i c h
p l a s m a
f r o m B e a g l e d o g s e x - v i v o .
[ 0 1 0 8 ] The s t u d y was p e r f o r m e d i n 9 - 1 2 m o n t h s
o l d
m a l e
d o g s
w i t h b o d y
w e i g h t
i n t h e r a n g e 1 5 - 2 0 k g . A n i m a l s w e r e
f a s t e d o v e r n i g h t . S i n g l e d o s e o f
C l o p i d o g r e l
t a b l e t s o f
example was
d m i n i s t e r e d
t o one
group
and
h e
o t h e r
group
r e c e i v e d
P l a v i x .
Animals
were b l e d
a t
0
( b e f o r e d r u g
a d m i n i s t r a t i o n ) & . 5 , 2 , 6 ,
1 0 , 2 4 , 4 8 ,
7 2 ,
9 6 ,
1 2 0 , 1 6 8 , 1 9 2
a n d
216
h r
a f t e r
d r u g
a d m i n i s t r a t i o n . A f t e r
2 1 6
h r
b l o o d
s a m p l i n g
a
second d o s e of
l o p i d o g r e l
was
a d m i n i s t e r e d
t o
b o t h
t h e g r o u p s
and
h e a n i m a l s
were
l e d
a t 0
( 2 1 6 h r a f t e r
? r s t d o s e ) & , 2 4 , 7 2 ,
2 4 0 h r a f t e r
s e c o n d d o s e a d m i n i s t r a
t i o n .
[ 0 1 0 9 ]
A p p r o x i m a t e l y
4 ml f B l o o d was o l l e c t e d
i n p l a s
t i c s y r i n g e s
a n d t r a n s f e r r e d
t o
p l a s t i c t u b e s t u b e c o n t a in i n g
4 r i s o d i u m c i t r a t e s o l u t i o n .
( 1 : 9 : z c i t r a t e s o l u t i o n z b l o o d ) a n d m i x e d
g e n t l y
w i t h t h e a n t i
c o a g u l a n t .
Blood a m p l e s
were
e n t r i f u g e d
a t
150 f o r 1 0 min
o o b t a i n
p l a t e l e t r i c h p l a s m a ( P R P ) . A f t e r s e p a r a t i o n o f P R P ,
t h e
s a m p l e s
were c e n t r i f u g e d a t
1500 g
f o r
1 5
min t o
o b t a i n
p l a t e l e t p o o r
p l a s m a
( P P P ) . P l a t e l e t c o u n t o f
PRP
was
s t i
J u n . 1 0 , 2 0 1 0
m a t e d
u s i n g
C e l l - D y n e 3 7 0 0 H e m a t o l o g y A n a l y z e r a n d w a s
a d j u s t e d t o 3 > < 1 0 8 / m l w i t h PPP
o r A D P - i n d u c e d
a g g r e g a t i o n
a s s a y .
[ 0 1 1 0 ] 1 8 0 [ 1 . 1 o f a d j u s t e d PRP o f i n d i v i d u a l s a m p l e w e r e
i n c u b a t e d
w i t h 2 0
pL
f
ADP
e a g e n t
( 2 0
1 1 M ,
? n a l c o n c )
was
a d d e d a n d t h e
o p t i c a l
d e n s i t y (OD) was
m o n i t o r e d
c o n t i n u
o u s l y e v e r y
30
s e c o n d s f o r 1 0
min
t
560
nm s i n g SPEC
TRAMAX 9 0 m i c r o p l a t e
r e a d e r . A l l
s a m p l e s
were
e s t e d i n
t r i p l i c a t e .
D a t a A n a l y s i s :
[ 0 1 1 1 ]
f o r m u l a :
g g r e g a t i o n w a s
c a l c u l a t e d
b y
u s i n g f o l l o w i n g
C o r r e c t e d OD
0
m i n ) o r r e c t e d OD 10 m i n )
*
100
7 A
I =
0 ggrega 1 0 H C o r r e c t e d
0D
0
min)
Corrected
OD Absorbance
of
PRP
Absorbance
of
PPP
C o m p a r a t i v e
d a t a on g g r e g a t i o n
f o r P l a v i x
a n d C l o p i
d o g r e l t a b l e t s 7 5 mg s s t u d i e d e x - v i v o i n b e a g l e d o g s i s
t a b u l a t e d i n t a b l e
3 and
e p i c t e d i n F I G . 2
TABLE
E f f e c t
o f C l o p i d o g r e l T a b l et f o r m u l a t i o n
on
p l a t e l e t
a g g r e g a t i o n E x - v i v o s t u d y i n b e a g l e d o g s _
g g r e g a t i o n
T r e a t m e n t Time h r ) P l a v i x
1R
Example 4
F i r s t d o s e 0 8 0 . 2 7 9 . 5
0 5 3 4 . 9 4 9 4
2 2 . 0 7 2
6 3 . 6 3 0
1 0
1 . 6
0 0
24
3 . 2
0 0
48 8 . 9 3 4
72
1 7 . 9
9 6
96 3 5 . 4 2 1 4
120 5 3 . 0 32
1
168 8 1 . 9 46
192 8 6 . 1 6 1 . 2
S e c o n d
Dose
0
( 2 1 6
h r ) 8 0 . 2 6 3 . 0
6 1 . 5
3 . 0
24
4 . 4
4 . 9
72 3 1 . 7 8 3
120 5 7 . 6
2 1
8
C o m p a r a t i v e p l a t e l e t a g g r e g a t i o n
e f f e c t o f P l a v i x ,
C l o p i
d o g r e l T a b l e t s 7 5
m g ,
E x a m p l e
4 , E x - v i v o
s t u d y
i n
B e a g l e
d o g s . ( F I G .
2 )
[ 0 1 1 2 ]
As
shown
n
T a b l e 3
a n d
F I G .
2 , a l l
f o r m u l a t i o n s
o f
C l o p i d o g r e l c a u s e d s i g n i ? c a n t
i n h i b i t i o n
o f
ADP
i n d u c e d
p l a t e l e t a g g r e g a t i o n .
[ 0 1 1 3 ]
As
o m p a r e d o
P l a v i x
t a b l e t s ,
C l o p i d o g r e l
t a b l e t s
o f
E x a m p l e
4
s h o w e d e f f e c t s u s t a i n e d
f o r l o n g e r
p e r i o d .
The
d o g
t re a t e d
w i t h
P l a v i x f o r m u l a t i o n s h o w e d c o m p l e t e
r e v e r s a l
o f t h e e f f e c t
i n ~ 8 - 9 d a y ,
w h e r e a s t h e d o g
t r e a t e d w i t h
C l o p i d o g r e l
t a b l e t s
o f
E x a m p l e
4
s h o w e d a n t i - p l a t e l e t a g g r e
g a t o r y e f f e c t even on day .
The
second d o s e c a u s e d
f u r t h e r
r e d u c t i o n i n p l a t e l e t
a g g r e g a t i o n
a n d e f f e c t f o r
C l o p i d o g r e l
t a b l e t s
o f Example
t a b l e t
was
e t t e r
t h a n t h e
Plavix
a b l e t .
[ 0 1 1 4 ] P h a r m a c o d y n a m i c s t u d i e s w e r e p e r f o r m e d w i t h
t a b l e t s
p r e p a r e d
a s
p e r
Example
1 0
a s
compared o P l a v i x
b y d e t e r m i n a t i o n
o f p l a t e l e t
f u n c t i o n s
i n
a n t i c o a g u l a t e d
8/10/2019 Patent-US 20100145053 A1-Modified Release Clopidogrel Formulation
12/13
US
2010/0145053 A 1
Whole
l o o d W i t h
t h e
DiaMed m p a c t - R . The e s t method s
a i m e d
t o
s t u d y
p l a t e l e t f u n c t i o n ,
s c r e e n i n g o f p r i m a r y hemo
s t a s i s a b n o r m a l i t i e s
( e . g . Von
i l l e b r a n d d i s e a s e ) i n c l u d i n g
t h r o m b o c y t o p e n i a a n d m o n i t o r i n g t h e i r t h e r a p i e s .
I t
c a n b e
u s e d
f o r t e s t i n g
b o t h
h y p o -
a n d
h y p e r f u n c t i o n
o f
p l a t e l e t s .
F u r t h e r m o r e ,
i t
p r o v i d e s a
q u i c k
m e t h o d
f o r
m o n i t o r i n g
t h e
r e s p o n s e t o v a r i o u s a n t i p l a t e l e t d r u g s .
T h i s
t e s t Was s t u d i e d t o
d e t e r m i n e
p l a t e l e t f u n c t i o n s
i n
a n t i c o a g u l a t e d W h o l e
b l o o d o
compare Plavix
W i t h
modi?ed r e l e a s e f o r m u l a t i o n modi
? e d r e l e a s e
f o r m u l a t i o n o f
C l o p i d o g r e l , E x a m p l e
1 0 .
[ 0 1 1 5 ] F o r t h e p u r p o s e o f
l a t e l e t a g g r e g a t i o n
a s s a y , a t o t a l
o f
1 0 blood s a m p l e s Was c o l l e c t e d .
[ 0 1 1 6 ] The v e n o u s b l o o d s a m p l e s o f 4 . 5 ml W i l l b e W i t h
d r a W n a t
1 0 . 0 0 , 0 . 0 0
( p r e
d o s e ) a n d
0 . 5 0 , 2 . 0 0 , 4 . 0 0 , 6 . 0 0 ,
8 . 0 0 ,
1 0 . 0 0 ,
2 4 . 0 0
a n d
4 8 . 0 0
h o u r s
f o l l o W i n g d r u g a d m i n i s
t r a t i o n d u r i n g t h e
s t u d y
p e r i o d .
[ 0 1 1 7 ]
Blood
s a m p l e s Were
c o l l e c t e d
t h r o u g h
a
f r e s h v e i n
p u n c t u r e ,
i f
i t i s
f r e s h
v e n i p u n c t u r e 2 - 3 ml b l o o d W i l l b e
d i s c a r d e d b e c a u s e o f o s s i b i l i t i e s o f
p r e s e n c e o f
some
l a t e
l e t
a g g r e g a t i n g
f a c t o r s
d u e
t o
f r e s h v e i n p u n c t u r e .
Blood
s a m p l e s W e r e c o l l e c t e d t h r o u g h
a n
i n d W e l l i n g
c a n n u l a p l a c e d
i n
t h e
f o r e a r m
v e i n u s i n g d i s p o s a b l e s y r i n g e . 4 . 5
ml
b l o o d
s a m p l e
W i l l b e
W i t h d r a W n a n d t r a n s f e r r e d t o s a m p l e
c o l l e c
t i o n
t u b e s
c o n t a i n i n g
s o d i u m c i t r a t e b u f f e r a t e a c h s a m p l i n g
t i m e p o i n t .
[ 0 1 1 8 ]
Whole l o o d
s a m p l e s
t o be
t e s t e d Was
c o l l e c t e d
i n
t u b e s c o n t a i n i n g sodium
i t r a t e
and s t o r e d a t
room e m p e r a
t u r e ( 1 8 - 2 5 0 C . ) .
C i t r a t e d
b l o o d s a m p l e s ( 1 3 0 [ . L L ) W 2 1 S p l a c e d
i n t h e c e n t r e o f W e l l and
u b j e c t e d
t o
r o t a t i o n p r o c e s s a c c o r d
i n g t o t h e p r e - d e ? n e d p a r a m e t e r s . The
e l l Was
Washed and
s t a i n e d
b y M a y - G r u e n W a l d s t a i n .
[ 0 1 1 9 ]
P l a t e l e t
a d h e s i o n Was
v a l u a t e d
a s
t h e
p e r c e n t a g e
of
t o t a l a r e a covered With
l a t e l e t s
d e s i g n a t e d a s s u r f a c e c o v e r
a g e (%) and
g g r e g a t i o n
a s
t h e
mean
i Z e of
u r f a c e
bound o
a g g r e g a t e s d es i g n a t e d a s a v e r a g e s i Z e ( u m z ) .
[ 0 1 2 0 ] The o m p a r a t i v e g g r e g a t e s i Z e o f l a t e l e t s i n t h e
t W o f o r m u l a t i o n s P l a v i x V s . C l o p i d o g r e l t a b l e t s , E x a m p l e
1 0
and 1 1
i s
d e p i c t e d i n F I G S .
3
and .
The
c o m p a r a t i v e
g g r e g a t e
s i Z e
o f p l a t e l e t s
i n
t h e t W o
f o r m u l a t i o n s
P l a v i x
V s . C l o p i d o g r e l
t a b l e t s , E x a m p l e 1 0
( F I G .
3 ) .
[ 0 1 2 1 ] A n t i - p l a t e l e t
a c t i o n
Was f o u n d t o be b e t t e r i n
Example
1 0 t h a n
Plavix
a s r e ? e c t e d i n
t h e FIG. 3
a s
t h e r e i s
more d e - a g g r e g a t i o n
o f p l a t e l e t s i n f o r m u l a t i o n o f Example
1 0 a s
compared
o P l a v i x .
The c o m p a r a t i v e g g r e g a t e s i Z e o f p l a t e l e t s i n t h e t W o
f o r m u l a t i o n s
P l a v i x
V s . C l o p i d o g r e l t a b l e t s , E x a m p l e
1 1
( F I G . 4 ) .
[ 0 1 2 2 ] A n t i - p l a t e l e t a c t i o n Was
f o u n d t o
be
b e t t e r
i n
Example 1 t h a n
Plavix
a s r e ? e c t e d i n t h e FIG. 4 a s t h e r e i s
more
d e - a g g r e g a t i o n
o f
p l a t e l e t s i n
f o r m u l a t i o n
o f
Example
1 1 a s compared o P l a v i x .
[ 0 1 2 3 ]
C l o p i d o g r e l B e s y la t e
t a b l e t s e q u i v a l e n t
t o
7 5 m g
C l o p i d o g r e l
E x a m p l e 1 0 ,
C l o p i d o g r e l b i s u l p h a t e t a b l e t s
e q u i v a l e n t
t o 7 5 m g l o p i d o g r e l E x a m p l e 1 1
a n d P l a v i x ,
m a r k e t e d
C l o p i d o g r e l b i s u l p h a t e t a b l e t s W e r e s u b j e c t e d
t o
o p e n
l a b e l , b a l a n c e d ,
r a n d o m i Z e d , t h r e e - t r e a t m e n t , s i n g l e
p e r i o d , s i n g l e d o s e , p a r a l l e l , c o m p a r a t i v e o r a l p h a r m a c o k i
n e t i c
s t u d y
i n h e a l t h y , a d u l t , m a l e , human
s u b j e c t s
u n d e r
f a s t i n g
c o n d i t i o n s . The s t u d y Was
p e r f o r m e d
on
3 6 s u b j e c t s
( 1 2 s u b j e c t s
f o r
e a c h t r e a t m e n t ) .
[ 0 1 2 4 ] The
s u b j e c t s Were h o u s e d a t t h e
c l i n i c a l
f a c i l i t y
f r o m n o t
l e s s
t h a n
1 1 h o u r s
p r e - d o s e
t i l l
2 4 - h o u r p o s t - d o s e
s a m p l e d u r i n g t h e s t u d y
p e r i o d .
T h e
s u b j e c t s
W e r e f a s t e d
J u n . 1 0 , 2 0 1 0
o v e r n i g h t f o r
a t
l e a s t 1 0 h o u r s p r i o r t o d o s i n g . D r i n k i n g W a t e r
Was r o h i b i t e d from
n e hour
e f o r e
d o s i n g
t i l l 2
h o u r s
p o s t
d o s e e x c e p t f o r
d o s i n g .
At
o t h e r
t i m e s d r i n k i n g W a t e r Was
p r o v i d e d
t a d
l i b i t u m .
Meals Were
r o v i d e d
t
a r o u n d
4
h o u r s
a f t e r
d o s i n g
a n d
a t
s p e c i ? e d
i n t e r v a l s
f r o m
t h e n
o n W a r d s
t i l l
c h e c k o u t i n e a c h p e r i o d . A
o t a l
o f t W e n t y - t h r e e b l o o d
s a m p l e s W e r e c o l l e c t e d d u r i n g t h e s t u d y
p e r i o d . The e n o u s
b l o o d
s a m p l e s
o f
5 . 5
ml ( i n c l u d i n g 0 . 5 ml d i s c a r d e d h e p a r i
n i s e d b l o o d ) W e r e
W i t h d r a W n
a t p r e - d o s e ( b e f o r e
d o s i n g ) a n d
a t 0 . 2 5 , 0 . 5 0 , 0 . 7 5 , 1 . 0 0 , 1 . 2 5 , 1 . 5 0 , 1 . 7 5 , 2 . 0 0 , 2 . 5 0 , 3 . 0 0 ,
4 . 0 0 , 5 . 0 0 , 6 . 0 0 , 7 . 0 0 ,
8 . 0 0 , 9 . 0 0 ,
1 0 . 0 0 , 1 2 . 0 0 , 1 6 . 0 0 , 2 4 . 0 0 ,
3 6 . 0 0
a n d
4 8 . 0 0 h o u r s
f o l l o W i n g d r u g
a d m i n i s t r a t i o n
d u r i n g
t h e s t u d y p e r i o d . B l o o d s a m p l e s W e r e c o l l e c t e d t h r o u g h a n
i n d W e l l i n g c a n n u l a p l a c e d
i n
t h e
f o r e a r m
v e i n u s i n g d i s p o s
a b l e s y r i n g e . 5 . 5 ml
l o o d s a m p l e
( i n c l u d i n g
0 . 5
ml i s c a r d e d
h e p a r i n i s e d
b l o o d ) W e r e W i t h d r a W n
a n d
t r a n s f e r r e d t o
s a m p l e
c o l l e c t i o n t u b e s c o n t a i n i n g
EDTA s
a n t i c o a g u l a n t a t e a c h
s a m p l i n g
t i m e p o i n t .
A f t e r
c e n t r i f u g a t i o n ,
P l a s m a W e r e s e p a
r a t e d
W i t h i n
o n e
h o u r f r o m
b l o o d
s a m p l e s a n d p l a s m a
s a m p l e s Were s t o r e d a t 70:5o C . u n t i l WithdraWn
o r
a n a l y
s i s . C l o p i d o g r e l c o n c e n t r a t i o n i n p l a s m a
W e r e
q u a n t i ? e d
u s i n g a v a l i d a t e d LC-MS/ S.
[ 0 1 2 5 ] P e a k p l a s m a
c o n c e n t r a t i o n
( C m a x ) ,
t i m e t o
r e a c h
peakplasma o n c e n t r a t i o n
( T m a x ) ,
a r e a
u n d e r p l a s m a
c o n c e n
t r a t i o n v s .
t i m e c u r v e
t i l l t h e l a s t
t i m e p o i n t ( A U C O _ t ) ,
a r e a
under plasma o n c e n t r a t i o n v s . t i m e
c u r v e
e x t r a p o l a t e d t o t h e
i n ? n i t y ( A U C O _ O O ) ,
t h e
r e s i d u a l a r e a
i n p e r c e n t a g e
(AUC_%
E x t r a p ) , t h e
d e p u r a t i o n
( D ) ,
V o l u m e
o f d i s t r i b u t i o n ( V d ) ,
p l a s m a e l i m i n a t i o n h a l f - l i f e ( t l / 2 ) and e l i m i n a t i o n r a t e con
s t a n t ( A Z ) , Were a l c u l a t e d f o r C l o p i d o g r e l .
[ 0 1 2 6 ] Mean
l a s m a
c o n c e n t r a t i o n
a t
v a r i o u s t i m e - p o i n t s
t e s t e d f o r
P l a v i x ,
C l o p i d o g r e l t a b l e t s
p r e p a r e d
b y E x a m p l e
1 0 & 1 f o r C l o p i d o g r e l &
l o p i d o g r e l
c a r b o x y
a c i d
m e t a b o
l i t e
a r e
t a b u l a t e d
i n t a b l e
4
&
r e s p e c t i v e l y .
Mean
a l u e s
o f
p h a r m a c o k i n e t i c p a r a m e t er s
a r e t a b u l a t e d
i n T a b l e 6
&
.
[ 0 1 2 7 ] F I G . 5 d e p i c t s Mean
l a s m a
c o n c e n t r a t i o n t i m e p r o
? l e o f
C l o p i d o g r e l
c a r b o x y a c i d
m