Patogenia de las inmunodeficiencias primarias y secundarias en adultos
Aina Teniente Serra
Servei d’Immunologia
Laboratori Clínic Metropolitana Nord
Hospital Germans Trias i Pujol
aumento en la incidencia de infecciones
alteraciones en el sistema inmunitario
Secundarias
PrimariasINMUNODEFICIENCIAS
Congénitas y hereditarias
Adquirida de forma transitoria o permanente
Características de las IDP
Problemas en desarrollo
Infecciones oportunistas crónicas / recurrentes
Diarreas de mal control
Hepato y esplenomegalia
Complicaciones – Asociaciones:
- Hipersensibilidad
- Autoinmunidad
- Cáncer
Infecciones oportunistas crónicas / recurrentes
Hepato y esplenomegalia
➢Aumento de la susceptibilidad a infecciones
➢Poco frecuentes
➢Síntomas tempranos
➢Clínica y patológicamente muy heterogéneas
Poco comunesSeveras y resistentesRecurrentesPatógenos oportunistas
Bases moleculares de las IDP
Bloqueo en la diferenciación celular (no células maduras)
•Combinadas graves (SCID)
•Agammaglobulinemia
•Neutropenias congénita grave
Defectos en la función celular/bloqueo cél. maduras
•Respuesta inmune humoral (Acs.): Hiper IgM
•Respuesta celular adaptativa:
•Th1 (IL-12/IFNg) y citotoxicidad
•Respuesta Th17: HiperIgE
Regulación de la respuesta inmune
•APECED (AIRE),Treg (FOXP3) y apoptosis (vía FAS-FASL)
Respuesta innata
•Moléculas de Adhesión, TLR, función fagocitos
Defectos/ausencia en proteínas solubles
• Sistema del complemento
Inmunodeficiencia común variable (CVID)
Disminución IgG, IgA y/o IgMDefecto producción de Ac específicos
Nº linfocitos B normales
Disminución de LB CD27+ memoria cambio de clase
Incremento de LB CD21low o transicionales
Disminución de LT
Déficits citocinas
Disminución proliferación
linfocitaria
Alteraciones migración
leucocitaria
Defectos células dendríticas
Alteraciones polarización LT
Inmunodeficiencia común variable (CVID)
A Durandy, S Kracker, A Fischer - Nature Reviews Immunology, 2013
Alteraciones a nivel de:
• Supervivencia del LB
• Activación de BCR
• Disregulación de respuesta
A Durandy, S Kracker, A Fischer - Nature Reviews Immunology, 2013
Enfermedades sistémicas
Neoplasias
Tratamiento inmunosupresor
Infecciones
Inmunosupresores selectivos
Inmunodeficiencias secundarias
Hansel TT, et al. Nat Rev Drug Discov. 2010
Inmunosupresores selectivos. Mecanismo de acciónAnticuerpos monoclonales
✓DEPLECIÓN CELULAR
✓INHIBICIÓN CITOCINAS
✓SEÑALES COESTIMULACIÓN
✓INHIBICIÓN MIGRACIÓN
Tertiary extralymhoidtissue:
Mucosal epithelia in gut, lungs, genitourinary tractsLiverBrainSkin
TocilizumabIL-6
AnakinraIL-1
SecukinumabIL-17
Ustekinumab
IL12/23
INHIBICIÓN CITOCINAS
Infliximab
Adalimumab
Etanercept
Golimumab
Certolizumab
TNFα
SEÑALES COESTIMULACIÓN
Enfermedades autoinmunitarias
Neoplasias hematológicas
CTLA-4 – B7(CD80/86)PD1 – PD-L1
CHECK-POINTS INHIBITORS
Neoplasias
Adaptat de Ott (2014)
SEÑALES COESTIMULACIÓN
Enfermedades autoinmunitarias
SEÑALES COESTIMULACIÓN
ABATACEPT
Proteína de fusión:
- dominio extracelular CTLA-4
- región Fc de IgG
DEPLECIÓN CELULAR
Rituximab (anti-CD20)
Taylor RP, et al. Nature Clinical Practice Rheumatology (2007)
Alemtuzumab (anti-CD52)
Enfermedades autoinmunitarias
Neoplasias hematológicas
Linfocitos B
Linfocitos T y BMonocitosPlaquetas
Th17
Th1
T CD4+
T CD8+
B cell
Monocyte
Macrophage
Plasma cell
Periphery CNSBBB
Natalizumab: anti-subunidad α4 de VLA4 (CD49d)
Vedolizumab: anti-integrina α4β7
INHIBICIÓN MIGRACIÓN
✓No migración de linfocitos a intestino
✓Tratamiento Enfermedad Inflamatoria Intestinal
✓No migración de linfocitos a SNC
✓Tratamiento Esclerosis Múltiple
Teniente-Serra A, et al (2017)
PML por virus JC en 0.09 -11.1 /1000 pacientes EM en tratamiento con natalizumab
Th17
Th1
LTCD4+
LT CD8+
LB
monocito
macrófago
Célula plasmática
Periferia SNCBHE
FINGOLIMOD
SangreSangre
Agonista SP1R
Inmunosupresores selectivos. Mecanismo de acción
early EM CD4+ T cells
0 1 3 6 9 120
20
40
60
80*
months of treatment
CD
4+
CD
45R
A-C
CR
7-C
D27
+
(%)
naïve CD4+
T cells
0 1 3 6 9 120
20
40
60 ***
months of treatment
CD
4+
CD
45R
A+
CC
R7
+C
D27
+
(%)
FINGOLIMOD
Agonista SP1R
ExternoPropio
Autoinmunidad Alergia
Cáncer Immunodeficiencia
EQUILIBRIO
RESPUESTA EN EXCESO
RESPUESTA DEFICITARIA
Gracias