PENTAHETARENES WITH TWO HETEROATOMS IN POSITIONS 1, 2
1. General 2. Syntheses
2.1. Isoxazoles and pyrazoles 2.2. Isothiazoles
3. Functionalisation
3.1. Functionalisation by electrophilic substitution at C-4 a) Nitration b) Sulfonation c) Halogenation
3.2. Functionalisation via metallation 3.3. Skeleton rearrangements
Modifications (improvements, additions, corrections, up to dates etc.) are subjected to no notice.
Mircea Darabantu MASTER D-1 HETARENE PENTAATOMICE CU
DOI HETEROATOMI IN POZITIILE 1,2 1. Generalitati: a) reprezentanti tipici: 1,2 - azolii
H
1,2-tiazOL 1,2-diazOL 1,2-oxazOL izotiazol pirazol izoxazol
1
55
44 33
2215
4 3
2
1O
NN
NS
N b) caracterul aromatic: caracter aromatic in general mai scazut decat analogii 1,3 - azoli: S >
NH > O.
XN
XN
+X
N
+_
XN
XN _
XN
+ +
__
1 2
34
5 N-2: aza-atom "piridinic" cu bazicitate si nucleofilicitate diminuate fata de analogul N-3 din 1,3-azoli datorita vecinatatii dezactivante (efect - IX) a heteroatomului X (O > S > N)
c) caracterul acido – bazic: bazicitate sensibil mai scazuta decat analogii 1,3-azoli
Echilibrul Marimea de definitie
NH S O
pKb → pKa ←
11.5 2.5
14.5 - 0.5
17.0 - 3.0
pKa → pKb ←
14.2 - 0.2
- -
- -
pKb → pKa ←
7.0 7.0
11.5 2.5
13.2 0.8
pKa → pKb ←
14.4 - 0.4
- -
- -
-H+ XNH+
+
NHX
+H+
XN
XNH+
_NN_
H
-H+N
N+H+ NN
_
NN
H+N
X+
HN
X-H+
+H+N
X
N
X+
H
N
N_
_
H
N
N
N
N
-H+
+H+
N
N
_
Mircea Darabantu MASTER D-0
NN
H1
2
34
5
pyrazole as neutral form
NN
H + 0.300
- 0.269
+ 0.025- 0.107
+ 0.0511H - NMR
NN
H
7.617.31
7.61
π − charges δ − values (ppm)
13C - NMR
NN
H
134.6105.8
134.6
δ − values (ppm)
NN
1
2
34
5
pyrazole as anionic form
1H - NMR
NN
7.356.05
7.35
δ − values (ppm)
_ _
Hδ − values (ppm)
8.57
6.87 8.57
HN
NH+1H - NMR
pyrazolium cation
5
4 32
1NNH+
OHH+
1
234
5
izoxazolium cation
1H - NMR
ONH+
9.187.26
9.01
δ − values (ppm)
ON
1
2
34
5
izoxazole as neutral form
ON
+ 0.200
- 0.279
+ 0.075- 0.097
+ 0.1011H - NMR
ON
8.146.28
8.39
π − charges δ − values (ppm)
δ − values (ppm)
9.60
7.90 9.10
SNH+1H - NMR
izothiazolium cation
5
4 32
1SNH+
δ − values (ppm)
147.8
123.4 157.0
SN
13C - NMR
δ − values (ppm)π − charges
8.72
7.26 8.54
SN
1H - NMR+ 0.052
- 0.095 + 0.047
- 0.283
+ 0.280SN
izothiazole as neutral form
5
4 3
2
1SN
Mircea Darabantu MASTER D-2 Nota 1: influenta α - vecinatatii heteroatomilor se face resimtita mai mult asupra valorilor pKa ale speciilor protonate (1,3 - azolii protonati sunt specii mai slab acide decat 1,2 - azolii protonati) Consecinta 1: functionalizarea prin SE la –CH= heterociclic se realizeaza in conditii mai putin dure Nota 2: influenta α - vecinatatii atomilor de azot este nesemnificativa asupra valorilor pKa ale speciilor neutre (pirazol vs. imidazol). Nota 3: in ambele cazuri se manifesta direct efectul –I al heteroatomului X asupra azotului piridinc (paralelism accentuat intre intensitatea efectului –I si valorile pKb ale speciilor neutre) c) tautomeria pirazolilor: -fenomen dinamic rapid (tautomerie prototropica) in scala de timp spectrala - consecinta: echivalenta pozitiilor C-3 si C-5 in cazul derivatilor mono-, di- sau tri- C-
substituiti
44
2
12
13
5
5
3
NN
H
HN
N
tautomer 2Htautomer 1H
2121
3
55
3
NN
baza tare
acid slabHbaza tare
acid slabHN
N
R1
R2 R3
R1
R2 R3
2. Sinteze: 2.1. Izoxazoli si pirazoli: a) deconectare hidrolitica: (1-5)-(2-3)
XNR1
R2 R3
1
2
34
5HX
N
OH
R3R2
R1
OXH
N
R1
R2
R3
R1
R2
R3
O
ONH2
HX
1,3-dicetona X = O, hidroxilaminaX = NH, NR hidrazina (optional) substituita
-aspect particular: r e g i o s e l e c t i v i t a t e a ciclizarii daca R1 ≠ R2 ≠ R3 si X ≠ NH
R2
R3
O
O NH2
HXR1X
NR1
R2 R3
1
2
34
5
-2H2OR2
R3
O
O XH
H2NR1
R1
R2 R3
1
2
3
4 5-2H2OX
N
Mircea Darabantu MASTER D-3 - se formeaza cu larga majoritate regioizomerul provenit din atacul nucleofil al aminei
asupra carbonilului cel mai electrofil
5-(4-Methoxyphenyl)-3--(3-nitrophenyl)-izoxazole
O
O
CH3O
O2N
σp+ = - 0.78
σm = + 0.73
HO
NH2-H2O
O
N
CH3O
OH
O2N
ONCH3O
NO2
1
2
34
5
1
2
34
5
ONm-O2N-C6H4
C6H4-OCH3-p
σp = + 0.24
p-Cl-C6H4O
N
PhH3C
5
4 3
2
1
5
4 3
2
1O
N
Cl
H3C-2H2O
HO
NH2
O
O
Cl
H3C
3-(4-Chlorophenyl)-4-methyl--5-phenylizoxazole
NN
COOEt
PhO
O
O OEt
NNEtOOC
Ph
5
4 3
21
5
4 3
2
1-2H2O
HN
NH2
Ph 5-Cyclopropyl- -3-ethoxycarbonyl- -1-phenylpyrazole
! Rolul tautomeriei substratului:
HO
O
A=B
D
O
A=B
D
O
X NH2
efect αH
O
CH3
O
89.2% ca enol
A=B
D
O
OH
A=B: electronoatragatoriD: electronodonori
Mircea Darabantu MASTER D-3a Procese model de cicloaditie [4 + 2] 1,3 - dipolara 1. Aditia anionului alil la etena
__
_
_
Dipol Dipolarofil
STStare de Tranzitie
#
4eπ 2eπ
+
Diagrama energetica a ocuparii orbitalilor din partenerii de reactie:
E (β < 0 !)
π − OMA*
π − OMN
π − OML
_D i p o l
+ 0.577
+ 0.577+ 0.577
+ 0.577
+ 0.577
- 0.577
+ 0.707
- 0.707
LUMO: - 1.414β
HOMO: 0.000β
NHOMO: + 1.414β
LUMO: - 1.000β
HOMO: + 1.000β
+ 0.707+ 0.707
+ 0.707 - 0.707
D i p o l a r o f i l
ΔE min. (LUMO - HOMO) orbitali s t e r e o d i r e c t o r i: - 1.000 β
ΔE min. = -1.000βΔE max. = -2.414β
HOMO DIPOLD O N O R
LUMO DIPOLAROFILA C C E P T O R
Mircea Darabantu MASTER D-3b 2. Aditia anionului alil la acetilena
+2eπ 4eπ
#
STStare de Tranzitie
DipolarofilDipol
_
__
_
_
anion ciclopentadienil
OMF implicati LUMO HOMO
Anion alil - 1.414β 0.000 βAcetilena - 1.300 β + 1.500β
ΔEmin (LUMO - HOMO) = - 1.300 β
3. Aditia anionului azaalil la acetilena
+2eπ 4eπ
#
STStare de Tranzitie
DipolarofilDipol
N
_N
_N_
N
_N
_
anion pirolat
OMF implicati LUMO HOMO
Anion azaalil - 1.117β 0.000 βAcetilena - 1.300 β + 1.500β
ΔEmin (LUMO - HOMO) = - 1.300 β
N
LUMO dipolarofil: acetilena
HOMO dipol: anionul azaalil
ΔEmin (LUMO - HOMO) = - 1.300 β
+ 0.707
- 0.707
+ 0.707
- 0.707
0.000
Donor
AcceptorSTEREODIRECTORI
Limitele teoriei: in pofida faptului ca diferentele de energie minime calculate (LUMO – HOMO) sunt aceleasi in ambele cazuri, numai aditia anionilor azaalil (substituiti) se cunoaste la acetilena
Mircea Darabantu MASTER D-4 -b) izoxazoli; deconectarea ca proces retro Diels - Alder: (1-5)-(3-4)
ONR1(2)
R2(1) R3
1
2
34
5
C
C
C
N
O
R2(1)
R1(2)
R3
+_
C
N
O
R3
+
_
D i p o lD i p o l a r o f i l nitriloxid
Exemplul 1:
CH3ON+
O-
H3CΔ
ON
CH3
CH3O
1
2
34
5
N+
O-
H3CCH3O
E X C L U S I V 5-Methoxy-3-methylizoxazole
ON
CH3CH3O
1
4
5 2
3L I P S A
ELUMO = - 1.361β
EHOMO = + 1.173β
CH3O Dipolarofil
LUMO
HOMO
EHOMO = + 1.403βHOMO
ELUMO = - 0.245βLUMO
CH3 N+ O- Dipol
E (β < 0 !)
ΔE = - 2.764βΔE = - 1.418β
min. ΔE [ ELUMO - EHOMO adica - 1.361β − (+1.403β) si - 0.245β − (+ 1.173β)] = −1.418β
o r b i t a l i s t e r e o d i r e c t o r i
HOMO Dipolarofil D O N O R
LUMO DipolA C C E P T O R
+ 0.483
+ 0.631
+ 0.238
+ 0.772
N+
O-
H3C
CH3O
CH3O
H
N
CH3
O ST starea de tranzitie
ON
CH3
CH3O
Mircea Darabantu MASTER D-5 Nota 1: tipul reactiei → cicloaditie 1,3-dipolara [4 + 2] Nota 2: tipul interactiei → donor (HOMO Dipolarofil) – acceptor (LUMO Dipol) intre orbitalii stereodirectori care asigura cu cea mai mare probabilitate starea de tranzitie ST. Nota 3: celalalt regioizomer, in acest caz, este total absent datorita diferentei energetice discrepante intre cele doua interactii perturbationale (HOMO – LUMO) posibile (-1.418β vs. -2.764β); el corespunde celeilalte perechi de orbitali (LUMO Dipolarofil – HOMO Dipol). Exemplul 2: - dipolarofilul ca alchena functionalizata
_+
C
N
O
CH3
H3CO
LG: MeO, Me2N, NO22-izoxazolina
54 3
2
1
R3R2(1)
R1(2)O
N- LGH
LG
HOMO Dipolarofil D O N O R
LUMO DipolA C C E P T O R
+ 0.574
+ 0.709
+ 0.238
+ 0.772
5
43
2
1O
N
CH3
CH3OΔ
N+
O-
H3C
D i p o l a r o f i l
D i p o l
_+
R3
R1(2)
R2(1)C
N
O
54 3
2
1
R3R2(1)
R1(2)O
NLG
majoritar
3-Methyl-5-methoxy-2-izoxazoline
- MeOH 5
43
2
1O
N
CH3
CH3O
EHOMO (+ 0.809β) ELUMO (- 0.245β) Δ E(LUMO - HOMO) = - 1.054β orbitalii stereodirectoriELUMO (- 1.068β) EHOMO (+ 1.403β) ΔE(LUMO - HOMO) = - 2.471β
H
CH3O N
CH3
O ST starea de tranzitie
ON
CH3
CH3O
- generarea in situ a nitriloxizilor (R = aril, alchil)
R-CH=O R-CH=N-OH R-C N +-O--2H (ox.)
R CH N O H
O HCl
-H2O R C N O
H
Cl
H+_N
R
ClO
-Cl
-_
oxidanti: Cl2/NaOH Pb(OAc)2 NBS
Mircea Darabantu MASTER D-6 c) pirazoli; retrosinteza: deconectarea ca reactie retro Diels - Alder: (1 - 5) - (3 - 4) - sinteza: cicloaditie 1,3-dipolara [4 + 2] intre alchine (functionalizate) si diazo componente alifatice (diazometan, ester diazoacetic, etc); acestea din urma se prepara, uzual, in situ
diazo componente alifaticeD i p o l a r o f i l D i p o l
R3
_
+
R3
R1(2)
R2(1)
CH
N
NC
C5
4 3
21
R3R2(1)
R1(2)N
N
H +
N
N
CH_
Exemplul 1: - sinteza pirazolului ca atare:
LUMO - acceptor HOMO - donor- 0.483- 0.707
+ 0.707 + 0.672
NN+
HN
N
ΔE = -1.836β
Orbitali stereodirectori (β) EHOMO ELUMO
Acetilena + 1.500 - 1.300Diazometan + 0.536 - 0.924
_CH2
N
N+
Exemplul 2: - regioselectivitate practic totala la prepararea 4-cianopirazolului
u r m e HN
NNC
CN
N
LUMO - acceptor HOMO - donor- 0.483
- 0.378
+ 0.575 + 0.672
NN+
HN
N
NC
ΔE = -1.456β
Orbitali stereodirectori (β) EHOMO ELUMO
Nitrilul acidului propiolic + 1.132 - 0.920Diazometan + 0.536 - 0.924
_C
CH2
N
N+
Mircea Darabantu MASTER D-6a
IMPORTANTA CICLOADITIILOR 1,3 - DIPOLARE [4 + 2] IN SINTEZA 1,2 – AZOLILOR INALT FUNCTIONALIZATI
O
Smith Kline Beecham Pharmaceuticals®
NN
HO
Br
H
1
2
34
5
rac - 3-Bromo-5-(2- tert-butylamino-1-hydroxyethane-1-yl)-izoxazole
12
Preparat utilizat la tratarea astmului bronsic Problema: introducerea atomului de brom la C-3 nu este posibila pe heterociclul preformat; el trebuie sa se gaseasca pe un precursor convenabil.
N
BrBr
O
H
K2CO3-HBr N
Br
O_
+
_ +
O
O
Br
N[4 + 2] ΔBr2
-HBr
ON
Br
O
BrNaBH4
H:-
O
Br
NO
ON
BrBr
HO
+ NaH
- H2, -NaBr ON
Br
O
H2N
HO
NN
HO
Br
totalregioselectiva regioizomer unic
generata in situ
deschidere total regioselectivaprin control steric al t-Bu
Mircea Darabantu MASTER D-7 2.2. Izotiazoli: a) ciclizarea redox a β - iminotioamidelor:
5-Amino-3-methyl izothiazole
5
43
2 1N S
Me NH2
N S
Me NH-HCl
Cl-+
H3C
N
NH
SH
- NH3
oxidare
blanda
H3C
N
NH
SClH
Cl NH2
oxidare blanda
H3C
NH S
NH Htionare
Grupare +E
H
H3C NH2
ONH
exces NH3H3C OEt
O O
αβ
Nota: tiolamina ca H2N-SH este prea instabila → legatura N - S Nu este p r e f o r m a t a b) ciclizarea redox a acizilor β - imino - S - sulfonici:
SO3H - + H+
βα
(tiosulfatul alchenei)
2+
SN
R
R
O-
S+
OHHOR S
N
R
SO3H
HNH3
acid S-sulfonic
R S
O
R
SO3H
H+
2Na+
O-
S O-
O-
-S
R
RO - H+
Nota: R (identici sau diferiti, alchil, aril)
3. Functionalizarea: - delimitarea si discriminarea centrelor reactive din 1,2-azoli:
orientarea data de catre heteroatomorientarea data de
catre N-piridinic
XN
1
XN
12
3
5
+ _
NX
_+E+
E+ ( pozitie "orto" )
( pozitie "para" )
XN
1
XN
1
4
+
_
XNH
1
25δ+
δ−H+R-Li
i) in C - SEii) in metalare
Mircea Darabantu MASTER D-8 Nota 1: la functionalizarea prin SE la –CH= se manifesta – E (N - piridinic) dominant fata de + EX (ca S > NH > O) → orientare la C - 4 (“Meta Directing Group stronger than the Ortho Directing Group”) Nota 2: la functionalizarea via metalare se manifesta – IX → orientare la C - 5 Nota 3: atacul electrofil la N - piridinic se manifesta mai ales prin protonare ca o consecinta a diminuarii nucleofilicitatii acestui centru prin α - vecinatatea efectului –IX (ca O > S > NH) 3.1. Functionalizarea prin SE la C-4: a) Sulfonarea si nitrarea:
la f i e r b e r e a amestecului n i t r a n t
H
N
N
O2N
HN
N
O2N
100oCHNO3 / H2SO4
HN
N
pKa = + 2.5pKa = - 0.5
H+N
S
-O3S
250oCH
+N
SSN
HO3S
+ NS
H150oCSO3 / H2SO4
SN
pKa = + 6.9pKa = + 2.5
H+
H
N
N
-O3S
160oCH
+N
NHH
NN
HO3S
+ NN
H
H
100oCSO3 / H2SO4
HN
N
Nota: se mentin conditiile dure, similare 1,3-azolilor b) Halogenarea: - numai bromurarea prezinta interes preparativ (vezi interschimbul halogen – metal)
X = O; Br2 (l)X = NH; Br2 / AcONa
XN
Br
-HBr
Br-
δ−δ+
Br Br
+X
N
HBr
XN
- facilitarea substitutiei de catre un presubstituent activant:
SNH2N
SN
HBr
H2N+
Br Brδ+ δ−
Br-
i) -HBr
ii) HO- SN
Br
H2N
Mircea Darabantu MASTER D-9 3.2. Functionalizarea prin metalare: a) are loc la C - 5 si este valabila numai pentru pirazoli N - substituiti si izotiazoli deoarece…
SN
SNLi
EtOO
OEtO
- EtOLiS
NEtO
O
O
NN
Ph
n-BuLi (-78 oC)
i) n-BuLi (-78 oC)
ii) + MeI, - LiI NN
Ph
H3C
5-Ethoxyoxalylizothiazole
b) …in cazul particular al izoxazolilor, litioderivatul se descompune, de exemplu:
ON
Ph Ph
n-BuLi (-78 oC)O
N
Ph Ph
Li
Ph
OLi
+
Ph
CN instabil
c) carbanioni stabilizati de catre heteroatomi apartinand pentaheterociclului 1,2 - azolic: - numai izoxazolii (NU si pirazolii sau izotiazolii) stabilizeaza carbanionii rezultati prin deprotonarea unei grupe metil de la C - 5 (γ - stabilizare)
ON
CH3
H3Cn-BuLi (-78 oC)
ON
CH3
H2CLi
ON
CH3
H2C Li
PhCH2Br-LiBr O
N
CH3
Ph
OLi
OLiα
βγ
analogie cu deprotonarea compusilor crotonici
- crearea indirecta de carbanioni la C - 4 prin interschimb halogen (polarizabil) – metal
ON
CH3
H3C Br2
ON
CH3
H3C
Br
n-BuLi (-78 oC)- n-BuBr O
N
CH3
H3C
Li
O C OA N H I D R U
H+
ON
CH3
H3C
OOH
1
2
34
5
4-Carboxy-3,5-dimethyl izoxazole
Mircea Darabantu MASTER D-10 - unii pirazoli N - metilati pot stabiliza carbanioni prin deprotonarea selectiva a acestei grupe (α - stabilizare) in prezenta altora:
NN
CH3
H3C
CH3
α-pozitie fata de carbonil mascat
γ-pozitie fata de carbonil mascat n-BuLi (-78 oC)
NN
CH3
H3CLi
+ MeI
-LiI NN
Me
Me
Et
4. Reactii de rearanjare de schelet: - Nu au valoare preparativa - sunt reactii electrociclice permise fotochimic - sunt cunsocute doua mecanisme principale prin care unii 1,2-azoli se transforma in 1,3-azoli:
a) izoxazoli → oxazoli (via 2H - azirine):
ON N
O 1
2
3
*N
O *NH1
2
2H - azirina 1H - azirina3
NH1
2aziridina
3hν
b) izotiazoli → tiazoli (mecanism Walk):
SN
Ph
NS
Ph
NS
Phhν
S N
Ph
