QUiMICA CLiNICA 1988; 7(3): 157-178

I REVISIONES

Peptidos reguladores digestivos

Rosa M;a Lopez Martinez

Inlroduccion

EI conjunto farmada por el estomago, intestino y pan­creas se puede considerar como e1 mayor sistema endo­crino del cuerpo humano. No s6lo sinteliza y Iibera nu­merosas sustancias con caracteristicas hormonales, sinoque es cl blanco de la action de muchas hormonas quesc sintctizan lanlO dCnlro como fuera del mismo.

Dcsdc que en 1902 Bayliss y Starling descubricran lacxiSlcncia de un modulador de la sccrccci6n pancreaticade hidrogcnocarbonalo (bicarbonata), al que denomina­ron secretioa ' , hasla nucstros dias, han side idcntifica­das numerosas suslancias rcguladoras de la fisiologia ymctabolismo digestivQ. ESlas sustancias son peptidos, yaunque eomunmenle se las denomina hormonas gastroin­lestinales, s610 en pacos de ellos ha sido reconocida unaaccion hormonal.

Los avances producidos en la decada pasada sobrelas tecnicas de aislamienlo y caracleri7.3cion de esospc(Hidos, dieron como resullado un gran aumenlo enel conocimienlo de la sintesis, localizacion y aClividadbiol6gica de los mismos, pero todavia sigue dcsconocicn­dose delalladamenle su imporlancia fisiologica, su reper­cusion en la clinica y su ulilidad lantO en el diagnoslico,como en c1tralamicl110 de las enfcrmcdades del aparalOdigc\tivo.

Ikp;lrI,nllCnl d'AIl;,Ii\l§ CHlliIIUn.Hmpilal de Ildl\ ilge ,d'rindpc, de ~5pa"a"

L'Uospilalcl "k L1obrcKal. Harcclona

Caracteristicas generales de los peptidosreguladores gastrointestinales

En la tabla numero I eSlan expuestos algunos de [ospeptidos reguladores de las funciones del sistema gastroin­leslinal.

El conocimiento que se posee actualmenle de los mis­mos se ha alcanzado gracias al progreso de las tccni­cas de laboratorio. Asi, basandose en la medida de [aaClividad biologica se han podido aislar de diferentestejidos numerosos peplidos; secrclinal, colecisloquinina~

y peptido intestinal vasoactivo (VIP)S, entre otros; cl ra­dioinmunoanalisis y [a inmunofluorescencia han side uti­les decisivos en el conocimieIllo de las diversas localiza­ciones celulares de estas sustancias6• 7; los esludiosbasados en las uniones a receplOres han pcrmilido sabercual es su accion biological; el tratamienlo enzimaticode los peptidos ha conducido a la idemificaci6n yaisla­miento de nuevas sustancias pcptidieas"IO, y los nuevosmClodos ulili7.ados en biologia molecular para eI COI1O­cimiento de la secuencia de aminoacidos, han podido cvi­denciar la exislencia de prccursorcs moleculares inlracc­lularcs".

Aunque generalmenle se conoce a estos pcptidos conel nombre de hormonas gaslroinleslinales, solo en ochode ellos, gastrina, colecistoquinina, secretina, glucagon,enteroglucagon, polipcptico inhibidor gaslrieo (G[P),Ileurotensina y polipcptido panereatico (PP), ha sido pro­bada su naturaleza hormonaP, debiendo cumplir paraclio las siguienlcs caracterislicas: que esten presenles encclulas endocrinas; que siendo Iiberados por diferentcsestimulos. aumenlen sus concentraciones plasmaticas yden lugar a acciones biol6gicas espccificas; y que la in-

QUiMICA CLINICA 1988; 7 (3) IH

Tabla IPeptidos reguladores del tracto gastrointestinal

GastrinaColecistoquininaSecretinaGlucagonEnteroglucagonPolipeptido inhibidor gaSlfieoPolipeptido panereaticoNeurotensinaInsulinaPolipcptido intestinal vasoactivoSomatostatinaSustancia PMotilinaPoJipeptido liberador de gastrina

Tabla II

SerotoninaBombesinaCeruleinaCorticotropinaTiroliberinaPoJipeptido HIPolipeptido YYNeuropeptido YEneefalinaEndorfinaUrogastronaGastronaIneretinaSauvagina

Clasificacion funcional de las celulas gastrointestinales productoras de peptidos reguladores

Tipo eelular

ABD

ECGI

IGKL

MoNppS

TG

Peptido secretado

Glucag6nInsuHnaSomatostatinaSerotoninaGastrinaColecistoquininaGastrinaPeptido inhibidor gastricoEnteroglueag6nMotiJinaNeurotensinaPolipeptido pancreatieoSecretinaFragmenlo carboxiterminal decolecistoquinina y gastrina

Pancreas

+++++++++',b•

+++

Est6magoCuerpo Antro

',b

Intestino delgadoSuperior Inferior

Colon

++++

+++,

Abrcviaturas:a: se han demostrado en ani males y exeepeionalmente en el hombreb: se han demostrado en felOs y recien nacidos y exeepcionalmente en el hombrer: s610 dcmostrada su presencia en raras oeasiones+ + +: existellcia de abulldantes cclulas+: existellcia de eclulas en eseasa eantidad

no se han demostrado eclulas

fusi6n ex6gena de los mismos, a dosis fisiol6gicas (simi­lares a las observadas con la Iiberaci6n end6gena), repro­duzca, al menos parcialmente, sus acciones biol6gicas '2 ,

A los demas peptidos no se les puede considerar comohormonas en el sentido estricto de la definicion de lasmismas, no obstante reunen caracteristicas y se Ies supo­ne rasgos, todavia no comprobados. para complelar lascondiciones exigidas por el concepto de hormona; por estaraz6n, muchos autores consideran a estos peptidos comocanditatos a hormonas lJ ,

El alllilisis quimico de los pcptidos reguladores gas­trointestinales ha puesto en evidencia la existencia de va­riantes moleculares l ", Esta heterogeneidad no es una

158 QUfMICA CLiNICA 1988; 1 (3)

caraeteristica exclusiva de ellos, sino que es comun a to­das las proteinas y peptidos sintetizados por el organis­mo, Las variantes moleculares difieren entre si en el ta­mano y la potencia biol6gicalS; de todas elias existe unaconsiderada como la forma principal, por ser la mas ae­tiva, la que se detecta comtinmente en sangre y la que sepresenta mayormente en los tejidosl4

,

Por otro lado, la similitud en la secuencia de amino<i­cidos entre diversos pcptidos reguladores gastrointetina­les, que radica preferentemente en el lugar activo de lasmoleculas 1b

, ha conducido a la clasifieaci6n de algunospeptidos en familias:

-Familia gaslrina/colecistoquininalceruleina, Poseen

Tabla IIIInfluencia de peptidos gastrointestinales en la secrecion gastrica, intestinal y pancreatica

Secreci6n gastrica de Secrecion Secreci6n pancreatica dePeptidos acido gaslrina pcpsina intestinal hidrogenocarbonato cn:rimas

Gastrina + + +Colecistoquinina + + + + +Sectetina + + + +Somatoslatina 0Peptido intestinal vasoactivo + +Peptido inhibidor gaslfieo +MOlilina + + +Polipeptido pancreatico 0Sustancia P 0Bombesina + + + + +Glucagon +Neurolensina 0 + +Encefalina + 0Polipeptido HI + + +Polipeptido VYTiroliberina 0

Abrevialuras:+: estimulaci6n-; inhibici6n(); no exisle efecloespacio en blanco: no hay datos fiables

en cornun 1a secuencia terminal Gly.:rrp-Met-Asp-Phe­NH2• considerada como el lugar activo de cada uno deellosll .

-Familia secretinalglucag6n/V IPIG IP/polipeptidaHI(PHI). Su parecido estructural radica en algunos ami­noticidos que pueden estar situados, 0 no, en los lugaresactivos de la secuencia de cada peptico·l .

-Familia PP/peptido VV (PVV)/neuropeptidoY(NPY).

-La bombesina y el peptido liberador de gastrina(GRP) poseen en comun los diez ultimos aminoacidoscarboxiterminales19

.

El origen de la homo y hctcrogeneidad molecular dealgunos peptidos reguladores gastroimestinales podria de­berse a una evolucion molecular ocurrida a 10 largo deltiempo, que respondiese a necesidades cada vez mas com­plejas del organismo humanoJO.

Localizaci6n

Los peptidos reguladores gastrointestinales son sustan­cias ubicas. Se han aislado de diversos tejidos: celulas dela mucosa gastrointestinal y de los islotes pancre:iticos(tabla 11)11, en las fibras nerviosas, los plexos de Meiss­ner y Auerbach, en neuronas pancreaticas, ganglios sim­paticos, nudeos de la medula espinal y cerebra.

Un mismo peptido puede ser sintetizado tanto en ce­lulas del tracto digestivo como del sistema nervioso, talseria el caso de la encefalina, endorfina, bombesina, VI P,sustancia P, somatostatina, gastrina, colecistoquinina,neurotensina y tiroliberina 22 • Este hecho, junto con lascaracteristicas citol6gicas comunes de las celulas endo­crinas y neurocrinas, que se basan en la capacidad paracaptar y descarboxilar a los precursores de las aminas (ca-

pacidad APUDfJ, ha lIevado al pensamiento que los sis­temas endocrino y nervioso autonomo son un unico y di­fuso sistema neuroendocrino:W, y que el sistema nervio­so esta constituido por la suma de los sistemasadrenergico, colinergico y peplidergic02s •

Las celulas gastrointestinales y pancreaticas, encarga­das de la sintesis de estos peptidos no se encuentran agru­padas en estTUctUras glandulares. sino que esuin disper­sas dentro del entramado celular tisularZ6 • Estas celulaspueden estar abiertas a la luz gastrointestinal, por 10 queserian capaces de responder a estimulos directos intralu­minales, 0 bien, pueden estar situadas sobre la membra­na basal del epitelio, sin alcanzar la superficie mucosa,como las celulas endocrinas panerea.ticas y las del areaoxintica del euerpo gastrieo.

Dentro del tracto digestivo los peptidos de localizaci6nneur6gena (neuropeptidos) se situan en las fibras nervio­sas distribuidas por tada la pared gastrointestinal, asicomo en el vago, en los nervios y ganglios simpaticos yen las neuronas pancreaticas.

Cada celula sintetiza, generalmente, un solo peptidocon una forma molecular determinada, aunque existenexcepciones a esta regia: en algunas celulas G puede ha­ber sintesis tanto de gastrina como de un peptido similarala corticotropina, en algunas celulas EC se sintetiza se­rotonina y sustancia P, etc. En las celulas nerviosas losneuropeptidos pueden presentarse junto a diversasaminas21

•

La localizaci6n peptidica en celulas endocrinas, para­crinas y neurocrinas tiene implicaciones funeionales im­portanles; los peptidos endocrinos actuan usualmentecomo hormonas siendo liberados al torrente sanguineo,desde donde se dirigen a la celula diana; los de localiza­cion paraerina ejercen una regulaci6n local sobre la se­creci6n de celulas vecinas y, los neuropeptidos, pueden

QUiMICA CLiNICA 1988; 1 (3) 159

Tabla IVInnuencia de peptidos gastrointestinales en la motilidad gastrointestinal

MOIilidad de

Peptidos

GastrinaColecistOQuininaSecretinaSomatostatinaPeptido inhibidor gaslricoMotilinaPolipeptido pancrealicoSuslancia PBombesinaNeurotensinaEncefalinaInsulinaPolipcptido VVTiroliberina

Abrcvialuras:+: estimulaci6n-; inhibici6n0: no cxiste deClOespacios en blanco; no day dalos fiables

Vaciado gaslrico

+oo

Intestino delgado

++

+

+

+

Colon

++

+

+

+

+

aCluar como neurolransmisores 0 neuromodulares si suacci6n se situa sobre la membrana poslSinaplica, 0 bien,pueden ejercer funciones endocrinas si la se<:red6n pep­tfdica difundc direclamente a la sangre:l.

Mecanisrno de acci6n

Los peplidos reguladores digestivos son sUslancias hi­drofilicas, no pueden alravesar la membrana celular, por10 tanto, para que su funci6n sc lIeve a termino, la celuladiana debe estar dot ada tanto de recepiores externos demembrana que reconozcan a los divcrsos peptidos qucpueden ejcrccr funciones sobre la celula29 , como de unsistema interno transmisor de informad6n30•

Una celula puede ser blanco de la acci6n de diferentespeptidos rcguladores, 10 que originara respuestas celula­res difcrentes. Esto lIeva a pensar en la existencia de re­ccptores de membrana especificos para cada peptido, yen la posibilidad de la existencia de divcrsos me<:anismosinternos transmisores de la senal pcptidicaJ' .

Los csludios cfcctuados hasta la fecha juzgan como res­ponsables intracelulares de transmisi6n de informaci6npcptidica a los nucle6tidos ciclicos AMP, principalmen­Ie, y GMPll. Las acciones ejercidas por los sistemas ge­nerados por cada uno de eslos nucle6tidos implicaninfundones fisiol6gicas diferentes y en algunos casosinvcrsasu .

EI incremento intracelular del AMPc da lugar a la fos·forilaci6n de diversas proteinas, 10 cual implica un cam·bio cclular funcional; este sistcma sc frena por la acci6n dela fosfodicsterasa. EI aumento de GMPc innuencia la fos­foritaci6n de oeras proeeinas y la desfosforilaci6n de partede las prote[nas previamente inducidas por el AMPcJ4

Para que se estimule el sistema del GMPc es necesaria

160 QUfMICA CLiNICA 1988; 7 (3)

la participaci6n de los caliones ealcio y magnesio.Con respecto a los re<:eptores de membrana, la posibi­

lidad de que un mismo receplor pueda reconocer y unir­se a diferentes peptidos, ha puesto de manifiesto las in­lerrelaciones oc:istentes entre ellos y los receptores. Asi.estas relaciones pueden ser: de agonismo total, originan­do respuestas celulares maximas similares; de agonismoparcial, originando respuestas eelulares inferiores a lasmaximas, y de amagonismo, ocupando receplores sin ori·ginar ningun tipo de respuesta.

Acciones biologicas de los principalespeptidos reguladores gastrointestinales

Los estudios clinicos y los realizados en animales deexperimentaci6n indican que los peptidos gastrointesti­nales ejercen un amplio espectro de acciones biol6gieasque afectan a la mayoria de funciones digestivas, inclu­yendo secreci6n, absorci6n, motilidad y crecimientoeelularlS• Mucha de la informaci6n que se posee de susaeciones biol6gicas es gracia a los efectos farmacol6gi­cos que se producen al ser adminislrados exogenamenle,ya que los efectos fisiol6gicos son poco conocidos en lamayoria de ellos lJ •

La innuencia que ejercen diversos peptidos regulado­res gastroimeslinales en la secreci6n gastrica y panerea·lica se expone en la labIa III.

Con respecto a la estimulaci6n de la secreci6n gastricade acido, solamente en la gaslrina ha podido ser demos·lrado su papel fisiol6gico en la regulaei6n de la mismaJ6•

La colecistoquinjna aClua de agonista de la gastrina enlos receptores de membrana de las celulas encargadas dela producci6n acida en el cSI6magoJ7 • La bombesinaejcrce un efeclo indirecto sobre dicha secreci6n, esti-

mulando la producci6n de gastrinaJ8. Las encefalinasy endorfinas estimulan la sintesis y liberaci6n de hista­mina, aumentando la producci6n gastrica de acidoJ9.Los demas peptidos ejercen una acci6n inhibitoria de lasecrecion acida, actuando, 0 no, sobre la sintesis de gas­trina.

La secreci6n pancreatica de enzimas es estimulada porla bombesina, colecistoquinina, gastrina, motilina, PHI,secretina, VIP, neurotensina y sustancia P40. EI controlfisiol6gico de la regulaci6n de dicha secrecion s610 ha sidodemostrado en la colecislOquinina41 , que estimula la se­creci6n pancreatica de enzimas, yen el PP, que ejerce unefecto inhibitorio42

•

La secreci6n de hidrogenocarbonato se estimula porlos mismos peptidos que intervienen en la estimulacionde la secreci6n pancrealica de enzimas. Su regulacion fi­siol6gica se !leva a cabo por la secretina41 .

La colecistoquinina, gastrina, GIP, glucagon, neuro­tensina, PHI, secretina y VIP aumentan la secrecion deagua y electrolitos en el intestino, ya sea por estimula­ci6n directa 0 por inhibici6n activa. Ha sido comproba­do el efecto fisiol6gico que posee el GIP en la regulaci6nde esta secreci6n4l .

En cuanto a la influencia en la motilidad gastrica, detodos los peptidos citados en la tabla IV, s610 la motilinaincrementa, el resto retrasan el vaciaco gastrico. La mo·lilidad intestinal y del colon aumenta con la colecislO·qui nina, gastrina, insulina, motilina y sustancia P, los res­tantes son inhibidores44. 45.

Actualmente pueden ser medidas en ellaboralorio eli­nico las concentraciones sericas 0 plasmaticas de la rna·yor parte de los peptidos gastrointestinales, por mediode radioinmunoamllisis46.47.48. Debido a que cada uno deestos peptidos posee funciones reguladoras multiples delsistema gastrointestinal y, que cualquier actividad diges­tiva, a su vez, puede influenciarse por todos e11os, es di­ficil conocer exactamente la importancia que tienen cadauno de eUos en la genesis de la patologia digestiva. Aun­que se supone que las alteraciones en las concentracio­nes sericas de estos peptidos son secundarias a la enfer·medad, salvo en el caso de los tumores secretantes depeptidos, todavia no esta del todo claro si estas altera­ciones son causa 0 efecto de enfermedad.

No siempre la concentraci6n en suero de estos pepti­dos es un fiel reflejo de la cantidad que se ha producidodel mismo~9, no todos los peptidos reguladores son ver·tidos al torrente sanguineo, ya que pueden tener funcio­nes locales paracrinas y neurotransmisoras.

Por otro lado antes de proceder al estudio serico dealgun peptido regulador gastrointestinal en una determi­nada palOlogia hemos de tener en cuenta los problemasanaliticos derivados del metodo utilizad050. EI antisue­ro que se emplea, usual mente, en la determinaci6n de laconcentraci6n de estos peptidos por la tccnica de radioin­munoanalisis se ext rae del cerdo, y se ha demostrado queexisten diferencias estructurales de un mismo peptido re­gulador entre distintas especies, dando lugar a una cier­ta inespecificidad que conduce, por un lado, a que losanticuerpos del antisuero no reconozcan la heteroge­neidad molecular intrapeptidica humana, y por otro, aque el parecido estructural entre diferentes pcptidos deuna misma familia Ileve a la aparici6n de reacciones cru­zadas entre ellos, 10 cual hace que puedan existir erroresde interpretaci6n51 . Tambien se debe tener en cuenta ala hora de analizar los resultados, la existencia de di­versos facto res que pueden alterar la reacci6n antigeno-

anticuerpo: pH, concentraci6n de solutos, interferenciasmediadas por proteinas, reacciones inespecificas, etc. aun­que estos problemas pueden ser obviados, en pane, al es­tandarizar el metodo.

Gastrina

Existen en el organismo diversas formas quimicas degastrina52• 53, De todas elias s610 en tres ha sido demos­trada la presencia de actividad biol6gica:

-Gastrina-34 (big gastrin), polipeptido lineal com­puesto de 34 aminoacidos, es la forma predominante ensangre.

-Gastrina-17 (little gastrin), compuesta de 17 aminoa­cidos, es la forma mas potentemente activa en la eSlimu­laci6n de la secreci6n gastrica de acido.

-Gastrina-14 (mini gastrin), resultado de la degrada­ci6n proteoHtica de la gastrina-34.

Cada una de estas variantes puede prescntarsc, 0 no,junto a un grupo sulfato unido al aminoacido tirosinade la secuencia terminal Tir-Gly.Met-Asp·Phe-NH2•

Se han descubieno otras forma inmunorreactivas degastrina: gastrina-45, gastrina gigante (big-big gastrin),gastrina-4 (tetrina); no obstante se desconoce e1 papel quedesempenan en la regulaci6n fisiol6gica de la digesti6n.La gastrina-5 (pcntagastrina) es un derivado sintetico conuna potente acci6n farmacol6gica sobre la cstimulaci6nde la secrcci6n gastrica de acid054 .

La actividad biol6gica de las variantes de gastrina ra­dica en la secuencia de aminoacidos terminal Trp-Met­Asp-Phe-NH255, comun a todas elias, pero la potenciabiol6gica difiere segun la variante que se trate.

Acciones biol6gicas

La funci6n biologica mas importante de la gastrina esla estimulaci6n de la secreci6n gastrica de acid05\ enrespuesta a diversos estimulos: distension antral, ingestade alimentos (fundamentalmente proteinas), alcohol, ca­feina, etc., existiendo una contrarregulaci6n negativa desu secreci6n a valores de pH gastrico inferiores a 2,5 57 .En el est6mago estimula tambien la secrecion de pepsi­n6geno y de factor intrinseco.

En el pancreas estimula la secreci6n enzimatica y deinsulina, actuando debilmente sobre la secreci6n de aguae hidrogenocarbonat058.

Disminuye la absorci6n de agua y clectrolitos en cl in­testino delgado, aumcntando la motilidad intestinal y re­trasando el vaciado gastrico.

Posee una intensa actividad tr6fica sobre la mucosagastrointestinal: estimula la proliferaci6n celular e imper­meabiliza la barrera mucosa59

Valor semiol6gico

De todos los peptidos gastrointestinales con funcionesreguladoras de los procesos digestivos es la gastrina la queposee mayor aplicabilidad diagn6stica.

La medida de la concentraci6n serica de la gastrina esfrecuentemente utilizada para afirmar 0 exeluir la presen­cia de gastrinoma (tumor secretante de gastrina 0 sindro­me de Zollinger-Ellison) en pacientes afectos de ulcerasgastrointestinales recidivantes60 .

QUiMICA CLiNICA 1988; 7 (3) 161

En 1954 Zollinger y Ellison describieron una nueva en~

fermedad caracterizada por la aparicion de olceras pep­ticas. aumento de la secrecion acida gastrica y tumor in­sular pancreatico; formulando la hip6tesis de que eslaenfermedad era causada por un agente humoral secreta­do por el tumor pancreatic06l • Mas tarde se demostroque el agente causal de esta enfennedad era un aumentopatologico de la produccion de gastrina en la region duo­denal y antral del estomago, provocada por un tumor decelulas secretoras de la misma. Estudios c1inieos poste­riores constataron la exigencia en algunos pacientes congastrinoma. de diarrea, esteatorrea, asi como la asocia­ci6n de esta enfermedad con otros tumores endocrinosmoltiples6l

La determinaci6n de la concentraci6n serica de gastri­na por radioinmunoanalisis es la mejor prueba disponi­ble en la actualidad para diagnosticar el gastrinoma6l •

En muchas laboratorios clinicos se viene utilizando comoprueba de diagnostico precoz en pacientes sospechososde tener la enfermedad, el cociente de la concentraci6nbasal de acido gastrico (MAO) y tras estimulo del mis­mo con pentagastrina (PAO); esta prueba posce diversasdesventajas: es molesta para el enfermo. es larga y requierela presencia de personal especializado. 10 cual encarecela misma64• Las ventajas que posee la determinaci6n dela concentration seriea de gastrina con respecto a las prue­bas de atidez son: metodologia relativamente sencilla ybarata, comodidad para el enfermo y sobre todo una ma­yor sensibilidad diagn6stica65 •

No obstante. cualquier aumento patoJogico de laconcentration de gastrina en suero no es necesariamen­te debido a la presencia de gastrinoma; en la gastritisatrofica con hiperplasia de celulas G66. en la enfer­medad ulcerosa gastrica y duodenal67• en gastrecto­mias parciaies. en la insuficiencia renal cronica6l •

entre otros. suele haber incrementos patologicos de estepeptido en suero. Ello plantea un problema de diag­n6stieo diferencial que puede ser reueho con la deter­minacion de gastrina habiendo estimulado su secreci6npreviamente con secretina. calcio 0 con una dieta es­tandar rica en proteinas. Teoricamente, en pacientes conhiperplasia de celulas G antrales. la ingesta oral de co­mida rica en proteinas aumenta la concentraci6n de gas­trina. mientras que la administraci6n endovenosa de se­cretina 0 de calcio disminuye dieha concentraci6n. Encasos de gastrinoma. la ingesta de proteinas no ahera laconcentracion de gastrina, provocando tanto la secreti~

na como el calcio una elevacion de la concentracion dela misma70 • De las pruebas de estimulacion antes men­cionadas, la mayor especificidad diagnostica para el gas~trinoma. se consigue can la determinaci6n de gastrinabasal y tras la estimulacion con secretina". desconocien­dose todavia las interrelaciones existentes entre estos dospeptidos.

Sc han descrito otros tumores productores de gastri­na, de origen no pancreatieo. como el adenoma hepati­ca, adenoma paratiroidco y cistoadenocarcinoma muci­noso de ovarioS8 • Asi mismo, el gastrinoma puedeformar parte del sind rome de neoplasia endocrina mul~

tiple tipo I (MEN I) asociandose a tumores paratiroi.deos e hipofisarios71 , 0 formar parte del sindrome deneoplasia endocrina multiple lipa (MEN II), si se asociaa feocromocitomau .

Se ha intenlado implicar a la gastrina como agente cau­sal de las ulceras pepticas gastricas y duodenales, con re­sultados bastante discordantes hasta la fecha'7, 7l.

162 QUfMICA CLiNiC..... 1988; 1 (3)

Colecistoquinina

La forma molecular principal de la colecistoquininaes una cadena polipeptidica de 33 aminoacidos(colecistoquinina-33); sin embargo, existen otras varian~

tes identificadas mediante radioinmunoanalisis:colecistoquinina~39, colecistoquinina~8'~. entre otras. Lafraccion biologicamente mas patente de la molecula ra~

diea en la secuencia terminal Asp-Tyr~Met~Gly-Trp-Met~Asp-Phe-NH2 • comun a las formas anteriormente men­cionadas. siendo la secuencia Gly-Trp-Mel-Asp-Phe-NH1semejame a las moleculas de gaslrina y ceruleina. Lacolecistoquinina-8 y. otra nueva forma molecular, lacolecistoquinina-4 han sido aisladas en ahas concentra­ciones en intestino y cerebra7s , aCluando posiblementecomo neurotransmisores.

Acciones biol6gicas

Entre sus acciones biologicas mas importantes des~

lacan:- Estimulacion de la contraccion de la vesicula biliar,

relajacion del esfinler de Oddi y contraccion del esfinterpi1orico.

- Aumento de la motilidad en inteslino delgado y co­lon. incrementando la sccrecion de agua y electrolitos enellos.

- En el pancreas estimula intensamente la secreci6nde enzimas. de agua y de hidrogenocarbonato, asi comola liberacion de insulina".

Su accion a nivel nervioso central no esta aclarada, sinembargo. se especula sobre el efecto de la colecistoquini~

na sobre el centro nervioso de la saciedad; parecer ser,que el aumento de colecistoquinina disminuye elapetiton .

La comida es el estimulo mas potente para la secre­cion de colecistoquinina. siendo los aminoacidos. acidosgrasos y calcio, los que mas influyen en su Iiberacion

Valor semiol6gico

La aportaci6n dc la dctcrminaci6n de colecistoquini­na al diagn6stieo de patologia digestiva es actualmentepequeno. Este hecho sc debe, sabre todo, a problemas me·todol6gicos en los radioinmunoanalisis utilizados71. 79, noha side encontrado un antisuero totalmeme espec:ifico queobvie los problemas de reacciones cruzadas con los de­mas miembros de su misma familia. existen dificultadesen el marcaje radiactivo de la molecula, y el tiempo devida media de la colecistoquinina en suero es muy corto.de escasos minutos. ya que es rapidamente degradada porel riMn.

No ha sido probada la existencia de tumores secretan·tes de colecistoquinina. aunque en algunos casos de gas­trinoma se han encontrado concentracioncs sericas elc­vadas de estc peptido, quizas secundarias al aumento deacidez gastrica provocado por la gastrina, ya que la dis­minuci6n del pH gastrieo es un estimulante de la secre­ci6n de colecistoquinina74 •

E"isten divergencias sobre la relaci6n entre las en fer­medades ulcerosas gastrointestinales y la concentracionserica de eolecistoquinina. Hay estudios que demuestranla CKistencia de concentraciones disminuidas de colecis­loquinina en estas enfermedadesto• otros indican 10

contrarioSI , aportando Que posiblemente la disminuci6nde colecistoQuinina en suero se deba a efectos medica­mentosos. Cuando se estimula la secrecion de esta hor­mona a parlir de una dieta rica en aminoacidos y acidosgrasos, se produce un mayor aumento de la concentra­cion serica de este peptido en pacientes afeclos de ulcusgastrointestinal, si 10 comparamos a un grupa control depersonas sanas··.

En pacientes afectos de insuticiencia pancreaticas exocri­na se han encontrado concentraciones sericas e1evadas decoledstoQuinina. La falta de enzimas pancre3.ticas en estaenfermedad provoca, por un proceso de retroacci6n nega­tivo, un aumento de la concentrad6n de coledstOQuininapor parte de las celulas I intestinales, con la finalidad deestimular al pancreas para poder compensar el deficit exo­crino de este organo'Z. Bas:indose en esle hecho, diversosautores han considerado Que la colecistoquinina puedeser utilizada como estimulante de la secreci6n pancreatica,para valorar por medio de la medida de la actividad enzi~

matica de la tripsina, la funcionalidad de este 6rgano'l.En la insuficiencia renal cronica puede producirse un

aumenlO de la concentracion de colecistoquinina aI estaraherado su mecanismo de excreci6n16•

Secretina

De las diversas formas moleculares de secretina, la va­riante compuesta por 27 aminoacidos (secretina-27) es laprincipal, las restanles son precursoras de la anterior ycon un mimero de aminoacidos superior a 27. La simili­IUd de la secretina con el glucag6n reside en la posicionde 14 aminoacidos de la secretina-27s-. Para Que tengaactividad biol6gica la molccula de secretina-27 debe es­tar inlactas'.

Acciones biol6gicas

EI papel fisiol6gico fundamental de la secretina es laestimulaci6n panerealica de enzimas, agua, eleetrolilosy, sobre todo, de hidrogenocarbonato, a traves de unaumemo del AMPc en las cclulas ductales86

•

Otras acciones son:- Inhibici6n de la motilidad gastrointestinal.- Estimulaci6n de la secreci6n de agua yeleclrolitos

cn las glandulas de BrUnner, inhibiendo la absorci6n in4

lestinal de los mismos.- Aumemo de la secreci6n de agua y electrolitos a ni~

vel hepaticol7 • Es agonista de la colecistoQuinina en laeSlimulacion de la conlraedon de la vesicula "biliarU.

- Tiene un declo Ir6tico sobre cI crecimiemo pancrea·lico.

A dosis altas de secretina se produce una liberacionplasmatica de insulina.

EI factor modulador principal de su secreci6n es el pHgaslrico, a valores de pH infcriores a 4,5 se estimula suliberaci6n celular, inhibiendose con cifras de pH supe­riores a la indicada antcriormente. Sin embargo, la pre­sencia de alimento en cl csl6mago no parece ser un fac­tor cstimulador de su sccreci6n19•

Valor serniol6gico

La utilizaci6n mas importante de la secretina en eI la

boratorio clinico, radica en el hecho de Que su infusionex6gena provoca disminuci6n de las concentraciones se~

ricas de gaslrina en individuos no afectos degastrinomaM , utilizandose como prueba de provocaci6npara dislinguir la hipersecrecion primaria de las hiperse­creciones secundarias de gastrina.

Otro uso de la misma, junto con la colecistoQuinina,es servir de prueba de estimulaci6n de la secred6n pan­creatica exocrina90 • Si al administrar secretina y colecis­tOQuinina, no se produce un aumento significativo de laconcentracion enzimatica de tripsina en suero, pucde diag­nosticarse insuficiencia pancreatica.

No se tienen pruebas concluyentes de la existencia detumores secretantes de secretina, sin embargo, en pacien­tes con gastrinoma se ha puesto en evidencia eI aumentode la concentraci6n serica de esle peptido, probablemen~te debido al mantenimiento de un pH gastrico muy <ici­do en estOs enfermos91 •

Algunas enfermedades Que desencadenan el sindromede mala absorci6n suele ir asociadas a insuficiencia pan·creatica e hipocontractibilidad de la vesicula biliar, he·cho Que ha conducido a la suposici6n de Que en estas si·tuaciones podria haber una alteraci6n en el mecanismode acci6n de la secretina y de la colecistoquinina por unpresunto deficit de las mismas92.'J. Sin embargo, estu­dios anatomopalol6gicos del yeyuno de sujetos afectosde celiaQuia demuestran una hiperplasia de las celulas Iy S encargadas de la sintesis de colecistoQuinina y secre­tina respectivamente". Puede Que la alteraci6n no estea nivel de la sintesis sino de la liberaci6n de estashormonasfl , 0 bien Que exista algtin problema a nivel dereceptores en el pancreas y en la vesicula biliar.

Somatostatina

EI I\~rmino somatostatina engloba una serie de poli­peplidos Que poseen en com Lin una secuencia ciclica de14 aminoacidos, correspondiente a la primera forma mo­lecular descubierta, la somatoslatina-14. Las dem<is va~

dames, somatostalina-28 (prosomatostatina) y las formasmoleculares de mas de 120 aminoacidos (preprosomatos4

tatinas) se consideran precursores moleculares de lasomatoslatina-14\16. La somatostatina-28 es la forma bio­logica mas activa!n.

Mas del 90070 dc la somatostatina inmunoreactiva sesintcliza cn las cclulas D del tracto gastrointestinal y pan­creas, el 10070 restante es sintetizado en celulasncrviosas9ll , 10 cual hace suponer la existencia de diver­sas modalides de aCluaci6n: neurorreguladora, neurotras­misora, endocrina y paracrina.

Acciones biol6gicas

La somatoslalina esla presente en sangre a muy bajasconcentraciones, 10 cual, junto con la inespecificidad delos antisueros empleados, hacen dificultosa tanto su me­dida, como cl conocimiento de que forma molecular esla Que ejercc su accion en una determinada situaciOn.

Sc Iibera a sangre en presencia de varios estimulos: in~

gesta de alimentos, sobre todo de grasas, 10 Que conducea un aumento de la concentrad6n plasmalica desomatostatina4 14 y somalostatina-28'9' 100. 101; infusion pa~

renteral de acidos grasos Iibres10l• La vagotomia, asi

QUfMICA CLiNICA 1988: 7 (3) 163

como la administradon de atropina, atenuan su respues­ta ante la ingestion de alimentos, 10 cual hace suponerun control nervioso de dicha secrecion l

"". Ha side com­probada una interrelacion putativa local entre la soma­tostatina y la gastrina, motilina, se<:retina y VIP.

La somatostatina es un polipeptido con fundones fun­damentalmentc inhibidoras:

- Inhibe la secredon gastrica de addo, ya sea direc­tamente 0 por inhibicion de la secrecion de gastrina lOS ,

Inhibie tambicn la secrecion de factor intrinseco y de pep­sinogeno.

- Inhibe la set:recion pancreatica de agua, enzimas ehidrogenocarbonato dire<:ta 0 indirectamente, actuandosobre la secrecion de secretina y colecistoquinina.

- Inhibe la Iiberacion de insulina, glucacon, colecis­toquinina, motiJina, VIP, PP Y Olpl06. 107. illS,

- A nivel central inhibe la somatotropina lO9 , latirotropinallo y la corticotropinalll , Actua sobre la ghin­dula tiroides inhibiendo la Iiberacion de tiroxina y detriyodotironina 112.

- Inhibe la reabsorcion de agua en eI rinon, asi comola actividad de la renina llJ •

Valor semio16gico

Aunque sc han descrito diferentcs situacioncs c1inicasasociadas a una alteracion de la concentracion serica desomatostatina, la utilidad de la misma con lines diagnos­ticos, es escasa; en cambio, dentro del campo de la tera­pCutica puede tener gran aplicabilidad lI....m.

Ha sido descrito un tumor pancreatico de cclulas D,secretante de somatostatina, denominado somatostatino­rna, que se caracteriza c1inicamente por: diabetes, hipo­clorhidria, colelitiasis, insuficiencia pancreatica exocri­na, diarrea y esteatorrea, junto a presencia de tumorpancreatico, generalmcnte asociado a metastasis delmismoIl6• 1I1• La demostracion de un aumento de la con­centracion plasmatica de somatostatina no conlirma to­talmente el diagnostico de somatostatinoma, ya que exis­ten diversas situaciones c1inicas que pueden conducir aun aumento de la concentracion de este peptido: diabe­tes, tumor carcinoide medular del tiroides, tumores bran­quiales y rectales, gastrinoma, etc, liS, 119, 120.

El papel desempenado por la somatostatina en la fi­siopatologia de la diabetes tipo I YII, ha sido objeto deestudio en los ultimos anos, no habiendose aportado has­ta el momenta datos concluyenteslll, m. In. m.

Peptido intestinal vasoactivo

El VIP es un polipeptido lineal formado por una sc­euencia de 28 aminoacidos, y con parecidos estructura­les a las molt~culas desccrctina, OIP y glucagon. Esta pre­sente en un alto contenido en todo el plexo mientericogastrointestinal y en el sistema nervioso centrapu. Aun­que existen evidencias de formas moleculares multi­ples12S, la mayor parte de su inmunorreactividad en san­gre es debida a la forma anteriormente descrita.

Acciones biol6gicas

Debido a su amplia distribucion nerviosa, es el pepti­do regulador gastrointestinal con mas evidencia de po-

164 QUiMICA CLiNICA 1988; 7 (3)

seer una funcion neurotransmisora.Sus acciones mas importantes son la vasodilatacion y

relajacion de la musculatura lisa en los sistemas circulato­rios, pulmonar. genitourinario y gastrointestinap!6.I!l.12l.

A nive! de sislema gastrointestinal, muchas de las ac·ciones biologicas que posee son semejames a la de la se·cretina, glucagon y OIP, incluso ha sido consideradocomo agonista de la accion de la secretinam.

EI VIP inhibe la secreci6n gastrica de acido ypepsinogeno uo. No existe un aumento de su concentra­cion scrica tras la ingesta de alimeRlos. sin embargo, elestimulo vagal puede causar su liberation.

Incremenla la secrecion de agua y eleclrolitos por elpancreas, intestino delgado y colonll], inhibiendo la ab­sorcion de dichas sustancias.

ESlimula la liberati6n pancreatica de insulina, gluca­gon y somatostatina, Interviene en el metabolismo hidro­carbonado estimulando la glucogenolisis lJ2 ,

Se ha implicado al VIP en la regulaci6n de la secre­cion de hormonas hipofisariasUl •

Valor semiol6gico

Se han encontrado altas concentraciones de VIP enplasma y extractos tumorales de pacientes afectos de gan­glioneuromas y neuroblastomas, asi como tambicn en eIsind rome de Verner-Morrison, tumor pancreatico carac­terizado por diarrea acuosa, aclorhidria gastrica y pcrdi­das de ion potasio e hidrogenocarbonato, que evolucio­na hacia la deshidratacion y acidosis,)./,·m. Todo clio hasugerido que el agente eliol6gico de eslas enfermedadespodria ser un aumento palologico de la concentracion deVIP, provocado por un tumor secretante de este peplido(((Vipoma») y que pod ria tcner diferentes expresiones cli­nicas segtin su asentamienlo en pancreas 0 en lejido ner­vioso. No todos los pacientes afeclOS de sindrome deVerner-Morrison poseen un aumeRlo palologico de lasconcentraciones sericas de VIP, es posible que existanOtTOS agentes causales de cste sindrome. Sin embargo elvalor predictive positivo de la determinacion serica deVIP para el «vipoma)), es muy alloM .

Se han encontrado concentraciones elevadas dc VIP,en suero de enfermos afeetos de insuficiencia hepatoce­luiar IJ6, quizas debido a que este peplido en condicionesnormales, se inactiva a su paso por cI higado.

En algunos casos de enfermcdad de Crohn se han ha­lIado aumentos de la concentracion serica de VIP, estan­do disminuidos en la enfermedad de ChagasU7 •

Polipeptido inhibidor gastrico

El polipeptido inhibidor gastrico (OIP) esta formadopor una secuencia de 43 aminoacidos, 15 de los cualesocupan la misma posicion que en el glucagon y 9 coinci­den con la estructura de la secret ina. Su actividad biol6­sica sc rcaliza gracias a la sccuencia de aminoacidos com­prendida entre los aminoacidos 15 y 38 111• Ha sidodescrita otra forma inmunorrcactiva de VIP, la cual estaformada por una secuencia de aminmicidos mas larga quela anteriormente descrita, constilUyendo el 20070 del 01 Ptotal inmunorreactivo.

EI OJP es un producto de las celulas K de duodenay yeyuno IJ9).

Acciones biol6gicas

La estimulacion de la secrecion de GIP se produce alingerir alimentos, sobre todo grasas y azucaresl40 •

En un principio se pens6 que la principal acci6n fisio­16gica del GIP era la inhibicion de la secreci6n de acidopor el est6magol41 , posteriormente se comprobo que estehecho s610 sucedia con concentraciones muy elevadas delmismo l42.

La principal accion fisiologica de este peptido es la es­timulacion de la secrecion pancreatica de insulina, cuan­do aparecen en suero concentraciones elevadas deglucosal4J . EI GIP pod ria formar parte de un eje este­roinsular activo l44. 141, que se pondria en marcha tras laingesta de hidratos de carbono y grasas, 10 que daria lu­gar a una estimulacion intraluminal directa de las celu­las K para secretar el peptido, el cual a su vez esdmulariala liberaci6n de insulina, y el aumento de insulina en sueroejerceria un retrocontrol negativo sobre la produccion deGIP.

Valor semiol6gico

EI valor semiologico del GIP es escaso. Se han reali­zado diferentes estudios encaminados a re[acionar alte­raciones de la concentracion serica de GIP con la etiolo­gfa de la obesidad.

Las concentraciones aumentadas de GIP e insulinaen pacientes obesosl44 • 145, hacen concebir la hipotesisde que el mecanismo etiopatogenico de la enfermedadse deba a una alteracion de la retroaction negativa enla liberaci6n de GIP por parte de la insulina. Aunqueparece que esta hipotesis se va confirmando a travesde los estudios realizados, todavia se desconoce cualesson los mecanismos intrinsecos que regulan el eje ente­roinsular.

Probablement~ tambien, una alteracion del mecanismoenteroinsular sea el responsable de las altas concentra­ciones de este peptido halladas en el suero de pacientesafectos de diabetes mellitus tipo 11 141 y en la hiperlipo­proteinemia tipo IV 148 .

Motilina

Los conocimientos que se poseen sobre la secuencia deaminoacidos caracteristica de la motilina provienen de losestudios realizados en el cerdo (Sus scmfa), ya que no hasido sintetizada ni purificada motilina humana. La mo­tilina porcina es un polipeptido lineal de 22 aminoaci­dos, con una masa molecular relativa aproximada de2700149 •

La sfntesis de este peptido ocurre en las celulas emero­cromafines EC del duodeno y parte superior de yeyuno;sin embargo, se ha demostrado su localizacion a nivel delsistema nervioso central ISO. 151.

Aunque no se sabe cxactamente cual es el estfmulo prin­cipal que provoca su Iiberacion celular, se ha comproba­do la existencia de un aumento significativo de su con­centracion serica tras la ingesta de alimemos por via oraly, sobre todo, tras la ingesta de grasas l12 . La acidifica­cion y alcalinizacion artificial del estomago, parecen serestimulantes de su secrecion l10. Se produce un descensoen su concentracion serica tras la administracion endo­venosa de somatostatina lSJ .

Acciones biol6gicas

Los estudios realizados in vitro e in vivo sobre sereshumanos y animales, demuestran que la motilina provo­ca la contraccion tonica de la musculatura lisa del esto­mago, intestino delgado y colon, con un efecto mas po­teme que el experimentado por la acetilcolinalS-l. Se creeque este efecto se produce a traves de la movilizacion deiones calciolss .

La motilina provoca una propagaci6n del complejomioelectrico digestivo en direccion caudaP16, facilitandola progresion del a[imento a [0 largo de todo el tubo di­gestivo.

Estimula la secrecion de pepsinogeno gastrico l57.

Valor semiol6gico

La utilidad c1fnica de la medida de la concentra­cion serica de motilina no ha sido aun establecida, sibien ha sido estudiada su relacion con enfermedades gas­trointestinales en las que esta alterada la motilidad nor­mal de la musculatura lisa del tubo digestivo. Asf, endiarreas de diversa etiologfa se ha demostrado un aumen­to en la concentracion serica de motilina, que disminu­ye tras el tratamiento oportuno l58. IS,}. Por otro lado suconcentracion en suero esta disminuida en paciemcs afec­tos de constipacion, asf como en casos de megacolonidiopatico l60, siempre que la medida se real ice tras laingesta de alimentos. Durante el embarazo se ha cons­tatado, tambien, una disminucion de la motilina circu­[ante 161.

Polipeptido pancreatico (PP

Esta formado por una cadena lineal de 36 aminoaci­dos y tiene una masa molecular relativa aproximada de4200. Se localiza, en un 93070, en las ceIulas PP distribui­das en los islotes y en el parenquima exocrino pancreati­co, con predominio en la porcion del pancreas adyacenteal duodeno l62; una pequena cantidad de PP se produceen celulas del tubo gastrointestinaP6J.

EI estimulo principal de la secrecion celular de cste pep­tido es la ingesta oral de alimentos, fundamentalmenteprotelnas, seguido por las grasas y los carbohidratos l6ol .La hipoglucemia inducida por la insulina es otro estimu­lame de su secreciOn42 .

Su Iiberacion es generalmente bifasica, al cabo de loscinco minutos de la ingesta se produce un aumento dela concentraci6n serica de PP, disminuyendo progresiva­mente durante los 45 minutos siguientes; se vuelve a al­canzar un nuevo aumento de su concentracion a la horasiguiente de la ingesta, manteniendose esta vez concen­traciones elevadas de PP durante un espacio de 5horas6S. Parece ser que estas fluctuaciones podrian estarasociadas a los incrementos ciclicos de las secreciones bi­liares y pancreaticas, asf como a las actividades fasicasdel complejo motor interdigestivo del duodeno l65 .

La secrecion normal de este peptido requiere la exis­tencia de una via vagal intacta U'>6, 10 cual supone la im­portancia que tiene la fase cefalica de [a digestion en laliberacion celular del mismo.

QUIMICA CLiNICA 1988; 7 (J) 165

Acciones biol6gicas

EI PP posee un efecto opuesto a la acci6n de la cole­cistoquinina, inhibe la secreti6n pancreAtica de agua, elec­trolitos y enzimas, inhibiendo, tambien la contracci6n dela vesicula biliarG.

Parece ser que ejerce un efecto inhibidor sobre la mo­tilidad intestinal y col6nica, pudiendo antagonizar la ac­ci6n que efectua la motilina sobre el complejo motorinterdigestivo1M.

Estimula la secreci6n gastrica de acido y pepsin6­geno 161.

Valor semiol6gico

Se han encontrado aumenlOS en la concentraci6n dePP en plasma y extractos tumorales de individuos afec­tos de diversas neoplasias endocinas pancreaticas: gas­trinoma, (wipoma», insulinoma, glucagonoma, sindro­me de neoplasica endocrina multiple tipo J168.169, por 10que durante ai'Jos se consider6 que el PP podria ser utili­zado como un buen marcador de tumor pancreaticol69,no obstante estudios posteriores han desacreditado estaaseveraci6n l70.111, al demostrar que no siempre que apa­rece neoplasia pancreAtica secretora se produce un aumen­to concomitante de la concemraci6n serica de PP. Tam­bien se han detectado concentraciones aumemadas de PPen suero de enfermos afectos de tumores carcinoides decolon y rectom.

En 1976 se public6 el primer caso de hipersecreci6n pri­maria de ppl6' en un paciente con c1inica sugestiva depadecer «vipoma», sin que las concentraciones sericas deVIP estuviesen aumentadas, asi empez6 a sugerirse la ideade la existencia de un nuevo tumor secretor pancreaticoal que se denomin6 «ppoma»; poco es 10 que se conocesobre este posible tumor, ya que el numero de los casosreponados por la literatora es escaso.

La magnitud de la respuesta del PP a la ingesta de co­mida y a la hipoglucemia mediada por insulina ex6gena,ha sido utilizada como una medida de la imegridad delsistema nervioso aut6nomo en paciemes con neuropatiadiabelica. As! ha side comprobado que el deterioro enla secreci6n de PP en algunos enfermos diabeticos, po­drla utilizarse como un signo precoz de afecci6n nervio­sa en estos pacientesl7J • Esta conclusi6n serla la conse­cuencia de la demostraci6n de que la secreci6n de PP esdependiente de una via vagal·colinergiea intacta. Esta ca­racteristica ha side la base de posteriores estudios encami­nados a demostrar que la medida de PP tras hipogluce­mia inducida por insulina en enfermos vaguectomizadospodria ser util para confirmar el exito 0 fracnso de la sec­ci6n vagal terapeutica en estos pacientesl66.

Debido al hecho de que las celulas pancreaticas pro­ductoras de PP son las primeras que se destruyen en unapancreatitis cr6nica, la medida de PP tras estimulaci6nprevia del individuo con comida, hipoglucemia insulini­ca 0 secretina, puede ser uti! para valorar el grade de de­terioro glandularI1~).

Sustancia P

Es un polipeptido lineal con una secuencia de II ami­noacidos y con una masa molecular relaliva aproximadade 1350, que presenta cierto parecido estruclural con las

166 QUIMICA CLfNICA \988; 7 (3)

endorfinas l1S •

Esta considerado como un neuropeptido en las neuro­nas del plexo mienterico dellubo digestivo, habiendo sidolambien detectado a nivel del sistema nervioso central,glandula pineal, en fibras nerviosas aferentes amielini­cas de las rakes dorsales y en las raices nerviosas del apa­rato respiratoriol16. A nivel de la mucosa digestiva se 10­caliza en las celulas enterocromafinesln •

Acciones biol6gicas

Esta implicado en la regulaci6n de la actividad de lamusculatura lisa. Ha sido demoslrado in vitro Que con·centraciones muy bajas de sustancia P determinan unaintensa contracci6n de la musculatura lisa intestinal, invivo aumenta eI peristaltismo intestinaP1!. Ha sido de­mostrado su efecto constrictor a nivel del esfinter esofa­gico inferior '1'il.

A nivel vascular su acci6n es inversa, provocando unavasodilataci6n mas importante que la ocasionada por laadministraci6n de histamina °serotonina l80 •

Estimula la secreci6n pancreatica exocrina ,sl y la se­creci6n salivaJl!2.

A nivel centralia sustancia P se comporla como unneurorregulador con efectos analgesicos'&J.

Valor semiol6gico

En algunos tomores carcinoides se han encontrado va­lores elevados de su concentraci6n plasmatica, seguramen­te debido a su localizaci6n en celulas cromafines com­partida con la serotoninal&l; se considera que podria serla responsable del rubor facial que presentan estospacientes11S.

En casos aislados de la enfermedad de Chagas hay undescenso de la concentraci6n de sustancia pm.

Bombesina

Es un polipeptido de 14 aminoacidos con parecidos es­tructurales a una nueva molecula peptidica aislada en ce­lulas de la mucosa gastrica del cerdo, denominado pep­tido liberador de gastrina (ORP'9, por 10 que se suponeque posean acciones biol6gicas semejantes.

Estudios radioinmunol6gicos e inmunocitoquimicos in­dican que la bombesina esta presenle en neoronas y fi·bras de los plexos nerviosos intramurales del est6magoy duocteno 't6 , por 10 que su funci6n es esencialmenteneurotrasmisora 0 neurareguladora; en menor camidadse encuenra en celulas endocrinas del antra, duodeno ypancreasI"'.

Acciones bio16gicas

EI peptido bombesina es un potente estimulador dela secreci6n de diversos peptidos reguladores gastrointe·tinales, sobre todo de la gastrinalU y en menor grade dela somatostatinal19. Sus efectos con respecto a la Iibera·ci6n de insulina son contradictoriosl90. 191.

Inhibe fuertemente el vaciado gastrieo, enlenteciendola entrada de quimo en duodeno, provocando asi una es­timulaci6n mas continuada, por parte del alimento, de

las celulas G antrales praductoras de gastrina l91 . EI pHacido del estomago no actua como modulador de la se­crecion de bombesina, a difereneia de otras peptidos queestimulan la secrecion de gastrina l91 .

Actualmente no se conoce ninguna aplicacion diagnos­tica de la medida de bombesina en suero, no obstante,en casos experimentales ha sido utilizada para favorecerla secrecion de gastrina188 .

Enteroglucag6n (glucagon-likeinmunoreactivity 0 GLI

Con este nombre se agrupan un mimero de peptidoscon aceiones biologicas e inmunoreactividad semejantesa la moll~cula de glucagon pancreatico, pero con propie­dades fisico-quimicas diferentes. En su estructura, com­puesta por una secuencia de mas de 100 aminoaeidos estacontenida la molecula de glucaconl94. 19~.

EI enteroglucagon se localiza en las celulas L de tubodigestivo, incrementandose su concentracion en las por­ciones terminales del mismo (ileon y colon)I96.

Se libera por estimulos intraluminales, Iras la ingeslade carbohidratos y grasas. Olros factores que estimulansu secrecion son: hipoglucemia provocada por la admi­nistracion exogena de insulina 197 y la administracion dearginina por via enteral 0 endovenosal'~8.

Acciones biol6gica

Poco se conoce sobre las propiedades biol6gicas de es­las suslaneias. Los estudios realizados sobre la glicenti­na (componente de la familia del enieroglucag6n)l96 de·muestran que puede ser considerada como un precursordel glucagon, por 10 que es probable que tenga accionessemejanles, asi podria estimular la glucogenolisis, gluco­neogenesis, lipolisis y cetogenesis, sin embargo no exis­len esludios concluyentes que 10 demuestren.

ESlimula la produccion de AMPc en las ceIulas del areaoxintica del estomago, con una potencia mayor que laejereida por el glucagon pancreatico, considerandose alenleraglucag6n como un modulador de la secreci6n aei­da del estomago19'l.

Parece ser que ejerce una funcion tr6fica sobre la mu­cosa gastrointestinal l98.

Valor semio16gico

Se han encontrado concentraeiones elevadas de ente­roglucag6n en suero de pacientes afectos de vaeiado gas­trointestinal rapido '99•lOO •

Diversos tumores renales que se asocian con hiperple­sia del intestino delgado y malaabsorei6n intestinal, pue­den dar lugar a aumentos de enteroglucagon en suera,pudiendo volver a concentraeiones sericas fisiologicas unavez se ha extirpado el tumor201 .

Sin embargo, su utilidad clinica en estos momentos esnula.

Agradecimiento

Mi agradecimiento al Dr. Miguel Angel Navarro, jefede la Secei6 d'Hormones del Servei de Bioquimica Cli-

nica de I'Hospital de Bellvitge «Princeps d'Espanya}}, quecon su colaboraci6n ha hecho posible que esta revisi6nse lIeve a termino.

Bibliollllllfill

l. Bayliss WM, Starling EH. The mechanism of pancreatic secretio.J Physiol 1902; 28:325-3.:'i3.

2. Varas MJ. Revisi6n de las hormonas gastroenteropaticas. En VarasLorenzo MJ, ed. Endocrinologia gastrointestinal. Barcelona: Edi·ciones Toray, 1983; 1-4.

3. Mutt V. Secretin: Isolation, structure and function. In Glass GBJ, Ed.Gastrointestinal Hormones. New York. Raven Press, 1980; 85-126.

4. MUll V. Cholecystokinin: Isolation. structure and function. In GlassGBJ. Ed. Gastrointestinal Hormones. New York. Raven Press, 1980:169-221.

5. Said 51, MUll V. Isolation from pon::ine intestinal vall of a vasoac­tive OCtacosapeplide related to secretin and to glucagon. Eur J Bio·chern 1972; 28:199-204.

6. McGuigan JE. Gastric mucosa intracellular localization of gastrinby inmunonuorescence. Gastroenterology 1969; 55:315-327.

7. Said SI, Rosenberg RN. Vasoactive intestinal polypeptide: Abun­dam immunoreactivity in neural cell lines and normal nervous tis­sues. Science 1976: 192:907-908.

8. Terenius L. Endogenous peptides and analgesia. Anesthetics, anal·gesics, and anti-innammatory agents. Ann Rev Pharmacol TOllieol1978; 18:189-204.

9. MUll V. News approaches to the determination of polypeptide hor­mones. Trends Neurosci 1983; 6:357-360.

10. Thttmoto K. Isolation and characterization of peptide YY (PYY)a candidate gut hormone that inhibits pancreatic exocrine secretion.Proc Natl Acad Sci USA 1982; 79:2514-2518.

11. Nakanishi S. lnout A, Kita T et al. Nucleoitde sequence of clonedcDNA for bovine conicotropin-.8-1ipotropin precursor. Nature 1979;278:423-427.

12. Garrido A, Rossi J, Pab6n M el at. Hormonas gastrointtstinales.Medicine 1984: 1:32-43.

13. Grossman Ml. Candidate hormones of the gut. Gastrocnterology1974: 67:73Q.-31.

14. Rehfeld JE Gut hormones in clinical biochemistry. In Kemm A,Price CP, eds. Recent advances in clinical biochemistry. Edimburgh:Churchill Livingstone, 1981; 129-150.

15. Dockray GJ. Multiple molecular forms of hormones: significanceand methods of study. In Bloom SR, Polak 1M, eds. Gut hormo­nes. Edimburgh: Churchill Livingstone, 1981: 43-8.

16. Dockray GJ. Molecular evolUlion of gUl hormones. Application ofcomparative studies on the regulation of digestion. Gastroentero­logy 1977; 72:344-58.

17. Morley JS. Tracy H1, Gregory RA. Structure-function relationshipsin active C·terminaltetrapeptide sequence of gastrin. Nature 1965;207:1356.

18. Brown JC. GIP,VIP and motilin structure, function relationships.J Endocrinol 1976; 70:7-8.

19. Fletcher DR, Schulkes A, Bladin PHD et al. The effect of atropineon bombesin and gastrin releasing peptide stimulated gastrin, PPand neurotensin release in man. Regul Peptides 1983: 7:31-40.

20. RocaFJ. Polipeptido intestinal vasoactivo. En Varas Lorenzo MJ.ed. Endocrinologia gastrointestinal. Barcelona: Ediciones Toray.1983; 177-87.

21. Solcia E. Polak JM, Larsson LI et al. Update on Lausanne clasifi­cation of endocrine cells. En Bloom SR. Polak 1M, eds. Gut hor­mones. Edimburg: Chun::hill Livingstone, 1981; 96-100.

22. Said SI. Peptides common to the nervous system and the gastroin­testinal tract. In Ganong WF, ed. Fronteris in neuroendocrinology.New York: Raven Press, 1980; 293-331.

23. Friesen SR. Tumors of endocrine pancreas. N Engl Mtd 1982:306:580-90.

24. Go VLW, Miller LJ. Role of gastrointestinal hormones in the con·trol of postpandrial interdigestive gastrointestinal function. Scand1 Gastroemerol 1983; 82:135-42.

25. Aaron I, Vinik MD. Clinical aspects of the peptidtrgic system ofthe gut. Clin Chern 1985; 31:889-890.

26. Grossman MI. General conceps. In Bloom SR. Polak JM, eds. Guthormones. Edimburgh: Chun::hill Livingstone, 1981; 17-22.

27. Krieger DT. Martin JB. Brain peptides. N Engl J Med 1981;304:876-85.

28. Solcia E, Capella C, Buffa R et al. Morphological and functionalclassification of endocrine cells and related growth in the gastroin-

QUiMICA CLiNJCA 1988: 7 (3) 167

testinaltraet. In Jerxy-Glass GB, ed. Gastrointestinal homtones. NewYork: Ra~n Press, 1980; 6-12.

29. Kahn CR. Membrane receptors for hormones and neurotransmit­ters. J Cell Bioi 1976; 70:261-66.

30. Trakht IN, Grozdova 10, Vasiliev U et aJ. Evolutionary aspects ofthe biologica.l action of l;)"Clic nucleotides. BiOS)'Slems 1980;12:305·312.

31. Pastan I, ROlh J, Macchie V. Binding of hormone to tissue: Thefirst step in polypeplide hormone action. ?roc Natl Acad Sci 1966;56:1.802-9.

32. Navarro MA. Nucle6lidos dclicos. En Varas Lorem:o MJ, ed. En­docrinologia gaslrointestinal. Ban:elona: Ediciones Toray, 1983;264·80.

B. Golderg NO, Haddox MK. Ciclic GMP metabolism and involve­ment in biological regulation. Ann Rev Biochem 1977; 46:823.

34. Greengard P. Phosphorylated proteins as physiological affectors.Science 1978; 199:146·52.

35. &:hievano F. Gli ormoni gastrointestinali: bioc:himica e significatocJinico. Gioro It Chim Clin 1982; 7:337-48.

36. Konturecks S. Gastrointeslinal hormones andgasuic secretion. InJerzy-Glass GB, ed. Gastrointestinal hormones. New York: RavenPress, 1980; 529-64.

37. Dockray GJ. CholeySlokinin. In Bloom SR, Polak JM, cds. Gut hor­mones. Edimburgh: Churchill-Livingstone" 1981; 213-19.

38. Varas MJ. Relaciones entre la gastrinemia y secreci6n acida. RevEsp Enf Ap dig 1m; 51:49-68.

39. Hughes J, Kosterli12 HW, Smith lW. "The distribulion of methionine·enkephalin and leucine-enkephalin in the brain and peripheal lis·sues. Br J Pharmacol 1977; 65:639-47.

40. Tache I. Nature and biological actions of gastrointestinal peptides:current slatus. Clin Biochem 1984; 17;77-81.

41. Rayford PL Miller TA, Thompson Jc. Secretin, Cholecyslikinin,and newer gastrointestinal hormones. N Engl J Med 1976;294:1093-1098.

42. Lonovics J, Devitt P, Watson LC et aJ. Pancreatic polypeptide- areview. An:h Surg 1981; 116:1.256·64.

43. Andersen OK. Physiological effects ofGIP in man. En Bloom SR,Polak JM, eds. Gut hormones. Edimburgh: Churchill-Livingstone,1981; 256~3.

44. Chey WY. Gastroimestinal hormones and pancreatic biliary and in­testinal secretions. In Jerzy·Glass G8, ed. Gastrointestinal hormo­nes. New York: Raven Press, 1980; 565-86.

45. Dolva 1.0, Hanssen KF. Thyrotropin-releasing hormonc: distribu­tion and action in thc gastroinlestinallract. Scand J Gastroenterol1982; 17:705-7.

46.....\Jow RS, Berson SA. Radioinmunoassay of gastrin. Gastroente­rology 1970; 17:705-7.

47. Said 51. Isolalion,localization and characterization of gaslrointcs­tinat peptides. Clin Biochem 1984; 17:65~7.

48. Varas MJ, I.J.Lque MT. DiaSn6stico radioinmunol6aico de los apu­domas ga.<;UointCSlinales y pancre3ticos. Rev Clin Esp 1980;156:19-23.

49. Straus E. Radioimmunoassay of gastrointestinal hormones. Gas­troenlerology 1978; 74:141·52.

50. Straus E., Yalow RS. Artifacts in the radioimmunoassay of pepti­de hormones in gastric and duodenal secrelions. J Lab Clio Med1976; 87:292-98.

51. Pella AS. Hormonas gastrointestinales y enfermedades del apara­to digestive. En Vanu Lorenzo MJ, ed. EndocrinolOgia gastroin­testinal. Barcelona: Ediciones Toray, 1983; 281-88.

52. Rehfeld JF, Stadil F, Vil;elsoc J. Immunoreaclive gastrin compo­nenu in human serum. Gut 1974; 15:102-11.

53. Berson SA, Yalow RS. Nalure of immunoreactive gastrin alrac­ted from tissues of gastrointestinal ([act. Gastroenterology 1979;60:215-22.

54. BlackmanAH, lambert DL, Thayer WR et al. Computed nonnalvalues from peak acid out putb~ on qe" sex and body weight.Am J Digest Dis 1970; 15:783-7g9.

55. Morley JS, Tracy HJ, Gregory RA. Struclure function relations­hips in acti~ C-tcrminal tetrapeptide sequence of pstrin. Nature1965; 207:1356-61.

56. Varas MJ. Secreci6n i\cido-g.htrica. Rv Esp Enf Ap Di8 1980;58:429·38.

57. Tietz NW, Alan 0, Rinker MSet al. Gastric, pancreatic and intes­tinal funclion. In Tietz NW, ed. Clinical Chemistry. Philadelphia:WB Saunders, 1986; 1434-93.

58. Varas MJ, I.J.Lque MT. Gastrina. En Varas lorenzo MJ, ed. Endo­crinologia gasrrointcstinal. Barcelona: Ediciones Toray, 1983;52-72.

59. Walsh JH. Gastrin. In Bloom SR, Polak JM, eds. Gut hormones.Edimburgh: Churchill·Livingstone" 1981: 163-170.

60. Trudeau WL, McGuigan JE. Serum gaslrin levels inpatients with

168 QUfMICA CliNICA 1988; 7 (3)

peptic ulcer disease. Gastroenterology 1970; 59:6-12.61. Zollinger RM, Ellison EM. Primary peplic ulOO<ltion of the jcju­

num associated with islet cell tumors of the pancreqas. Ann surg1955; 142:709·28.

62. Asa SL, Kovacs K, Killinger DW et al. Pancreatic islets cell carci.noma producing gastrin, ACfH, alfa endorphin, somatostatin andcalcitonin. Am J Gasuoenterol 1980; 17:30-5.

63. An6nimo. Gastrin and sastrin related disorders. Pnspectives 1982;3 (Monografia de Clinical Assays). Travenol laboratories.

64. Bouchier IAA. Gastric and pancreatic function test. Ann Clin Bio­chem 1970; 7:122-5.

65. Go VLW, Michener S, Roddy 5 et al. Clinical relavance of regula­tory gastrointeslinal peptides. Clin Biochcm 1984; 17:82-8.

66. Korman MG, Strickland RG. Serum gastrin in chronic gastritis.Brit Med J 1971; 2:16-8.

67. Varas MJ, I.J.Lque MT, Nieto B. Valor dc la 8astrinemia en patolo­gia digestiva. Rev Clin Esp 1979; 153:293-8.

68. Korman MG, Laver Me. Hansky J. HipergaSlrinemia in chronicrenal failure. Brit Med J 1972; 1:209·\0.

69. Deveney CW, ~ney KS, Jaffe BM et at Use of calcium and se­cretin in Ihe diagnosis of gastrinoma. Ann Inlem Med 1977;87:680-6.

70. Malagelada JR. Ulcera y diarrea de origen endocrino. En VarasLorenzo MJ, ed. Endocrinologia gastroimestinal. Barcelona: Edi­ciones Toray, 1983: 289·311.

71. Brown Js, Steiner At. Medullary thyroid carcinoma and the syndro­me of multiple endocrine adenomas. OM 1982; 28:1-37.

72. Sizemorc GW, Heath H, Carney JA. Multiple endocrine ncopla­sie type 2. Clin Endocrinol Metab 1980; 9:299-302.

73. Varas MJ, I.J.Lque MT. Niveles plasmaticos de gastrina lras eslimu­laci6n con comida proteica. Rev Esp Ap DiS, 1977; 51:363-80.

74. Varas MJ. ColeciSlOquinina. En Varas Lorenzo MJ, ed. Endocri­nalogia gastrointestinal. Barcelona: Editorial TOnty, 1983; 73-9.

75. Larsson 1I, Rchfeld JF. Lacalitation and molecular heterogeneityof cholecystokinin in the central and peripheral nervous system.Brain Res, 1979; 165:201-18.

76. Go VLW. The physiology of cholecystokinin. En Bloom SR. Guthormones. Edimburgh: Churchill-Livingstone 1978; 203-7.

77. Rehfels JF, Colterman N, Larsson 1I et at Gastrin and cholecy­stokinin in central and peripheral neurons. Fed Proc 1979;38:2325-9.

78. Harvey RF, Dowsett L, Hartog M. A radioimmunoassay forcholecysrokinin- pancreozymin. Lancet 1973; 2:826-8.

79. Rayford PL, Schafmayer A, Teichmann RK et al. Cholecystoki·nin radioimmunoassay. En Bloom Sr, ed. GUI Hormones. Edim­burgh: Churchill·liviTIJStone, 1978; 208-12.

80. Thompson JC, Fender HR, Ramus NI et aI. Cholecyslokinin me·tabolism in man and dogs. Ann Surg 1975; 182:496-504.

81. Spence RW, Celestin LR, Harvey RF. Eff«t ofmetiamide on ba­sal and stimulated serum cholecystokinin levels in duodenal ulcerpatients. GUI 1976; 17:920-3.

82. Polak JM, Bloom SR, McCrossman MV et aJ. Abnormalities ofendocrine cells in patients with duodenal ulceration and with chro·nic pancreatitis. Gastroenterology 1977; 72:822.

83. Que M. Pankreasfunktionsgiagnostik. Ocr Internist 1979; 20:331-40.84. MUll V, Jorpes JE, Magnusson S. Structure of porcine secretin.

The aminoacid sequence. Eur J Bioc:hem 1970; 15:513-9.85. Rudman 0, del Rlo A. lipolytic activity of a peptide fragment

of porcine secrelin. Endocrinology 1969; 85:<>10-11.86. Hubel KA. Secretin: a long progress note. Gastracnlerology 1972;

62:318-41.87. Waitman AM, Dyek WP, Janowitz HD. Eff«t of secretin and ace·

tazolamide on the volume and electrolyte composition of the he­patic bile in man. Gastroenterology 1969; 56:286-94.

gg. Stening GF,Grossman 1\.11. Polentialion of cholecystok.inin by se­crelion. Clin Res 1969; 17:528.

89. Lee KY, Tai HH, Chey WY. Plasma secretin and gaslrin responsesto a meal and duodenal acidifICation in dogs. Amcr J Physioll976;230:784-9.

90. Gowenlock. AH. lest of exocrinc pancreatic function. Ann ClinBiochem 1977; 14:61-9.

91. Varas MJ, Roc:a M. Niveles Sericos de secretina en diversas enfer­medades gastroduodenales y en la insuficicncia renal cr6nica. Gas­troenterologia y hepatologia 1981; 4:407-11.

92. Low Beer TS, Harvey RT, Nolan YD. Abnormalities of cholecy­stikinin secretion and gallbladder cmptying in coeliac disease. Gut1974; 15:338-42.

93. Rominger J, Chey WY, Chang T. Plasma secretin concentrationsin normal and diseased states in man. Gaslroenterology 1979;76:1229.

94. Polak JM, Pearse AGe, Noorden SV et al. Secretin cells in cneliacdiSCllSC.. Gut 1973; 14:870-4.

95. Rhodes RA. Tai HH. Chey WY. Impairment of S«TC1in releasein coeliac sprue. Ann 1 Dig Dis 1978; 2J:8Jl-9.

96. Lucey MR. Endogenous somatostatin and the gul. Gut 1986;27:457-67.

97. Konturck 51. Tasler 1.laworek J et al. Gastrointestinal secretory.mOlor. circulatory and mClabolic effecls of prosomalostatin. ProcNail Acad Sci USA 1981; 78:1.967-71.

98. Rasoll CG. Schwan AL. Bollinger JA et al. Immunoreactive s0­

matostatin distribution and axoplasmic transport in rat periphe­ral nerve. Endocrinology 1991; 108:996-1001.

99. Morley JE. Levine AS. Tamada T et aI. EHect of o:orphines ongastrointestinal function, hormonal relcaseand appetite.. Gastroen­terology 1983; 84:1.517-23.

100. Penman E, Wass JAH, Medback S et al. Response of circulatin8immunoreactiyc somatostatin to nutritional stimuli normal sub­jCCiS. Gastroenterology 1981; 81:692-9.

101. Lucey MR. Fairclough PD. Wass JAH et al. Responseof circula­ting somatostatin, insulin, gastrin and GIP to intraduodenal in­fusion of nutrients in normal man. Clin Endocrinol 19$4;21:209-217.

102. Wasada T, Howard B, Dobbs RE et al. High plasma FFA levelsconlribute to the hypersomatostatinemia of insulin deficiency. Dia­betes 1981; 30:358-61.

103. \\'ass JAH. Penman E. Medbad. S et aI. Immunoreacth'e soma­tostatin changes during insulin-induced hypoglycaemia and ope­rative s.r.ress in man. Oin Endocrinol 1980; 122$-75,

104. Glaser B, Vinik AI. Valtysson G et al. Truncal vagotomy abolis­ches the somatostatin response to insulin-induced hipogl}'ca.erniain man. 1 Clin Endocrinol Metab 1982; 52:823-5.

105. Wolfe MM, Reel GM. McGuigan lE. Inhibition of gamin releaseby secrelin is medialed by somatostalin in cultured rat antral mu­cosa. J Clin Invest 1983; 12:1.586-93.

106. Saffoni B, Duval lW. Arimura A et al. EHect of VIP and secre­tion on gastrin and somalostatin secretion in pn-fused rat Slomacn.GaStroenterology 19&4; 86:839-42.

107. Peeters TL. Vantrappcn G. Janssens 1. Somatostatin has a physio­logical role in lhe regulation of the migrating motor complOl inman. Gut 1983; 24:353.

108. Rouiller D. Schusdziarra V, Harris V et 011. Release of pancreaticand gastric somatostatin·like immunoreactivily in response to theoctapeptide of cholecystokinin. secretin. GIP and g.ast:rin_17 in dogs.Endocrinology 1980; 107:524-9.

109. Brazeau p. Vale W. Burgu.s R et al. Hypoulamic polypeptide thaiinhibits the secretion of immunoreacth'e pituitarygrowth hormo­ne. Sden~ 1973; 173:77-9.

110. Weeke J, Hansen A. l.lldbaek K. Inhibition by somatOSlalin of basallevels of serum lhyrolropin (TSH) in normal man. 1 Clin Endo­crinol Melab 1975; 41:168-71.

Ill. Tyrell 1. Lorenri M, Gerich J et al. Inhibition by somatostatin ofACTH secretion in Nelson's syndrome.. 1 Clin Endocrinol Maab1975; 40:1125-27.

112. Morato J, Varas MJ. Navarro MA. Somatostatilla. En Varas L0­renzo MJ, ed. Endocrinologia gastrointestinal. 8an:dona: EdicionesToray. 1983; 155-176.

113. Rosemhall, Escobar F. Raptis S el al. Inhibition of furosemide­induced hypereninaemia by growth hormone release: inhibiting hor­mone in man. Lancet 1976; 1:772-4.

114. Davis GR. Camp RC. Raskin Petal. EHect of somatostatin injejunal ....ater and electrolyte transport in a palient "'ilh secretorydiarrhea due to malignant carcinoid syndrome.. Gastroenterology1980; 78:346-9.

lI5. Bonfils S. New somatostalin molecule for management of endo­crine tumours. Gut 1985; 26:433-7.

lI6. Larsson L1. Hirsch MA. Hoisl JJ el al. Pancreatic somatoslani­noma: clinical features and physiological implkations. LaIlCC'l 1977;1:666-8.

117. Axelrod LL. Busch MA. Hirsch HJ. /'.lalignant somatOSlalinoma:clinical featuresand metabolic studies. J Clin Endocrinol Metab1981: 52:886-96.

118. Wahren J. Somatoslatin and diabell:s mellilus: the role of gluca­80n in diabelic hyperglycemia and glucose intolerance. Scand J ClinLab Invest 1976; 36:497-503.

119. Sundler F. AlumCiS 1. Hakanson R et al. SomalOstatin immune­reactiYCcclls in medullary carcinoma of th~"roid. Am J Pathol 1977;88:381-85.

120. Roos B. InCf'C'a.K'd plasma andtumor somalostatin like.. Immuno­reactivity in medullary thyroid carcinoma and small ~lllung can­cer. 1 Clin Endocrinol Metab 1981; 53:1117-22.

121. Beylol M. Chayvialle lA. Riou JP et al. Regulation of sOmatOSla­lin secrelion in man. Sludy of the role of free fally adds and ke·tone bodies. Metabolism 1984; 33:988-93.

122. Wan JAH. Penman E. Dryburg JR et al. Circulatina somalosta-

tin after food and glucose in man. ain Endocrinoll980: 12:569-74.123. Navarro MA. Moralo J. Rosel Petal. SomalOSIatina en indi~-i­

duos intolerantes a 101 gluoosa y diabeticos tipo II. )k.' Diag Bioi1984; 33:20--26.

124. Larsson L1. Fahrenkrug 1, S<;haffalilzky OB el al. Localitation ofVIP 10 central and peripheral neurons. Proc NaIl Acad Sci USA1976; 73:3.197-200.

125. Dimaline R. Dockray GJ. Multiple immunoreactive forms of VIPin human colonic mucosa. Gastroenterology 1978; 75: 387-92.

126. Domsc:hke W. Lux G. Domsc:hltc Setal. EHCCi,SQf vasoacti\'C in­teslinal peptide on resting and pentagastrin-stimul:ned Joy,'er esop­hageal sphincter pressurc. Gastroenterology 1978; 75:9-12.

127. Said SI. Vasoactive peptides. Hypertension 1983: 5:117-26.128. Said SI, MUll V. Relationships of spasmogenic and smOOlh mus­

cle relaxant peplides from normal lung to other vasoacli~'e com­pounds. Nature 1977; 265:84-6.

129. Domsc:hke S. Domsc:hke W, Rosc:h Wet et al. Vasoact;"e intestinalpeptide: A secretin like panial agonist for pancreatic secretion inman. Gastromterology 1977; 73:478-80.

130. Villar HV, Fender HR. Rayford PL et 011. Suppression of gastrinrelease and gastric se<:retion by gastric inhibitory polypeptide (GIP)and vasoaclive inlestinal polypeptide (VIP). Ann Surg 1976;184:97-102.

131. Krejs GJ. Effecl of VIP infusion on water and eleclrolyte trans­pon in the human intestine.. In Said 51. ed. Vasoact;"e intestinalpeptide. New York: Raven Press 1982; 193-200.

132. Said SI. VIP overview. En Bloom Sr, Polak JI\I, ed. GUt hormo­nes. Edimburgh: Churchill-Unvingstone 1981; 396-401.

133. Said SI. Porter lC. Vasoactive inlestinal polypeptide. Release intohypophyseal portal blood. Ufe Sd 1979; 24:227-230.

134. Bloom SR. Polak 1M, Pearse AGE. Vasoaclive inlestinal peptideand "''liter diarrhea syndrome.. Lancet 1973; 1:14-6.

135. McGill DB, Miller LJ, Carney JA et 011. Hormonal diarrhea dueto pancreatic tumor. Gaslroenterology 1980; 79:571-82.

IJ.6. Roca Fl. Aznar A. Valores immunoreacti\"OS plasmaticos del po­li¢pt:ido intestinal ~-asoactiV(l en las pancreatitis agudas, ulcus duo­denal e insufidenda hepatica. Rev Clin Esp 1980; 156:49-53.

137. Bloom SR. Polak MJ. Vipomas. In Said SI, cd. Vasoacli\'e inles­tinal peptide. New York: Raven Press. 1982; 457-68.

138. Sainz R. Polipeptido inhibidor gastrico. En VarasLorenzo MJ. En­docrinologia gastrointestinal. Barcc:lona: Editorial Toray. 1983;188-200.

139. Polak JM. Bloom SR. Kurio M et al. Cellular location of pstricinhibitory polypeptide in the duodenum and jejunum. Gut 1973;14:284-8.

140. Pederson RA, Schubert HE. Brown JC. Gastric inhibilory poly­peptide. lis physiologic release and insulinOlrophic acction in thedog. DiabetC5 1975; 24:1050.6.

141. Pcdcnon RA. 8rown lC. Inhibition of histamine pentagastrin andinsulin-stimulaled canine gaStric secretion by pure gastrin inhibi­tory polypeptide.. Gastroenterology 1972: 62:393-400.

142. Soon-Shiong p. Debas HT. Brown lC. Cholincraic Inhibition ofgaslric inhibitory polypeptide (GIP). Gaslroenterology 1976;76:1253-1258.

143. Pederson RA, Brown lC. The insulinOlropi aClion of gaslric inhi­bitory polypeptide in lhe perfuser isolaled ral pancreas. Endocri·nology 1976; 99:780-5.

144. Creutzfeld W, Ebert R. Wilms B et al. Gastric inhibitOr)' pol~opep­tide (GIP) and insulin in obesity i!\Creased response to stimula­tion and defective feeck-baek control fo serum IC'o"ds. Oiabetolo­gia 1978; 14:15-24.

145. Ebert R, FreriChS H. Creutzfeld W. Impaired feeck-back COlltrolof fat induced gastric inhibitory polypeptide s«relin by insulinin obesily and glucose intolerance. Europ J Clin In\'est 1979;9:129-135.

146. Andersen DK, Elami D. Brown JC et al. Oral glueose augmenta­tion of insulin secretion. Interactions of gastric inhitory pol~opep­

tidewith ambient blucose and insulin IC'o"ds. Jain In\'esl 1978;62:152-61.

147. Ross SA, Brown JC, Dupre J. Hypersecrelion of gastric inhibitorypolypeptide folloving oral glucose in diabetes mellitus. Diabetes1977; 26:255-61.

148. Eckel AH. Fujimoto WY. Bru!\Cell D. Gastric inhibitory polypep­tide enhaced lipoprotein lipase activity in cultured preadipoc)1e:S.Diabetes 1979; 28:1141·2.

149. Brown lC. MUll v. Orybuih JR. The further purification of mo­tilin. a gastric motor activity Slimulating polypeptide from the mu­cosa or lhe small intestine of hogs. Can 1 Physiol Pharmacol 1971:49:399-403.

ISO. Sains R. MOlilina, neurOlensina y SUSlancia P. En Varas LorenzoMJ, cd. Endocrinologia gaslrointestinal. Barcelona: Edilorial To­ray. 1983; 201-12.

QUfMICA CLiNICA 1988; 7 (3) 169

151. Polak J, Bucham AMJ. Motilin. Gastroenterology 1979; 76:1065-8.

152. Christofides NO, Bloom SR, Besterman HS et al. release of moti­lin by oral and intra'l:nous nutrients in man. Gut 1979; 20:" +-6.

lB. Lee KJ, Kim MS, Chey WY. Effects of a meal and gut hormoneson plasma motllin and duodenal motility in dog. Amer J Physiol1980; 238:6280-6283.

154. Strunz V, Domschke S. Mitznegg P et a!. Analysis of the motoreffect of 13-Norleucine motilin on the rabbits guinea pig, ral andhuman alimentary tract in vivo. GastroenteroloaY 1975; 68:148>-91.

155. Adachi H, Toda N, Hayashi Setal. Mechanism of the excitatoryaction of motiling in isolated rabbit intestine. Gastroenterology1981; 80:783-8.

156. Rennie JA. Christofides NO, Michener Petal. Motilin and hu­man colonic activity. Gastroenterology 1980; 78:1243.

151. Ruppin H, Domschke S, Domschke W et a!. EITects of IJ-nle­motmn in man. Inhibition of gaStric evacuation and stimulationof pepsin secretion. $cand J Gastroenterol 1975; 10:199-202.

158. Bloom SR, Polak JM. MOIilingand neurOlensin. Clin EndocrinolMetab 1979; 8;401~2.

159. Besterman HS, Adrian TE, Mellison CN et al. Gut hormones inacurte diarrhea. Gut 1983; 24:665-71.

160. Preston OM, Adrian TE, Christofides NO. Positive correlation bet­ween symptoms and circulating motiling, pancreatic polypeptideand gastrin concentrations in functional bowel disorders. Gut 1985;26:1059-64.

161. Christofides NO, Ghatci MA, Bloom SR et al. DCl;reased plasmamotilin concentrations in pregnancy. Br Mcd J 1982; 285:1453-4.

162. Larson U, Sundler F, Hakanson R. Pancreatic polypeptide, a pos­tulated new hormone: Identification of its cellular Storage site bylight and electrom microscopic immuoocytochemistry. Diabetologie1979; 17:361-5.

163. Adrian TE, Bloom SR, Bryant MG et a!. Distribution and releaseof human pancreatic polypeptide. Gut 1976; 17:940-4.

164. A oewly TttOgrlized pancreatin polypeptide. Plasma 1~ls in healthand disease. Recent Prog Horm Res 1977; 33:519-70.

165. Owyaqng C, Achem-Karam Sr, Vinik AI. Pancreatic polypeptideand intestinal migating motor complex in humans. Gastroente­rology 1983: 84:10-7.

166. Tltylor 1L. Paoereatic polypeptide release following gastric surgery.Dig Dis Sci 1980; 25:481·3.

167. Dooley CP, Taylor IL, Valenzuela JE. Impaired acid secmion andpancreatic polypeptide rdease in some patients with achalasia. Gas­troenterology 1983; 84:809-1J.

168. Larson U, Schwartz T, Lundquist G et al. Ocurrencc of humanpancreatic polypeptide in pancreatic endocrine tumours. Possibleimplication in the watery diarrhoea syndrome. Am J Pathol 1976;85:675-684.

169. Polak JM, Bloom Sr, Adrian TE et al. Pancreatic polypeptide ininsulinomas, gastrinomas, vipomas and glucagonomas. Lancel1976; 1:328-30.

170. Oberg K, Grimelius L, Lundquist G et al. Update on pancreaticpolypeptide as a specific marker for endocrine turnouTS of the pan­creas and gut. Acta med Scand 1981; 210:145·152.

171. Nelson RL, Ilstrup OM, Services FJ et al. Arc elevated pancreaticpolypeptide lcvcls in patients with insulinoma secondary to hypogly_cemia? Lancet 1980; 2:659-661.

172. Wood SM, Polak JM, Bloom SR. Gut hormone secreting tumours.Scand J Gastr(}Cnterol 1983; 18:165-179.

In. Krarup T, Schwartz TW, Hilsted J eI al. Impaired response of pan­creatic polypeptide to hypoglycemia: an early sign of autonomicneuropathy in diabetics. Br Med J 1972; 2:1544-6.

174. Taylor IL. Pancreatic polypeptide in the diagnosis of gastrointes­tinal disease. Clin Chern 1985; 31:890.

175. Pernow B. Substance P. Pharmacol Rev 1983; 35:85-119.176. Brodin E, Sjolund K, Hakarson R et al. Substance P containing

170 QUIMICA CLiNICA 1988; 7 (3)

nerve fibers are numerous in human but not in feline intestinalmucosa. Gastroenterology 1983; 85:557-64.

177. Nilsson G, Larsson U, Hakanson R et al. Localization of subs­tance P like immunoreactivity in mouse gut. Histochemistry 1975;43:97-99.

178. Yan W. Effect of substance P on intestinal muscle. Gastroentero­logy 1978; 74:228-31.

179. Mukhopadhyaya AK. EITect of substance P on the lower esopha­geal sphincter of the oppossum. Gastroenterology 1978; 75:27S-32.

180. Yeo CJ, JaITe 8M, Zinner MJ. The eITects of intra'l:Il(lUS substan­ce P infusion on hemodynamics and regional blood now in cons­cious dogs. Surgery 1984; 95:175-82.

181. Kaneto A, Kaneto T, Kajimuna H Cl aI. Effects of substaIMx P andneurotensin infused intrapancreatically on glucagon and insulin.secretion. Endocrinology 1978; 102:393-400.

182. Leeman SE, Hammerschalag R. Stimulation of sali,'arf secretionby a factor from hypothalamic tissue. Endocrinology 1967;81:803-10.

183. Davis J, Davis A. Substance P and opiace receptors. Nature 1977;268:251-2.

184. Skarabanck P, Cannon 0, Kirrane J et al. Substance P secretionby carcinoid tumours. Irish J Med Sci 1978; 147:47-9.

185. Zinner MJ, Yeo CJ, Gronstad KO et al. Endoluminal substanceP as a causa of mucosal hyperemia in the feline gut by a nonneu­ral mechanism. Surgery 1983; 94:166-71.

186. Dockray GJ, Vaillant C,Walsch JH. The neuronal origin ofbombcsin-like immunoreactivity in the rat gastrointestinal tract.Neuroscience 1979; 4:1561-8.

187. Ghatei MA, Jung RT, Stevenson JC et al. Bombesin: action on guthormones and calcium in man. J Clin Endocrinol Metab 1982;54:980-5.

188. Jansen J, Lamers C. Serum gastrn responses to bombesin and foodin patients with hypergastinemia. Dig Dis Sci 1982; 21:303-1.

189. Vaysse N, Pradayrol L, Chayvialle JA et al. Effects of somatostatin­14 and somalO5tatin-28 on bombesin-stimualted release of gastrin,insulin and glucagon in the dog. Endocrinology 1981; 108:1843-7.

190. Bruzzone R, Tamburrano G, Lilla A et al. Effect of bombesin onplasma insulin, pancreatic g1uca.on and But Jlucagon in man. JOin Endocrinol Metab 1983; 56:643-647.

191. Scarpignato C. Micali B. Opposite effects of bombesin on insulinand gastrin response (0 food in humans.. Gut 1986; 27:499-504.

192. $carpignato C. Micali B. Vitulo Fetal. Inhibition of gastric em~tying by bombesin in man. DigC$lion 1982: 2.1:128-31.

193. Jacobsen H, Demandt A, Moody AJ et al. Sequence analysis ofporcine gut GLl-1. Biochim Biophys Acta 1m; 492:452-9.

194. lager HS, Steiner AF. lsolalion of a Jlucagon containing peptide:primary structure of a possible fragment of pro-glucagon. ProcNatl Acad Sci USA 1973; 10:2321-2325.

195. MashiterK, Harding PE, Chou M et al. Persistent pancreatic glu­cagon but no insulin response to arginine in pancreatectomizeddogs. Endocrinology 1975; 96:678-93.

196. Ravauole M, Sipertein A, Moody AJ et al. Glicentin immuno­reactive cells: Their relationship to glucagon-producing cells. En­docrinology 1979; 105:449-508.

197. Ghatei MA, Bloom SR. Enteroglucagon in man. En Bloom SR.Polak JM. ed. Gut hormones. Edimburgh: Churchill-Livingstone1981; 332-8.

198. B1Azquez E. Glucagon. En Varas Lorenzo MJ. Endocrinologia gas­trointestinal. Barcelona: Ediciones Toray 1983; 126-54.

199. Bloom SR, Royston CMS, Thomson JPS. Enteroglueagon releasein the dumping syndrome. Lancet 1972; 2:789-93.

200. Be:stttman HS, Sarson DL, Johnston 01 et a1. Gut hormone pro­file in coeliac disease.. Lancet 1978; 1;785-90.

201. Gleeson MH, Bloom SR, Polak JM et al. Endocrine tumour inkidney affecting small bowel structure, moli!ily and absorpt:i>l: func­tion. Gut 1971; 12:n3-719.