Date post: | 25-Aug-2019 |
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PHARMACOKINETIC
Drug-Drug Interactions : consequence of
binding-unbinding plasma protein on
distribution volume.
2
Factors modifying VD
Obese patients : increase VD for very lipophilic
drugs:
Diazepam, Thiopental
Hydro-electrolytic disturbances, elderly patients
Modifications of natural barriers :
placenta, blood-brain barrier
3
Natural Barrier
4
5
Blood-Brain Barrier
Distribution in the CNSThe brain capillary membrane is lined with a fabric of
glial astrocytes support, thus creating a double barrier -
glial membrane and capillary endothelium – very few
hydrophilic molecules can cross BBB.
The cerebral capillaries are formed of closely
contiguous endothelial cells, devoid of intercellular
pores and fully covered with cellular elements, mainly
of astrocytes.
The transcellular penetration appears to be the most
plausible
The flow of cerebrospinal fluid is the only limiting
factor for the diffusion of lipophilic molecule 6
Placenta barrier
Placenta = organ of exchange
of substances between mother
and fetus.
The placental diffusion is from
the mother to the embryo
through the placental barrier.
The soluble and non-ionized
molecules easily cross the
barriers encountered three,
namely:
The trophoblastic epithelium,
The mesenchymal tissue and
The vascular endothelium7
Fetal compartment
4 compartments:
1. Fetal blood
2. Extravascular fluid
3. Umbilical cord
4. Amniotic fluid.
8
Mechanism involvedThe mechanism of exchange through the placenta is essentially a
process of passive diffusion. Active transport and facilitated
diffusion exist for endogenous substances but not to
exogenous substances.
The Fick's law applies also in this case:
Diffusion rate = DKsS (Cm-Cf) / E
D: diffusion constant S: exchange surface
Ks: Partition coefficient between the placental barrier and the
external phase
Cm - Cf: concentration difference between the mother and the
fetus. E: Thickness
The drug is then distributed to the fetus. The affinity of the drug for
fetal tissue is often the same as the mother in late pregnancy but it is
different in the first month of pregnancy. After metabolism, metabolites
return to the mother through the umbilical arteries 9
Drugs in lactation
Questions:
1. Does the drug taken by the mother passes into breast milk?
2. In what concentration (we found it in children)?
3. What is the amount of milk drunk? (150ml/kg/day)
Incomplete responses for most drugs!
10
Références
11
Drugs in Pregnancy and Lactation, 9th Edition
G.G. Briggs, R.K. Freeman, and S.J. Yaffe
Lippincott Williams & Wilkins
Metabolism and renal elimination
Clearance
The concept of clearance (English word) was
introduced in 1973 by Rowland in
pharmacokinetics, it is used to describe the
removal of a substance:
either by whole body (total body clearance)
or by cleansing organs (renal clearance, hepatic, ...).
These different mechanisms of elimination are
additive (additive clearances), they contribute to
the elimination from the body (total clearance).
13
Clairance: additive
Cl totale = Cl hépatique + Cl rénale + …. = ΣCl partielles
14
Equation
The clearance (CL) indicates the ability of an organ to completely
purify a volume of fluid per unit of time.
The clearance unit is generally l.h-1 or ml min-1. There are different
clearances (according to the purified fluid, or organ so the
mechanisms involved are multiple).
Its value can not exceed the maximum value of the flow :
E = 1 Cl=Q
15
Concepts et définitionsQ = Blood flow in the organe
Ca = concentration afférente (artérielle)
Cv = concentration efférente (veineuse)
16
Metabolism
17
Metabolism is a part of the
elimination process of a drug.
The metabolism of a drug
corresponds to the transformation by
an enzymatic reaction of a drug to
one or or more compounds, said
metabolites.
Metabolites may be
pharmacologically inactive or
pharmacologically sometimes toxic.
Hydroxylation is the most
frequent biotransformation.
General Metabolic Pathways
Glucuronic acid conjugation
Sulfate Conjugation
Glycine and other AA
Glutathion or mercapturic acid
Acetylation
Methylation
Reduction Aldehydes and ketones Nitro and azo Miscellaneous
Oxidation Aromatic moieties Olefins Benzylic & allylic C atoms
and a-C of C=O and C=N At aliphatic and alicyclic C C-Heteroatom system
C-N (N-dealkylation, N-oxide formation, N-hydroxylation)
C-O (O-dealkylation)C-S (S-dealkylation, S-oxidation,
desulfuration)
Oxidation of alcohols and aldehydes
Miscellaneous
Phase II -
ConjugationPhase I -
Functionalization
Drug Metabolism
Hydrolytic Reactions Esters and amides Epoxides and arene oxides
by epoxide hydrase
18
Métabolisme (2)
19
Phase I
Introduction ou exposition
d’un groupe réactif
Phase II
Réactions de conjugaison
hydrosolubilité
The result is the production of a conjugated derivative highly
hydrosoluble (more polar) which makes possible its elimination by the
kidney,
The aim of the metabolism
step
20
It is important to note that drug metabolism
does not necessarily lead to its inactivation.
Thus, prodrugs (or pro-drugs) are
pharmacologically inactive, they are rapidly
metabolized to the pharmacologically active
metabolites.
21
Active/inactive metabolite
Metabolite
activity
Examples and notes
Inactive
(detoxification)
Similar activity
to the drug
Different
activity
Toxic
metabolites
N
N
O
Ph
Cl
CH3
N
N
O
Ph
Cl
CH3
OH
N
HN
O
Ph
Cl
Diazepam(Sustained anxiolytic action)
Hydroxylation
Temazepam(Short duration)
Oxazepam(short duration)
N-Demethylation OH
N
CONHNHCH
CH3
CH3
N
CONHNH2
Ipronazid
(Antidepressant)
N-Dealkylation
Isoniazid
(Antituberculosis)
NCOCH3
HO
OC2H5
NHCOCH3
OC2H5
NH2
OC2H5
N-Hydroxyphenacetin
(Hepatotoxic)Phenacetin
(Analgesic)Phenetidine
Substances responsible
for methemoglobinamia
Other substances
responsible for
hepatotoxicity
OH
Phenol
Phenol sulphokinase
3'-Phosphoadenosine-5'-
phosphosulfate (PAPS)
OS
O
O OH
Phenyl hydrogen sulfate
Routes that result in the formation of inactive metabolites are often referred to as detoxification.
The metabolite may exhibit either a different potency or duration of action or both to the
original drug.
22
Enzymes Involved in Drug Metabolism
Cytochrome P450 system: localized in the smooth
endoplasmic reticulum.
Cytochrome P450 is a Pigment that, with CO bound to
the reduced form, absorbs maximally at 450nm
Cytochromes are hemoproteins (heme-thiolate) that
function to pass electrons by reversibly changing the
oxidation state of the Fe in heme between the 2+ and 3+
state and serves as an electron acceptor–donor
P450 is not a singular hemoprotein but rather a family
of related hemoproteins. Over 1000 have been
identified in nature with ~50 functionally active in
humans with broad substrate specificity
CYP450, Hepatic microsomal flavin containing monooxygenases (MFMO
or FMO) Monoamine Oxidase (MAO) and Hydrolases
Simplified apoprotein portion
Heme portion with
activated Oxygen
N N
NN
CH3
HOOC
HOOCCH3 CH3
CH2
CH3
CH2
Fe+3
L
OH R
Substrate binding site
23
Cytochrome P450: Naming
■ Before we had a thorough understanding of this enzyme system, the
CYP450 enzymes were named based on their catalytic activity toward a
specific substrate, e.g., aminopyrine N-demethylase now known as
CYP2E1
■ Currently, all P450’s are named by starting with “CYP” (CYtochrome P450,
N1, L, N2 - the first number is the family (>40% homology), the letter is the
subfamily (> 55% homology), and the second number is the isoform. The
majority of drug metabolism is by ~10 isoforms of the CYP1, CYP2 and
CYP3 families in humans
■ Major human forms of P450: Quantitatively, in the liver the percentages of
total P450 protein are: CYP3A4 – 28%, CYP2Cx – 20%, CYP1A2 – 12%,
CYP2E1 – 6%, CYP2A6 – 4%, CYP2D6 – 4%
■ By number of drugs metabolized the percentages are: CYP3A4 – 35%,
CYP2D6 – 20%, CYP2C8 and CYP2C9 – 17%, CYP2C18 and CYP2C19
- 8% CYP 1A1 and CYP1A2 -10%, CYP2E1 – 4%, CYP2B6 – 3%
24
CYP
family
Main functions
CYP1 Xenobiotic metabolism
CYP2 Xenobiotic metabolism, Arachidonic acid metabolism
CYP3 Xenobiotic and steroid metabolism
CYP7 Cholesterol 7α-hydroxylation
CYP11 Cholesterol side-chain cleavage, Steroid 11β –
hydroxylation, Aldosterone synthesis
CYP17 Steroid 17α-hydroxylation
CYP19 Androgen aromatization
CYP21 Steroid 21-hydroxylation
CYP24 Steroid 24-hydroxylation
CYP27 Steroid 27-hydroxylation
Few Important CYP450 Isozymes
25
EC Recommended name Family/gene
1.3.3.9 * secologanin synthase CYP72A1
1.14.13.11 * trans-cinnamate 4-monooxygenase CYP73
1.14.13.12 * benzoate 4-monooxygenase CYP53
1.14.13.13 * calcidiol 1-monooxygenase CYP27
1.14.13.15 * cholestanetriol 26-monooxygenase CYP27
1.14.13.17 * -monooxygenase CYP7
1.14.13.21 * flavonoid 3'-monooxygenase CYP75
1.14.13.28 * 3,9-dihydroxypterocarpan 6a-monooxygenase CYP93A1
1.14.13.30 * leukotriene-B4 20-monooxygenase CYP4F
1.14.13.37 * methyltetrahydroprotoberberine 14-monooxygenase CYP93A1
1.14.13.41 * tyrosine N-monooxygenase CYP79
26
The drug interactions depend upon:
a) the isoform(s) required by the drug in question,
b) the isoforms altered by concomitant therapy,
c) the type of enzyme alteration (induction or
inhibition).
Drug Interactions & Metabolism
27
General Metabolic Pathways
Glucuronic acid conjugation
Sulfate Conjugation
Glycine and other AA
Glutathion or mercapturic acid
Acetylation
Methylation
Reduction
Aldehydes and ketones
Nitro and azo
Miscellaneous
Oxidation
Aromatic moieties
Olefins
Benzylic & allylic C atoms
and a-C of C=O and C=N
At aliphatic and alicyclic C
C-Heteroatom systemC-N (N-dealkylation, N-oxide
formation, N-hydroxylation)
C-O (O-dealkylation)
C-S (S-dealkylation, S-oxidation,
desulfuration)
Oxidation of alcohols and
aldehydes
Miscellaneous
Phase II -
ConjugationPhase I -
Functionalization
Drug
Metabolism
Hydrolytic Reactions
Esters and amides
Epoxides and arene oxides
by epoxide hydrase
28
Tetrahydrocannabinol (D1-THC) Metabolism
The metabolite is polar, ionisable and hydrophilic
O C5H11
OH
CH3
H3C
CH3O C5H11
OH
CH2OH
H3C
CH3O C5H11
OH
COOH
H3C
CH3
O C5H11
OR
COOR
H3C
CH3
OCOO-
OHOH
HOH
1
7
2
345
6
D1-THC 7-Hydroxy-D
1-THC D
1-THC-7-oic Acid
Glucuronide conjugate at eitherCOOH or phenolic OH group
Where R =
-Glucuronyl
moiety
29
Oxidative Reactions
OH O
C C
O
C C
C H
C OH
O C
O P
S C
S PS CH3
SH, S CH3
O
R O CH3
R OH
R N H
R N
R N CH2R
R N
R N OH
R NH
O
CHRO"Activated Oxigen"
[FeO]3+
Arene OxidesArenols
Epoxides
Benzylic, allylic aliphatic C
Hydroxylation
Miscellaneous Oxidations +
DesulfurationS-Dealkylation
and S-Oxidation
O-Dealkylation N-HydroxylationN-Dealkyaltion and Oxidative DeaminationN-Oxide Formation
30
Aromatic Hydroxylation
■ Mixed function oxidation of arenes to
arenols via an epoxide intermediate
arene oxide
■ Major route of metabolism for drugs with
phenyl ring
■ Occurs primarily at para position
■ Substituents attached to aromatic ring
influence the hydroxylation
■ Activated rings (with electron-rich
substituents) are more susceptible while
deactivated (with electron withdrawing
groups, e.g., Cl, N+R3, COOH,
SO2NHR) are generally slow or
resistant to hydroxylation
R1 R1
OH
R1
O
R1
OH
OH
R1
SGlutathione
R1
Macromolecule
Spontaneous
Epoxide hydrolase
Glutathione
Macromolecule
R1
OH
OH
Aromatase
CYP450
OH
OH
Epoxide Hydrase
31
Exemple de réaction de biotransformation (2)
32
L’hydroxylation étant
la transformation la plus
fréquente.
Des désaminations,
déshalogénations,
désulfurations,
époxydations,
peroxygénations et
réductions peuvent aussi
faire partie de cette
première étape.
33
Exemple de réaction de biotransformation (3)
34
Forme
administrée
Forme(s) dans le
compartiment central
forme
éliminée
exemples
S S S pénicilline G, lithium
S S M M barbituriques
S S M M benzodiazépines
S S M M aspirine (« pro-drug »)
S M M M salazopyrine
S S M1 tox M2 M2 paracétamol
substance initiale forme active forme toxique
Applications
35
Sites of Metabolization
Major organs and tissues involved in xenobiotic
biotransformation :
Mainly the liver:
Hepatocytes contains a high concentration of biotransformation
enzymes.
Sometimes the kidney,
Digestive tract (Duodenum, intestin),
Lungs,
Skin,
Plasma enzymes …
36
Cycle catalytique du cytochrome P-450
Autres réactions :
C > A réduction RH > RH.-
D > B production de
superoxyde O2.-
E > B production de H2O2
Formation potentielle de
toxiques !
37
Phase II ReactionsThe use of a functional group to form a covalent bond with a highly soluble molecule:
conjugation with glucuronic acid
conjugation with sulfate
acetylation (from acetyl-Co-A)
conjugation with cysteine or glutathione (tripeptide with cysteine) or other amino acids, glycine, glutamine, taurine
methylation (from the S-adenosyl donor) methionine: (eg. Inactivation reaction of catecholamines by COMT)
38
Exemples de Phase II
39
Les cytochromes P-450 ou
monooxygénases microsomiales
Famille complexe de protéines membranaires, généralement
associées au réticulum endoplasmique, qui contiennent un groupe
prosthétique hème.
12 grandes familles de cytochrome P450 : CYP1 ...CYP12
Les familles CYP1, CYP2 et CYP3 sont les principales concernées
par le métabolisme des médicaments (d’autres sont impliquées dans
la synthèse ou le métabolisme des stéroïdes ou des acides gras et
dérivés).
40
Cytochromes P450 : exemplesCYP1A1/2 : chez l’homme CYP1A2 dans le foie, CYP1A1 dans d’autre tissus,
époxydation des hydrocarbures aromatiques polycycliques
Induit par hydrocarbures aromatiques polycycliques
CYP 2C9/19: responsables de la métabolisation du Clopidogrel, de la phénytoïne
(C19), de la Coumadine et des AINS (C9). Inhibé par l’Oméprazole.
CYP2D6 : responsable de la biotransformation du propranolol et de nombreux
antiarythmiques. Inhibé par la quinidine.
CYP2E1 : oxydation de l’éthanol (à côté de l’alcool déshydrogénase), induit par
l’éthanol, activation toxique du paracétamol, chloroforme, etc.
CYP3A4 : le CYP le plus abondant dans le foie humain, métabolise de très
nombreux médicaments et des stéroïdes endogènes p. ex. : ciclosporine,
érythromycine, ... .
Nombreuses substances inhibitrices : ciméthidine, kétoconazole, ....
CYP4A9/11: métabolisme des acides gras et dérivés (prostaglandines,
leukotriènes, thromboxanes)
41
Cytochromes P450 : importance pour
les médicaments à usage clinique
42
Causes de variation du
métabolisme des xénobiotiques
1. Induction(médicaments, composants alimentaires,
contaminants de l’environnement)
2. Inhibition
3. Polymorphisme génétique.
4. Âge
5. Pathologie
}
43
Variabilité d’ordre pharmacocinétique
Variabilité des concentrations
plasmatiques individuelles de
phénytoïne
Taux plasmatiques en fonction
de la dose orale journalière en
mg/kg
44
Induction Augmentation potentiellement très
importante de l’activité de systèmes
métaboliques (P-450 surtout, mais aussi
enzymes de phase II) par de nombreux
médicaments, hydrocarbures
aromatiques polycycliques, insecticides,
stéroïdes, etc.
L’induction apparaît en un ou quelques
jours et nécessite la synthèse de
nouvelle protéines par stimulation de la
transcription.
Cette induction est commandée par
l’occupation d’un récepteur
intracellulaire; par ex. récepteur à la
dioxine ou aux hydrocarbures
aromatiques (Ah receptor).
exemple : induction du CYP3A6par la rifampicine (R) (microsomes hépatiques de lapin)
C R
Induction: exemples Phénobarbital : induction du
CYP3A mais aussi nombreux autres
enzymes hépatiques, amplification
du RE. Activation peu spécifique du
métabolisme hépatique de
nombreuses substances.
Benzopyrène: stimulation très
rapide et très importante du
CYP1A2 (époxydation du
benzopyrène et d’autres
hydrocarbures aromatiques
polycycliques).
PCB (polychlorinated biphenyl) :
induction du métabolisme des
stéroïdes
Conséquences de
l’induction : Accélération
considérable de la vitesse
d’élimination de toutes les
substances métabolisées par
le système induit (demi-vie
diminuée), médicaments
mais aussi hormones
endogènes
mais aussi: formation
accélérée de métabolites
toxiques ou carcinogènes
45
46
Exemples de médicaments
inducteurs des CYP-450
47
millepertuis (Hypericum perforatum)
Saint John’s wort
Inhibition des cytochromes P-450
exemples Inhibition spécifique, par ex.
du CYP-2D6 par la quinidine
inhibition plus large (surtout
CYP3A) par interaction avec
l’hème (cimétidine,
kétoconazole)
compétition de deux substrats
pour un même CYP =
inhibition compétitive
inhibition et induction
peuvent coexister : ex. alcool
48
Exemple d’interactionLa pravastatine et la simvastatine sont 2
inhibiteurs de l’HMG CoA réductase (statine)
dont le mécanisme d’élimination diffère.
La simvastatine a une faible biodisponibilité orale
du fait d’un important effet de premier passage
hépatique dépendant de l’activité du CYP3A4 ; La
pravastatine n’est pas métabolisée et éliminée
essentiellement par sécrétion biliaire.
Lorsque qu’ils sont administrés en présence
d’inhibiteurs du CYP3A4, les concentrations
plasmatiques de simvastatine s’élèvent près de 20
fois alors que celles de la pravastatine, prise
conjointement avec les mêmes inhibiteurs du
CYP3A4 demeurent inchangées (puisque la
pravastatine n’est pas éliminée par métabolisme).
Les conséquences de cette interaction
médicamenteuse pharmacocinétique par inhibition
enzymatique sont une fréquence accrue de toxicité
musculaire propre aux statines lorsque la
simvastatine est prise avec des inhibiteurs du
CYP3A4.49
Pour chaque statine sont indiquées les
concentrations sans inhibiteur (barre
blanche), les concentrations en présence
d’itraconazole (barres rouges) et les
concentrations en présence de jus de
pamplemousse (barres jaunes).
50
Exemples de médicaments
inhibiteurs des CYP-450
51
Autres causes de variabilité du
métabolisme des médicaments
âge
immaturité chez le nouveau-né ou prématuré,
activité diminuée chez les personnes âgées.
Ex. toxicité du chloramphénicol chez le nouveau né due à
l’immaturité d’une estérase hépatique.
état physiologique ou pathologique du foie
polymorphisme génétique
Renal Clearance3 méchanisms contribute
to renal elimination rénal :
1. Glomerular Filtration
2. Tubular Secretion
3. Tubular Reabsorption
52
Kidney function Excretion of metabolic
wastes
Regulation of mineral and water balance
Release of renin that is important in regulation of blood pressure and blood volume
Release of erythropoietin in response to hypoxia; erythropoietin stimulates the production of red blood cells in the bone marrow.
53
La clairance rénale: formule
La clairance rénale est le
volume de sang débarrassé
d’une substance par unité
de temps.
54
La clairance rénaleFiltration Glomérulaire:
Passage libre:
PM< 68 000 Da
Médicament libre (fu) non lié
Clairance de filtration maximale: 120 ml/min
Processus obligatoire pour les petites molécules
Réabsorption tubulaire
Processus non obligatoire pour un médicament, il
concerne les molécules qui ont été filtrées
Il permet le retour dans la circulation sanguine
Rôle majeur de la polarité 55
Sécrétion tubulaire
Processus non obligatoire pour un
médicament
Concerne les molécules qui n’ont pas
(encore) été filtrées ou qui ont été
réabsorbées
Transport actif via transporteurs
–Saturation
–Compétition
–Risque d’interactions médicamenteuses
56
Influence du pH sur l’ionisation
57
L’alcalinisation des urines
favorise l’élimination de
l’aspirine. La figure ci-dessous
illustre bien la relation qui
existe entre le débit
d’élimination urinaire (ou
clairance rénale) et le pH
urinaire pour l’aspirine.
Dans le cas d’un surdosage, il
est possible d’augmenter
l’élimination urinaire de
l’aspirine en alcalinisant les
urines.
La clairance rénale de la créatinine
Créatinine plasmatique stable, non liée aux protéines. Elle
est filtrée, pas réabsorbée et très peu excrétée. Sa clairance
plasmatique reflète la filtration glomérulaire.
58
T1/2 et ClairanceLa demi-vie plasmatique est le temps au bout duquel la moitié de la concentration plasmatique est éliminée. On peut dire aussi que c’est le temps nécessaire à la division par deux de la concentration plasmatique
On peut démontrer que :
La T1/2 est donc fonction
de la clairance et du Volume de distribution.
La T1/2 est une valeur constante déterminée de façon expérimentale.
59
La T1/2 est déterminée de façon
expérimentale.
60
La demi-vie est caractéristique d’un médicament, elle est
indépendante de la voie d’administration, de la dose ou de
la forme pharmaceutique.
Volume of distribution V = DOSE / C0
Clairance Plasmatique Cl = Kel .Vd
T ½ plasmatique t1/2 = 0.693 / Kel
Dose = CL x AUC et Dose x F = CL x AUC
Biodisponibilité (AUC)x / (AUC)iv
Paramètres Pharmacocinétiques
61
62
Temps Fraction éliminée
T ½ 50 %
2 x T ½ 75 %
3 x T ½ 87,5 %
4 x T ½ 94 %
5 x T ½ 97 %
6 x T ½ 98 %
7 x T ½ 99 %
8 x T ½ 99,6 %
9 x T ½ 99,8 %