Physiopathologie, histoire naturelle

et classification de l’infection VIH

M. Revest, CHU Rennes

Paramédicaux, 18 juin 2013

DIU des grands lacs, Bujumbura

Objectifs Savoir décrire les mécanismes de réplication du VIH

Savoir décrire les mécanismes de latence du VIH et comprendre les mécanismes immunologiques importants dans l’infection VIH

Connaître (par cœur !) la classification OMS

Connaître les mécanismes de l’émergence de la résistance au traitements

Système immunitaire normal

• Protège l’organisme des agressions externes et internes notamment infectieuses

• Organes lymphoïdes : moelle osseuse, rate, ganglions, thymus, sites lymphoïdes : tube digestif ++ autres

• 2 mécanismes principaux/complémentaires

– Cellulaire = : lymphocyte T, macrophagesdestruction des cellules malades/infectées récepteur de surface sur lymphocyte T: CD4 ++, CD8

(lymphocyte T killer)

– Humorale = lymphocyte B production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après

premier contact avec Ag facilite la destruction cellulaire

lymphocyte T CD4 : • très riche en récepteurs CD4• rôle majeur de « coordination » entre les acteurs

=> CIBLE PRINCIPALE DU VIH

5

Lymphocytes T CD4 : chef d’orchestre de la réponse immunitaire

LymphocytesT CD8

LymphocytesT CD8

Lymphocytes BLymphocytes BCellules

présentatrices d’antigène

(CPA)

Cellules présentatrices

d’antigène

(CPA)

LymphocytesT CD4

LymphocytesT CD4

Natural KillerNatural Killer

Chatenoud L et al. De la biologie à la clinique. Immunologie 5è édition. Edition Médecines-Sciences Flammarion, Paris 2008.

Pourquoi les Ly CD4 sont ils la cible privilégiée du VIH ?

Le VIH ne peut entrer dans une cellule que s’il peut se fixer à un récepteur…CD4

Le VIH a besoin de pénétrer dans une cellule pour utiliser son noyau pour assurer sa propre réplication Le VIH ne peut pas se répliquer seul

Après utilisation de son noyau le Ly CD4 meurt

Interaction VIH-CD4

FusionComplète

CD4Attachement

Interaction HR1-HR2

CXCR4CCR5

VIH

VIH

gp120

Ancrage

CD4

Interaction co-récepteur

CD4

VIH

VIH

VIH

gp41

gp41

Infection VIH : fusion membranaire

Cycle réplicatif du VIH-1

RT

Provirus

ProtéinesARN

ADN

ARN

ADN

ADN

RT

Viral protease

Reversetranscriptase

ARN

ARN

Entrée

Intégrase

10

Cytoplasme

Transcription inverse

Pénétration

Récepteur CD4

Co-récepteurs CCR5 et CXCR4

Adhésionfusion

ADN viral linéaire non intégré

Avec 2 LTR

Avec 1 LTR

ARNm non épissé

ARNm multi-épissé

Transcription

Particule virale mature

Membrane cellulaire

Noyau

Traduction

Complexe de pré-intégration

ADN proviralintégré

Protéines de régulation

VIH

ADN viraux circulaires

Bourgeonnement

Action de la protéase

Intégration

Entrée

Etapes essentielles du cycle de réplication du VIH

Protéine de structure

Assemblage

D’après Furtado M. N Engl J Med 1999; 340 : 1614-22.

Circulation sanguine

ganglions ratetissus lymphoides des muqueuses

digestive et génitale

Réplication continue du VIH dans les cellules CD4 + au sein des tissus lymphoides

Etapes initiales de l ’infection VIH

Niv

eaux

rel

atif

sN

ivea

ux r

elat

ifs

MoMoisis

Stabilisation charge virale

Primo-infection symptomatiquePrimo-infection symptomatique

100,000

30,000

1000

Infection chronique

Valeur prédictive du niveau de réplication virale

Diminution du nombre de CD4

Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH

Histoire naturelle

Histoire naturelle de l ’infection

Progression de la maladie HIV

Infection Infection VIHVIH

NonNon progressprogresseueursrs à là longong termtermee

ProgressProgresseueurs rs rrapidapideses

ProgressProgresseurs teurs typiypiquesques

<3 <3 ansans

7-107-10 ansans

>10-15 >10-15 ansans

CD4 CD4 nnormaormauxux, , sstabletabless

90 %90 %

<5 %<5 %

<10 %<10 %

Évolution naturelle

T4

Temps1 à 6 mois 3 à 15 ans

200

1000

Charge virale

Primo-infection

Contamination

PNEUMOCYSTOSEPNEUMOCYSTOSE

Candidoses buccales, leucoplasie de la langue…Candidoses buccales, leucoplasie de la langue…

CANDIDOSE ŒSOPHAGIENNECANDIDOSE ŒSOPHAGIENNE

TOXOPLASMOSE CÉRÉBRALETOXOPLASMOSE CÉRÉBRALE

CYTOMÉGALOVIRUSCYTOMÉGALOVIRUS

MYCOBACTÉRIESMYCOBACTÉRIES

Tuberculose pulmonaire, infection bactérienne type pneumococcieTuberculose pulmonaire, infection bactérienne type pneumococcie

OMS 3OMS 1 OMS 4OMS 2

Classification OMS

Intérêts d’une classification

Prise en charge Même « langage » pour tout le monde Rationalisation des stratégies

Prophylaxies ARV

Collectif : données épidémiologiques Évaluation / validation des stratégies Comparaisons / partage d’expérience

Classification OMS

Stade 1 : Asymptomatique Lymphadénopathie

Activité normale

Stade 2: Manif. cutanées mineures (prurigo, mycose ongles…) Inf. ORL répétées Perte poids < 10% Zona dans les 5 ans

Activité normale

Stade 3 : Pneumopathies bactériennes sévères Candidose orale Leucoplasie chevelue Candidose vulvovaginale > 1 mois TB pulmonaire dans l’année Inf. bactériennes sévères (pneumopathies,

pyomyosites…)

Perte poids > 10% Diarrhée chronique > 1 mois Fièvre > 1 mois Alité < 50% le mois précédent

Classification OMS

Stade 4: Kaposi, lymphome Wasting Sd Cryptococcose extra pulmonaire Herpès peau/muqueuse > 1 mois ou viscéral Candidose œsophage, trachée… TB extra pulmonaire Toxoplasmose cérébrale Encéphalopathie, démence, LEMP Infection à CMV (œil, TD, …) Pneumocystose Cryptosporidiose + diarrhée > 1 mois Septicémie à salmonelles mineures

Et/ou Alitement > 50 % le mois précédent

Classification OMS

OMS 1

OMS 2

OMS 3

OMS 4

classification OMS

Effet des trithérapies antirétrovirales (HAART) sur l’histoire naturelle du VIH

Raison

Déficit immunitaire = responsable de la mortalité et de la morbidité dans l’infection VIH

HAART restaure l’immunité

Effet du HAART sur les manifestations cliniques

HAART

Mécanismes de résistance

Les mutations de résistance aux antirétroviraux

Conditions à l’apparition de résistance:

Persistance d’une réplication virale

En présence d’antirétroviraux en

« quantité insuffisante »

Traitement efficace

pas de réplication virale sous traitement

Pas d’émergence de résistance

Traitement partiellement efficace

Souche R

Initialement efficace MAIS…mutants pré-existants sont sélectionnés et se répliquent car la réplication

n’est pas entièrement contrôlée.

Initialement efficace MAIS…mutants pré-existants sont sélectionnés et se répliquent car la réplication

n’est pas entièrement contrôlée.

Mécanismes impliqués dans l’émergence des résistances

Réplication virale en présence des antiviraux

Jouons un peu !

Classification OMS ?

Candidose oesophagienne ? Stade 4

Herpès labial > 1 mois ? Stade 4

Lymphadénopathie généralisée ? Stade 1

Classification OMS ?

Perte de poids < 10 kg ? Stade 2

Leucoplasie chevelue de la langue ? Stade 3

Candidose buccale persistante ? Stade 3

Classification OMS ?

Tuberculose pulmonaire dans l’année ? Stade 3

Prurigo ? Stade 2

Tuberculose extra-pulmonaire ? Stade 4

Classification OMS ?

Zona dans les 5 ans ? Stade 2

Fièvre > 1 mois ? Stade 3

Alitement > 50% du temps le mois précédent ? Stade 4

Diarrhée > 1 mois ? Stade 3