DISLIPIDEMIASDISLIPIDEMIAS

Dr. Cortés Juan RicardoDr. Cortés Juan Ricardo

ALIM

ENTA

CIO

N

ALIM

ENTA

CIO

N

COLESTEROL ELEVADOCOLESTEROL ELEVADO

OBESIDADOBESIDAD

SEDENTARISMO

SEDENTARISMO

HIPERTENSIÓNHIPERTENSIÓN TABAQUISMOTABAQUISMO

DIABETESDIABETES

MODIFICABLESMODIFICABLES

EDADEDAD HISTORIA FAMILIARHISTORIA FAMILIAR SEXOSEXO INALTERABLESINALTERABLES

FACTORES DE RIESGO Y FACTORES DE RIESGO Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULARENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

STRESSSTRESS

Factores Factores ProinflamatoriosProinflamatorios

Factores Factores ProcoagulantesProcoagulantes

Factores infecciososFactores infecciosos

Múltiples Factores de Riesgo para Desarrollar AterotrombosisMúltiples Factores de Riesgo para Desarrollar Aterotrombosis

Yusuf S. Circulation. 2001;104:2746-2753. Drouet L. Cerebrovasc Dis. 2002;13(suppl 1):1-6.

Estilo de vida • Tabaco• Dieta• Sedentarismo

Rasgos genéticos • Género• PlA2

Desórdenesgeneralizados• Edad• Obesidad

Condicionessistémicas• Hipertensión• Hiperlipidemia• Diabetes• Hipercoagulabilidad• Homocisteinemia

ManifestacionesAterotrombóticas

(IAM, Stroke, Muerte vascular)

Inflamación• PCR elevada• CD40 Ligand, IL-6 • Factores protrombóticos (F I - II)• Fibrinógeno

Factores locales• Patrón de flujo • Shear stress• Diámetro del vaso• Estructura pared arterial• % estenosis arterial

La Aterotrombosis acorta la vidaLa Aterotrombosis acorta la vida

Framingham Heart Study.Peeters A, et al. Eur Heart J. 2002;23:458-466.

Aterotrombosis reduce la expectativa de vida 8 a 12 años en pacientes mayores de 60 años

0

4

8

12

16

20

Sano

Año

s

Historia de IAM

-9.2 años

Historia de Enf. Cardiovascular

-7.4 años

Historia de Stroke

-12 años

La Aterotrombosis es la primer La Aterotrombosis es la primer causa de muerte en todo el mundocausa de muerte en todo el mundo

The World Health Report 2001. Geneva. WHO. 2001.

22.3

19.3

12.6

9.7

9

6.3

0 5 10 15 20 25 30

Aterotrombosis

Infecciones

Cáncer

Accidentes

EPOC

SIDA

Causas de Mortalidad (%)

Clasificación clínica de las Clasificación clínica de las dislipidemiasdislipidemias

Hipercolesterolemia aisladaHipercolesterolemia aislada: colesterol : colesterol total > 200 mg/dl con triglicéridos < total > 200 mg/dl con triglicéridos < 150mg/dl150mg/dl

Hipertrigliceridemia aisladaHipertrigliceridemia aislada: col. total : col. total >200 mg/dl con triglicéridos >150 mg/dl>200 mg/dl con triglicéridos >150 mg/dl

MixtaMixta: col. total >200 mg/dl con : col. total >200 mg/dl con triglicéridos > 150 mg/dltriglicéridos > 150 mg/dl

Colesterol HDL bajo aisladoColesterol HDL bajo aislado: col. HDL <40 : col. HDL <40 mg/dlmg/dl

JAMA 2001; 285: 2486-2497

LipoproteínasLipoproteínas Complejos macromoleculares encargados Complejos macromoleculares encargados

del transporte de lípidos.del transporte de lípidos. Particulas esféricas con lípidos Particulas esféricas con lípidos

hidrofóbicos en el centro (colesterol hidrofóbicos en el centro (colesterol esterificado y triglicéridos), rodeados por esterificado y triglicéridos), rodeados por capa externa de lípidos polares (colesterol capa externa de lípidos polares (colesterol libre y fosfolípidos)libre y fosfolípidos)

Proteínas específicas en la superficie Proteínas específicas en la superficie (apoproteínas)(apoproteínas)

JAMA 2001; 285: 2486-2497

ROL DEL COLESTEROL Y ROL DEL COLESTEROL Y TRIGLICÉRIDOS y HDLTRIGLICÉRIDOS y HDL

ColesterolColesterol Síntesis de membranas plasmáticasSíntesis de membranas plasmáticas Síntesis de hormonas esteroideas.Síntesis de hormonas esteroideas. Síntesis de ácidos bíliares.Síntesis de ácidos bíliares.

TriglicéridosTriglicéridos Fuente de energíaFuente de energía HDL:transporte reverso del colesterolHDL:transporte reverso del colesterol

Relacion Logaritmica-Lineal entre LDL y Riesgo Relativo de Enfermedad Coronaria

3.7

2.9

2.2

1.7

1.3

1.0

40 70 100 130 160 190

Riesgo Relativo de Enfermedad Coronaria

(Log Scale)

LDL-Colesterol (mg/dL)Grundy, S. et al., Circulation 2004;110:227-39.

Clasificación de Clasificación de lipoproteínaslipoproteínas

QuilomicronesQuilomicrones VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad)VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) IDL (lipoproteínas de densidad intermedia)IDL (lipoproteínas de densidad intermedia) LDL (lipoproteínas de baja densidad)LDL (lipoproteínas de baja densidad) HDL (lipoproteínas de alta densidad)HDL (lipoproteínas de alta densidad)De acuerdo a contenido de apoproteínas:De acuerdo a contenido de apoproteínas: Apo B 48, 100 Apo A-I, A-IIApo B 48, 100 Apo A-I, A-II Apo E Apo E Apo C II- CIIIApo C II- CIII

JAMA 2001; 285: 2486-2497

Metabolismo de lipoproteínasMetabolismo de lipoproteínas Lípidos exógenos:Lípidos exógenos: forman QM con apo B- forman QM con apo B-

48, apo AI y apo CII. Sist. linfático48, apo AI y apo CII. Sist. linfático plasma plasma hidrolisis de TG por LPL (act. por hidrolisis de TG por LPL (act. por apo CII)apo CII)remanentes de QM remanentes de QM hígadohígado

Lípidos endógenos:Lípidos endógenos: en hígado forman en hígado forman VLDL con apo B-100, apo CII y apoE. VLDL con apo B-100, apo CII y apoE. Hidrólisis intravascular por LPLHidrólisis intravascular por LPL remanentes de VLDL (IDL) remanentes de VLDL (IDL) capt. capt. hepática hepática formación de LDL por acción de formación de LDL por acción de lipasa hepática.lipasa hepática.

JAMA 2001; 285: 2486-2497

Metabolismo de LDLMetabolismo de LDL Formación de LDL:Formación de LDL: la LPL y la LH hidrolizan IDL a la LPL y la LH hidrolizan IDL a

LDL LDL pérdida de TG y apoprot. excepto apo B- pérdida de TG y apoprot. excepto apo B-100. 100.

Apo B-100:Apo B-100: específica para unión al receptor(R) y específica para unión al receptor(R) y captación celular captación celular degradación lisosomal degradación lisosomal col. col. libre en citosol libre en citosol down-regulaton de R de LDL. down-regulaton de R de LDL.

Falla en R de LDL:Falla en R de LDL: acumulación de LDL en acumulación de LDL en plasma plasma oxidación de LDL oxidación de LDL unión a R unión a R scavenger de macrófagos scavenger de macrófagos activación de activación de proceso de aterosclerosis. proceso de aterosclerosis.

JAMA 2001; 285: 2486-2497

Metabolismo de Metabolismo de LipoproteínasLipoproteínas

LDLVLDL

IDLbilisbilis

colesterolcolesterolsales biliaressales biliares

Hígado gónadas

suprarrenal

mbs celB100

E

QM

LDLox

R

R

LPL LHoxidasa

colTG

intestinointestino

R

R

R

B48

AI CII B100

CII E

JAMA 2001; 285: 2486-2497

Metabolismo de HDLMetabolismo de HDL

intestinoHDL

VLDLLDL

HDL

tejidos periféricos

bilisbiliscolesterolcolesterol

sales biliaressales biliaresLCATLCAT

CETPCETP

Hígado

JAMA 2001; 285: 2486-2497

HDLHDL

CETP: CETP: PROTEÍNA DE TRANSFERENCIA DE PROTEÍNA DE TRANSFERENCIA DE COLESTEROL ÉSTER.COLESTEROL ÉSTER.

TRANSFIERE COLESTEROL DE HDLTRANSFIERE COLESTEROL DE HDL22 A LIPOPROTEÍNAS A LIPOPROTEÍNAS QUE CONTIENEN APO-B.QUE CONTIENEN APO-B.

TRANSFIERE TG Y ALGUNOS ÉSTERES DE COLESTEROL TRANSFIERE TG Y ALGUNOS ÉSTERES DE COLESTEROL DE VLDL A HDLDE VLDL A HDL22..

AUMENTA LOS NIVELES DE HDLAUMENTA LOS NIVELES DE HDL33 POR TRANSPORTE POR TRANSPORTE REVERSO DE COLESTEROL REVERSO DE COLESTEROL

HDLHDL

INTESTINOINTESTINO HDL HDL NACIENTENACIENTE (DISCOIDE, (DISCOIDE, HÍGADO HÍGADO APOA-I Y FL ) APOA-I Y FL )

MADURACIÓNMADURACIÓN (LCAT)(LCAT) HDLHDL (ESFÉRICA) (ESFÉRICA)

APOA-I: ACTIVA LCAT (PLASMA), CAPTURA COLAPOA-I: ACTIVA LCAT (PLASMA), CAPTURA COLHDL1: +RICA EN COL. HDL2: VARIACIONES FISIOL. SEXO. HDL3: HDL1: +RICA EN COL. HDL2: VARIACIONES FISIOL. SEXO. HDL3:

SECRECIÓN HEPÁTICA E INTESTINALSECRECIÓN HEPÁTICA E INTESTINALHDL FUNCIONES 1: PROVEE PROTEÍNAS A OTRAS LPHDL FUNCIONES 1: PROVEE PROTEÍNAS A OTRAS LP

2: TRANSPORTE REVERSO DE COLESTEROL2: TRANSPORTE REVERSO DE COLESTEROL

PartículasPartículas AterogénicasAterogénicasApolipoproteinaApolipoproteina BBNoNo--HDLHDL--CC

MedidasMedidas::

LipoproteinasLipoproteinas ricasricasen en triglicéridostriglicéridos

VLDLVLDL VLDLVLDLRR IDLIDL LDLLDL LDL LDL PequeñaPequeñay y Densa Densa

Consecuencias MetabConsecuencias Metabóólicas licas de la Hipertrigliceridemiade la Hipertrigliceridemia

Hipertrigliceridemia

Baja Densidad LDL

Incremento Remanentes en Quilomicrón

Disminución de HDL

Incrementode IDL

IncrementoRemanentes de VLDL

Grundy, SM., “Cholesterol and Atherosclerosis: Diagnosis and Treatment”J.B. Lippincott Company, Philadelphia, 1980, página 27

DISLIPIDEMIA PRIMARIADISLIPIDEMIA PRIMARIASe llama dislipidemia primaria a un trastorno de Se llama dislipidemia primaria a un trastorno de lipoproteínas de origen desconocido y normalmente se lipoproteínas de origen desconocido y normalmente se debe a la supuesta existencia de una causa genética. La debe a la supuesta existencia de una causa genética. La presencia de un trastorno genético se confirma al revisar presencia de un trastorno genético se confirma al revisar los antecedentes familiares de la persona para aquellos los antecedentes familiares de la persona para aquellos rasgos que son hereditarios y a través de estudios rasgos que son hereditarios y a través de estudios especiales bioquímicos y fisiológicos. Hasta hoy día, solo se especiales bioquímicos y fisiológicos. Hasta hoy día, solo se ha identificado una fracción de las causas genéticas de la ha identificado una fracción de las causas genéticas de la dislipidemia.dislipidemia.

Dislipidemia primariaDislipidemia primaria

• Causas desconocidasCausas desconocidas• Supuesta causa genéticaSupuesta causa genética

DISLIPEMIA SECUNDARIASDISLIPEMIA SECUNDARIAS

DiabetesDiabetesI. renal crónica y GlomerulonefritisI. renal crónica y GlomerulonefritisCirrosis hepáticaCirrosis hepáticaHormonal:Estrog. Prog.H. de crec.,hipot.,Hormonal:Estrog. Prog.H. de crec.,hipot., corticoidescorticoidesE.de vida:sedentarismo,obesidad,dieta rica E.de vida:sedentarismo,obesidad,dieta rica

en grasas,alcohol.en grasas,alcohol.Drogas:ac.retinoico,corticoides,estrogenos,tiDrogas:ac.retinoico,corticoides,estrogenos,ti

acidas,BB,testosterona,ciclosporina,ARV.acidas,BB,testosterona,ciclosporina,ARV.

.,.,

Estudio de FraminghamEstudio de Framingham

Suma de factores de riesgo

TabacoX 1.4

HTAX 3

ColesterolX 4 X 9

X 16

X 6 X 4.5

INTERHEARTINTERHEART15152 p. y 14820 controles de 52 15152 p. y 14820 controles de 52

paises(analisis multivariado) paises(analisis multivariado) OR RA

Dislipidemia 3.25 49%

Tabaquismo 2.87 35%

Factores psicosociales 2.70 32%

Diabetes 2.37 10%

Hipertensión 1.91 18%

Indice cintura/cadera 1.62 20%

Alcohol 0.90 7%

Actividad física 0.86 12%

Frutas y vegetales 0.70 13%

Yusuf S et al Lancet 2004;364:937–952.

Múltiples Factores de Riesgo Riesgo Sumatorio

0

5

10

15

20

25

30

TA 165/95 TA 165/95Edad 56 años

TA 165/95 Edad 56 añosLDL 155mg/dL

TA 165/95 Edad 56 añosLDL 155mg/dL

Fumador

813

1927

Rie

sgo

Med

io A

bsol

uto

(%)

Grundy SM et al.J Am Coll Cardiol 1999;34:1348-58

Índi

ce d

e pr

obab

ilida

d

64

512

16

12

256

128

32

8

4

TAB(1)

DM(2)

HTN(3)

ApoB-ApoA1

(4)

1+2+3 Todos 4 Todos 4+ Obes

Todos 4+ PS

Todos FR

2,9 2,4 1,93,3

13,0

42,368,5

182,9333,7

Yusuf S et al Lancet 2004;364:937–952.

Impacto de los Factores de RiesgoImpacto de los Factores de Riesgo

Estudio INTERHEART

LA ATEROSCLEROSIS LA ATEROSCLEROSIS COMIENZA EN LA NIÑEZCOMIENZA EN LA NIÑEZ

Coronary disease among U.S. soldiers killed Coronary disease among U.S. soldiers killed in action in Coreain action in Corea.. Enes WF et al. JAMA 1953; Enes WF et al. JAMA 1953; 152: 1090 – 1093.152: 1090 – 1093.

Bogalusa Heart StudyBogalusa Heart Study. Newman WP et al. N . Newman WP et al. N Engl J Med 1986; 314 – 318.Engl J Med 1986; 314 – 318.

Pathobiological determinants of Pathobiological determinants of atherosclerosis in youthatherosclerosis in youth. JAMA 1990; 264: . JAMA 1990; 264: 3018 – 24.3018 – 24.

The natural history of atherosclerosis: the The natural history of atherosclerosis: the early aortic lesionsearly aortic lesions. Holman RL et al. Am J . Holman RL et al. Am J Pathol 1958; 34: 209 – 35.Pathol 1958; 34: 209 – 35.

Aterosclerosis: Iniciacion de Aterosclerosis: Iniciacion de LesionesLesiones

Kinlay et al. Kinlay et al. J Cardiovasc PharmacolJ Cardiovasc Pharmacol. 1998;32(suppl 3)S62-S66. . 1998;32(suppl 3)S62-S66. Newby et al. Newby et al. J Cardiovasc ResJ Cardiovasc Res. 1999:345-360.. 1999:345-360.

E-Selectin, E-Selectin, P-SelectinP-Selectin

LDLLDL

OxLDLOxLDL

L-Selectin, L-Selectin, IntegrinsIntegrins

VCAM-1, VCAM-1,

ICAM-1ICAM-1

M-CSFM-CSF

MCP-1MCP-1

MacrophageMacrophageActivation & DivisionActivation & Division

MonocyteMonocyte

Intima

MediaSmooth Muscle Cell

Migration

NormalNormalEstríasEstríasgrasasgrasas

PlacaPlacafibrosafibrosa

PlacaPlacaarterioesc.arterioesc.obstructivaobstructiva

Ruptura deRuptura deplaca / fisura placa / fisura / trombosis/ trombosis

IAMIAM

StrokeStroke

IsquemiaIsquemiade de

miembrosmiembros/ otros/ otros

Etapa “silente”Etapa “silente”

MuerteMuertesúbitasúbita

Incremento de edadIncremento de edad

Angor deAngor deesfuerzoesfuerzo

ClaudicaciónClaudicación

AnginaAnginainestableinestable

Placa de ateroma: historia naturalPlaca de ateroma: historia natural

Modificado de Professional Postgraduate Services

(Courtesy of P Ganz.)

Disfunción endotelialDisfunción endotelial

JAMA 2001; 285: 2486-2497

Disfunción endotelialDisfunción endotelial

JAMA 2001; 285: 2486-2497

ON, FHDE, PGI 2

Endotelio anormalA2, endotelina, prostaciclina, tromboxano, estrés oxidativo

Rev Esp Cardiol 2003; 56: 1001 - 1009

Métaloproteasas

Factor tisular

La progresión desde el riesgo cardiovascular a La progresión desde el riesgo cardiovascular a injuria endotelial y los eventos clínicosinjuria endotelial y los eventos clínicos

Factores de Riesgo

Oxidative stress

Endothelial dysfunction

NO Local mediators Tissue ACE-Ang II

PAI-1 VCAMICAM cytokines

Endothelium Growth factors matrix

Proteolysis

LDL-C PA Sedent.,FRS,cigarrilloDiabetes

Vasoconstriction Vascular lesion and remodelling Plaque ruptureInflammationThrombosis

Clinical endpoints

NO Nitric oxide Gibbons GH, Dzau VJ. N Engl J Med 1994;330;1431-1438.

VULNERABILIDAD DE LA VULNERABILIDAD DE LA PLACAPLACA

Características Histológicas

PLACA VULNERABLE

PLACA ESTABLE

Matriz colágena (+) (++++)CORE lipídico (++++) (+)Nº de Macrófagos (+++) (+)Factor Tisular (++++) (+)Apoptosis (++++) (+)Inflamación (++++) (+)Patógenos Intracelulares (++++) (+)

Síndromes Coronarios AgudosSangre vulnerable / hiperreactiva

DiabetesTabaquismo

HiperlipidemiaCatecolaminas

HomocisteinemiaLp(a)

FibrinógenoInfección?

Factor V LeidenPolimorfismo plaquetario

Deficiencias genéticas (AT III,Prot C o S)Estado hipercoagulable(FVII,F1.2,FPA)Estado hipofibrinolìtico(PAI-1,t-PA,u-PA)

Síndrome metabólico Depresión

Stress

-6-10

-13

-23

-9

-15

-29

-35

-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50

% C

ambi

o

Col. Total EventosCoronarios

CDP: Clofibrate N= 8.341 p= NS

CDP: Niacin N= 8.341 p= NS

Stockholm: Clofibrate +Niacin N= 555 p= NS

POSCH: Partial Llealbypass N= 838 p=< 0.001

Estudios demostrativos de la disminución de EAC con descenso de colesterol

-9 -9

-14

-8,5-11

-47

-20-23

-19

-34

-50

-45

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Col. Total Eventos coronarios

Oslo: diet/smokingcessation N= 1.232 p=0.02WHO: Clofibrate N=15.745 p < 0.05

Upjhon: Colestipol N=2.278 p ≤ 0.02

LRC - CPPT:Cholestyramine N= 3.806p < 0.05HHS: Gemfibrozil N=4.081 p < 0.02

% C

ambi

oEstudios demostrativos de la disminución de

EAC con descenso de colesterol

-20

-25

-20

-26

-35

-28

58

5

-31-34

-24

-33

-42

-19-22

-30

-8

-45

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-50

5

10

TC LDL-C HDL - C NonfatalMI/CADDeath

CADDeath

All -Cause

Mortality

Woscops (N= 6,595) prevención 1a

4S (N= 4,444) prevención 2a

CARE (N= 4, 159) prevención 2a

% C

ambi

oEstudios demostrativos de la disminución de

EAC con descenso de colesterol

-18

-25

6

-37

-40

-32 -33

-45

-35

-25

-15

-5

5

15

TC LDL-C HDL - C C MI UA RV

Sujetos: 6.605 85 % hombres, 43-73 años 15 % mujeres, 55-73 años Lípidos basales: TC: 221 mg/dl; LDL-C: 150mg/dl ; HDL-C: Hombres: 36mg/dl, Mujeres: 40 mg/dl (AFCAPS/TexCAPS)

% C

ambi

oEstudios demostrativos de la disminución de

EAC con descenso de colesterol

(AFCAPS – TexCAPS)

La reducción del LDL-C reduce la La reducción del LDL-C reduce la progresión de la estenosis luminalprogresión de la estenosis luminal

Ballantyne CM et al. Am J Cardiol 1998;82:3Q–12Q.

Prog

ress

ion

(MLD

dec

reas

e, m

m/y

r)

REGRESS. Prav.

LCAS. Fluv.

MARS. Lov.

PLAC I. Prav.

REGRESSLCAS MAAS

MAAS. Simv.

CCAIT. Lov.

CCAIT

MARS

PLAC I

0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

LDL-C achieved mg/dL (mmol/L)

PlaceboDrug therapy

70(1.8)

90(2.3)

110(2.8)

130(3.4)

150(3.9)

170(4.4)

190(5.0)

MLD – minimum lumen diameter

Estudio JupiterEstudio Jupiter Fueron evaluados 89.890 p con LDL Fueron evaluados 89.890 p con LDL

< 130mg/dl y PCR=o>2mg/l y se < 130mg/dl y PCR=o>2mg/l y se separó en 2 grupos 1)placebo separó en 2 grupos 1)placebo 2)Rosuvastatina 20mg,en un 2)Rosuvastatina 20mg,en un seguimiento a 4 años hubo <47% de seguimiento a 4 años hubo <47% de incidencia de IAM,Stroke,y muerte incidencia de IAM,Stroke,y muerte cardiovascular, 20% para todas las cardiovascular, 20% para todas las causas de muerte,y< 42% de TEV el causas de muerte,y< 42% de TEV el en grupo 2.en grupo 2.

50

AFCAPS-Tr AFCAPS-PL

WOSCOPS-Tr WOSCOPS-PL

70 90 110 130 150 170 190 2100

2

4

6

8

10

Prevención Primaria Prevención Primaria Reducción de Eventos Coronarios según LDL-C Reducción de Eventos Coronarios según LDL-C

O´Keefe Jr. JACC 2004LDL Colesterol (mg/dL)

Even

tos

EC (%

)

ASCOT-Tr ASCOT-PL

Y = 0.0599 X - 3.3952R2 = 0.9305P < 0.0019

Conclusiones del uso de estatinas en

prevención primaria.

El beneficio es > en los subgrupos con riego basal alto.El beneficio es > en los subgrupos con riego basal alto. Cualquiera sea el valor basal de LDL que se parta, la Cualquiera sea el valor basal de LDL que se parta, la de LDL de LDL

muestra beneficios.muestra beneficios. La mortalidad total no es afectada, por el bajo riesgo absoluto .La mortalidad total no es afectada, por el bajo riesgo absoluto .En el estudio Jupiter se demostró que pacientes con colesterol En el estudio Jupiter se demostró que pacientes con colesterol

normal y PCR alta se benefician con tratamientonormal y PCR alta se benefician con tratamiento

50 70 90 110 130 150 170 190 210

0

5

10

15

20

25

Prevención SecundariaPrevención Secundaria Reducción de Eventos Coronarios según LDL-CReducción de Eventos Coronarios según LDL-C

Adaptado de O´Keefe Jr. JACC 2004;Vol 43

LDL Colesterol (mg/dL)

Even

tos

EC (%

)

CARE-PL

LIPID-PL

4S-PL

19932001

2004

PROVE AT

PROVE PR

A to Z

HPS-Tr

A to Z-PLTNT-AT80

LIPID-TrCARE-Tr

4S-TrHPS-PL

TNT-AT10

Y = 0.1629 X - 4.6776R2 = 0.9029P < 0.0001

Conclusiones del uso de estatinas en prevención secundaria

Las estatinas Las estatinas ↓ un 25 % la mortalidad por ↓ un 25 % la mortalidad por cualquier causa.cualquier causa.

↓ ↓ un 33 % la mortalidad coronaria (IAM no fatal, un 33 % la mortalidad coronaria (IAM no fatal, AI, y procedimientos de revascularización). AI, y procedimientos de revascularización).

El beneficio no depende del nivel inicial del LDL El beneficio no depende del nivel inicial del LDL y se mantiene proporcionalmente igual a la ↓ y se mantiene proporcionalmente igual a la ↓ que se produce.que se produce.

Meta-análisis de 90.056p.de Meta-análisis de 90.056p.de 14estudios randomizados con 14estudios randomizados con

estatinasestatinas <mortalidad por todas las causas <mortalidad por todas las causas

12% 12% <mortalidad por EAC 23%<mortalidad por EAC 23% <Revascularización coronaria 24%<Revascularización coronaria 24% <Stroke 17%<Stroke 17% No hubo incremento de cáncerNo hubo incremento de cáncerCTT.Lancet 2005;366:1267-1278CTT.Lancet 2005;366:1267-1278

PAUTAS DEL NCEP PARA EL PAUTAS DEL NCEP PARA EL TRATAMIENTO DIETÉTICOTRATAMIENTO DIETÉTICO

Nutriente ContenidoGrasa total ≤ 30 %

Grasas saturadas 7 %

Grasas poliinsaturadas ≤ 10 %

Grasas monoinsaturadas ≤ 15 %

Carbohidratos ≥ 55 %

Proteínas ≈ 15 %

Colesterol < 200 mg / día

JAMA 2001; 285: 2486-2497

Incorporación de esteroles y estanoles Incorporación de esteroles y estanoles vegetales: 2 gr/día.vegetales: 2 gr/día.Agregar fibras solubles 10 – 25 gr/día.Agregar fibras solubles 10 – 25 gr/día.Aumento de la actividad física.Aumento de la actividad física.

PAUTAS DEL NCEP PARA PAUTAS DEL NCEP PARA CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDACAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA

JAMA 2001; 285: 2486-2497

DrogaDroga Col. totalCol. total LDL CLDL C HDL CHDL C TG TG Secuestradores Secuestradores ácidos biliaresácidos biliares

10 – 20 %10 – 20 % 15 – 20 %15 – 20 % ↑ ↑ 3 – 5 %3 – 5 % ------------

EzetimibeEzetimibe 18 %18 % 15 -20 %15 -20 % ↑ ↑ 2,5 %2,5 % ------------

Ácido nicotínicoÁcido nicotínico 10 %10 % 15 – 25 %15 – 25 % ↑ ↑ 10 – 20 %10 – 20 % 20 – 50 %20 – 50 %

ProbucolProbucol 5 – 20 %5 – 20 % 10 – 15 %10 – 15 % ↑ ↑ 20 %20 % ------------

FibratosFibratos VariableVariable 10 – 25 %10 – 25 % ↑ ↑ 10 – 30 %10 – 30 % 40 -50 %40 -50 %

EstatinasEstatinas 30 -50 %30 -50 % 30 – 60 %30 – 60 % ↑ ↑ 15 – 25 %15 – 25 % 25 %25 %

DROGAS HIPOLIPEMIANTES

Eur. Heart J 2003. Apr; 24 (8): 729 - 41

Alimentos y Alimentos y AbsorciónAbsorción

No No influinfluyeye

DismDismi-i-nuyenuyenn

AumeAumentanntan

DisDismi-mi-nuyenuye

DismDismi-i-nuyenuye

No No influinfluyeye

__

DisponibilidadDisponibilidad < /= 5< /= 5 18 %18 % < /= 5< /= 5 24 %24 % 14 %14 % 20 %20 % 30 %30 %

Unión a Unión a proteínas proteínas plasmáticasplasmáticas

94 %94 % 50 %50 % < 95 < 95 %%

24 %24 % 14 %14 % 20 %20 % --

Atraviesa Atraviesa barrera barrera hematoencefálichematoencefálicaaMetabolismoMetabolismo

SISI

CYP3ACYP3A44

NONO

SulfatSulfata-a-ciónción

SS

ICYP3AICYP3A44

NONO

CYP2CYP2C9C9

NONO

CYP3ACYP3A44

NONO

CYP2CCYP2C99

SISICYP2CCYP2C99CYP2CCYP2C88

Excreción Excreción urinariaurinaria

13 %13 % 20 %20 % 10 %10 % 5 %5 % < 2 < 2 %%

30 %30 % 33

%Excreción biliar%Excreción biliar 60 %60 % 70 %70 % 83 %83 % 95 %95 % __ 90 %90 % __SemividaSemivida 2-3 2-3

hs.hs.0-0 0-0 hshs

1-4 hs1-4 hs 0-5 0-5 hshs

20 hs20 hs 20 hs20 hs __

SustanciaSustancia SinvaSinvastatinstatinaa

PravaPravastatinstatinaa

LovasLovastatinatatina

FluvaFluvastatinstatinaa

AtorvAtorvastatiastatinana

RosuvRosuvastatiastatinana

PitavPitavastatiastatinana

ProfármacoProfármaco SISI NONO SISI NONO NONO NONO NONO

Acción de las estatinas Más allá de la reducción del colesterol

- Reduce la susceptibilidad a la oxidación del LDL

- Disminuye la disfunción endotelial

- Reduce la expresión de TNF y IL- 1

- Cambios en la composición de la placa al disminuirmacrófagos de la íntima y capa media

- Inducen apoptosis de células musculares e inhibensu proliferación

-Disminuyen la adhesión plaquetaria

-Inhiben la metaloproteinasa de los macrófagos y asídisminuyen la susceptibilidad a la ruptura de la placa

- Disminuyen la expresión del Factor Tisular

Libby P. Circulation 2002; 105:1135-43

EFECTO COMPARATIVO DE LAS EFECTO COMPARATIVO DE LAS 6 ESTATINAS6 ESTATINAS

Drogas % cambios de lipoproteínasA S L P F R T (%) LDL

(%)HDL (%) TG (%)

… 10 20 20 40 10 ▼ 22 ▼ 27 ▲ 4 -8 ▼ 15 – 15

10 20 40 40 80 20 ▼ 27 ▼ 34 ▲ 5 -10

▼ 10 – 20

40 40 80 … … 40 ▼ 32 ▼ 41 ▲ 10 -15 ▼ 15 – 25

80 80 … … … 60 ▼ 37 ▼ 48 ▲ 10 -15 ▼ 20 – 30

… … … … … 80 ▼ 42 ▼ 55 ▲ 15 -20 ▼ 25 - 35

A: Atorvastatina; S: Simvastatina; L: Lovastatina; P: Pravastatina; F: Fluvastatina; R: Rosuvastatina

Chen J et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43

Bajo Riesgo:Bajo Riesgo: 0-1 Factor de Riesgo0-1 Factor de RiesgoModerado Riesgo:Moderado Riesgo: 2 ó + Factores de Riesgo 2 ó + Factores de Riesgo

Alto Riesgo:Alto Riesgo: Coronarios y Equivalentes (Diabéticos, ACV, etc.) Coronarios y Equivalentes (Diabéticos, ACV, etc.) Muy Alto Riesgo:Muy Alto Riesgo: Enf. Vascular + Múltiples Factores de Riesgo (especialmente Enf. Vascular + Múltiples Factores de Riesgo (especialmente

diabetes ó pacientes que continúan fumando, etc.)diabetes ó pacientes que continúan fumando, etc.)

70 -

100 -

130 -

160 -

LDL-

C (

mg/

dL)

20042004

20012001

20012001

20012001

Metas LDL / Categorías Riesgo

Alto Riesgo Mod. Riesgo Bajo Riesgo

20042004

??

NIVELES DE TGNIVELES DE TG

Concentración séricaConcentración sérica

TG normalesTG normales < 150 mg/dl< 150 mg/dl

TG levemente TG levemente elevadoselevados

150 – 199 mg/dl150 – 199 mg/dl

TG elevadosTG elevados 200 – 499 mg/dl 200 – 499 mg/dl

TG muy elevadosTG muy elevados > 500 mg/dl> 500 mg/dl

JAMA 2001; 285: 2486-2497

Más bajo mejor: Relación entre Más bajo mejor: Relación entre C_LDL y eventos cardiovascularesC_LDL y eventos cardiovasculares

Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279, LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435.

LDL-C achieved mg/dL (mmol/L)

WOSCOPS – PlAFCAPS - Pl

ASCOT - PlAFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx

ASCOT - Rx

4S - Rx

HPS - Pl

LIPID - Rx

4S - Pl

CARE - Rx

LIPID - Pl

CARE - Pl

HPS - Rx

0

5

10

15

20

25

30

40(1.0)

60(1.6)

80(2.1)

100(2.6)

120(3.1)

140(3.6)

160(4.1)

180(4.7)

Even

t ra

te (

%)

6

Secondary Prevention

Primary Prevention

Rx - Statin therapyPl – PlaceboPra – pravastatinAtv - atorvastatin

200(5.2)

PROVE-IT - Pra

PROVE-IT – Atv

TNT – Atv10TNT – Atv80

0 1 2

<40

> 40 - 60

>60 - 80

>80 - 100

*Edad, sexo, DTM, IAM previo, LDL basal

0.80 (0.59, 1.07)

0.67 (0.50, 0.92)

0.61 (0.40, 0.91)

Hazard Ratio

Más bajo mejor Más alto mejor

Referente

Resultados: Punto Final Primario a 4 meses de nivel de LDL Resultados: Punto Final Primario a 4 meses de nivel de LDL ((**analisis multivariado)analisis multivariado)

Cannon C. N Engl J Med. 2004;350:15

Síndromes Coronarios Agudos

n n pacientespacientes

PROVE-ITPROVE-IT 4.1624.162A TO ZA TO Z 4.4974.497TNTTNT 10.00110.001IDEALIDEAL 8.8888.888

TotalTotal 27.54827.548

Altas dosis de Estatinas versus dosis convencionalPoblaciones incluidas en el meta-análisis

Cannon C. J Am Coll Cardiol 2006;48:438-45

LDL-

C (m

g%)

20

40

60

80

100

120

Rand. 30 Días 4 Mes. 8 Mes. 16 Mes. Final

Pravastatina 40mg

Atorvastatina 80mg49%

21%

P<0.001

Mediana LDL-CMediana LDL-C

95 (79 - 113)95 (79 - 113)

62 (50 - 79) 62 (50 - 79)

<24h

Estudio PROVE-IT: Pacientes internados por SCA.

Valores de LDL ColesterolValores de LDL Colesterol

Cannon C. N Engl J Med. 2004;350:15

Altas dosis de Estatinas versus dosis convencional

En 2 años ↓ de RR16 % en el grupo Atorvastatina.

Meses

Col

. LD

L (m

g/dl

)

0

40

60

80

100

120

140

160

Selección 0 3 12 24 36 48 60 Final

20

Atorvastatina 10 mg

Atorvastatina 80 mg

101 mg/dl

77 mg/dl

Altas dosis de Estatinas versus dosis convencional

Estudio TNTEstudio TNT

LaRosa JC. N Engl J Med 2005;352(14):1425−35

Even

tos

0.15

0

0.10

0.05

0

0,78 ( 0,69- 0,89) p<0,001

Tiempo (años)1 2 3 4 5 6

Atorvastatina 10 mgAtorvastatina 80 mg

22%reducción

LaRosa JC. N Engl J Med 2005;352(14):1425−35

Altas dosis de Estatinas versus dosis convencionalEstudio TNTEstudio TNT

Muerte Cardiovascular, IM no Fatal, Resucitación, Muerte Cardiovascular, IM no Fatal, Resucitación, o Accidente Cerebrovascular Fatal o no Fatalo Accidente Cerebrovascular Fatal o no Fatal

Estatinas reducen el tiempo isquémicoEstatinas reducen el tiempo isquémicoen evento coronario agudo:en evento coronario agudo: MIRACLMIRACL

Inci

d en c

i a d

e m

uer t

e cu

alq u

i er

c au s

a),

IAM

no

fat a

l , m

u ert

e s ú

b it a

res

ucit

ada ,

I AM

, re

h osp

i ta l

isac

i ón

(%)

Semanas

atorvastatina 80 mg

placebo

0 4 8 12 16

15

10

5

0

16% RRR (p=0.048)

RRR Schwartz GG et al. JAMA 2001;285:1711-1718.

Estudios con IVUSEstudios con IVUS

Número de pacientes que mostraron regresión Número de pacientes que mostraron regresión con USIV (IVUS)(%) : ASTEROIDcon USIV (IVUS)(%) : ASTEROID

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Porcentaje en volumen de ateroma (PAV)

Volumen de ateroma en la mayoría de enfermos 10 mm subsegment

Volumen de ateroma normalizado(TAV)

IVUS parámetros

medidos

Pacientes con regresión(%)

63.6%

78.1%

77.9%

rosuvastatina 40 mg

Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

Riesgo Residual en pacientes tratados con estatinas: Hay más

potencial

1Lancet 1994;344:1383-9; 2NEJM 1995;333:1301-7; 3Circulation 1999;99:216-23;

4JAMA 1998;279:1615-22; 5NEJM 1998;33:1349-57; 6Lancet 2002;360:7-22; 7Lancet 2002;360:1623-30; 8JAMA 2002;288:2998-3007;

9Lancet 2003;361:1149-58

7474

74748282919184847575

% Events % Events notnot

avoidedavoided

2626

2727191999

36362525

14901490

898898292292380380100100

31603160

20422042

12121212356356421421154154

41854185

4S4S11, CARE, CARE22

WOSCOPSWOSCOPS33

AFCAPSAFCAPS44, , LIPIDLIPID55

HPSHPS66

PROSPERPROSPER77

ALLHAT-LLTALLHAT-LLT88

ASCOT-LLAASCOT-LLA99

TotalTotal

% Risk % Risk reductionreduction

No. eventsNo. eventsControlControl StatinStatin

StudyStudy

30,81730,817

20,53620,5365,8045,804

10,35510,35510,30510,305

77,81777,817

nn

Número de pacientes que mostraron regresión Número de pacientes que mostraron regresión con USIV (IVUS)(%) : ASTEROIDcon USIV (IVUS)(%) : ASTEROID

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Porcentaje en volumen de ateroma (PAV)

Volumen de ateroma en la mayoría de enfermos 10 mm subsegment

Volumen de ateroma normalizado(TAV)

IVUS parámetros

medidos

Pacientes con regresión(%)

63.6%

78.1%

77.9%

rosuvastatina 40 mg

Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

Estrategias Actuales en PREVENCION Estrategias Actuales en PREVENCION CARDIOVASCULARCARDIOVASCULAR

Establecen nuevos objetivos terapeúticos:Establecen nuevos objetivos terapeúticos:- “Cuanto más bajo mejor”- “Cuanto más bajo mejor”

Estatinas para todos los pacientes de alto riesgo Estatinas para todos los pacientes de alto riesgo

Objetivos más alla del C-LDL:Objetivos más alla del C-LDL:- HDL-C, Hs PCR, Col no HDL,riesgo global, LDL pequeño y - HDL-C, Hs PCR, Col no HDL,riesgo global, LDL pequeño y

denso, Apo-B.denso, Apo-B.

Ampliar la definición de población de alto riesgo (síndrome Ampliar la definición de población de alto riesgo (síndrome metabolico, Hs PCR elevada, riesgo > 10% )metabolico, Hs PCR elevada, riesgo > 10% )

¿Dosis Altas de Estatinas Vs Inhibición dual? ¿Dosis Altas de Estatinas Vs Inhibición dual?

Mínima Dosis para Lograr Mínima Dosis para Lograr 50% LDL-C de Reducción50% LDL-C de Reducción

Jones PH et al. Jones PH et al. Am J CardiolAm J Cardiol 1998;81:582–587. | Jones PH et al. 1998;81:582–587. | Jones PH et al. Am J Am J CardiolCardiol 2003;92:152–160. | Ballantyne CM et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160. | Ballantyne CM et al. Am J Cardiol 2004;93:1487–1494. Ballantyne CM et al. 2004;93:1487–1494. Ballantyne CM et al. Am Heart J Am Heart J 2005;149:464–473.2005;149:464–473.

DrogaDroga Dosis, mg/dDosis, mg/d LDL-C reducción, %LDL-C reducción, %

AtorvastatinaAtorvastatina 8080 5151––5454

Eze/simvastatinaEze/simvastatina 10/2010/20 5050––5151

RosuvastatinaRosuvastatina 2020 5252

Cambios en la Proteína C-ReactivaCambios en la Proteína C-Reactiva

*p<0.001 vs. simvastatina 10–80 mgAdaptado de Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620–629.

Eze/Simva 10/10–10/80 mg dosis agrupadas (n=209)Simvastatina 10–80 mg dosis agrupadas (n=204)

Cam

bio

% p

rom

edio

des

de e

l in

icio

has

ta la

sem

ana

12

0

–10

–20

–30

–40

Proteína C-reactiva

–9%

–33%*

Estudio de Eficacia con Eze/Simvastatina vs. Simvastatina

VYVA: CRP ReductionsVYVA: CRP Reductions

Treatment Comparison at Each Dose and Averaged Across Dosesp > 0.05 for all pairwise comparisons

Perc

ent C

hang

e (±

SE) F

rom

Bas

elin

e in

CR

P (m

g/L)

Lev

els

Ballantyne CM et al. Ballantyne CM et al. Am Heart J Am Heart J 2005;149:464–473.2005;149:464–473.

Eze/simva -24,8-26,9-29,5

-21,4-21,1

-25,1-28,6

-22,4-17,3

-31,4-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

010 mg 20 mg 40 mg 80 mg

AveragedAcrossDoses

Atorvastatin

Causas de incumplimiento de las normasCausas de incumplimiento de las normas

Por los médicosPor los médicos DesinformaciónDesinformación IndiferenciaIndiferencia Temor a efectos Temor a efectos

colateralescolaterales Falta de hábitoFalta de hábito Falta de seguimientoFalta de seguimiento

Por los pacientesPor los pacientes CostoCosto Trámite para obtener Trámite para obtener

la receta y el productola receta y el producto Efectos colaterales Efectos colaterales

(reales ó supuestos)(reales ó supuestos) IncredulidadIncredulidad Número de dosis Número de dosis

diariasdiarias

CONCLUSIONESCONCLUSIONES Muchos estudios demuestran subutilización de Muchos estudios demuestran subutilización de

estatinas o el uso de esta en dosis muy bajas.estatinas o el uso de esta en dosis muy bajas. Se debe bajar al paciente la información obtenida Se debe bajar al paciente la información obtenida

de las evidencias mostradas en los trials.de las evidencias mostradas en los trials. Usar dosis altas en SCA.Usar dosis altas en SCA. Utilidad de la inhibición dual ezetimibe –estatina .Utilidad de la inhibición dual ezetimibe –estatina . Estratificar el riesgo con métodos que Estratificar el riesgo con métodos que

complementen al Score de Framingham: PCRus, complementen al Score de Framingham: PCRus, ecografía carotídea, Score de Calcio por TAC ecografía carotídea, Score de Calcio por TAC multislice y/o evaluación de disfunción endotelial multislice y/o evaluación de disfunción endotelial con estudios de perfusión con cámara gamma.con estudios de perfusión con cámara gamma.