Pr. Jean Pierre SALLES
Rachitismes
Endocrinologie, Obésité, Maladies Osseuses, Gynécologie et Génétique
INSERM UMR 1043
Hôpital des Enfants, CHU de Toulouse Filière OSCAR de Maladies Rares, ERN Bond
//upload.wikimedia.org/wikipedia/fr/d/d8/PRES_Universit%C3%A9_de_Toulouse_(logo).svg
Rickets Today — Children Still Need
Milk and Sunshine
N. Bishop, 1999
vitamine D
Calcium
phosphore
Anomalie de la
minéralisation
http://content.nejm.org.gate2.inist.fr/
Bouillon and Suda, BoneKey reports, 2014
Rachitismes
25(OH)D
PTH
1,25(OH)2D
FGF 23
VDR
Vitamine D (calciférol)
1,24,25(OH)3D 1,23,25(OH)
3D
FGF23
1-OHase
inactive inactive
24-OHase
Absorption, réabsorption du calcium
Résorption osseuse Ostéoblastes, RANKL
Autres effets
Rifampicine
Lactone
25-OHase
HR
VDDR1A
VDRR
VDDR1B HR
-
+ +
-
+
-
+
OHases
Rachitismes vitamino-résistants
Misra et al, Pediatrics, 2011
VITAMINO-RESISTANCE OU DEPENDANCE
25-OH D
rein
+
1,25(OH)2 D
PTH
Clonage de la 1-a hydroxylase
(Miller, 1997)
Exceptionnel
Traitement par calcitriol
Polymorphismes
1,25-OH D DBP
VDR RXR
1,25-OH D
DNA
Induction de
gènes
Clonage du VDR
Effets pléiotropes (alopécie)
Exceptionnel
Traitement par calcium IV
Polymorphismes
1-a hydroxylase
Vitamino-dépendance
Anomalie du VDR
Vitamino-résistance
Misra et al, Pediatrics, 2011
Nutritional Rickets
Rickets: delay in or failure of mineralization at the unfused growth plates
Nutritional: lack of supply of: vitamin D, calcium (or phosphorus)
The role of vitamin D is to assist in the maintenance of normocalcaemia and the prevention of hypophosphataemia
Despite the absence of vitamin D receptor, a diet rich in calcium and phosphorus
allows normal growth plate development and bone mineralization
In vitamin D deficiency intestinal absorption of calcium is about 10-15%
In vitamin D replete state it reachs 60-80 % by active transport
Low vitamin D or calcium intake
hallmarks
Increased PTH level (moderate)
Low phosphate level
Increased alkaline phosphatase +++
Decreased calciuria ++
From Arnaud et al, 1975
Matteo, 15 mois, courbure fémorale, trouble de
la marche
Calcium: 2.06 mmol/l,
Phosphate: 0.79 mmol/l,
Ph. Alc: 1500 UI/l
PTH: 350 ng/ml
25 OHD: 7 ng/ml
Quel diagnostic(s)?
Hyperparathyroïdie
hypoparathyroidie
Rachitisme carentiel
Rachitisme vitamino-résistant
Carence calcique
Quel diagnostic(s)?
Hyperparathyroïdie
hypoparathyroidie
Rachitisme carentiel
Rachitisme vitamino-résistant
Carence calcique
Low calcium intake
Low vitamin D intake
impaired calcium
absorption
Calcium
deficiency
Increased phosphate
excretion
hypocalcemia
Increased PTH secretion
Bone
hypophosphatemia
Decreased
growth plate apoptosis
Calcium/phosphate
release
kidney
Arch Ped, 2017
Low vitamin D intake
nmol/l µg/l
Toxic > 200 >80
Fully replete >70 >30
Insufficient
Low vitamin D intake
Angelina
Russian origin, adopted
6 years old: lower limbs deformity
Calcium: 2.4 mmol/l
Phosphate: 1.1 mmol/l
Urine calcium: < 0.01 mmol/mmol creat
Alkaline Phosphatase: 555 mUI/l
PTH: 65 ng/l
25 OH : 12 µg/l
FGF 23: normal range
Hypophosphatemic rickets ?
Vitamin D deficiency ?
Calcium deficiency ?
0.6 0.44 0.34 0.24 0.6 0.01 Ca/cr
38 34 82 42 12 25 D
30 33 25 65 PTH
pg/ml
782 658 450 392 456 555 ALP
1.60 1.43 1.38 1.36 1.22 1.12 Ph
mmol
2.60 2.31 2.31 2.34 2.37 2.4 Ca mmol/l
8 y 7 y 6 6 y 6 m 6 y 3 m 5 y 9 m 5 y 6 m
Vitamin D
100 000 x 2
Calcium
500 mg/d
Vitamin D
100 000 / 3 mths
Calcium
500 mg/d
Puberty
GnRH analog
95 % 85 % Ph
reabs
S2
25-OH
liver
1-OH
kidney
Hepathic osteodystrophy
chronic liver disease: vitamin D deficiency +++
malabsorption of fat-soluble vitamins: deficient intestinal fat-soluble vitamins malnutrition, lack of sunlight,
poor 25-hydroxylation :end-stage +++
Consequences:
increased PTH +++ bone resorption low vitamin D binding protein, albumin +++ falsely low 25OHD level: low total, elevated free
PTH reflects calcium status +++
1-hydroxylase
PTH
Low
calcium
free free
bound
bound
vitD BP vitD BP
Vitamin D deficiency
Increased PTH level
Low phosphate level
Increased alkaline phosphatase ++
low calciuria ++
Hepathic osteodystrophy: how to treat ?
Hogler et al, JPGN 2012
25 OHD
PTH
Energic monthly IM injection of D2 or D3 vit D (100 000
U) (stoss therapy): poor 25 hydroxylation
Completed by alphacalcidol or calcitriol
Appropriate calcium and phosphate
Cholestatic liver disease
Alexion-ESPE-2012
skin
Adapted from Holick, J. Clin Invest, 2006
Chouhan et al, Br. J. Dermatol, 2012
Personal data: 53 patients, 28 %, with 25 OHD < 10 ng/ml and increased PTH
High prevalence of vitamin D deficiency with increased PTH in skin diseases
Photobiology of vitamin D
Alexion-ESPE-2012
11 years 16 years
Theophille
Epidermolysis bullosa
Progressive rickets
Fractures
Low BMD (- 2.5 SD)
25 OH D: 12 ng/ml
Phosphate: 1.1 mmol/l
obesity
Fracture risk, low BMD (Bishop et al, JBMR, 2010)
Increased needs
Low calcium intake
DeLucia et al. J Clin Endocrinol Metab, 2003
3 months calcium
Normal 25 OHD level, increased PTH increased 1,25 OHD level
Frequent in tropical countries Thacher et al, Ann Trop Paediatr, 2006
Inadequate dietary calcium (200 mg/day)
Recommended 1- 8 years: 700-1000 mg/day
Food-based interventions to improve calcium status Thacher et al, Bone, 2012
Calcium deficiency can lead to rickets in the same way as vitamin D deficiency
0.03 0.02 0.01 Ca/cr
18 29 20 25 D
239 PTH
pg/ml
244 ALP
1.9 1.88 1.94 Ph
mmol
2.23 2.27 2.39 Ca mmol/l
14y 13 y9m 13 y
Vitamin D
100 000
/3 mths
Vitamin D
100 000
/1 mth
Phosphate excess
Calcium deficiency
Calcium 1g/d
Parenteral nutrition
Secondary hyper-PTH
Phosphate excess
Calcium defficiency
Chronic pseudo occlusive disease
0.2 0.02 0.03 0.02 0.01 Ca/cr
48 9 10 18 29 20 25 D
341 433 472 239 PTH
pg/ml
550 736 656 244 ALP
1.60 1.43 1.7 1.9 1.88 1.94 Ph
mmol
2.21 2.12 2.14 2.23 2.27 2.39 Ca mmol/l
15 y 14 y 9 14 y 6 14 y 13 y 9 13 y
Vitamin D
100 000
3 mths
Vitamin D
100 000
mth
Vitamin D
100 000
15 days
Vitamin D
100 000
Intramuscular/3 months
25 OHD deficiency
Calcium deficiency
Calcium 1g/d
Repeated or intramuscular vitamin D administration may be necessary, plus
calcium +++
0.16 0.00
116 117 84
76 206 89
491 736 445
1.17 1.65 1.59
2.30 2.28 2.26
16 y 3 16 15 y 4
0.10 0.06
70
72
491
1.27
2.21
16 y 6
Phosphate excess
Calcium deficiency
calcium
deficiency
Control of DMO is necessary
- 1.5 - 3.4
?
Douleurs M.
Inférieurs
Déformations
M. Inférieurs
Convulsions
tétanie
Bourelets
métaphysaires
Chapelet
costal
Mallet et al, Arch Pediatr 2004
Rachitisme symptomatique de l’adolescent
Fréquence du « déficit » (prévalence ?)
Misra et al, Pediatrics, 2011 Vidailhet et al, Arch Ped 2012 ???
Misra et al, Pediatrics, 2011
Controversies
Vieth, Best Pract & Res Clin Endocrinol, 2011
Holick et al, J Clin Endocrinol Metab, 2012
Percent of elevated PTH level and osteomalacia under
30 ng/ml
Priemel et al, JBMR, 2012
Low vitamin D intake
nmol/l µg/l
Toxic > 200 >80
Fully replete >70 >28
Replete >50 >20
Insufficient
Rachitismes carentiels
37
ENFANT
FEMME
ENCEINTE
NOURRISSON
0 18 mois 5 ans 10 ans 15 ans
80 000 à100 000 UI au 7ème mois
+ parents compliants
Posologie vit D (sein/ lait vache)
Enfant à terme :
1 000 à 1 200 UI / jour
Prémat. ou hypotophe
ou peau pigmentée :
1 500 UI / jour
Posologie vit D (laits artificiels)
400 à 800 UI / jour
ou parents peu compliants
80 000 à 100 000 UI / 2 à 3 mois
80 000
à 100 000 UI / 3 mois
pendant la période de
faible ensoleillement
80 000
à 100 000 UI / 2-3 mois
pendant la période de
faible ensoleillement
Suivi
médical
régulier
ADOLESCENT
Vit D
100 000 UI
25 OH D < 30 ng/ml 25 OH D > 30 ng/ml
stop Vit D 100 000 UI/ 15 j x 4
25 OH D< 30 ng/ml
Vit D 100 000 UI / 7 j x 4
25 OHD< 30 ng/ml 25 OHD > 30 ng/ml
stop
?
Apport de calcium oral
500 mg/j < 5 ans
1000 mg/j > 5 ans
Protocole vitamine D
Mucoviscidose
25 OH D > 30 ng/ml
stop
Recommandations de supplémentation en vitamine D
S’assurer d’apports calciques suffisants ++
200 à 260 mg/jour jusqu’à un an (= apports en calcium du lait maternel),
Puis 500 mg après un an
Un rachitisme à calcium et phosphate élevés
Regardez les phosphatases alcalines !
R. Robison, 1932 Identifie le rôle des esters phosphoriques
(rachitisme à calcium et phosphore élevés)
J. C. Rathbun, 1948 activité basse de phosphatase alcaline, terme d’hypophosphatasie
Am J Dis Child, 1948
Rôle dans l’hydrolyse de substrats endogènes
pyrophophate inorganique (PPi)
pyridoxal phosphate (PLP)
Gène TNSALP, 1 p36.1-p34
12 exons, Zn2+ metallo-enzyme
Site actif 15 aa
200 mutations décrites
Récessives autosomiques ou dominantes négatives
Historique
Buchet et al, Meth Mol Biol, 2013
phosphatase alcaline non spécifique de tissu (os, foie, rein, cerveau) gène TNALP Isoformes par modifications post translationnelles (O-glycosylation) test spécifique immunoenzymatique pour la forme osseuse (Ostase)
TNSALP
Excrétion
urinaire
Inhibe la minéralisation
Vitamine B6
Physiopathologie
Minéralisation: PPi, Pi
Hydroxyapatite (os)
Déphosphorylation du pyridoxal phosphate (vit B6)
entrée dans le neurone
• Suspicion de pathologie osseuse majeure (écho du 3e tr.) :
•Éperons métaphysaires
•Défaut d’ossification (crâne)
•Cotes grêles ++
• Parents consanguins (1er degré) en bonne santé
•Diagnostic de mutation hétérozygote chez la mère
P.R136C (E. Mornet)
Discussion d’IMG
•Décès H12 détresse respiratoire
•2ème grossesse pathologique (récurrence homozygote)
HYPOPHOSPHATASIE LETHALE
Période
anténatale
• Suspicion de pathologie
osseuse (écho du 3e tr.) :
•courbures des os longs
(humérus, fémur)
•cal osseux de la
diaphyse humérale
droite
• Parents consanguins
(1er degré)
HYPOPHOSPHATASIE FORME ANTENATALE
Période néonatale
• Naissance : – Terme 38 SA, Apgar 10
– SGA : PN 2930g, TN 46cm, PC 33.5cm
• Bilan sanguin : – Calcémie totale = 2.50 mmol/L
– PAL totales = 31 UI/L (N=205-571) soit un taux effondré, confirmé à 1 mois de vie
• Diagnostic génétique : Recherche de mutation du gène ALPL – Mutation C.896T > C (p.L299P) homozygote (E. Mornet)
– Transmission autosomique récessive
Complications
• A 10 semaines de vie : Crise hypercalcémique ̈ +++
• Déformations osseuses et leur retentissement (insuffisance respiratoire restrictive++)
• Risque fracturaire secondaire à la faible minéralisation osseuse
Ca totale = 3,14mmol/l => ↑ Phosph. = 1,89mmol/L => N PTH = 3pg/ml => ↓ 25OH vit. D = 78ng/ml => N 1-25OH2 vit. D = 11pg/ml => ↓ PAL totales = 38UI/L => ↓
Défaut de fixation
osseuse du calcium Prise en charge :
-Suppression des apports calciques -Perfusion de bisphosphonates
Complications osseuses
A 15 mois : HTIC (œdème papillaire) révélatrice d’une craniosténose (~30% des cas) craniosténose dite fonctionnelle
Chirurgie de craniosténose
Complications
• Insuffisance pondérale majeure
=> Nutrition entérale
• Retard statural multifactoriel et
petite taille à l’âge adulte
SNG
gastrostomie
Support nutritionnel vitamine B6 (pyridoxal) Contrôle des apports calciques :
objectif = ½ apports recommandés pour l’âge
Absence de traitement osseux spécifique Biphosphonates non recommandés car limitent l’ostéogénèse
Hypophosphatasia may lead to bone fragility : don’t miss it
Moulin et al, Eur J pediatr, 2008
Femoral fracture at 19 years
Lack of consolidation of femur fracture
Psychological impairement
Late evolution of infantile hypophosphatasia
Whyte, J Bone miner Res 2008
Formes symptomatiques de l’enfant :
Squelette : déformations
Retard de la marche
Retard staturo-pondéral
Chute prématurée des dents
lactéale
Fractures
Formes de l’adulte Fractures de stress répétées Prédisposition à la chondrocalcinose Chute prématurée des dents Douleurs chroniques Enthésopathies « Myopathie »
odontophosphatasie
Whyte et al, N Engl J Med, 2012
Whyte et al, N Engl J Med, 2012
55
D0
M6
hypophosphatasie infantile: traitement
Pas d’excès de calcium et vitamine D
Pas de bisphosphonates
Asfotase alfa
Before AA AA For Three Months
56
• improvement after 6 month, upon treatment with AA
• Relative rehabilitation
• consolidation
J Bone Miner Res, 2008
HPP « translation lag »
Preuve de concept chez
l’animal
Etude princeps humaine chez
l’enfant
(maladie ultra rare)
Phase III ENB 10 infantile
N Engl J Med, 2012
Validation HAS
2013-2016
2016
Phase III infantile/adulte
AMM ? 2016-2017
CONCLUSIONS
Faire une exploration complète (phosphocalcique et générale) si l’origine
carentielle n’est pas certaine
Réfléchir à la physiopathologie
Faire un traitement d’épreuve avec apport suffisant de vitamine D et de
calcium +++ (et phosphore)
Si insuffisant, réfléchir à une autre cause
Carence en vitamine D:
Il existe des recommandations pour le nourrisson (prématuré, allaité…), et
plus ou moins l’adolescent
Valeur cible: 30 ng/ml si on dose la vitamine D
Les sujets plus exposés: l’obèse, la peau
Quel risque en cas d’administration
« physiologique » de vitamine D: aucun
