Título de la tesis: Selección de dosis en el desarrollo
de fármacos para el tratamiento del cáncer en
pacientes con insuficiencia renal y hepática.
Jornada doctoral en Farmacología de la UAB i UB
Doctorando: Analía B. Azaro Pedrazzoli
Directores de la tesis: Dra. Marta Valle Cano Dr. Jordi Rodón Ahnert
14 de Junio de 2017
Pacientes con IR/IH reto en Oncologia
Edad y comorbilidades de la población
Ensayos clínicos excluyen los pacientes con IR/IH
Es importante determinar la FC y seguridad de los nuevos fármacos en el tratamiento del cáncer en los pacientes con IR/IH.
Diferentes grados de IR e IH
-Será necesario un ajuste de dosis del fármaco en función del grado dedisfunción del órgano y el perfil de eficacia y toxicidad; es decir habrá que teneren cuenta tanto la farmacocinética como la farmacodinamia del mismo.
-Los parámetros farmacocinéticos variarán según el tipo de disfunción orgánicay el grado de disfunción del órgano, y del tipo de metabolismo y/o eliminacióndel fármaco y/o sus metabolitos.
① Investigar el impacto de los cambios en los parámetrosfarmacocinéticos de los agentes quimioterápicos en el ajuste dedosis en poblaciones de pacientes con cáncer e insuficienciahepática y/o insuficiencia renal.
① Investigar el impacto de los cambios en los parámetrosfarmacodinámicos en el ajuste de dosis de los agentesquimioterápicos en los pacientes con cáncer e insuficiencia renaly/o hepática.
② Investigar el impacto de la dosis en el perfil de toxicidad de losagentes quimioterápicos en las poblaciones con insuficienciarenal e insuficiencia hepática comparado con la población confunción normal de los órganos.
Se desarrollarán y analizarán los resultados de 2 ensayosclínicos fase 1 en pacientes con insuficiencia renal moderaday grave (cabazitaxel) e insuficiencia hepática (trabectidina).
Estudio farmacocinético y de seguridad fase 1 de cabazitaxel en pacientes con
cáncer avanzado con disfunción renal moderada y grave y función renal normal
• Función renal normal CrCL > 80 mL/min/1.73 m2Cohorte A (control)
• Insuficiencia renal moderada CrCL 30 to < 50 mL/min/1.73 m2Cohorte B
Cohorte C Insuficiencia renal grave CrCL < 30 mL/min/1.73 m2
Cohortes A and B dosis de cabazitaxel 25 mg/m2 cada 3 semanas iv.
Cohorte C dosis de cabazitaxel 20 mg/m2 cada 3 semanas iv.. En caso de no observarsetoxicidad limitante de dosis, la dosis se aumenta a 25 mg/m2 en el ciclo 2
Estudio farmacocinético multicéntrico de Trabectidina en pacientes con
cáncer metastásico e insuficiencia hepática
Pacientes con cáncer metastásico
(n=22)
ESTRATIFICACION
1:1
Grupo Insuficiencia hepática T bilirrubina >1,5- 3 ≤LSN AST, ALT < 8 LSN
Trabectidina dosis: 0,58mg/m2 iv.
Grupo control T bilirrubina < LSN AST, ALT ≤LSN
Trabectidina dosis: 1,3 mg/m2 iv.
Estudio farmacocinético y de seguridad fase 1 de cabazitaxel en pacientes concáncer avanzado con disfunción renal moderada y grave y función renal normal
Objetivos Diseño
• Objetivo Primario
Determinar el efecto de la IR
moderada y grave en la FC del
cabazitaxel
• Objetivo Secundario
Determinar el perfil de seguridad de
cabazitaxel en pacientes con IR
moderada y grave.
• Función renal normal CrCL > 80 mL/min/1.73 m2
Cohorte A (control)
• Insuficiencia renal moderada CrCL 30 to < 50 mL/min/1.73 m2
Cohorte B
Cohorte CInsuficiencia renal grave
CrCL < 30 mL/min/1.73 m2
Cohortes A and B: cabazitaxel dosis 25 mg/m2 c/3s iv.Cohorte C : cabazitaxel dosis 20 mg/m2 c/3s iv.
Variables primaria: Área bajo la curva (AUC) y cabazitaxel CL.
Variables secundarias: Cmax, Vss, T1/2,
BSA; Vss/BSA, CL/BSA,
Toxicidad limitante de dosis
Toxicidades no hematológicas (evaluadas por el Investigador)
• Diarrea y/o Vómitos Grado 2
• Otros Efectos adversos no hematológicos Grado 3 (excluído fatiga
Grado 3 y elevación de la transaminasas y/o bilirrubina Grado 3 con
recuperación a los valores basales previo a la administración del
siguiente ciclo)
Toxicidad hematológica
• Neutropenia febril o neutropania con infección (fiebre con o sin
infección documentada + neutropenia Grade 3–4 ),
• Neutropenia Grado 4 >7 días o
• Trombocitopenia Grado 3 o 4
Selección de la población
Criterios de inclusión
① Diagnóstico histológico de cáncer refractario al tratamiento estándar o que no tiene tratamientoestándar
② ECOG PS0-2
③ Función renal estable, ClCr (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI])dentro de un rango +/-10% durante 3 meses, mínimo 3 determinaciones.
④ Adecuada fc MO y hepática (neutróf ≥1.5 x109/L, plaq ≥ 100xx109/L, AST /ALT ≤ 2.5 LNS, FA ≤ 2.5LNS)
⑤ Expectativa de vida > 3meses
Criterios de exclusión① <4 semanas desde el último tratamiento oncológico (cirugía, QT, RT, HT, IT). Previa RT ≥ 30% del la
MO no permitido.
② Cualquier evento cardíaco (IAM, inestable angina, bypass coronario, IC NYHA clase III/IV, AVC)
③ Hepatitis activa
④ IRA (de novo, superpuesta a IRC), síndrome nefrótico.
⑤ Neurotoxicidad G2 o <
⑥ Hipersensibilidad a docetaxel o polisorbato 80.
⑦ Conocido SIDA o HIV que requiere tratamiento antirretroviral.
⑧ M1 SNC
⑨ Tratamiento con inductores de CYP isoEz o inhibidores potentes de CYP3A4 desde 2 semanas
previas o durante tto.
Desarrollo del estudio
• Se recogieron muestras de sangre para la determinación plasmática de cabazitaxel de todos
los pacientes en el ciclo 1 y en el ciclo 2 (Cohorte C) en los siguientes tiempos: 5’ antes de
inicio de infusión, + 5´, + 15 ´, + 30 ´, + 1 h, + 2 h, + 3 h, + 5 h y + 8h, + 24h, + 48h, + 72h, +
120h, + 168h, y + 240h post infusión
• Se determinaron la fracción libre de cabazitaxel antes del inicio de la infusión, 5´ antes del fin
de la infusión, + 3h y + 24h en todos los pacientes
• Se calcularon los parámetros farmacocinéticos (AUC, AUC0-72, AUClast, CL, Cmax, Vss,T1/2)
mediante análisis no compartimental a partir de las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel
e individual modelling usando un modelo tri-compartimental de eliminación de primer orden.
• Los parámetros log transformados fueron analizados mediante un modelo de regresión linear
con variable independiente
• Se recogieron todos los efectos adversos y se clasificaron según National Cancer Institute
Common Terminology for adverse events (NCI CTCAE) v4.03
• Las respuestas a Cabazitaxel se midieron a través de los criterios RECISTv1.1.
Resultados
Cohorte A n= 8
Cohorte B n=8
Cohorte C n=9
32 pacientes realizaron cribado27 pacientes fueron registrados25 pacientes recibieron tratamiento
Características demográficas
Cohorte An=8
Cohorte Bn=8
Cohorte CAll n=9 20mg/m2 n =5 25mg/m2 n=4
ALLn= 25
Masc/ Fem n 2/6 4/4 5/4 3/2 2/2 11/14
Edad (años)mediana ,rango
58.5(38-72)
65.0(42-77)
66.0(44-77)
69.0(61-77)
66(44-75)
62.0(38-77)
ECOG PS 012
530
161
270
230
040
8161
Localización del tumor primario
MamaCérvixColon/rectoEsófagoOvarioPáncreas Próstata Páncreas Otros
20301101
02021102
01200024
00100013
01100011
23522227
Tipo histológicoADKCarcinomaSarcomaOtros
6101
3410
5112
2111
3001
14623
Líneas previas de tratamiento12≥ 3
116
144
315
212
103
55
15
Aclaramiento de creatinina Mediana (rango)
96.78(93.3-101.1)
44.60(38.8-49.9)
25.24(8.00-29.00)
15.06(8.00-25.2)
27.40(26.5-29.00)
44.39(8.0-101.1)
• Los pacientes (pt) recibieron una mediana de 3 ciclos de cabazitaxel(rango 1-20).
• Sólo 1 pt (1/8) con insuficiencia renal moderada (cohorte B), requirióreducción de dosis a 20mg/m2 en ciclo 2 por neutropenia febril
• Sólo en 4 de 9 pt con insuficiencia renal grave (cohorte C) se escaló ladosis a 25mg/m2 en el ciclo 2 y 3.
• 5 de 9 pt (cohorte C) no se escaló la dosis:• 3 casos por DLT (1 Neutropenia febril G3, 1 diarrea G3, 1
neutropenia G3) y• 2 casos a criterio del Investigador.
• 1DLT neutropenia febril G3 -> reducción de dosis a 15mg/m2 en elciclo2.
A.Azaro 2016 Cancer Chemother Pharmacol
A.Azaro 2016 Cancer Chemother Pharmacol
For primary PK parameters, linear regression analysis showed no meaningful increase in cabazitaxel
dose-normalized exposure (AUC/dose: p = 0.5961); and no meaningful decrease in cabazitaxel
CL/BSA (p = 0.6268) associated with the decrease in CrCL (increased renal impairment) within the
range of 8.03–101 mL/min.
• Todos los pacientes presentaron como mínimo un evento adverso
emergente.
• 23 de 25 (92%) pacientes presentaron EA relacionado con cabazitaxel
• Los efectos adversos Grado 3-4 relacionados con el tratamiento más
frecuentes fueron:
Neutropenia febril en: 6 pt (24%), incluyendo 1 pt en la Cohorte A, (12.5%), 3
pt Cohorte B, (37.5%) y 2 pt Cohorte C, (22.2%),
Diarrea 3 pt cohorte A (12%), 2 pt Cohorte B (25%) y 1 pt cohorte C ( 11%)
El deterioro de la función renal no tiene impacto sobre los parámetrosFC de cabazitaxel.
El perfil de seguridad de cabazitaxel es consistente con el perfil deseguridad conocido. No se observaron nuevas toxicidades.
La administración de cabazitaxel no empeora la insuficiencia renal pre-existente en los pacientes con IR.
Este estudio confirma la recomendación de dosis de 25mg/m2 cada 3semanas en pacientes con insuficiencia renal leve a grave
Muchas gracias!