PREVENTIVE THERAPY OF TUBERCULOSIS
Dr. Asiye İNAN SÜERAnkara TB Control Dispensary No 3
12.04.2012-Side,Antalya
I have no conflicts of interest to declare.
TUBERCULOSIS (TB) CONTROL
Two approaches to reduce the burden of TB
1-Early and rapid diagnosis and effective therapy• Decrease TB cases and deaths• Reduce transmission
2-Treat latent TB infection (chemoprophylaxis) • Prevents later development of disease• Target : elimination of TB
PREVENTIVE THERAPY= CHEMOPROPHYLAXIS= LATENT TB INFECTION THERAPY
1-Primary chemoprophylaxis
Tuberculin skin test (TST) negative
Persons with increased risk of TB
No randomized studies
2-Secondary chemoprophylaxis
Persons infected with TB bacilli
Preventing TB disease
Double-blind, randomized trials
CHEMOPROPHYLAXIS-First studies
• 1950’s: TB treatment with Isoniazid (INH/H)
• Ability of INH to prevent childhood TB• Placebo-controlled trials between 1950-
1970:
*19 controlled trials in 11 countries
*Over 100.000 participants
*25%-92% protection
Chemoprophylaxis in the World
Chemoprophylaxis is one of the main component of TB control programmes in developed countries (USA, Canada, Australia) for 30-40 years.
*2000 ATS-CDC guideline “Targeted TST and treatment of LTBI"
* 2006 Guidelines of UK National Health Institute * 2007 Canadian TB Standards *Am J Respir Crit Care Med 2000;161:S221-247
Chemoprophylaxis in ATS- CDC Guideline- 2000
Chemoprophylaxis in the World
• Most low and middle income countries: low priority for TB control programmes
• Reasons:
insufficient resources
long term (at least 6 months) treatment
possibility of side effects--- close follow up
expensive (?)
Menzies D. Indian J Med Res, 2011;133(3):257-266
WHO- Chemoprophylaxis
• Suggestion of WHO:
*Children living with AFB smear (+) TB
patient
*People living with HIV• “3I” of TB/HIV activities
1-ICF=Intensified Case Finding
2-IPT=İsoniazid Preventive Therapy
3-IC= Infection Control (2011-WHO guideline)
Chemoprophylaxis in Turkey
1- TST (+) children ≤15 age
2-Close contacts of AFB smear(+)TB cases ≤35 age
3-Immunsupressed persons who have TST (≥5 mm)
4-TST conversion2011 TB Diagnosis and Treatment Guideline
Chemoprophylaxis in Turkey- 2008*
INDICATION NUMBER PERCENT
Close contacts of TB case 18.489 (%82,8)
PositiveTST 2.383 (%10,7)
Immunsupression 705 (%3,1)
Fibrotic sequel lesions 60 (%0,3)
TST conversion 29 (%0,1)
Others 673 (%3)
Total 22.339
*Bozkurt H, Musaonbaşıoğlu S ve ark. 26. Ulusal TB Kongre sunumu, 2011
Chemoprophylaxis in Turkey-TB Control Dispensary No 3:2008-2011
2008n (%)
2009n (%)
2010n (%)
2011n (%)
Toplamn (%)
Close contacts of TB case
105 (52)
71 (43) 55 (42) 76 (52) 307 (47)
PositiveTST 83 (41) 57 (34) 30 (23) 26 (17,5) 196 (30)
TST conversion 0 0 2 0 2
Fibrotic sequel lesions
0 0 0 0 0
Immunsupression 17 (8) 33 (20) 43 (33) 44 (30) 137 (21)
Others 0 5 (3) 2 1 (0.5) 8
Total 205 166 132 147 650
Effect of Chemoprophylaxis (IPT) at Close Contacts of AFB Smear (+) Patients
IPT+1/316
% 0,31 0/0%0
0/0%0
IPT-5/198
% 2,52
33/755% 4,37
13/627% 2,07
0-15 YAŞ 16-35 YAŞ 36 ve ÜST
Kısa B, 2011 Toraks kongresi sunumu
2005-2009, in Istanbul, Effect of Chemoprophylaxis at Close
Contacts of AFB Smear (+) Patients *Age Contact
person (n)
Chemoprophylaxis (+) Chemoprophylaxis(-)
Contact person (n)
TB cases(%)
Contact person (n)
TB cases(%)
0-15 1367 912 6 (%0.65)
455 9 (%1,98)
16-35 2165 339 3 (%0.88)
1826 51 (%2.79)
≥36 1722 215 0 1507 14(%0.92)
Sayıcı Ş ve ark. 26.Ulusal TB Kongre sunumu, 2011
Chemoprophylaxis in patients receiving Anti-TNF
• Increasing the risk of TB infection• TB risk decrease 60-80% with 9 INH therapy*• INH should be started at least a month before
anti-TNF therapy• Contrendication: Previous history of TB
treatment or chemoprophylaxis *Winthrop S.Nat Clin Pract Rheumatol 2006;2:602-610 BTS Standarts of Care Committee.Thorax 2005;60:800-805
Chemoprophylaxis indications in patients receiving Anti-TNF (2005 RAED guideline)
1-Fibrotic sequel lesions
2-Recent close contact with TB patients
3-TCT ≥5 mm
4-High risk forTB at HCWs
Chemoprophylaxis and HIV
• HIV: 20-37 times increased risk of active TB• TB: Responsible for 1/4 HIV/AIDS deaths• INH: Trials shown that in1990 INH prevents active TB• Especially effective at TST pozitive-HIV pozitive
persons* *Akolo C. Cochrane Database Syst Rev. 2010 20;(1):CD000171
WHO-Algorithm For TB screening people living with HIV (2011 guideline)
• Screening for TB with a clinical algorithm• No symptom: Give IPT for 6 months
– Not contrindicated: Previous TB treatment, during ART , pregnancy kontrendikasyon oluşturmuyor,
– Contrindicated: Active hepatitis, regular alcohol consumption, peripheral neuropathy symptom
• With symptoms: Investigate for TB• WHO suggest: Investigations according to NTPs
Algorithm For TB screening people living with HIV
Chemoprophylaxis regimens in Turkey
DRUG DOSE PERIOD
ADULT INH 5mg/kg (max: 300mg)
6 months
CHILD INH 10mg/kg(max: 300mg)
6 months
IMMUNSUPRESSIONINH 5mg/kg (max:
300mg)9
months
INH RESISTANT INDEX CASE or INH CONTRINDICATED RIF 10mg/kg
(max: 600mg)4
months
IPT DURATION IN THE WORLD
Ideal IPT duration: 6 months or 9 months?
• WHO: 6 months IPT• ATS-CDC:-9 months IPT: All persons-6 months IPT: Alternative regimen for HIV(-)• Canadian TB Standarts:Same as ATS-CDC • UK National Health Institute Guideline: 6 months IPT
WHAT IS IDEAL DURATION FOR IPT ?
• IUAT trials: cases with suspected fibrotic sequel lesions in Europe ,1969-1977, 27830 persons *
• 4 groups : placebo, 3, 6, 12 months IPT• 5 years follow up• Prevention affect of INH from active TB (80% compliance) 3 months completed: 31% 6 months completed: 69% 12 months completed: 93%• Completion of 12 months IPT< 6 months
* Bull WHO 1982;60:555-564
Q: IPT promote INH resistance?
• Answer: “NO”*• Not investigated for active TB : propability of INH
resistance
Koruyucu ilaç tedavisi izlemi
• Öncelikle koruyucu tedaviye başlarken akciğer filmi ve gerekliyse ileri tetkikle aktif hastalık olmadığı gösterilmelidir.
• Tedavi süresince 3 ayda bir akciğer filmleri çekilerek aktif TB gelişmediğine de emin olunmalıdır.
Koruyucu ilaç tedavisi izlemi
• Tedaviye uyum için, hasta eğitimi ve desteği• Ayda bir kontrole çağrılarak; semptom sorgulaması,
yan etki ve tedaviye uyum değerlendirilmeli• Düzensiz kullanımda gerekirse gözetimli tedavi (DGT)• Beraber kullandığı ilaçlarla etkileşime dikkat• Kısa süreli aralar verilmişse bu aralar süreye eklenir:
6 aylık tedavinin 9 ay içinde 9 aylık tedavinin 12 ay içinde tamamlanması
kabul edilebilir*
*Am J Respir Crit Care Med 2000;161:S221-S247
Tedaviyi tamamlama oranı
• Ülkemizde 2008’de tüm dispanserlerde verilen 22.339 koruyucu tedavinin %74,9’u tedavisi tamamlamıştır.
Bozkurt H, Musaonbaşıoğlu S ve ark. 26.Ulusal TB Kongre sunumu,2011
• Ankara 3 nolu Verem Savaş Dispanserinde, 2008-2010 (3 yıllık) dönemde 503 kişiye koruma verilmiş, %80’i tedaviyi tamamlamıştır.
Piridoksin ilavesi gereken durumlar
Piridoksin metabolizması-İNH etkileşimi sonucu periferik nöropati riski
• Diabet• Böbrek yetmezliği/diyaliz • Malnütrisyon• Gebelik• Alkolizm• HIV(+)• Piridoksin eksikliğine bağlı epileptik nöbeti olanlarda İNH ile beraber Piridoksin(vitamin B6) 10mg/kg/gün
Yan etki riskini arttıran durumlar• Kronik alkol kullanımı• Gebelik veya doğum sonrası ilk 3 ay• Beraberinde hepatotoksik ilaç kullanımı• Viral hepatit veya karaciğer hast. varlığı• Önceden bilinen alanin transaminaz(ALT) veya bilirubin
anormalliği • 35 yaş üstü(?)
Bu risk faktörlerinden biri varsa tedaviye başlarken ve takip esnasında transaminaz (en azından ALT ve bilirubin) takipleri önerilir.
ATS . Am J Respir Crit Care Med 2006;174:935-52
Koruyucu Tedavide Yan Etkiler
İNH kullanımı sırasında; • Hepatit semptomu olup transaminaz değerleri normalin üst
sınırını 3 kat aşarsa• Semptomsuz olup transaminaz değerleri normalin üst sınırını
5 kat aşarsa• Başka bir neden olmadan bilirubin değeri 1.5 mg/dl’yi aşarsa
ilaç kesilirBu durum farkedilmez ve ilaca devam edilirse ciddi KC hasarıgelişebilir
tedaviye başlarken----- hasta eğitimi
İNH Hepatotoksisitesi• İNH hepatotoksisitesi yaşla ilgili 3377 hastada 19 hepatotoksisite (binde 5.6)
25-34 yaş binde 4.40 35-49 yaş binde 8.54 ≥50 yaş binde 20.83• Tedavinin ilk 3 ayında daha sık 1.ayda binde 2.75 3.ayda binde 7.20 6.ayda binde 4.10• Sıklıkla semptomsuz (19 hastanın sadece birinde semptom) Fountain FF. Chest 2005;128:116-23
İNH ile ilgili problemler
• Uzun süreli (en az 6 ay) kullanım tedaviye uyum problemi tedavi tamamlama oranlarının düşüklüğü• Ciddi yan etki (öz.Hepatotoksisite) ihtimali tedaviyi önerecek hekimlerde endişe
Dünyada alternatif rejim arayışları Daha kısa Daha güvenli En azından İNH kadar etkili
Alternatif Rejimler
• 2 ay Rifampisin+Pirazinamid (2RZ)(ÖNERİLMEZ)
• 4 ay Rifampisin (4R)
• 3-4 ay İsoniazid+Rifampisin (3/4HR)
• 3 ay İsoniazid+ Rifapentin (3 H+RPT, haftada bir, gözetimle)
2 ay Rifampisin+Pirazinamid (2RZ)• İlk çalışma farelerde-6H kadar etkili• 1989’dan sonra HIV(+)lerde çalışmalar- 6H kadar etkin, kısa süreye rağmen ted.tamamlama oranları daha iyi değil, yan etki
ihtimali 6H kadar
• 2000 ATS-CDC rehberinde bu rejimin önerilmesi sonrası yaygın kullanım
• HIV(-) kişilerde ciddi hepatotoksisite (karaciğer nakli ve ölümlere yol açan, bazen tedavi bittikten sonra bile ortaya çıkan) bildiren yayınlar
• Sonuçta; bu rejim genel olarak önerilmez sadece HIV+ olup, diğer tedavilerin verilemediği kişilerde
ancak çok yakın takiple verilebilir.
Serious Adverse Events – 6INH vs 2RZ(From Gao et al, IJTLD; 2006:10:1080-1090)
Author Mean Age 6-12 INH 2 RZ
Halsey 31 0 0
Mwinga 31 3% 4%
Jasmer 37 3% 9%
Leung 60 6% 35%
Tortajada nr 4% 12%
4 ay Rifampisin (4R)
• 2000’de ATS ardından Kanada önerdi• Çinli, silikozisli ve TCT(+) erkeklerde, plasebo
kontrollü, 3 rejim(6H,3HR,3R) karşılaştırması* Sonuç; 5 yılda TB’den koruyuculuk 3 rejimde
de plasebodan anlamlı farklı ama kendi aralarında anlamlı fark yok, ancak en iyi sonuç 4R’de
* Am Rev Respir Dis 1992;145:36-41
Efficacy of 3 months of Rifampin for the Prevention of TB Patients with Silicosis
Hong Kong Chest Service. Am Rev Respir Dis 1992;145:36-41
3-4 ay İsoniazid+Rifampisin (3-4 HR)• Koruyucu etki 6H ile benzer• İlk deneysel çalışmalarda R tek başına basil
temizlenmesinde HR veya RZ kadar hızlı R’ye H eklenmesi etkinliği arttırıyor mu?
• Tedavi tamamlama oranları 6H’ye göre daha iyi değil
tek ilaca göre birden fazla ilaç, uyumu olumsuz mu
etkiliyor?• Ciddi yan etkiler 6H ile benzer
4 ay Rifampisin (4R)
• Birkaç randomize çalışma, son 5 yılda birkaç gözlemsel çalışma; anlamlı daha iyi tamamlama oranları, daha az yan etki, birkaç çalışmada 4R, HR’den etkin bulunmuş.
• Ancak etkinlik açısından karşılaştırma yapan büyük randomize çalışmalara ihtiyaç var
• R’nin optimal süresi de belirsiz (3ay/4ay/6ay mı?)
3 ay İsoniazid+ Rifapentin (3H+RPT)
3 randomize-kontrollü çalışma1-Brezilya’da*: ≥18 yaş ev içi temaslılar, 399 kişi, ≥2 yıl izlem 2RZ grubunda 1 TB, 3H+RPT grubunda 3 TB 2-Güney Afrika’da**: ≥18 yaş “HIV+TCT+” 1148 kişi, 4 yıl izlem 4 rejim :6H, sürekli H, 3HR(haftada 2gün), 3H+RPT Etkinlik : 4 rejim arasında anlamlı fark yok Ciddi hepatotoksisite: sürekli H grubunda daha sık Tedavi tamamlama oranları; R/RPT’li rejimlerde daha fazla *Schechter M. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:922-6
**Martinson NA. N Engl J Med 2011;365:11-20
3 ay İsoniazid+ Rifapentin (3H+RPT)
3-ABD, Kanada, Brezilya, İspanya’da:
≥2 yaş7731 kişi yakın temaslı, TCT konversiyonu,
fibrotik sekel HIV+’ler 33 ay izlem
3H+RPT 9H
Kişi sayısı 3986 3745
TB sayısı 7 (%0,19)
15 (%0,43)
Tedavi tamamlama*
%82 %69
Yan etki (ilaç kesilmesine yol açan)*
%4,9 %3,7
Hepatotoksisite* %0,3 %2
Sterling TR. N Engl J Med 2011 Dec 8;365(23):2155-66 *p<0,01
3 ay İsoniazid+ Rifapentin (3H+RPT)
• Nisan 2011’de CDC; 23 uzmanla toplantı• 3 çalışmanın sonuçlarını değerlendirdi, etkinlik ve yan
etki konusunda temkinli yaklaşım• Çalışmaların ışığında uzman görüşü olarak; “12 yaş ve üstünde, başka sağlık sorunu olmayan ve
TB riski artmış kişilere” koruyucu tedavide; bu rejim 9H rejimine alternatif olarak önerilebilinir”
MMWR 2011 Dec 9, 60(48);1650-53
Çok İlaca Dirençli (ÇİD) hasta temaslılarında koruma
• Etkinliği kanıtlanmış rejim yok ancak uzman görüşü olarak öneriler var
• 1992’de CDC; riski fazla temaslılara ikili TB ilacı ile koruma (EZ veya ZQ, bu ilaçlara direnç yoksa)
• 2000 ATS-CDC; 6-12 ay EZ veya QZ• Değişik ülkelerde küçük gruplarda QZ
denemeleri yapılmış, çoğunda yan etkiler nedeniyle tedavi bırakılmış.
Lobue P, Menzies D. Respirology 2010,15:603-622
ÇİD hasta temaslılarında koruma
2008 Francis J.CurryUlusal TB Merkezidirenç paternine görerejimler önermiş,tavsiyelerin hepsi
uzman görüşü
Q/QE rejimi; yan etkiaçısından en güvenli,daha iyi tolere edilebilir
Lobue P, Menzies D. Respirology 2010,15:603-622
Soru: Koruyucu Tedavi ne kadar süre etkili? Tekrarlanabilir mi?
• Koruyucu tedavinin 19 yıla kadar etkili olabildiği gösterilmiş (1950’lerdeki Alaska topluluklarından elde edilen gözlem)**Comstock GW et all.Am Rev Respir Dis 1979;119:827-830
• Bu konuda yapılmış yeni çalışmalar yok• Günümüzde özellikle yeniden TB riski oluşturan
durumlarda (bağışıklık baskılayıcı ilaç kullanımı, bulaştırıcı hastayla çok yoğun ve uzun süreli yakın temas gibi) koruma tedavisi tekrarlanabilir görüşü hakim (uzman görüşü)
• Tekrarlanacaksa; kaç yıl arayla? hangi endikasyonlarda?
Hekimler- Koruyucu Tedavi*• Değişik eğitim hastanelerinde çalışan 130 uzman hekim
(göğüs hast, dahiliye, enfeksiyon, çocuk uzmanları)• PPD, BCG ve koruyucu tedavi hakkında anket
Yararlı-gerekli Yararsız Görüş yok
Koruyucu tedavi
%59.2 %9.2 %31.6Ev içi temalılarda
%79.2 %20.8 -
Bağ. Sistemibaskılanmışlar
%45.4 %53.8 %0.8
Sağlık personeli
%33.8 %48.5 %17.7
Soysal F. Solunum 3;27-30, 2001
Chemoprophylaxis in Turkey
1- TST (+) children ≤15 age 2-Close contacts of AFB smear(+)TB cases ≤35 age 3-Immunsupressed persons who have TST
(≥5 mm)4-TST conversion
Teşekkür ederim