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Principe de biothérapies: Classification &

mécanismes d’action

Michaela Semeraro, MD PhDURC-CIC Paris Descartes Necker Cochin

Hôpital Necker

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Conception des médicaments• Les grandes étapes de l’histoire des médicaments :d’un principe actif dans un milieu complexe (ex: extrait végétal) à la

molécule biologique active (ex : anticorps).

INTRODUCTION

Préhistoire : «Médecine » empirique-3000 -> XVIIIè s : plantes médicinales, tissus animaux, et dérivés

Molécules de synthèse (chimie organique)XIXè s ->: chimie de synthèse ou d’hémisynthèse

Principe actif

XXè s ->: « Biotechnologies »

Molécules biologiques (ADN, protéines)

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Ensemble des thérapeutiques basées sur l’utilisation de molécules conçues à partir d’un organisme vivant ou de ses produits

•emploi d'organismes vivants (levures, ferments, certains microbes, gènes, cellules, tissus) •substances (ou mimétiques) prélevées sur des organismes vivants (hormones, anticorps, interleukines...)

Les biothérapies: définition (1)

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Définition, Histoire & Applications des biotechnologies

• La biotechnologie trouve ses racines aux débuts de l’agriculture (fermentation). • Au XIX siècle, elle devient une « science » en démontrant le rôle de la cellule vivante dans la transformation biochimique. • A partir de 1950, le développement de la technologie de l’ADN recombinant fonde la biotechnologie contemporaine.

< -3000 La fermentation alcoolique (Egypte, Bible)VIè siècle Brassage, fermentation du pain

Vers 1680 Microscope : observation des cellules (Leuwenhoek)

1860-1890 Premiers procédés de culture (Pasteur, Koch)1900-1920 Utilisation d’enzymes pour applications techniques (Rohm, Takamine)1929 Découverte de la pénicilline (A Fleming)1949 Utilisation des transformations microbiennes à l’échelle industrielle1954 Structure de l’ADN (Watson & Crick)1973 Recombinaison génétique (Cohen & Boyer)1975 Anticorps monoclonaux (Kohler & Milstein)2000 Séquençage du génome humain

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Les biothérapies recouvrent

•les thérapies cellulaires (cellules souches ou différenciées), •les thérapies tissulaires (différentes greffes de tissus

vivants), •les thérapies géniques (transfert de gènes, intervention sur les gènes)•les thérapies utilisant des médicaments copiant des molécules naturelles du corps humain et synthétisés par des bactéries ou des cellules, tels que des anticorps, des protéines bioactives (facteurs de croissance, IL, protéines recombinants).

Les biothérapies: définition (2)

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Comment nait une biothérapie?

Explorer les mécanismesmoléculaires de la maladie

Décrypterun processus physiopathologique

Identification d’une cible clé dans le développement de lamaladie

Développement de la forme thérapeutique la plus adaptée pouragir sur cette cible,

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Forme thérapeutique

• Thérapie génique et cellulaire

• Thérapie tissulaire

• Anticorps (Ab)

• Cytokines, pharmacologies innovantes (protéines recombinantes...)

cellules souches genes

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Produits Biologiques

Produits non issus de l’ADN recombinantVaccins

Toxines & Antibiotiques

Enzymes, Hormones, Anticorps polyclonaux

Médicaments dérivés du sang

Thérapies Cellulaires & Tissulaires

Acides Nucléiques

Oligonucléotides& plasmides

Vaccins à ADN

Thérapies géniques

Protéines Recombinantes

Anticorps monoclonaux

Vaccins recombinants & thérapeutiques

Protéines thérapeutiques

Facteurs de

croissanceHormones Cytokines Enzymes Facteurs

plasmatiques

BiotechnologieAdapté de Développment & Conseil, 2008, Comité Biotech LeeM-Génopole

Les biothérapies Classification des BIOTHERAPIES

Produits issus de l’ADN

recombinant

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Produits Biologiques

Produits non issus de l’ADN recombinantVaccins

Toxines & Antibiotiques

Enzymes, Hormones& Anticorps polyclonaux

Médicaments dérivés du sang

Thérapies Cellulaires & Tissulaires

Produits issus de l’ADN

recombinant

Acides Nucléiques

Oligonucléotides& plasmides

Vaccins à ADN

Thérapies géniques

Protéines Recombinantes

Anticorps monoclonaux

Vaccins recombinants & thérapeutiques

Protéines thérapeutiques

Facteurs de

croissanceHormones Cytokines Enzymes Facteurs

plasmatiques

Adapté de Développement & Conseil, 2008, Comité Biotech LeeM-Génopole

Exemples de biothérapies

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Les objectivesAgir « au coeur » de la maladie

Bloquer une cytokine pro-inflammatoire (ex TNFa, IL-1b)

Identifier une molécule d’expression à cibler pour neutraliser la cellule (ex CD20)

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1990 1998 1999 2000 2001 2002 2003 20041997

Insulin

EPOG-CSF

1982

hGH

Herceptin

RemicadeXolair

Avastin

Erbitux

IFN Hormones, cytokines, …

Anticorps

• Les anticorps et les hormones (dont les insulines) représentent plus de 40% des protéines recombinantes utilisées en thérapeutique humaine.

• Plus d’1/3 des applications médicales concernent le traitement du cancer.

Protéines recombinantes

Biomédicaments commercialisés en France (2008) – source LEEM

Anticorps(20%)

Hormones(12%)

Vaccins(11%)

Insulines(11%)

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Un anticorps (Ac), ou immunoglobuline (Ig), est une protéine produite par le système immunitaire en réponse à un antigène (Ag).

Un anticorps monoclonal (AcM) est un anticorps reconnaissant un seul épitope sur un antigène donné : il est par définition produit par un seul clone de plasmocyte.

Plasmocyte B

Plasmocyte A

Antigène

anticorps

Fab

Fc

• Les anticorps monoclonaux, une classe particulière de protéine thérapeutique.

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Protéines recombinantes



Les biothérapies: nomenclature

1. Ac monoclonaux • chimérique « XI »: Infliximab, rituximab• humanisé 90% « ZU »: tocilizumab, certolizumab• humanisé 100% « MU »: golimumab, adalimumab,

canakinumab

2. Protéines recombinantes « cept »: • abatacept, etanercept

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Une efficacité démontrée dans de nombreuses pathologies

Rhumatologie PR, AJI, uvéite, SPA... anti TNF, anti IL6, anti IL1, abatacept« Anti-interleukin-17A monoclonal antibody secukinumab in treatment of ankylosing

spondylitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial » Lancet 2013 Nov, Baeten D

Gastro-entérologie Maladie de Crohn, RCH... Anti TNF principalement

Dermatologie psoriasis, sdNetherton.... antiTNF, secukinumab

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Risques immédiatsAnaphylaxie (Hypersensibilité de type I)Plus fréquent avec les Ac monoclonaux non humanisés

/ Premières injections

Réactions modérées pendant l’injection (Acdéveloppés contre la molécule)

Douleur au point d’injection (SC)

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Risque infectieuxImmunodépressionBactéries et Virus Infections sévères et infections opportunistes

Facteurs de risque identifiés Charge thérapeutique, ATCD d’infection évolutive,

terrain... Age ≥ 65 ans, durée maladie ≥ 10 ans, pathologie

respiratoire associée, corticothérapie concomitante > 5 mg/j (equivalent prednisolone)

« Effectiveness and safety of tocilizumab: postmarketing surveillance of 7901 patients withrheumatoidarthritis in Japan, Koike T, JRheumatol, 2014 Jan

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Les biothérapies: la thérapie génique et cellulaire

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Grâce à leur capacité à se transformer (plasticité) en différents types de cellules, les cellules souches offrent des perspectives thérapeutiques prometteuses en thérapie cellulaire.

Cellules souches -> tous les tissusembryonnaires

Cellules souches -> nombreux tissusadultes

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Thérapie génique à base d'un vecteur adénovirus. Un nouveau gène est inséré dans un vecteur dérivé d'un adénovirus, lequel est utilisé pour introduire l'ADN modifié dans une cellule humaine. Si le transfert se déroule correctement, le nouveau gène élaborera une protéine fonctionnelle qui pourra alors exprimer son potentiel thérapeutique.

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THERAPIE GENIQUE POUR LES MALADIES MONOGENIQUES



Thérapies génique et cellulaire

La thérapie génique est autorisée uniquement pour le transfert de gène dans les cellules somatiques.

cellule somatique Thérapie génique

Seules les cellules du tissu ayant reçu le transgène sont modifiées. Le transgènen’est pas transmis à la descendance.

cellule embryonnaire Animal transgénique

L’ensemble des cellules de l’individu seront modifiées par l’incorporation du transgène. Le transgène est transmis à la descendance.

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injection

Culturecellulaire

Modification génique

Mise en contact avec le vecteur

Contrôle de l’expression du ou des

transgènes

Culturecellulaire

Les cellules à modifier sont transformées en dehors de l’organisme puis réintroduite (foie, cellules sanguines).

Biopsie de cellules


• La thérapie génique peut être réalisée ex vivo.

Sélection des cellules génétiquement modifiées

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vecteur

Injection locale

Injection systémique(nécessite ciblage)

Administration dans le tissu ou

l’organe

poumon

Le vecteur contenant le gène d’intérêt est injecté directement dans l’organisme en ciblant le tissu à traiter.

• La thérapie génique peut être réalisée in vivo.


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• La thérapie cellulaire vise à remplacer des cellules déficientes ou disparues par des cellules saines.

CSP L1211-21 : produits biologiques à effet thérapeutique issus de préparation de cellules vivantes ou animales.

Médecine régénératrice

Ingénierie tissulaire

Améliorer ou remplacer les fonctions biologiques grâce à la combinaison de cellules, de matériaux et de facteurs biologiques appropriés.

Thérapie cellulaire

Prévenir ou traiter les pathologies humaines par l’administration de cellules choisies, multipliées et traitées ou modifiées en dehors du corps (ex vivo).


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Sang

LeucémieBeta thalassémieDrépanocytose

cerveau

ParkinsonAlzheimer

coeur

Cardiopathie

muscle

Myopathie

pancréas

Diabète

Os/cartilage

ArthroseOstéoporose

Moelle epinière

Blessure

foie

CirrhoseHépatite

peau

Brûlure

• Exemples d’applications potentielles de la thérapie cellulaire basée sur les cellules souches.


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• la modification des cellules reproductrices• le risque de cancers secondaires (leucémies apparues après thérapie génique des enfants)• la réaction du système immunitaire face au vecteur viral• Prix

Les contraintes

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ASPECTS REGLEMENTAIRES

En France, la pratique des biothérapies est encadrée par l’ANSM (avant 01/05/2012 Afssaps), aux Etats-Unis par la FDA

1. s’assurer que les traitements sont donnés dans les règles de l’art

2. qu’ils soient testés de manière à ce que l’on prenne des risques raisonnables par rapport à la gravité de la maladie que l’on souhaite traiter

3. que l’on ait des arguments convaincants pour prédire un effet bénéfique du nouveau traitement

4. les résultats de ces tests puissent servir à tirer une conclusion sur l’utilité ou non de ce nouveau traitement



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ASPECTS REGLEMENTAIRES

1. Règles de bonnes pratiques relatives au prélèvement, au transport, à la transformation y compris la conservation, des cellules souches hématopoïétiques issus du corps humain et des cellules mononucléées sanguines utilisées à des fins thérapeutiques de l’Arrêté du 16 décembre 1998 et son complément de l’Arrêté du 22 octobre 2008,

2. Guide de Bonne Exécution des Analyses de Biologie Médicale de l’Arrêté du 26 novembre 1999

3. Lois et réglementations concernant les organismes génétiquement modifiés,

4. Lois et réglementations de la recherche biomédicale,

5. Lois et réglementations collections d'échantillons biologiques humains,

6. Normes ISO qualité

7. 2004 Lois bioéthique : loi 2004-800

8. JACIE (Joint Accreditation Committee – ISCT and EBMT)



• Les biothérapies visent à produire des médicaments et des stratégies thérapeutiques, basés sur le vivant.• Les biothérapies sont des substances produites à partir d’une source biologique ou en sont extraites. Leurs procédés de fabrication et de contrôle sont parfaitement établis. Ils présentent des propriétés très différentes des médicaments issus de la synthèse organique.

• Parmi les biomédicaments issus du génie génétique, les protéines recombinantes (hormones, anticorps monoclonaux, …) constituent une part de plus en plus importante des médicaments utilisés en thérapeutique humaine. Les thérapies génique et cellulaire font partie des nouvelles stratégies thérapeutiques à fort potentiel.

Points clés

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