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Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2008-2009 1 Principi di sintesi organica parte 1.

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1 Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2008-2009 Principi di sintesi Principi di sintesi organica organica parte 1 parte 1
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Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2008-2009

Principi di sintesi Principi di sintesi organicaorganicaparte 1parte 1

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Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2008-2009

The Nobel Prize in Chemistry 1965"for his outstanding achievements in the art of organic synthesis"

The Nobel Prize in Chemistry 1969"for their contributions to the development of the concept of conformation and its application in chemistry"

Odd HasselNorwayUniversity of Oslo Oslo, Norwayb. 1897d. 1981

Robert BurnsWoodwardUSAHarvard University Cambridge, MA, USAb. 1917d. 1979

Derek H. R. BartonUnited KingdomImperial CollegeLondon, UKb. 1918d. 1998

The Nobel Prize in Chemistry 1990"for his development of the theory and methodology of organic synthesis"

Elias James CoreyUSAHarvard University Cambridge, MA, USAb. 1928

quinine

cortisone

cholesterol

strychnine

lysergic acid

chlorophyll

cephalosporin

colchicine

Longifolene

Ginkgolide A

Lactacystin

Oseltamivir

Miroestrol

Ecteinascidin

reserpine

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Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2008-2009

SINTESI TOTALE

• Perché si progetta e si esegue una sintesi totale ?

• Per confermare la struttura molecolare di sostanze isolate da fonti naturali

• Per costruire nuovi composti strutturalmente correlati a molecole naturali biologicamente attive, per valutarne l’attività e studiare la relazione struttura – attività

• Per produrre molecole naturali biologicamente attive, presenti in natura solo in piccolissime quantità

• Per migliorare la sequenza sintetica che porta ad un determinato prodotto (selettività, resa, economia di processo, ....)

• Per modificare le caratteristiche di una sostanza, in modo da migliorarne alcune caratteristiche (stabilità, biodisponibilità, ....)

• Per costruire nuovi composti, valutarne le caratteristiche ed i possibili impieghi

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Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2008-2009

SM TM

SMTM

SM

SM

LEGENDA:reagenti = Starting Materials (SM);molecola da sintetizzare = Target Material (TM)passaggi sintetici = Steps

Sintesi lineare

Sintesi convergente

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Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2008-2009

resa % = yield % = peso (moli) del prodotto ottenuto

peso (moli) teorico del prodottox 100

conversione % = moli del prodotto ottenuto

moli del reagente consumatox 100

resa % ≤ conversione % ≤ 100%

Il concetto di conversione è importante nei processi industriali in cui il materiale

di partenza non reagito viene separato e riutilizzato. Possiamo condurre una

reazione con resa del 60% e, se tutto il reagente consumato si è convertito nel

prodotto, la conversione sarà del 100%. Il 40% di reagente inalterato potrà essere

riutilizzato. Se la resa è del 60%, ed il 40% di reagente non convertito nel prodotto

desiderato ha fornito il 40% di sottoprodotti, allora la conversione sarà solo del

60%

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Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2008-2009

Sintesi lineare (ramo lineare di una sintesi convergente):

Y (%) = (yi /100)x100

SM TMA B C D E90% 90% 90% 90% 90% 90%

90% 81% 73% 66% 59% 53%

SM

SM A B

C D

E TM

90% 90%

90% 90%

90% 90%

90% 81%

90% 81%

73% 66%

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Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2008-2009

RESA e variabili sperimentali (tempo, temperatura, agitazione, solvente, concentrazione........)

variabili sper

resa

variabili sper

resa

SELETTIVITÀ chemoselettività

regioselettività

stereoselettività distereoselettività enentioselettività

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Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2008-2009

CHEMOSELETTIVITÀè chemoselettiva una reazione che modifica selettivamente un gruppo funzionale della molecola, lasciando inalterati gli altri gruppi presenti

REGIOSELETTIVITÀè regioselettiva una reazione che produce selettivamente uno solo dei possibili prodotti ottenibili dall’attacco di un reattivo in siti differenti

OEt

O O NaBH4

OEt

OH O

OEt

O O LiAlH4 OH OH

HBr H

Br

HBr H

Br

Br

H

+

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Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2008-2009

STEREOSELETTIVITÀè stereoselettiva una reazione che produce selettivamente uno solo dei possibili stereoisomeri. Se gli stereoisomeri possibili sono diastereoisomeri, si parla di diastereoselettività, se sono enantiomeri, si parla di enentioselettività

Ph

OH H2SO4Ph

O OHPh

PhLi

OH

Ph

t-Bu t-Bu

Non si deve confondere la stereoselettività di una reazione con la stereospecificità (non sono definizioni intercambiabili !!!). La stereospecificità si riferisce ai reagenti: quanto due (o più) stereoisomeri danno prodotti diversi, la stereoselettività si riferisce ai prodotti, quando pur essendo possibili più prodotti stereoisomeri se ne forma in modo predominante, od esclusivo uno

O OHH

LiAlH4

H

OH

t-Bu t-Bu

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Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2008-2009

Una sequenza sintetica si può comporre di:

Reazioni di formazione di legameReazioni di interconversione fra gruppi funzionali (Functional

Group Interconversion = FGI)Extra-steps

Reazioni diformazione di legame

formazione

ciclizzazione

anellazione

riconnessione

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Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2008-2009

Reazioni di interconversione fra gruppi funzionali (FGI)

Modificano i gruppi funzionali senza modificare lo scheletro di atomi di Carbonio.Non necessariamente portano ad una funzione presente nel prodotto, ma possono essere necessarie per favorire, o permettere, una determinata reazione di formazione di legame

OH

O

Cl

O

NH

O

NH

Extra-steps

Modificazioni temporanee, quali la protezione dei gruppi funzionali, oppure i passaggi di separazione e purificazione

Una sintesi è tanto più efficiente, quanto minore è il numero di extra-steps e di FGIUna sintesi è tanto più efficiente, quanto minore è il numero di extra-steps e di FGI

OOOO

HO O

Me

O

HR

N

HR

R1NH2

R1

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Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2008-2009

Polarizzazione di legame e reattività:

la reattività di un composto è determinata dalla natura dei gruppi funzionali presenti. Gruppi elettron-atrattori (EWG = Electron Withdrawing

Group) conferiscono proprietà elettrofile all’atomo di carbonio legato

Z

Nu

Xd0

d2 d4a1

a3 a5

Z = EWG

Ovviamente un gruppo elettron-donatore (EDG = Electron Donating

Group) conferisce proprietà opposte

X

El+

Xa0

a2 a4d1

d3 d5

X = EDG

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Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2008-2009

La reazione di un accettore (elettrofilo) in posizione m am con un donatore

(nucleofilo) in posizione n dn, porta ad composto con distanza m + n fra i due gruppi

funzionali che imprimono la polarità. Poiché la formazione di legami C-C impone la

reazione fra nucleofili ed elettrofili (o fra donatori ed accettori), necessariamente si

possono ottenere solo derivati con i gruppi funzionali separati da un numero dispari di

atomi. O

OO

d2

a1OH

12

3

O

OEt

O OEt

O

d2

a3

OEt

O

OEtO

O

12

34

5

condensazione aldolica

addizione di Michael

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Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2008-2009

UMPOLUNG

se un composto (TM) presenta una distanza pari fra i gruppi funzionali ?si deve ricorrere ad un reagente a reattività classica e ad uno a reattività invertita

NC

O

OHd1

O

NC C

O-

NC

OH

O

OH1

2a1 d1

O

HS S

Hd1

NO2d1 NH2

S S

H

O

H

OH

S

S

OH

O

H1

2

O

H

OH OH

H2N

1

2O2N O2N

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Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2008-2009

RETROSINTESI O APPROCCIO DISCONNETTIVO

focalizza l’attenzione sul TMdisconnette il legamiimpone polarizzazioni arbitrarie (opposte) sugli atomi dei frammenti risultantirisale a plausibili reagenti

AB

AB

A

X B

M M = metallo (Na, Li, Mg, Pd, ....)X = elemento elettronegativo(alog., =O, ....)

freccia retrosintetica

simbolo dell'operazionedi disconnessione sintoni

(entità formali)

reagenti

AB

A

M B

X

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Principi di sintesi organica – Anno Accademico 2008-2009

?

reagenti

Ph

O

PhXMg

PhBr

Ph Ph

OH

1,5-difenilpentan-1-olo

PhPh

OH

PhPh

OH

sintoni

PhBr Mg, Et2O

PhBrMg Ph

O

Ph Ph

OMgBrH2O/ H+

Ph Ph

OH

retrosintesi

sintesi


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