20 danskkemi , 84, nr. 11, 2003 BIOTEKNOLOGI De amerikanske sundhedsmyndigheder FDA (Food and Drug Administration) har besluttet fremover at ændre den måde, de opererer på, og dermed måden de farmaceutiske produktions- processer moniteres og styres. FDA kalder dette initiativ og paradigmeskifte for »Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century: A Risk-Based Approach« [1]. Initiativet er en orientering mod en risikobaseret tilgang til den farmaceutiske industri. FDA vil fokusere deres ressourcer på en mere systematisk og rigoristisk tilgang i produktionen, hvor kræfterne lægges på de virksomheder og processer, der bærer de største sundhedsmæssige risici. FDA’s initiativ fordrer desuden et skift imod løbende monite- ring af produktkvaliteten, hvor kvaliteten inkorporeres og inte- greres i fremstillingsprocessen. FDA opfordrer ikke bare til at anvende kendt teknologi, men også til at benytte ny avanceret teknologi – »Process Analytical Technology« (PAT). FDA vil med deres PAT-initiativ katalysere indførelsen af teknologien. PAT dækker over værktøjer, der kan være med til at nedbringe procesvariationen og sikre forbrugerne den bedste kvalitet. PAT er oprindelig initieret af den amerikanske farmaceutiske industri. Teknologien har så mange økonomiske fordele for in- dustrien, at den opfordrede FDA til at komme med guidelines for den. FDA’s udkast til en PAT-guideline kom den 4. septem- Process Analytical Technology PAT vil få stor betydning for måden, vi fremover anskuer de farmaceutiske produktionsprocesser. PAT omhandler udnyttelse af ny teknologi med det formål at nedbringe procesvariationen og sikre forbrugerne den bedste kvalitet Af Erik Skibsted, Analytical Development og Jesper Madsen Wagner, QC Diabetes Bulk Production, Novo Nordisk A/S ber i år »PAT - A Framework for Innovative Pharmaceutical Manufacturing and Quality Assurance« [2]. PAT bliver beteg- net som en »win-win«-situation for både myndigheder og indu- stri. Procesvariation og kvalitetssikring Elektronik-, bil- og flyindustrien arbejder løbende med at ned- bringe variationen i deres processer, hvilket er med til at sikre en mere robust proces og kvalitet. Den farmaceutiske industri har ikke i samme omfang kunnet nedbringe variationen i sine processer, hvilket langt hen af vejen skyldes de restriktioner, der har været og er pålagt dem. Har processerne først været godkendt af myndighederne, er der meget snævre grænser for, hvor meget der siden kan ændres. Med PAT-initiativet fra FDA åbnes der op for, at man i lighed med andre industrier kan ned- bringe procesvariationen og sikre en bedre kvalitet. I dag er proceskontrol styret ved negativ feedback, idet prø- ver generelt udtages fra processen og analyseres offline vha. eksempelvis chromatografiske metoder. Fokus har været på at kunne teste og dokumentere kvaliteten af de forskellige proces- trin over for myndighederne. Med den nuværende fremgangs- måde identificerer man først produkter, der skal kasseres, når de er igennem flere (efterfølgende) procestrin. Tanke fra Novo Nordisks insulinproduk- tion, hvor man med fordel kan indføre PAT-teknologi.
Transcript
20dansk kemi, 84, nr. 11, 2003
BIOTEKNOLOGI
De amerikanske sundhedsmyndigheder FDA (Food and DrugAdministration) har besluttet fremover at ændre den måde, deopererer på, og dermed måden de farmaceutiske produktions-processer moniteres og styres. FDA kalder dette initiativ ogparadigmeskifte for »Pharmaceutical cGMPs for the 21stCentury: A Risk-Based Approach« [1].
Initiativet er en orientering mod en risikobaseret tilgang tilden farmaceutiske industri. FDA vil fokusere deres ressourcerpå en mere systematisk og rigoristisk tilgang i produktionen,hvor kræfterne lægges på de virksomheder og processer, derbærer de største sundhedsmæssige risici.
FDA’s initiativ fordrer desuden et skift imod løbende monite-ring af produktkvaliteten, hvor kvaliteten inkorporeres og inte-greres i fremstillingsprocessen. FDA opfordrer ikke bare til atanvende kendt teknologi, men også til at benytte ny avanceretteknologi – »Process Analytical Technology« (PAT). FDA vilmed deres PAT-initiativ katalysere indførelsen af teknologien.PAT dækker over værktøjer, der kan være med til at nedbringeprocesvariationen og sikre forbrugerne den bedste kvalitet.
PAT er oprindelig initieret af den amerikanske farmaceutiskeindustri. Teknologien har så mange økonomiske fordele for in-dustrien, at den opfordrede FDA til at komme med guidelinesfor den. FDA’s udkast til en PAT-guideline kom den 4. septem-
Process Analytical TechnologyPAT vil få stor betydning for måden, vi fremover anskuer de farmaceutiskeproduktionsprocesser. PAT omhandler udnyttelse af ny teknologi med det formål atnedbringe procesvariationen og sikre forbrugerne den bedste kvalitet
Af Erik Skibsted, Analytical Development og Jesper Madsen Wagner, QC Diabetes Bulk Production, Novo Nordisk A/S
ber i år »PAT - A Framework for Innovative PharmaceuticalManufacturing and Quality Assurance« [2]. PAT bliver beteg-net som en »win-win«-situation for både myndigheder og indu-stri.
Procesvariation og kvalitetssikringElektronik-, bil- og flyindustrien arbejder løbende med at ned-bringe variationen i deres processer, hvilket er med til at sikreen mere robust proces og kvalitet. Den farmaceutiske industrihar ikke i samme omfang kunnet nedbringe variationen i sineprocesser, hvilket langt hen af vejen skyldes de restriktioner,der har været og er pålagt dem. Har processerne først væretgodkendt af myndighederne, er der meget snævre grænser for,hvor meget der siden kan ændres. Med PAT-initiativet fra FDAåbnes der op for, at man i lighed med andre industrier kan ned-bringe procesvariationen og sikre en bedre kvalitet.
I dag er proceskontrol styret ved negativ feedback, idet prø-ver generelt udtages fra processen og analyseres offline vha.eksempelvis chromatografiske metoder. Fokus har været på atkunne teste og dokumentere kvaliteten af de forskellige proces-trin over for myndighederne. Med den nuværende fremgangs-måde identificerer man først produkter, der skal kasseres, nårde er igennem flere (efterfølgende) procestrin.
Tanke fraNovo Nordisksinsulinproduk-tion, hvor manmed fordelkan indførePAT-teknologi.
21 dansk kemi, 84, nr. 11, 2003
BIOTEKNOLOGIEn af grundene til denne fokus er de nuværende cGMP-reg-
ler og frygten for myndighederne. cGMP-reglerne har bl.a. væ-ret set som en hindring for løbende at kunne forbedre og opti-mere processerne, når de er registreret og valideret. Typisk hardette også udmøntet sig i, at den farmaceutiske industri har ethøjt teknologisk niveau inden for forskning og udvikling(R&D), men et relativ lavt teknologisk niveau i produktionen.
Det vil FDA rette op på med PAT-initiativet. PAT skal væremed til at øge procesforståelsen og forståelsen for de faktorer,der påvirker og har indflydelse på kvaliteten:
»Quality cannot be tested into products;it should be built-in or should be by design« [2]
FDA vil give den farmaceutiske industri mulighed for i højeregrad at kunne forbedre produktionseffektiviteten, samtidig medat der produceres kvalitetsprodukter. Det skulle gerne betyde
en mindre risiko for, at der bliver mangel på medicin, eller atprodukter bliver kaldt tilbage fra markedet.
Kvaliteten bliver ikke bedre ved at dokumentere og teste denefterfølgende.
Klassisk indgangsvinkelEnhver variation, der stammer fra råvarer, processer, instru-menter og omgivelser, er med til at påvirke kvaliteten. Det erderfor vigtigt at identificere de parametre og faktorer, der giveranledning til procesvariation. Det er variationen fra disse para-metre og faktorer, der skal minimeres og moniteres.
»Traditional one-factor-at-a-time experimentsdo not effectively address interactions betweenproduct and process variables« [2]
Fremgangsmåden har typisk været at variere en parameter ad
En af de vigtigste parametre i fremstillingen af en tablet erhomogeniteten af det aktive lægemiddel (API). Det er ønske-ligt, at alle tabletter indeholder præcis den samme mængdeAPI, men det er ikke muligt i praksis. Man antager, at API-indholdet fra en tabletbatch er fordelt i tabletterne efter ennormalfordeling, der har et gennemsnit, som deklareret ind-hold og en standardafvigelse, der er så lav som mulig.
Tabletter fremstilles ved en serie af enhedsoperationer,deriblandt oftest en blandingsproces. Blandingsprocessen ervigtig for at opnå en homogen fordeling af API i de færdigetabletter. En vigtig parameter er den optimale blandetid, dervarierer alt efter tabletblandinger og procesudstyr. Det erheller ikke muligt bare at blande i uendelig lang tid og så an-tage, at tingene er blandet homogent, idet tabletblandingerkan afblande sig igen, dvs. blive mindre homogene ved fort-sat blanding.
Blandingshomogenitet kontrolleres ved efter endt blandingat udtage 12 pulverprøver vha. en prøvetyv fra forskelligesteder i pulverblanderen. Prøverne sendes til et laboratorium,hvor de analyseres, oftest vha. HPLC1-analyse. Der udregnesen gennemsnitsværdi for API-indholdet samt spredningen iform af den relative standardafvigelse (% RSD) på de 12API-værdier. Det gennemsnitlige API-indhold skal ligge in-den for 95-105% af det deklarerede indhold, og % RSD-vær-dien skal ligge under en vis værdi, f.eks. 5%. Denne kontroler tids- og ressourcekrævende. Produktionen modtager førstsvaret længe efter at hele batchen af tabletter er færdigprodu-ceret, og så er det for sent at forbedre homogeniteten.
Nær infrarød (NIR) spektroskopi er tidligere blevet benyt-tet til at bestemme pulverhomogenitet [3], og NIR er et af demest anvendte PAT-værktøjer i den farmaceutiske industri idag.
I dette eksempel blandes tre komponenter i en almindeligtromleblander. De tre komponenter er: mannitol, mikro-kry-stallinsk cellulose og API. De enkelte komponenters NIR-spektrum ses i figur 1.
Blanderen stoppes på forskellige tidspunkter, og der måles10 NIR-spektre i blanderen. Det gøres vha. en reflektantspro-be, der via en 2 m lang fiberoptik er forbundet til NIR-instru-mentet. Reflektantsproben er placeret i selve pulverprøven.Proben flyttes rundt i blanderen, så de 10 punkter måles såspredt som muligt ift. hinanden. De 10 spektre sendes til encomputer, hvor selve dataanalysen foretages. Ud fra hvertspektrum findes en værdi for API-koncentrationen i det punkt,hvor spektret er målt i blanderen. Værdien kan udregnes påmange måder afhængig af den grad kalibreringsarbejde, manønsker at anvende. I dette tilfælde udregnes net-analytsignal-værdien [4] for API, og % RSD-værdien af de 10 API-værdierplottes til et givet tidspunkt (figur 2). Når % RSD-værdien erunder en specificeret grænseværdi, er homogeniteten tilfreds-stillende. I figur 2 ses resultaterne af tre eksperimenter. Fornormal batch 1 var den optimale blandetid 20 minutter, hvor-efter der skete en vis afblanding (forværring af homogenitet).For normal batch 2 var den optimale blandetid 30 minutter.For fejlbatchen var det ikke muligt at opnå nogen tilfredsstil-lende homogenitet (% RSD < 10 %) - den laveste % RSD varpå 22%. Forskellen imellem normalbatch 1 og 2 og fejlbat-chen var, at API ikke var blevet sigtet før blandeforsøget,hvorved partikelstørrelsesfordelingen ikke fulgte de normalespecifikationer.
Dette eksempel demonstrerer, hvordan NIR kan bruges tilprocesudvikling, opskalering af processen og produktionskon-trol.
Eksempel: Bestemmelse af pulverhomogenitet med NIR-spektroskopi
Figur 2. Den relativestandardafvigelse af API-koncentrationen påforskellige blandingstids-punkter. Det ses tydeligt,hvorledes fejlbatchen ikkekan blive homogen, og atder findes et optimaltblandetidspunkt, idetpulverblandingen afblanderfor normalbatch 1 efter 30minutters blandetid.
Figur 1. De reneNIR-spektre afAPI, mannitol ogmikro-krystallinskcellulose.
1) High Pressure Liquid Chromatography
22dansk kemi, 84, nr. 11, 2003
BIOTEKNOLOGI
PAT: At-, On- og Inline»Process Analytical Technology« dækker over mange for-skellige analytiske værktøjer såvel som forskellige strate-gier for løbende monitering af processen. Følgende udtrykbruges ofte i flæng: At-, On- og Inline. PAT-teamleaderRick Cooley, Eli Lilly, foreslog ved »International Forumon Process Analytical Chemistry«, (IFPAC) konferencen iScottsdale, Arizona, i januar 2003 disse definitioner [5]:
Atline: Målinger med PAT foretaget i nærheden af proces-sen, men ikke direkte i kontakt med den. Prøverne fjernesfra processen og bringes til instrumentet. Det svarer til atanalysere i et kvalitetskontrollaboratorium. For at afkortetiden for resultatfrembringelsen foretages analysen tæt påprocessen.
Online: Målinger med PAT som er forbundet til processenvia et prøvesystem. Analyseteknikken kræver prøve-forberedelse før analysen. Måleteknikken kan ikke væredirekte i kontakt med processen. I dette tilfælde forgår ana-lysen faktisk i direkte kontakt med processen, og i de flestetilfælde sendes resultatet direkte til kontrolsystemet, hvorder for at holde den under kontrol er et feedback til proces-sen.
Inline: Sensoren installeres direkte i kontakt med proces-sen og processtrømmen. Det er den ultimative måde atmåle på. I dette tilfælde er der ingen prøvesystemer og re-sponset fås med det samme.
gangen for at undersøge dens indflydelse på udbyttet, robust-heden og kvaliteten. Denne indgangsvinkel tager ikke højde forde vekselvirkninger, der kan være mellem processens forskel-lige parametre og faktorer. Det er kun via forståelsen og kon-trol af vekselvirkningerne samt relationerne mellem disse para-metre, at kvaliteten og robustheden af processerne kanoptimeres og sikres.
Målet med PAT er derfor at give ingeniøren, kemikeren ogoperatøren værktøjer, der kan være med til at øge procesforstå-else og nedbringe variationen, samtidig med at kvaliteten sik-res.
PATTeknologierne bag dækker bl.a. over:• Moderne procesinstrumentering• Moniterings- og kontrolsystemer• Kemometri• VidensdatabaserData fra de forskellige instrumenter genereres i løbet af sekun-der, hvilket med de rette analyseværktøjer giver mulighed forbedre kontrol og monitering. Ved at få et bedre indblik i, hvadder driver processen, kan procesforståelsen øges og ultimativtgive mulighed for at modellere og simulere den. Det vil betyde,at variationen i processen kan nedbringes, og dermed løbendesikre de enkelte procestrins kvalitet.
PAT-instrumenterI de farmaceutiske processer bruges ofte mange forskellige »in-proces«-målinger: UV, pH, ledningsevne etc. De leverer ofteresultatet hurtigt med det formål, at monitere om processen erunder kontrol. Resultatet fra målingerne ender i
batchrapporten, hvor det dokumenteres, at processen har væretunder kontrol. Det er dog sjældent, at parametrene korreleres tilf.eks. kvalitet eller udbytte. PAT-initiativet fordrer, at der viabl.a. online-målinger laves løbende kvalitetskontrol.
Nær infrarød spektroskopi (NIR) er absolut den PAT-teknolo-gi, der har haft størst succes – ca. 80% af alle de PAT-applikati-oner, der fremvises til konferencer, omhandler brugen af NIR.Der er dog flere andre PAT-instrumenter, der er ved at vindefrem f.eks.: Raman, online HPLC, fluorescens og akustik.
Fælles for PAT-instrumenterne er, at de oftest ikke er destruk-tive og leverer analyseresultatet i løbet af sekunder. Ved at an-vende disse instrumenter kan de bidrage til f.eks. at:• Nedbringe svartiderne fra laboratoriet• Nedbringe produktionsomkostningerne• Sikre at produkterne er inden for specifikationerne• Nedbringe gennemløbstiden (både produktionslinje og indi-
viduelle processer)• Forbedre målingerne i processen• Forøge optimeringsmulighederne• Forbedre proceskontrollen• Øge antallet af analyser• Nedbringe variationen i processerneNIR-spektroskopi har f.eks. været med til at øge forståelsen fortabletformulering ved måling af coating, tykkelse, fugtighed,blandetid og partikelstørrelsen. Selv om PAT er et relativt nytbegreb, så har f.eks. NIR-spektroskopi vundet stor udbredelseigennem de seneste 10 år inden for andre industrier såsom lev-nedsmiddel- og kemisk industri.
Procesmonitering og -kontrolFormålet med monitering og proceskontrol er at bestemmeprocestilstanden og aktivt styre processen til en bestemt til-stand. Statistisk proceskontrol (SPC) har været en typiskindgangsvinkel til monitering af, om enkelte parametre i pro-cessen befinder sig inden for specifikke statistiske grænser.Problemet med denne indgangsvinkel er, at der ikke tageshøjde for de vekselvirkninger, der er mellem de enkelte para-metre.
I dag eksisterer der mulighed for at benytte multivariat stati-stik proceskontrol (MSPC) i forskellige ekspertsystemer, derkan ses som en overbygning på SPC. En MSPC-model er base-ret på data for normalforløbet for en proces. Efterfølgende sam-menholdes nye batche med dette forløb. Enhver variation ogafvigelse giver anledning til, at der hurtigt kan observeres afvi-gelser fra et normalt procesforløb.
Fordelen ved at bruge MSPC er, at informationen angives iforholdsvis simple grafer. Den giver ligeledes mulighed forhurtigere at overskue og agere på afvigende batche samt identi-ficere årsagen. I bedste fald kan systemerne kobles direktesammen med automationssystemerne, så man kan agere hurtigtog dermed få processen tilbage under kontrol.
KemometriI de farmaceutiske produktionsprocesser opsamles ofte mæng-der af data med en sådan frekvens, at datamængden er uover-skuelig for den menneskelige hjerne. For at kunne analyseredisse data er der behov for matematiske og statistiske metoder,der kan håndtere datamængderne, der ofte vekselvirker ogkorrelerer med hinanden. Derfor er kemometri en essentiel delaf PAT.
Kemometri er en term, der bl.a. dækker over anvendelse afmultivariat dataanalyse og forsøgsplanlægning på store data-mængder.
Udveksling af videnPAT er også for virksomhederne et paradigmeskift, der fordrer
23 dansk kemi, 84, nr. 11, 2003
BIOTEKNOLOGItættere samarbejde mellem forskning og udvikling samt pro-duktion. Det er vigtigt, at der i højere grad sker en tovejs kom-munikation, så forskning og udvikling i højere grad får feed-back fra produktion og omvendt. Det skal være med til at sikre,at al information vedrørende processen udveksles.
PAT-guidelinen fra FDA lægger således op til, at der bør ge-nereres en vidensdatabase, der følger et produkt i dets levetid.Databasen skal være med til at sikre, at al information vedrø-rende produktet, lige fra udviklingsfasen til produktet er i pro-duktionen, gemmes. Ultimativt kan den viden, der genereres idatabasen, bruges til at simulere og modellere processen.
Tættere kontaktDer er ingen tvivl om, at PAT kommer til at spille en stor rolle iudvikling og produktion af fremtidens lægemidler. Forudenden teknologiske gevinst i form af større procesforståelse er derogså et ukendt økonomisk potentiale. PAT er desværre ikkebare en hyldevare, men kræver specielt uddannede kandidatermed et bredt kendskab til kemi, analyse og kemometri.
Det betyder, at industrien og læreanstalterne skal forsøge atfremme forskning og kendskab til PAT, så industrien i fremti-den kan få medarbejdere med de rigtige kvalifikationer. Der erallerede forskellige tiltag til et øget samarbejde imellem for-skellige farmaceutiske industrier og Instituttet for Levnedsmid-del Teknologi, KVL. Det foregår i det nystartede industrikon-
sortium ODIN (kontaktperson: professor Rasmus Bro). Ligele-des mødtes forskellige større farmaceutiske industrier hos Pfi-zer i Helsingborg i oktober måned for at etablere et netværk tiludveksling af erfaring omkring PAT i Øresundsregionen. Sidstog ikke mindst er der under ISPE Nordic (International Societyfor Pharmaceutical Engineering) dannet en interessegruppe forPAT.
Referencer:1. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Admini-
stration, Pharmaceutical cGMPS for the 21st Century — A Risk-BasedApproach, http://www.fda.gov/cder/gmp/
2. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Admini-stration, Guidance for Industry, PAT — A Framework for InnovativePharmaceutical Manufacturing and Quality Assurance, Draft Guidance,http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm
3. Sekulic SS, Ward HW, II, Brannegan DR, Stanley ED, Evans CL,Sciavolino ST, Hailey PA, and Aldridge PK, On-line monitoring of powderblend homogeneity by near-infrared spectroscopy. Analytical Chemistry68: 509-513, 1996.
4. Lorber A, Error Propagation and Figures of Merit for Quantification bySolving Matrix Equations. Analytical Chemistry 58: 1167-1172, 1986.
5. F-D-C Reports, »The Gold Sheet«, Pharmaceutical & BiotechnologyQuality Control Vol. 37, No 6, 2003
