Disordini emorragiciDisordini emorragici
Prof. Giovanni Prof. Giovanni DavìDavì
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Corso di Laurea in Medicina a Chirurgia
General features of inherited deficiencies of coagulation factor associatedGeneral features of inherited deficiencies of coagulation factor associated
with bleeding disorderswith bleeding disorders
Deficient Deficient IncidenceIncidence ChromosomeChromosome Mode ofMode of
coagulation coagulation in generalin general involvedinvolved inheritanceinheritance
factor factor populationpopulation
FibrinogenFibrinogen 1:1 million1:1 million 44 ARAR
ProthrombinProthrombin 1:2 million1:2 million 1111 ARAR
Factor VFactor V 1:1 million1:1 million 11 ARAR
Factor VIIFactor VII 1:500.0001:500.000 1313 ARAR
Factor VIIIFactor VIII 1:10.0001:10.000 XX XX--linked recessivelinked recessive
Factor IXFactor IX 1:60.0001:60.000 XX XX--linked recessivelinked recessive
Factor XFactor X 1:1 million1:1 million 1313 ARAR
Factor XIFactor XI 1:1 million1:1 million 44 ARAR
Factor XIIIFactor XIII 1:1 million1:1 million 6 (subunit A)6 (subunit A) ARAR
1 (subunit B)1 (subunit B)
Meccanismi patogenetici: Meccanismi patogenetici:
alterazione dei fattori della coagulazionealterazione dei fattori della coagulazione
NormaleNormale Mancata Mancata
sintesisintesi
Produzione di Produzione di
una molecola una molecola
anomalaanomala
Aumentata Aumentata
distruzionedistruzione
Sintesi Sintesi
cellularecellulare
Inibitori Inibitori
circolanticircolanti
Molecola di Molecola di
un fattore un fattore
della della
coagulazionecoagulazione
Attività immunologicaAttività immunologica
Attività Attività
coagulantecoagulante
Attivazione durante la Attivazione durante la
coagulazione intravascolarecoagulazione intravascolare
Rapida eliminazione dal Rapida eliminazione dal
circolocircolo
NormaleNormaleDifetti ereditariDifetti ereditari
Difetti acquisitiDifetti acquisiti
Sindromi Emofiliche Sindromi Emofiliche (deficit fattori VIII, IX, XI)(deficit fattori VIII, IX, XI)
DefinizioneDefinizione
SindromiSindromi emorragicheemorragiche congenitecongenite caratterizzatecaratterizzate dada totaletotale oo parzialeparziale
carenzacarenza didi attivitàattività didi unouno deidei fattorifattori plasmaticiplasmatici delladella coagulazionecoagulazione
•• FormeForme gravigravi
EmorragieEmorragie spontaneespontanee oo perper traumitraumi minimiminimi aa caricocarico dell’apparatodell’apparato
locomotorelocomotore
•• FormeForme lievilievi oo moderatemoderate
SanguinamentoSanguinamento inin casocaso didi traumitraumi maggiorimaggiori oo didi interventiinterventi chirurgicichirurgici
IndiceIndice mediomedio didi frequenzafrequenza 11:: 1010..000000
Deficit ereditariDeficit ereditari
DifettoDifetto Modalità di trasmissioneModalità di trasmissione IncidenzaIncidenza
XIIXII
XIXI
IXIX
Autosomica recessivaAutosomica recessiva
Autosomica recessivaAutosomica recessiva
Legata al sessoLegata al sesso
Legata al sessoLegata al sessoVIII EmofiliaVIII Emofilia
VIII M. di v.W.VIII M. di v.W. Autosomica dominanteAutosomica dominante
Molto raraMolto rara
RaraRara
Non frequenteNon frequente
Non frequenteNon frequente
Non frequenteNon frequente
VIIVII Autosomica recessivaAutosomica recessiva Molto raraMolto rara
XX
VV
II (protrombina)II (protrombina)
I (fibrinogeno)I (fibrinogeno)
XIIIXIII
Autosomica Autosomica
recessivarecessivaMolto raraMolto rara
•• EmofiliaEmofilia classicaclassica oo emofiliaemofilia AA (deficit(deficit fattorefattore VIII)VIII)
8585%% deidei difettidifetti ereditariereditari delladella coagulazionecoagulazione
•• EmofiliaEmofilia BB (deficit(deficit fattorefattore IX)IX)
1313%% deidei difettidifetti ereditariereditari delladella coagulazionecoagulazione
•• EmofiliaEmofilia CC (deficit(deficit fattorefattore XI)XI)
11%% deidei difettidifetti ereditariereditari delladella coagulazionecoagulazione
•• AltreAltre formeforme
11%% deidei difettidifetti ereditariereditari delladella coagulazionecoagulazione
Classificazione generaleClassificazione generale
Inheritance patterns for hemophilia A and BInheritance patterns for hemophilia A and B
Hemophilic maleHemophilic male
XXhh YY
X X XX X Xhh X YX Y
(Carrier female)(Carrier female) (Normal male)(Normal male)
X X XX X Xhh X YX Y
(Carrier female)(Carrier female) (Normal male)(Normal male)
Normal maleNormal male
XX YY
X XX Xhh
XXh h (Carrier female)(Carrier female)
X X XX X X
(Normal female)(Normal female)
XXh h YY(Hemophilic male)(Hemophilic male)
X YX Y
(Normal male)(Normal male)
X=Normal X; XX=Normal X; Xh h = Abnormal X(chromosome with hemophilic gene; Y= Normal Y; XX= = Abnormal X(chromosome with hemophilic gene; Y= Normal Y; XX=
Normal female; XY= Normal male; XNormal female; XY= Normal male; Xh h X= Carrier female; XX= Carrier female; Xh h Y= Hemophilic male.Y= Hemophilic male.
Examples of genetic abnormalities in patients with Examples of genetic abnormalities in patients with
Hemophilia AHemophilia A
MutationMutation Affected exon(s)Affected exon(s)
Factor VIIIFactor VIII
levellevel
CGA CGA TGATGA
(Stop codon)(Stop codon)
26 (Arg 26 (Arg Stop)Stop) ≤ 1%≤ 1%
CGA CGA GGAGGA
(Point mutation)(Point mutation)
26 (Arg 26 (Arg Gln)Gln) 9%9%
Deletion of 8 kbDeletion of 8 kb 24, 2524, 25aa ≤ 1%≤ 1%
Deletion of 8 kbDeletion of 8 kb 2222aa 5%5%
a a With part of adjacent intronsWith part of adjacent introns
Normal Normal
womanwoman
Affected Affected
malemale
TraitTrait--carrying carrying
womanwoman
Normal Normal
malemale
ParentsParents
GametesGametes
ChildrenChildren
TraitTrait--
carrying carrying
girlgirl
Normal Normal
boyboy
TraitTrait--
carrying carrying
girlgirl
Normal Normal
boyboy
Normal Normal
girlgirl
Normal Normal
boyboy
TraitTrait--
carrying carrying
girlgirl
Affected Affected
boyboy
T I S S U E D A M A G ET I S S U E D A M A G E
FXIIaFXIIaTissue factorTissue factor
FVIIaFVIIa
CaCa2+2+
FVIIFVII
FXIFXI FXIaFXIa
CaCa2+2+FIXFIX
FIXaFIXa
FVIIIaFVIIIa
CaCa2+2+
PL/PF3PL/PF3
FXFX
FXaFXa
FVaFVa
PL/PF3PL/PF3ProthrombinProthrombinPlateletPlatelet
ThrombinThrombin
FVFV
FVIIIFVIII
FibrinogenFibrinogen
Soluble fibrinSoluble fibrin
FibrinFibrin
CaCa2+2+
FXIIIa FXIII FXIIIa FXIII
ActivationActivation
Protease activityProtease activity
Positive feedPositive feed--backback
Protease complexProtease complex
CaCa2+2+
EMOFILIAEMOFILIA
VIA ESTRINSECAVIA ESTRINSECA
Fattore tessutale Fattore tessutale
(tromboplastina)(tromboplastina)
CaCa++ ++
Fattore VIIIFattore VIII
VIA INTRINSECAVIA INTRINSECA
Fattore XII Fattore XII
Fattore XI Fattore XI
Fattore IX Fattore IX
Fattore VIIIFattore VIII
Fosfolipidi piastriniciFosfolipidi piastrinici
CaCa++++
VIA COMUNEVIA COMUNE
Terminology of factor VIII and von Willebrand factorTerminology of factor VIII and von Willebrand factor
Factor VIIIFactor VIII
The protein, antihemophilic factor, which is reduced in plasma of patients with severeThe protein, antihemophilic factor, which is reduced in plasma of patients with severe
classic hemophilia (hemophilia A) and is measured in standard coagulation assaysclassic hemophilia (hemophilia A) and is measured in standard coagulation assays
Factor VIII antigen (VIII:Ag)Factor VIII antigen (VIII:Ag)
The antigenic determinant(s) on factor VIII measured by immunoassays carried outThe antigenic determinant(s) on factor VIII measured by immunoassays carried out
with human or monoclonal antibodieswith human or monoclonal antibodies
Factor VIIIC (VIII:C)Factor VIIIC (VIII:C)
The coagulant property of this protein (this term is sometimes used interchangeably The coagulant property of this protein (this term is sometimes used interchangeably
with factor VIII)with factor VIII)
von Willebrand Factor (vWF)von Willebrand Factor (vWF)
The large multimeric glycoprotein which is necessary The large multimeric glycoprotein which is necessary in vitroin vitro for normal plateletfor normal platelet
adhesion and adhesion and in vivoin vivo for a normal bleeding time for a normal bleeding time
von Willebrand Factor (vWF:Ag)von Willebrand Factor (vWF:Ag)
The antigenic determinant(s) on vWF measured by immunoassays carried out with The antigenic determinant(s) on vWF measured by immunoassays carried out with
heterologous antibodies; previously designated factor VIIIheterologous antibodies; previously designated factor VIII--related antigen (VIIIR:Ag), related antigen (VIIIR:Ag),
factor VIII antigen, AHF antigen, and AHFfactor VIII antigen, AHF antigen, and AHF--like antigenlike antigen
Ristocetin cofactor activityRistocetin cofactor activity
The property of normal plasma which supports ristocetinThe property of normal plasma which supports ristocetin--induced agglutination of induced agglutination of
washed normal or fixed normal plateletswashed normal or fixed normal platelets
Circulating form of factor VIIICirculating form of factor VIII
in complex with vWFin complex with vWF
A1A1 A2A2 BB
C2 C1 A3 vWFvWF
vWFvWF
CaCa2+2+
CaCa2+2+
Elimination of BElimination of B--domaindomain
Thrombin Thrombin
cleavage sitecleavage site
vWFvWF
CaCa2+2+
Final activationFinal activation
CaCa2+2+
vWFvWF
Activated factor VIIIActivated factor VIII
Factor VIIIFactor VIII von Willebrand factorvon Willebrand factor
XX--chromosomechromosome
Liver sinusoidal Liver sinusoidal
cells cells
Endothelial cellsEndothelial cells
HepatocytesHepatocytes
Single chain form Single chain form
of factor VIII of factor VIII
transforms into transforms into
twotwo--chain formchain form
Factor VIII, twoFactor VIII, two--chain form chain form
Mr approx 280 kDaMr approx 280 kDa
Factor VIIIFactor VIII--vWF vWF
complex�complex�
MegakariocytesMegakariocytes
Endothelial cellsEndothelial cells
vWF subunit (Mr vWF subunit (Mr
approx 220 kDa) approx 220 kDa)
combines into vWF combines into vWF
promoterpromoter
vWF multimer vWF multimer
Mr 1Mr 1-- 20 MDa20 MDa
Chromosome 12Chromosome 12
EmofiliaEmofilia AssenteAssente
Molecola Molecola
assenteassente
Ridotta produzione di Ridotta produzione di
molecole normalimolecole normali
Polimero a Polimero a
basso P.M.basso P.M.
Malattia di von Willebrand meno graveMalattia di von Willebrand meno grave
Malattia di Malattia di
von Willebrand von Willebrand
grave grave
Sintesi del fattore VIIISintesi del fattore VIII
Cromosoma XCromosoma X AutosomaAutosoma
? cellula? cellulaCellula Cellula
endotelialeendoteliale
megacariocitamegacariocita
polimerizzazionepolimerizzazione
VIII: CVIII: C
? Controllo della sintesi o ? Controllo della sintesi o
della immissione in circolodella immissione in circolo
VIII: vWVIII: vWComplessoComplesso
Factor IXFactor IXS S
SS
S S
SS
Activated factor IXActivated factor IX
Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y
Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y
GlaGla--regionregion
Activation of Factor IXActivation of Factor IX
2%2% 50%50%
2%2% 50%50%100%100% 100%100%
% di livello di Fattore VIII% di livello di Fattore VIII
sanasana
portatriceportatrice ++
sanosano
malatomalato
Emofilia: modello di ereditarietàEmofilia: modello di ereditarietà
Correlazione tra sintomatologia e gravità della malattiaCorrelazione tra sintomatologia e gravità della malattia
DifettoDifetto LaboratorioLaboratorio ClinicaClinica
XIIXII
XIXI
IXIX
PTT alteratoPTT alterato
PTT alteratoPTT alterato
VIII EmofiliaVIII Emofilia
VIII M. di v.W.VIII M. di v.W.
Nessun sintomoNessun sintomo
Sintomi scarsiSintomi scarsi
VIIVII PT alteratoPT alterato
XX
VV
II (protrombina)II (protrombina)
I (fibrinogeno)I (fibrinogeno)
XIIIXIII
PTT alteratoPTT alteratoGrave in proporzione Grave in proporzione
al difettoal difetto
Sintomatologia Sintomatologia
molto scarsamolto scarsa
PTT e PT alteratiPTT e PT alterati Grave in proporzione Grave in proporzione
al difettoal difetto
PTT, PT e TCT PTT, PT e TCT
alteratialterati
Grave in proporzione Grave in proporzione
al difettoal difetto
PTT, PT e TCT PTT, PT e TCT
alteratialterati
Sproporzionatamente Sproporzionatamente
molto gravemolto grave
Degrees of severity in hemophiliaDegrees of severity in hemophilia
Hemophilia AHemophilia A SevereSevere
Coagulation activityCoagulation activity
VIII: C (%) IX:C (%) Joint bleeds VIII: C (%) IX:C (%) Joint bleeds
<1<1 100100 ++++++
ModerateModerate 1 1 -- 44 100100 ++
MildMild 5 5 -- 2525 100100 (+)(+)
Hemophilia BHemophilia B SevereSevere <1<1100100 ++++++
ModerateModerate1 1 -- 44100100 ++
MildMild 5 5 -- 2525100100 (+)(+)
LaboratorioLaboratorio ClinicaClinica
< 1%< 1%
1 1 -- 5 %5 %
5 5 -- 20 %20 %
GraveGrave
ModeratoModerato
LieveLieve
LaboratorioLaboratorio ClinicaClinicaSintomi Sintomi
emorragiciemorragici
< 1%< 1% GraveGraveNell’infanzia Nell’infanzia
spontaneispontanei
1 1 -- 5 %5 % ModerataModerataDi solito dopo Di solito dopo
traumitraumi
Possono essere Possono essere
spontaneispontanei
5 5 -- 20 %20 % LieveLieveDopo traumi o Dopo traumi o
lesioni localilesioni locali
Manifestazioni cliniche in rapporto all’attività dei Manifestazioni cliniche in rapporto all’attività dei
fattori della coagulazione nei pazienti emofilicifattori della coagulazione nei pazienti emofilici
Emofilia
Manifestazioni cliniche
•• Emorragie cutaneeEmorragie cutanee
SeSe superficialisuperficiali guarisconoguariscono rapidamenterapidamente..
LesioniLesioni profondeprofonde possonopossono richiedererichiedere terapiaterapia sostitutivasostitutiva..
EmatomiEmatomi sottocutaneisottocutanei nonnon necessitanonecessitano solitamentesolitamente didi trattamentotrattamento..
•• EmatomiEmatomi muscolarimuscolari
UnoUno deidei sintomisintomi piùpiù frequentifrequenti..
MuscoliMuscoli piùpiù colpiticolpiti:: polpaccio,polpaccio, coscia,coscia, braccio,braccio, avambraccio,avambraccio, ileoileo--
psoas,psoas, pareteparete addominaleaddominale..
QuadroQuadro clinicoclinico:: vivaviva dolorabilitàdolorabilità (spontanea(spontanea eded allaalla palpazione)palpazione)
impotenzaimpotenza funzionale,funzionale, segmentisegmenti osseiossei inin atteggiamentoatteggiamento antalgico,antalgico,
ipoipo--anestesiaanestesia cutaneacutanea..
ObbiettivitàObbiettività:: impotenzaimpotenza funzionale,funzionale, massamassa didi consistenzaconsistenza dura,dura, vivovivo
doloredolore allaalla minimaminima pressione,pressione, cutecute caldacalda ee arrossata,arrossata, talvoltatalvolta concon
stravasostravaso emorragicoemorragico..
•• EmartriEmartri
LeLe piùpiù frequentifrequenti manifestazionimanifestazioni emorragiche,emorragiche, spessospesso spontaneispontanei..
ArticolazioniArticolazioni piùpiù colpitecolpite:: ginocchio,ginocchio, gomito,gomito, caviglia,caviglia, anca,anca, spalla,spalla,
polsopolso..
QuadroQuadro clinicoclinico:: limitazionelimitazione funzionalefunzionale ingravescenteingravescente concon doloredolore..
ObbiettivitàObbiettività:: tumefazionetumefazione didi tuttatutta l’articolazionel’articolazione oo limitatalimitata aiai recessirecessi
sinoviali,sinoviali, ipertemiaipertemia cutaneacutanea locale,locale, impotenzaimpotenza funzionalefunzionale..
SequeleSequele:: artropatiaartropatia emofilicaemofilica cronicacronica (motilità(motilità articolarearticolare compromessacompromessa
ancheanche neglinegli intervalliintervalli tratra gligli episodiepisodi acuti)acuti) anchilosianchilosi..
SeSe lala terapiaterapia didi ogniogni singolosingolo episodioepisodio èè corretta,corretta, sisi evitaevita l’evoluzionel’evoluzione
versoverso l’artropatial’artropatia cronicacronica..
Emofilia
Manifestazioni cliniche
•• EmorragieEmorragie deldel cavocavo oraleorale
FrequentiFrequenti soprattuttosoprattutto neinei bambini,bambini, quasiquasi sempresempre conseguenticonseguenti aa
traumatismitraumatismi.. SoventeSovente l’emorragial’emorragia dada unun frenulofrenulo lingualelinguale ipertrofico,ipertrofico, dada
unauna morsicaturamorsicatura delladella lingua,lingua, oo didi unauna guanciaguancia svelasvela l’esistenzal’esistenza didi unauna
anomaliaanomalia delladella coagulazionecoagulazione..
•• EpistassiEpistassi
RelativamenteRelativamente frequenti,frequenti, spessospesso controllabilicontrollabili concon ilil solosolo
tamponamentotamponamento localelocale..
NN..BB.. LeLe procedureprocedure didi causticazionecausticazione delledelle mucosemucose nasalinasali sonosono
assolutamenteassolutamente sconsigliabilisconsigliabili neglinegli emofilici,emofilici, inin quantoquanto causacausa didi
aggravamentoaggravamento delledelle manifestazionimanifestazioni emorragicheemorragiche..
Emofilia
Manifestazioni cliniche
•• EmaturiaEmaturia
RelativamenteRelativamente frequentefrequente..
SolitamenteSolitamente macroscopica,macroscopica, puòpuò associarsiassociarsi aa doloridolori inin sedesede lombare,lombare,
irradiatiirradiati lungolungo l’ureterel’uretere versoverso lala pelvi,pelvi, dovutidovuti aa spasmispasmi ureteraliureterali
(passaggio(passaggio didi coaguli)coaguli)..
L’insorgenzaL’insorgenza èè perper lolo piùpiù spontanea,spontanea, lala duratadurata puòpuò essereessere didi giornigiorni oo
settimane,settimane, lala conclusioneconclusione èè pressochèpressochè sempresempre favorevolefavorevole senzasenza
particolariparticolari misuremisure diagnostichediagnostiche ee terapeuticheterapeutiche..
LeLe urineurine possonopossono assumereassumere unun colorecolore lavaturalavatura didi carnecarne intenso,intenso, mama
raramenteraramente sisi verificaverifica anemizzazioneanemizzazione..
Emofilia
Manifestazioni cliniche
•• EmorragieEmorragie gastroenterichegastroenteriche
NonNon rarerare..
QuadroQuadro clinicoclinico:: gravegrave anemiaanemia acuta,acuta, ematemesiematemesi e/oe/o melenamelena..
SeSe possibilepossibile vava sempresempre effettuatoeffettuato unun esameesame endoscopicoendoscopico entroentro brevebreve
tempotempo dall’insorgenzadall’insorgenza dell’episodiodell’episodio acutoacuto (lesioni(lesioni organiche?)organiche?).. SpessoSpesso
nonnon sisi rilevarileva alcunaalcuna alterazionealterazione organicaorganica sanguinamentosanguinamento dada esteseestese zonezone
didi mucosamucosa congestacongesta..
•• EmorragieEmorragie deldel sistemasistema nervosonervoso centralecentrale
RelativamenteRelativamente rare,rare, prevalentementeprevalentemente conseguenticonseguenti aa traumitraumi..
QuadroQuadro clinicoclinico:: sintomatologiasintomatologia inizialeiniziale modesta,modesta, concon cefalea,cefalea, malessere,malessere,
agitazione,agitazione, aa voltevolte nauseanausea ee vomitovomito (ipertensione(ipertensione endocranica)endocranica).. InIn casocaso didi
emorragiaemorragia intraparenchimale,intraparenchimale, inizioinizio concon sintomisintomi didi focolaiofocolaio (deficit(deficit motoriomotorio
oo sensitivosensitivo localizzato)localizzato) ee tendenzatendenza all’estensioneall’estensione progressivaprogressiva..
ImportanteImportante instaurareinstaurare prontamenteprontamente lala terapiaterapia sostitutivasostitutiva,, inin quantoquanto ilil
quadroquadro puòpuò rapidamenterapidamente aggravarsiaggravarsi finofino alal comacoma..
Emofilia
Manifestazioni cliniche
•• EmorragieEmorragie postpost--operatorieoperatorie
DovuteDovute aa esecuzioneesecuzione didi interventiinterventi chirurgicichirurgici senzasenza adeguataadeguata terapiaterapia
preventivapreventiva..
TipicoTipico ilil sanguinamentosanguinamento tardivotardivo dopodopo interventointervento chirurgicochirurgico oo estrazioneestrazione
dentariadentaria (la(la normalenormale funzionefunzione vasovaso--piastrinicapiastrinica arrestaarresta ilil sanguinamentosanguinamento
inizialeiniziale;; lala ridottaridotta fibrinofibrino--formazione,formazione, concon mancatomancato consolidamentoconsolidamento deldel
“tappo“tappo piastrinico”,piastrinico”, determinadetermina lala successivasuccessiva comparsacomparsa didi emorragie)emorragie) ..
TaliTali emorragieemorragie sonosono controllabilicontrollabili solosolo concon adeguataadeguata terapiaterapia sostitutivasostitutiva..
•• EmorragieEmorragie postpost--traumatichetraumatiche
IlIl sanguinamentosanguinamento esternoesterno puòpuò essereessere inizialmenteinizialmente normalenormale ee ripresentarsiripresentarsi aa
distanzadistanza didi tempo,tempo, soprattuttosoprattutto dada feriteferite profonde,profonde, associatoassociato adad estesiestesi
ematomiematomi sottocutaneisottocutanei ee muscolarimuscolari..
AncheAnche lele emorragieemorragie interneinterne compaionocompaiono tipicamentetipicamente dopodopo unun certocerto
intervallointervallo didi tempotempo dall’eventodall’evento traumaticotraumatico..
Emofilia
Manifestazioni cliniche
•• EmatomiEmatomi muscolarimuscolari
EmatomaEmatoma dell’ileodell’ileo--psoaspsoas:: frequentefrequente insorgenzainsorgenza senzasenza relazionerelazione
concon traumatrauma pregressopregresso..
NN..BB.. SeSe sisi manifestanomanifestano aa destradestra possibilepossibile diagnosidiagnosi errataerrata didi
appendiciteappendicite acuta!acuta!
ManifestazioniManifestazioni clinichecliniche:: flessioneflessione delladella cosciacoscia sull’addome,sull’addome,
massamassa dolentedolente inin fossafossa iliacailiaca dx,dx, spessospesso estesaestesa alal fiancofianco ee alal
dorso,dorso, possibilipossibili disturbidisturbi sensitivisensitivi susu facciafaccia volarevolare ee medialemediale delladella
coscia,coscia, anemiaanemia..
SequeleSequele:: lesionilesioni osseeossee secondariesecondarie aa caricocarico dell’aladell’ala iliaca,iliaca, massemasse
addominaliaddominali oo gravigravi lesionilesioni osseeossee (pseudocisti(pseudocisti oo pseudotumorepseudotumore
osseo)osseo)..
Emofilia
Manifestazioni cliniche
Principi di terapiaPrincipi di terapia
1. Interventi di tipo sociale o psicologico1. Interventi di tipo sociale o psicologico
2. Evitare ogni trauma2. Evitare ogni trauma
3. Terapia dell’emorragia e prevenzione prima 3. Terapia dell’emorragia e prevenzione prima
di interventi chirurgicidi interventi chirurgici
Riposo e protezione da nuovi traumiRiposo e protezione da nuovi traumi
Principi generaliPrincipi generali
Trattamento localeTrattamento locale
FattoreFattore
EmivitaEmivita
(ore)(ore)
VIIVII VV
VIIIVIII
IXIX
XX
XIXI
XIIXII
IIII
ProtromProtrom--
binabina
II
FibrinoFibrino--
genogenoPiastrinePiastrine
4 4 -- 55 10 10 -- 1515 2525 4040 6060 9090 100100--120120
Livelli emostatici efficaciLivelli emostatici efficaci
•• Traumi lieviTraumi lievi
•• Tempo di Tempo di
guarigione dopo guarigione dopo
interventiinterventi
15 15 -- 20%20%
••Traumi gravi Traumi gravi
•• Interventi di Interventi di
grave entitàgrave entità
•• Emorragie in Emorragie in
sedi pericolosesedi pericolose
50 50 -- 60%60%
Emofilia A e B
Terapia
FattoreFattore VIIIVIII ee IXIX ricombinantiricombinanti:: sonosono ii farmacifarmaci tecnologicamentetecnologicamente piùpiù avanzati,avanzati,
ancheanche sese piùpiù costosicostosi eded insufficientiinsufficienti perper ilil fabbisognofabbisogno didi tuttitutti gligli emofiliciemofilici..
ConcentratiConcentrati plasmaplasma--derivatiderivati:: nonnon rappresentanorappresentano unun trattamentotrattamento inadeguato,inadeguato,
inin quantoquanto sonosono efficaciefficaci alal paripari deidei prodottiprodotti ricombinantiricombinanti ee lala sicurezzasicurezza viralevirale èè
didi gradogrado elevatoelevato..
IlIl trattamentotrattamento sostitutivosostitutivo alal bisognobisogno prevedeprevede lala somministrazionesomministrazione deldel fattorefattore
adad unun dosaggiodosaggio dipendentedipendente daldal tipotipo ee dalladalla severitàseverità dell’episodiodell’episodio emorragicoemorragico..
L’infusioneL’infusione vava ripetutaripetuta ogniogni 1212--2424 oreore sinosino aa completacompleta risoluzionerisoluzione
dell’emorragiadell’emorragia..
Emofilia A e BEmofilia A e B
Terapia sostitutivaTerapia sostitutiva--dosaggiodosaggio
Episodio emorragicoEpisodio emorragico Dose FVIII (U/Kg)Dose FVIII (U/Kg) Dose FIX (U/Kg)Dose FIX (U/Kg)
Emartro o ematoma di lieve Emartro o ematoma di lieve
o media gravitào media gravità
1515--3030 2020-- 4040
Emartro o ematoma graveEmartro o ematoma grave
Sanguinamento esterno con Sanguinamento esterno con
anemizzazioneanemizzazione
trauma accidentale di media trauma accidentale di media
gravitàgravità
3030--5050 4040--6060
Trauma cranicoTrauma cranico
Emorragia cerebraleEmorragia cerebrale
Copertura emostatica preCopertura emostatica pre--
chirurgia *chirurgia *
5050--100100 5050--100100
* Da mantenere per 7* Da mantenere per 7--15 giorni con dosaggi che assicurino livelli plasmatici del fattore >4015 giorni con dosaggi che assicurino livelli plasmatici del fattore >40--50%50%
Emofilia
Profilassi primaria
E’E’ raccomandataraccomandata neinei bambinibambini concon emofiliaemofilia grave,grave, sinsin daidai primiprimi annianni didi
vitavita ee concon duratadurata indefinita,indefinita, alloallo scoposcopo didi prevenireprevenire lele emorragieemorragie ee lele
loroloro sequelesequele permanentipermanenti..
IlIl prodottoprodotto didi sceltascelta èè rappresentatorappresentato daldal fattorefattore ricombinantericombinante..
Emofilia A grave: Emofilia A grave: fattore VIII 20fattore VIII 20--30 U/Kg x 3/settimana 30 U/Kg x 3/settimana
Emofilia B grave: Emofilia B grave: fattore IX 30fattore IX 30--40 U/Kg x 2/settimana40 U/Kg x 2/settimana
Propose therapy for severe bleeds in severe Propose therapy for severe bleeds in severe
hemophilia Ahemophilia A(serious hematoma, retroperitoneal bleeds, gastrointestinal bleeds, etc.)(serious hematoma, retroperitoneal bleeds, gastrointestinal bleeds, etc.)
Desired postinfusion factor VIIIDesired postinfusion factor VIII
concentrationconcentration 5050--100% initially, then 20100% initially, then 20-- 40%40%
Duration of treatmentDuration of treatment 7070--14 day until healing achieved14 day until healing achieved
Factor VIII dosageFactor VIII dosage 5050--70 IU /Kg body weight at 6 h 70 IU /Kg body weight at 6 h
intervals initially, then approx. intervals initially, then approx.
20IU/Kg at 620IU/Kg at 6--8 h intervals8 h intervals
Factor VIII replacement therapy for severely Factor VIII replacement therapy for severely
affected hemofiliacsaffected hemofiliacs
Site of Site of
hemorrhagehemorrhage
Desired factor VIII Desired factor VIII
level (% of normal)level (% of normal)
Factor VIII dose Factor VIII dose
units/kg body weightunits/kg body weight
Frequency of doseFrequency of dose
(interval in h)(interval in h)Duration Duration
(days)(days)
HemarthrosesHemarthroses
Superficial intramuscular Superficial intramuscular
hematomahematoma
Gastrointestinal tractGastrointestinal tract
EpistaxisEpistaxis
Oral mucosaOral mucosa
HematuriaHematuria
Central nervous systemCentral nervous system
RetropharyngealRetropharyngeal
RetroperitonealRetroperitoneal
3030--5050
3030--5050
3030--5050
3030--5050
7575--100100
7575--100100
7575--100100
3030--100100
5050--100100
≈ 25≈ 25
5050
5050
5050
≈ 25≈ 25
≈ 25≈ 25--5050
≈ 25≈ 25
≈ 25≈ 25
≈ 25≈ 25--5050
2424
88--1212
88--1212
88--1212
2424
1212
1212
1212
11--22
11--22
77--1010
Until resolvedUntil resolved
Until resolvedUntil resolved
Until resolvedUntil resolved
77--10 days or until 10 days or until
healing occurshealing occurs
1212
Principles of replacement therapy as cover for Principles of replacement therapy as cover for
surgery in patients with severe hemophilia A or Bsurgery in patients with severe hemophilia A or B
Day of operationDay of operation
-- Desired level (% VIII:C/IX:C)Desired level (% VIII:C/IX:C)
-- Initial dosageInitial dosage
(F VIII/IX IU/Kg body weight)(F VIII/IX IU/Kg body weight)
-- Maintenance dosageMaintenance dosage
(F VIII/IX IU/Kg body weight)(F VIII/IX IU/Kg body weight)
-- Interval (h)Interval (h)
Day 2Day 2--7 postoperatively7 postoperatively
-- Desired level (% VIII:C/IX:C)Desired level (% VIII:C/IX:C)
-- Maintenance dosageMaintenance dosage
(F VIII/IX IU/Kg body weight)(F VIII/IX IU/Kg body weight)
-- Interval (h)Interval (h)
Day 2Day 2--7 postoperatively7 postoperatively
-- Desired level (% VIII:C/IX:C)Desired level (% VIII:C/IX:C)
-- Maintenance dosageMaintenance dosage
(F VIII/IX IU/Kg body weight)(F VIII/IX IU/Kg body weight)
-- Interval (h)Interval (h)
Hemophilia AHemophilia A
major surgery minor surgerymajor surgery minor surgery
Hemophilia BHemophilia B
major surgery minor surgerymajor surgery minor surgery
5050--150150 5050--150150
5050-- 6060
2525-- 3030
44-- 66
4040-- 6060
2020-- 4040
44-- 88
1515-- 2525
1010-- 1515
1212-- 2424
4040-- 50502525-- 4040
2020-- 3030
44-- 88
3030-- 5050
1515-- 2020
66-- 1212
6060-- 7070
3030-- 4040
88-- 1212
4040-- 6060
3030-- 4040
1212-- 2424
1515-- 2525
1010-- 2020
2424-- 4848
4040-- 50503030-- 4040
2020-- 3030
88-- 1212
3030-- 5050
1515-- 2020
2424
Risposta terapeuticaRisposta terapeutica
7070
6060
5050
4040
3030
2020
1010
1010 2020 3030 4040 505000
Emofilia grave (adulti)Emofilia grave (adulti)
Fattore VIII (%)Fattore VIII (%)
Tempo (ore)Tempo (ore)
1000 ml plasma 1000 ml plasma
fresco congelatofresco congelato300300 mlml crioprecipitatocrioprecipitato oo
1010 mlml didi concentratoconcentrato
Anticorpi antiAnticorpi anti--fattore VIIIfattore VIII
10 10 -- 20 %20 %
degli emofilici degli emofilici
che sono stati che sono stati
trasfusitrasfusiAbAb
Fattore VIIIFattore VIII 70 % dei casi70 % dei casi
Fattore VIIIFattore VIII
Titolo Ab Titolo Ab
Titolo Ab Titolo Ab
30 % dei casi30 % dei casi
Emofilia A con inibitoreEmofilia A con inibitore
TerapiaTerapia
LaLa dosedose inizialeiniziale didi fattorefattore VIIIVIII devedeve essereessere comprensivacomprensiva delladella quotaquota
necessarianecessaria perper neutralizzareneutralizzare ilil titolotitolo anticorpaleanticorpale ee didi quellaquella richiestarichiesta
perper ottenereottenere l’incrementol’incremento desideratodesiderato deldel fattorefattore circolantecircolante..
Dose iniziale Dose iniziale dose neutralizzante + dose incrementantedose neutralizzante + dose incrementante
Dose neutralizzante Dose neutralizzante volume plasmatico x titolo inibitorevolume plasmatico x titolo inibitore
volume plasmatico = 40 (ml) x peso corporeo (Kg)volume plasmatico = 40 (ml) x peso corporeo (Kg)
Dose incrementante Dose incrementante in base a sede e gravità dell’emorragiain base a sede e gravità dell’emorragia
LeLe dosidosi seguentiseguenti andrannoandranno somministratesomministrate ogniogni 44--1212 oreore alloallo scoposcopo
didi manteneremantenere adeguatiadeguati livellilivelli plasmaticiplasmatici deldel fattorefattore..
Management of acute bleedings in patiens Management of acute bleedings in patiens
with with lowlow inhibitor titers (<10 BU)inhibitor titers (<10 BU)
EffectEffectTreatmentTreatment
Previous lowPrevious low
immune responseimmune response
(<10 BU)(<10 BU)
Previous highPrevious high
immune responseimmune response
(>20 BU)(>20 BU)
Factor VIII/IX conc.Factor VIII/IX conc.
-- increased dosages increased dosages --
Factor VIII/IX conc.Factor VIII/IX conc.
-- increased dosages increased dosages --
Factor VIII/IX conc.Factor VIII/IX conc.
-- increased dosages increased dosages --
+ cyclophosphamide + cyclophosphamide
PCCPCC
APCCAPCC
(Autoplex, Feiba)(Autoplex, Feiba)
Maintained responseMaintained response
possiblepossible
Good initial response Good initial response
Resistant after 4Resistant after 4--6 days6 days
Response 6Response 6--9 days9 days
Beneficial effect inBeneficial effect in
4040--60 % of episodes60 % of episodes
Management of acute bleedings in patients with Management of acute bleedings in patients with
highigh inhibitor titers (>10 BU)h inhibitor titers (>10 BU)Methods used or proposedMethods used or proposed
Temporary reduction of the inhibitorTemporary reduction of the inhibitor
•• Extensive plasma exchangeExtensive plasma exchange
•• ImmunoadsorptionImmunoadsorption
1) Computer controlled extracorporeal adsorption of factor VIII/IX Ab to protein A1) Computer controlled extracorporeal adsorption of factor VIII/IX Ab to protein A
2) Specific immunoadsorption for removal of factor IX antibodies2) Specific immunoadsorption for removal of factor IX antibodies
•• Temporary reducing inhibitor by factor VIII fragments*Temporary reducing inhibitor by factor VIII fragments*
Porcine factor VIIIPorcine factor VIII
Factor VIII inhibitor byFactor VIII inhibitor by--passing agentspassing agents
•• PCC or APCC (Feiba, Autoplex)PCC or APCC (Feiba, Autoplex)
•• Recombinant factor VIIaRecombinant factor VIIa
•• Factor Xa + phospholipids*Factor Xa + phospholipids*
•• Recombinant tissue factor*Recombinant tissue factor*
( ( * * ) proposed) proposed
Malattia di von WillebrandMalattia di von Willebrand
DefinizioneDefinizione
DisordineDisordine emorragicoemorragico ereditarioereditario autosomicoautosomico dominante,dominante, adad
espressioneespressione clinicaclinica variabilevariabile mama piùpiù frequentementefrequentemente moderata,moderata,
caratterizzatocaratterizzato dalladalla triadetriade fisiopatologicafisiopatologica:: allungamentoallungamento deldel
tempotempo didi emorragia,emorragia, alterataalterata funzionalitàfunzionalità piastrinica,piastrinica, deficitdeficit didi
fattorefattore VIIIVIII..
DescrittoDescritto perper lala primaprima voltavolta nelnel 19261926 dada ErikErik vonvon WillebrandWillebrand
(“Pseudoemofilia”)(“Pseudoemofilia”)..
EpidemiologiaEpidemiologia
EntrambiEntrambi ii sessisessi sonosono colpiticolpiti inin egualegual misuramisura..
LaLa realereale incidenzaincidenza èè difficilmentedifficilmente valutabilevalutabile (sottostimata)(sottostimata)::
probabilmenteprobabilmente èè lala piùpiù comunecomune coagulopatiacoagulopatia congenitacongenita..
Malattia di von WillebrandMalattia di von Willebrand
VIA ESTRINSECAVIA ESTRINSECA
Fattore tessutale Fattore tessutale
(tromboplastina)(tromboplastina)
CaCa++ ++
Fattore VIIIFattore VIII
VIA INTRINSECAVIA INTRINSECA
Fattore XII Fattore XII
Fattore XI Fattore XI
Fattore IX Fattore IX
Fattore VIIIFattore VIII
Fosfolipidi piastriniciFosfolipidi piastrinici
CaCa++++
VIA COMUNEVIA COMUNE
Fattore X Fattore X
Fattore V Fattore V
CaCa++++
ProtrombinaProtrombina
FibrinogenoFibrinogeno
TrombinaTrombina
FibrinaFibrina
Alterata Alterata
funzionalità funzionalità
piastrinicapiastrinica
++
Malattia di von WillebrandMalattia di von Willebrand
FisiopatologiaFisiopatologia
DeficitDeficit oo anormalitàanormalità deldel fattorefattore didi vonvon WillebrandWillebrand (vWF)(vWF) causatocausato dada
mutazionimutazioni puntiformipuntiformi ee delezionidelezioni aa caricocarico deldel genegene sulsul cromosomacromosoma 1212..
IlIl vWFvWF vieneviene prodottoprodotto dada cellulecellule endotelialiendoteliali ee megacariocitimegacariociti comecome
strutturastruttura dimericadimerica assemblaggioassemblaggio inin molecolemolecole multimerichemultimeriche..
II multimerimultimeri sonosono presenti,presenti, inin parte,parte, nelnel plasma,plasma, complessaticomplessati concon ilil
FVIIIFVIII::C,C, cheche preservanopreservano dalladalla precoceprecoce rimozionerimozione daldal circolocircolo..
InIn parteparte essiessi sonosono immagazzinatiimmagazzinati neinei corpicorpi didi WeibelWeibel--PaladePalade delledelle
cellulecellule endotelialiendoteliali ee neglinegli aa--granuligranuli deidei megacariocitimegacariociti..
InIn casocaso didi necessitànecessità vengonovengono liberatiliberati daidai depositidepositi perper azioneazione didi
trombina,trombina, fibrina,fibrina, istaminaistamina..
IlIl vWFvWF haha sitisiti recettorialirecettoriali perper collagene,collagene, GPIbGPIb ee GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa delladella
membranamembrana piastrinicapiastrinica determinantedeterminante inin adesioneadesione ee aggregazioneaggregazione
piastrinicapiastrinica
Malattia di von WillebrandMalattia di von Willebrand
Classificazione delle principali variantiClassificazione delle principali varianti
Tipo ITipo I Tipo IIATipo IIA Tipo IIBTipo IIB Tipo IICTipo IIC Tipo IIDTipo IID Tipo IIITipo III Pseudo vWPseudo vW
Trasmissione Trasmissione
geneticageneticaADAD ADAD ADAD ARAR ADAD ARAR ADAD
Tempo di Tempo di
emorragiaemorragia
VIII:CVIII:C == == == == ==
vWF:AgvWF:Ag == == == o asso ass..== ==
RIPA RIPA == o ass.o ass.
con basse con basse
conc.di conc.di
ristocetina ristocetina
ass.ass.con basse con basse
conc.di conc.di
ristocetina ristocetina
Multimeri Multimeri
vWFvWF ==ass. ass.
elevato e elevato e
intermedio intermedio
PMPM
ass. ass.
elevato elevato
PMPM
ass. ass.
elevato e elevato e
intermedio intermedio
PMPM
ass. ass.
elevato elevato
PMPM
ass.ass. ass. ass.
elevato elevato
PMPM
Malattia di von WillebrandMalattia di von Willebrand
Manifestazioni cliniche
SintomatologiaSintomatologia
LeLe manifestazionimanifestazioni clinichecliniche vannovanno dada formeforme asintomaticheasintomatiche ((11//33 deidei casi)casi) finofino aa
formeforme gravigravi.. LaLa maggioremaggiore incidenzaincidenza èè quellaquella delladella formeforme moderatemoderate ((
emorragieemorragie cutaneocutaneo--mucose,mucose, oo ancheanche esclusivamenteesclusivamente postpost--traumatiche)traumatiche)..
Età di insorgenzaEtà di insorgenza
•• Forme gravi: Forme gravi: t. di emorragia > 30’; fattore VIII < 5% t. di emorragia > 30’; fattore VIII < 5%
nell’infanzia o pubertànell’infanzia o pubertà
•• FormeForme moderatemoderate:: tt.. didi emorragiaemorragia pocopoco oo nonnon allungatoallungato;; fattorefattore VIIIVIII 55--2020%%
inin etàetà adultaadulta
••FormeForme moderatemoderate:: tt.. didi emorragiaemorragia pocopoco oo nonnon allungatoallungato;; fattorefattore VIIIVIII 2020--6060%%
inin etàetà adultaadulta
% = livelli di fattore VIII% = livelli di fattore VIII
sanasana
malatamalata
sanosano
malatomalato
++
(Dominante eterozigote)(Dominante eterozigote)
4%4%
10%10% 100%100% 20%20% 100%100%
5%5% 90%90% 12%12% 120%120%
Trasmissione autosomica dominante (indipendente dal sesso)Trasmissione autosomica dominante (indipendente dal sesso)
Malattia di von WillebrandMalattia di von Willebrand
Malattia di von WillebrandMalattia di von Willebrand
Manifestazioni cliniche
•• EmorragieEmorragie cutaneocutaneo--mucosemucose spontaneespontanee ee soprattuttosoprattutto postpost--traumatichetraumatiche..
aa.. epistassiepistassi (da(da 22//33 aa 33//44 deidei casi)casi)
bb.. emorragieemorragie cutaneecutanee (soffusioni(soffusioni eded ecchimosi)ecchimosi)
cc.. menometrorragiemenometrorragie (presenti(presenti inin oltreoltre lala metàmetà delledelle donnedonne malate)malate)
dd.. emorragieemorragie deldel corpocorpo luteoluteo (dolori(dolori addomonaliaddomonali didi variavaria intensitàintensità nellanella fasefase
intramestrualeintramestruale;; anemiaanemia secondariasecondaria aa parditepardite intraddominali)intraddominali)
ee.. gengivorragiegengivorragie
•• EmorragieEmorragie deldel tubotubo digerentedigerente ((1010%%)) ee dell’apparatodell’apparato urinariourinario ((55%%))
ruoloruolo scatenantescatenante deidei traumi,traumi, inin particolareparticolare deglidegli interventiinterventi chirurgicichirurgici
estrazioniestrazioni dentariedentarie
tonsillectomiatonsillectomia
adenoidectomiaadenoidectomia
severitàseverità delladella malattiamalattia concon l’avanzarel’avanzare dell’etàdell’età ee concon ilil numeronumero delledelle gravidanzegravidanze ii
soggettisoggetti concon MvWMvW inin corsocorso didi gravidanzagravidanza possonopossono dimostraredimostrare ancheanche unun nettonetto deldel
FVIIIFVIII::vWFvWF (con(con normalizzazionenormalizzazione deldel tempotempo didi emorragiaemorragia ee delladella adesivitàadesività piastrinica)piastrinica)
Malattia di von WillebrandMalattia di von Willebrand
Patogenesi della alterazione emostaticaPatogenesi della alterazione emostatica
11.. DifettoDifetto vascolarevascolare ::
l’l’allungamentoallungamento deldel tempotempo didi emorragiaemorragia èè statostato ilil primoprimo difettodifetto
emostaticoemostatico osservatoosservato ee restaresta unouno deidei cardinicardini diagnosticidiagnostici delladella
malattiamalattia..
NonNon sisi tratta,tratta, tuttavia,tuttavia, didi unun verovero difettodifetto primitivoprimitivo deidei piccolipiccoli vasi,vasi,
inin quantoquanto lala trasfusionetrasfusione didi plasmaplasma èè capacecapace didi correggerlocorreggerlo
completamentecompletamente inin vivovivo ..
22.. DifettoDifetto piastrinicopiastrinico ::
aa.. ridottaridotta adesivitàadesività piastrinicapiastrinica siasia inin vivovivo siasia inin vitrovitro;;
bb.. moltemolte funzionifunzioni piastrinichepiastriniche sonosono normalinormali (aggregabilità,(aggregabilità,
releaserelease didi ADP,ADP, etcetc..));;
cc.. lele piastrinepiastrine peròperò nonnon sonosono aggregabiliaggregabili dalladalla ristocetina,ristocetina, unun
antibioticoantibiotico concon capacitàcapacità aggregante,aggregante, inin vitrovitro eded inin vivovivo,, sullesulle
piastrinepiastrine umaneumane normalinormali;;
dd.. tuttaviatuttavia l’alterazionel’alterazione piastrinicapiastrinica nonnon èè primitiva,primitiva, inin quantoquanto
correggibilecorreggibile concon l’apportol’apporto didi plasmaplasma normalenormale..
Malattia di von WillebrandMalattia di von Willebrand
Patogenesi della alterazione emostaticaPatogenesi della alterazione emostatica
33.. DifettoDifetto plasmaticoplasmatico ::
IlIl fattorefattore plasmaticoplasmatico deficitariodeficitario èè ilil fattorefattore didi vonvon Willebrand,Willebrand, associatoassociato
concon ilil fattorefattore VIIIVIII.. TaleTale riduzioneriduzione èè didi gradogrado moderato,moderato, aa voltevolte variabilevariabile
neglinegli annianni;; raramenteraramente ii livellilivelli sonosono ridottiridotti aa << deldel 55%%,, concon particolareparticolare
gravitàgravità delledelle manifestazionimanifestazioni clinichecliniche..
AA differenzadifferenza delladella emofiliaemofilia classicaclassica neinei pazientipazienti concon MvWMvW ilil FF VIIIVIII::AgAg èè
didi normanorma ridottoridotto inin concordanzaconcordanza concon lala ridottaridotta attivitàattività biologicabiologica siasia
procoagulanteprocoagulante (Factor(Factor VIIIVIII:: coagulantcoagulant activityactivity == FF VIIIVIII::C)C) siasia
condizionantecondizionante l’aggregazionel’aggregazione piastrinicapiastrinica dada ristocetinaristocetina (Factor(Factor VIIIVIII--
vWF=FvWF=F VIIIVIII::vWF)vWF)
Malattia di von WillebrandMalattia di von Willebrand
Patogenesi della alterazione emostaticaPatogenesi della alterazione emostatica
Malattia di von WillebrandMalattia di von Willebrand
Patogenesi della malattiaPatogenesi della malattia
•• CongenitaCongenita incapacitàincapacità (o(o ridottaridotta capacità)capacità) didi sintetizzaresintetizzare lala proteinaproteina dotatadotata delledelle
caratteristichecaratteristiche antigenicheantigeniche oltreoltre cheche dell’attivitàdell’attività biologicabiologica deldel fattorefattore VIIIVIII mentrementre èè
conservataconservata lala capacitàcapacità didi trasformaretrasformare questoquesto precursoreprecursore nellanella molecolamolecola attivaattiva
••SecondoSecondo lolo schemaschema interpretativointerpretativo propostoproposto dada GralnickGralnick ee CollerColler duedue subunitàsubunità
(paterna(paterna ee materna)materna) codificatecodificate dada genigeni autosomici,autosomici, formerebberoformerebbero unauna macromolecolamacromolecola
multimericamultimerica dotatadotata delledelle attivitàattività antigeneantigene ee vWF,vWF, cheche didi perper sésé vava incontroincontro adad unauna
lentalenta degradazionedegradazione metabolicametabolica;; questaquesta macromolecolamacromolecola puòpuò essereessere modificatamodificata
dall’effettodall’effetto didi unun enzimaenzima (o(o dall’aggiuntadall’aggiunta didi unauna proteinaproteina peculiare)peculiare) codificatocodificato dada unun
genegene deldel cromosomacromosoma XX;; ilil nuovonuovo multimeromultimero cheche haha acquistatoacquistato l’l’ attivitàattività coagulantecoagulante
deldel fattorefattore VIII,VIII, vieneviene rapidamenterapidamente metabolizzatometabolizzato (T(T11//22 == 1212 h)h).. AlterazioniAlterazioni didi questaquesta
secondaseconda fasefase dipendentedipendente daldal cromosomacromosoma XX sarebberosarebbero responsabiliresponsabili dell’emofiliadell’emofilia
classica,classica, mentrementre unun difettodifetto geneticogenetico nellanella primaprima fasefase (autosomica)(autosomica) comporterebbecomporterebbe lala
MvW,MvW, attraversoattraverso unun difettodifetto quantitativoquantitativo (( capacitàcapacità didi formareformare lele subunità)subunità) oppureoppure
qualitativoqualitativo (produzione(produzione didi subunitàsubunità anomale,anomale, inefficaciinefficaci oo addiritturaaddirittura inibenti)inibenti)..
•• LaLa riduzioneriduzione deldel fattorefattore VIIIVIII èè ilil verovero fondamentalefondamentale ee primitivoprimitivo difettodifetto delladella malattiamalattia
didi vonvon Willebrand,Willebrand, mentrementre adad essoesso secondarisecondari sonosono siasia ilil difettodifetto vascolarevascolare siasia lala
ridottaridotta attivitàattività priastrinicapriastrinica..
Malattia di von WillebrandMalattia di von Willebrand
DiagnosiDiagnosi
DiagnosiDiagnosi clinicaclinica estramamenteestramamente difficile,difficile, sese nonnon impossibileimpossibile:: solosolo l’anamnesil’anamnesi familiarefamiliare
eded ilil tipotipo prevalentementeprevalentemente “vascolare”“vascolare” mama raramenteraramente petecchiale,petecchiale, delledelle
manifestazionimanifestazioni emorragicheemorragiche possonopossono farfar sospettaresospettare lala malattiamalattia..
DiagnosiDiagnosi direttadiretta abbastanzaabbastanza semplicesemplice neinei casicasi “classici”“classici”::
•• allungamentoallungamento deldel tempotempo didi emorragiaemorragia (variabile(variabile dada casocaso aa caso)caso)
•• riduzioneriduzione dell’adesivitàdell’adesività piastrinicapiastrinica
•• riduzioneriduzione deldel livellolivello plasmaticoplasmatico didi FVIIIFVIII::CC frequentementefrequentemente lievelieve ((6060--2020%%)) oo moderatamoderata
((2020--55%%)) raramenteraramente gravegrave (<(<55%%)) concon proporzionaleproporzionale riduzioneriduzione deldel FVIIIAgFVIIIAg.. CaratteristicaCaratteristica
èè lala rispostarisposta deidei livellilivelli didi FVIIIFVIII::CC allaalla trasfusionetrasfusione didi materialemateriale riccoricco inin taletale attivitàattività::
l’attivitàl’attività biologicabiologica salesale lentamentelentamente raggiungendoraggiungendo ilil massimomassimo inin parecchieparecchie oreore primaprima
didi decadere,decadere, mentrementre l’antigenel’antigene calacala moltomolto rapidamenterapidamente.. LaLa correzionecorrezione deldel tempotempo didi
emorragiaemorragia dopodopo trasfusionetrasfusione didi materialemateriale esclusivamenteesclusivamente plasmaticoplasmatico èè
patognomonicapatognomonica.. PerPer ilil dosaggiodosaggio direttodiretto dell’attivitàdell’attività aa tipotipo didi “von“von WillebrandWillebrand factor”factor”
(FVIII(FVIII::vWF)vWF) nelnel plasmaplasma sonosono statistati impiegatiimpiegati principalmenteprincipalmente duedue metodimetodi basatibasati sullasulla
capacitàcapacità didi correggerecorreggere inin vitrovitro lala difettosadifettosa adesivitàadesività piastrinicapiastrinica oo didi determinaredeterminare
l’aggregazionel’aggregazione delledelle piastrinepiastrine lavatelavate inin presenzapresenza didi ristocetinaristocetina..
Malattia di von WillebrandMalattia di von Willebrand
Diagnosi differenzialeDiagnosi differenziale
•• PorporePorpore vascolarivascolari:: ilil rilievorilievo deldel difettodifetto didi adesivitàadesività e/oe/o lala riduzioneriduzione deldel
livellolivello plasmaticoplasmatico deldel fattorefattore VIIIVIII escludeesclude lele formeforme puramentepuramente vascolarivascolari
•• TrombocitopatieTrombocitopatie:: perper l’esclusionel’esclusione deidei difettidifetti primariprimari delladella funzionefunzione
piastrinicapiastrinica questaquesta dovràdovrà essereessere direttamentedirettamente indagataindagata concon proveprove
specifichespecifiche;; ancheanche inin questiquesti casicasi lala riduzioneriduzione deldel fattorefattore VIIIVIII èè unun elementoelemento
discriminantediscriminante didi rilievorilievo..
•• EmofiliaEmofilia lievelieve:: esclusaesclusa dalladalla presenzapresenza deldel difettodifetto didi adesivitàadesività piastrinicapiastrinica
concon allungamentoallungamento deldel tempotempo didi emorragiaemorragia ee riduzioneriduzione deldel tassotasso didi FVIIIFVIII:: AgAg..
NeiNei casicasi inin cuicui lala diagnosidiagnosi differenzialedifferenziale risultirisulti particolarmenteparticolarmente difficiledifficile lele
proveprove didi correzionecorrezione dopodopo trasfusionetrasfusione didi plasmaplasma oo concentraticoncentrati didi fattorefattore VIIIVIII
risolvonorisolvono didi regolaregola ilil dubbiodubbio diagnosticodiagnostico..
Malattia di von WillebrandMalattia di von Willebrand
TerapiaTerapia
LaLa desmopressinadesmopressina (DDAVP)(DDAVP) sarebbesarebbe preferibilepreferibile rispettorispetto aiai
prodottiprodotti plasmaplasma--derivatiderivati
InIn casocaso risultasserisultasse inefficaceinefficace oo controindicata,controindicata, ii concentraticoncentrati didi
fattorefattore VIII/fattoreVIII/fattore didi vonvon WillebrandWillebrand rappresentanorappresentano lala terapiaterapia didi
sceltascelta (dosaggi(dosaggi inin rapportorapporto allaalla sedesede eded allaalla gravitàgravità
dell’emorragia,dell’emorragia, comecome nell’emofilia)nell’emofilia)
DysfibrinogenemiaDysfibrinogenemia
bb Chain DefectChain Defect gg Chain DefectChain Defect
Christchurch B Christchurch B bb 14 Arg 14 Arg CysCys
Pontoise Pontoise bb 335 Ala 335 Ala ThrThr
New York I Deletion B New York I Deletion B bb99 -- 7272
Seattle I Seattle I B B bb 14 Arg 14 Arg CysCys
MilanoMilano
HaifaHaifa
Bergamo IIIBergamo III
Essen Essen
Perugia Perugia
Osaka IIOsaka II
NagoyoNagoyo
KyotaKyota
Paris Paris
GrenobleGrenoble
Awaji, Bern IAwaji, Bern I
g g 330 Asp 330 Asp HisHis
g g 275 Arg275 Arg HisHis
g g 275 Arg275 Arg HisHis
g g 275 Arg275 Arg HisHis
g g 275 Arg275 Arg HisHis
g g 275 Arg275 Arg CysCys
g g 329 Gln 329 Gln ArgArg
Decreased mononuclear Decreased mononuclear
weightweight
Increased mononuclear Increased mononuclear
weightweight
Increased mononuclear Increased mononuclear
weightweight
Inherited dysprothrombinemiasInherited dysprothrombinemias
ProthrombinProthrombin
variantvariant
Genotypes of first Genotypes of first
cases reportedcases reported
Bleeding Bleeding
historyhistory
ProthrombinProthrombin
Coagulant Coagulant
activityactivity
(% of normal)(% of normal)
ProthrombinProthrombin
antigenantigen
(% of normal)(% of normal)
CardezaCardeza
BarcelonaBarcelona
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PaduaPadua
San Juan 1San Juan 1
San Juan 2San Juan 2
QuickQuick
MoliseMolise
MadridMadrid
DenverDenver
HoustonHouston
GainesvilleGainesville
HabanaHabana
PoisseyPoissey
SalatkaSalatka
Clamart Clamart
SegoviaSegovia
HeterozygotesHeterozygotes
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heterozygotesheterozygotes
HeterozygotesHeterozygotes
HeterozygotesHeterozygotes
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HeterozygotesHeterozygotes
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