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PIETRO FONTANA - MARZIO BEVILACQUA - CHIARA BARACCO

Presentazione di GIAMPAOLO PINATOMAURIZIO SCASSOLA

Illustrazioni di PIETRO FONTANA

Q U E S T I S C O N O S C I U T I

Sommario

Dalla scala analgesica dell’OMS del 1986 al 2012 ………….………….……..….. 1

Scala analgesica sequenziale dell’OMS ………………………………..…..……….. 2

Polianalgesic consensus conference …………………………………..…………….. 3

Punti fondamentali della terapia farmacologia ………………………….…..………. 4

Analgesia al bisogno …………………………………………………….…………... 5

Pillole di farmacologia degli oppiacei ……………………….……..….…..……… 7

Recettori oppioidi …………………………………………………….…….………. 9

Teoria classica dell’occupazione ……………………………..…………..…..……. 11

Teoria dell’attività intrinseca ………………………….…………………...….…… 12

Affi nità e attività intrinseca ………….…………………………….…….……..….. 13

Agonista puro ………………….…….…………………………….…….……..….. 14

Agonista parziale ………….……………………………………….…….……..….. 14

Antagonista ………….…………………….……………………….…….……..….. 14

Metabolismo degli oppiacei ………….…………………………….…….……..….. 17

Interazione fra oppiacei e altri farmaci ………….……………...….…….……..….. 18

Oppiacei in commercio in italia ………….…………………………….……..….. 21

Codeina ………….…………………………….………………………………..….. 23

Tramadolo ……………………………………………..…………….….………..… 25

Tapentadolo ……………………………………….……..………..………….……. 28

Morfi na ……………………………………………..…………..……………..…… 30

Idromorfone …………………………………………………..…………….……… 32

Ossicodone ……………………………………………..……..…..………….……. 34

Metadone ……………………………………………………..…………….……… 37

Fentanyl ……………………………………………..…………..………….……… 39

Buprenorfi na …………………………………………….…………………………. 42

Oppiaceo ideale ……………………………………………..…………….………. 45

Potenza ……………………………………………..…………….…….…………... 47

Agonista ……..………………………………………..…………….…..………….. 47

Biodisponibilità ……………………………………………...…………..….…...… 47

Legame con proteine plasmatiche …………………….…………………..……..… 47

Metabolita attivo ……………………………………………..…………….……… 48

Metabolita non attivo ………………………………………..…………….…….… 48

Durata d’azione ……………………………………………..…..………….……… 48

Cinetica ……………………………………………..…………………..….……… 48

Tolleranza ……………………………………………..………………..….……… 49

Abuso ……………………………………………..………………………..……… 49

Iperalgesia ……………………………………………..…………….………..…… 49

Reazioni avverse ………………………………………………..…………….…… 50

Titolazione degli oppiacei ………………………………….…………..………… 53

Obiettivi ………..…………………..………………………….……..……………. 54

Razionale …………………………………………………….…………..………… 54

Vantaggi e svantaggi ………………………………….…………..……………….. 54

Titolazione nei pazienti naive ………………………………….…………..……… 55

Fattore di conversione ……………………………………….…………..………… 55

Rotazione degli oppiacei …………………..……………….…………..………… 59

Cosa signifi ca ……………………………………………….….…………..……… 60

Quando va effettuata …………………………………………………………….… 60

Reazioni avverse degli oppiacei …………………………………………………… 60

Rischi della rotazione ……………………………………………………………… 60

Su cosa deve basarsi ……………………………………….…………….………… 61

Diagnosi patogenetica del dolore ………………………………………………….. 61

Titolazione della morfi na ………………………………………………………….. 66

Tolleranza crociata incompleta …………………………………………………….. 67

Condizioni cliniche del paziente ………………………………….……………….. 69

Esperienza del medico ………………………………………….………………….. 69

Oppiaceo di salvataggio ………………………………………………….……….. 71

Background Cancer Pain (BCP) …………………………………………………… 74

Breakthrough Cancer Pain (BTCP) …………….………………………….………. 76

Caratteristiche del BTCP………………………………………….……….………. 76

Diagnosi del BTCP …………………….……….………………………….………. 78

Terapia del BTCP ……………………………………............................….………. 79

Via transmucosale orale ….................…….……………………………….………. 83

Via transmucosale nasale ……………….…………………...............…….………. 85

Actiq …………………………….…………..…………………………………… 90

Effentora ……………………………………….….……......................................... 92

Abstral ……………………………………….…….…............................................. 94

Instanyl ……………………………………….………............................................. 96

Pecfent ……………………………………….………............................................. 98

No breakthrough cancer pain tipo1 ..........................................................................102

No breakthrough cancer pain tipo2 ..........................................................................104

Schema riassuntivo del profi lo temporale del dolore maligno e benigno …………109

Dolore persistente maligno .......................................................................................110

Dolore persistente benigno .......................................................................................111

Schema riassuntivo del trattamento del dolore persistente benigno e maligno ..…. 112

Casi clinici ….……….….……………………………………….….……………. 114

Bibliografi a ……………………………………….……….................................... 145

OPPIACEI IN COMMERCIO IN ITALIA

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PIETRO FONTANA - MARZIO BEVILACQUA - CHIARA BARACCO GLI OPIACEI - QUESTI SCONOSCIUTI

43

TramadoloAssorbimento: gastrointestinale

Biodisponibilità orale: 70-80%

Recettori: mμκδ (debole affi nità)� / Inibizione reuptake serotonina e noradrenalina Potenza: 5 volte meno potente della morfi na

Metabolismo: epatico:

O-demetilazione: O-demetil-tramadolo (M1) attivo N-demetilazione

Coniugazione dei composti O-demetilati

Eliminazione: renale dei metaboliti

Emivita: 4 – 6 h

Durata d’azione: Rilascio normale 4-6 h / Rilascio prolungato 8-12 h / 24 h

Interferenze farmacologiche: (Tabella 1)Farmaci inibitoriFarmaci induttori

Precauzioni:

Il tramadolo, che possiede una struttura racemica con due enantiomeri Tramadolo (+) e Tramadolo (-), ha un’azione analgesica duplice1) La prima azione analgesica deriva dalla sua trasformazione (O-demetilazione) ad opera del CYP2D6 in Tramadolo (M1) che è più attivo del Tramadolo (+) - gli eff etti analgesici sono maggiori nei pazienti che metabolizzano bene con la O-demetilazione = Tramadolo (M1) - nel 10% della popolazione che è poor metaboliser il Tramadolo viene trasformato in minima quantità in Tramadolo (M1) ed è perciò meno effi cace. 2) La seconda azione analgesica deriva dall’inibizione del reuptake di serotonina e noradrenalina [tramadolo (-)] che aumenta gli eff etti inibitori sulla trasmissione dolorosa a livello midollare. Bisogna essere prudenti se somministriamo contemporaneamente farmaci antidepressivi che inibiscono il reuptake della serotonina e della noradrenalina per evitare l’insorgenza di una Sindrome serotoninergica

Un dosaggio > 400 mg non sembra vantaggioso e quindi non bisogna raggiungerlo.

E’ un farmaco da non somministrare nei pazienti con storia di tossicodipendenza in anamnesi.

(CYP2D6)


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OPPI

ACEI

IN CO

MMER

CIO I

N ITA

LIAConfezioni in commercio:

TRAMADOLO

Nomecommerciale

A rilascio normale A rilascio prolungato6 h 12 h 24 h

ADAMON

Cpr A150 – 200 mg 1 confezione (30cpr)

CONTRAMAL

Cps 50 mg A1 confezione (20cps)

Cpr A100 mg 1 confezione (20cpr)150-200 mg 1 confezione (10cpr)

Gtt (1gtt = 2,5mg) ASoluzione orale -1 confezione 10 ml 10% con contagocce-1 confezione 30 ml 10% con erogatore Fl 50mg/ml-100mg/2ml A1 confezione (5fl ) Supposte 100 mg C1 confezione (10 supposte)

FORTRADOL

Cps 50 mg A1 confezione (20cps)

Cpr A100 mg1 confezione (20cpr)150-200 mg 1 confezione (10cpr)

Gtt (1gtt = 2,5mg) ASoluzione orale (100mg/ml) 1 confezione 10 ml con contagocce Fl 50mg/ml -100mg/2ml A1 confezione (5 fl )

PRONTALGIN

Cpr eff ervescenti 50mg A1 confezione (20 cpr) Cps 50mg A1 confezione (20 cps)Gtt (1gtt = 2,5mg) ASoluzione orale (100mg/ml)1 confezione 10 ml con contagocceFl 100 mg/2ml A1 confezione (5fl )

TRADONALCps A50-100-150-200 mg 1 confezione (30cps)




45

TRAMADOLONome

commercialeA rilascio normale A rilascio prolungato

6 h 12 h 24 h

TRAFLASH Cpr 50 mg A1 confezione (20cpr orodispersibili)

TRALENILGtt (1gtt = 2,5mg) ASoluzione orale (100mg/ml) 1 confezione 10 ml con contagocce

TRALODIE

Cps A100 mg 1 confezione (20cps) 150-200 mg 1 confezione (10cps)

TRAMADOLO

Cps 50 mg A 1 confezione (20cps) 1 confezione (30cps)

Cpr A100mg 1 confezione (20 cpr) 150-200 mg 1 confezione (10cpr)

Gtt (1gtt = 2,5mg) ASoluzione orale (100mg/ml)1 confezione 10 ml con contagocceFl 50mg/ml -100mg/2ml A1 confezione (5fl )

TRAMALIN Cpr 100 mg A1 confezione (20cpr)

UNITRAMA

Cps A100mg 1 confezione (10cpr)200 mg 1 confezione (10cpr)

UNITRAMARIN

Gtt (1gtt = 2,5mg) ASoluzione orale (100mg/ml)1 confezione 10 ml con contagocce

TRAMADOLO associato a PARACETAMOLONome

commercialeA rilascio breve A rilascio prolungato

6 h 12 h 24 h

KOLIBRI

Cpr CTramadolo 37,5 mg + Paracetamolo 325 mg1 confezione (20 cpr)

PATROL

Cpr CTramadolo 37,5 mg + Paracetamolo 325 mg1 confezione (20 cpr)



OPPI

ACEI

IN CO

MMER

CIO I

N ITA

LIATapentanolo

Assorbimento: gastrointestinale

Biodisponibilità orale: 30%

Recettori: μ / Inibizione reuptake noradrenalina

Potenza: 2,5 volte meno potente della morfi na

Metabolizzazione: epatica 97%Sistema UGT2B7 → Coniugazione 70% Sistema P450 - Isoenzimi CYP 2D6 → Idrossitapentadolo (2%) - Isoenzimi CYP 2C9 e CYP 2C19 à Ndesmetiltapentadolo

Eliminazione: renale metaboliti non attivi 3% inalterato

Emivita: 4 h

Durata d’azione: Rilascio prolungato 12 h

Interferenze farmacologiche: (Tabella 1)Farmaci inibitoriFarmaci induttori

PrecauzioniMAO Nei soggetti in terapia con inibitori della monoamino ossidasi o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni, il trattamento con tapentadolo va evitato a causa di potenziali eff etti additivi sulle concentrazioni sinaptiche di noradrenalina che possono determinare eventi avversi cardiovascolari, come ad esempio crisi ipertensive.

SSRIs Il tapentadolo in combinazione con inibitori del re-uptake della serotonina (SSRIs) può causare sindrome serotoninergica: confusione, agitazione, febbre, atassia, iperrifl essia, mioclono, diarrea e sudorazione.La sospensione del farmaco serotoninergico porta, in genere, ad un rapido miglioramento della sintomatologia. Le compresse a rilascio prolungato di PALEXIA contengono lattosio. I pazienti aff etti da rari problemi genetici di intolleranza al galattosio, da defi cit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Titolazione:incrementi pari a 50 mg due volte/die ogni 3 giorni.

Dosi > 500 mg / die non sono state ancora studiate, e perciò non sono raccomandate.




47

Confezioni in commercio:TAPENTADOLO

Nomecommerciale

A rilascionormale

A rilascioprolungato

4 h 12 h 24 h

PALEXIACpr A50 mg - 100 mg - 150 mg - 200 mg - 250 mg1 confezione (30 cpr)




57

Fentanyl TTS

Assorbimento: per via transdermica

Biodisponibilità: 90% (60-100%)

Recettori: μ κ δ

Potenza: - 100 / 75 volte > morfi na per via intravascolare - 4 volte > morfi na per via subaracnoidea

Metabolismo:Epatico CYP3A4Norfentanil, Ac. Fenilacetico, P-idrossi(fenetil)fentanyl non attivi

Eliminazione:Renale (fentanyl 10% immodifi cato e per il resto nei suoi metaboliti inattivi)

Emivita: ev 2-4 h TTS (20 h dopo la prima somministrazione TTS / 27 - 35 h dopo più somministrazioni)

Durata d’azione: 72 h Inizio d’azione 14 - 18 h Cmax dopo 14 -18 h (per l’accumulo di fentanyl nel sottocute sotto il cerotto prima della diff usione) Steady state dopo 16 – 24 h (quando viene somministrato la prima volta)

Interazione farmacologica: (Tabella 1)Farmaci inibitori potenziano l’eff etto del fentanyl con possibili reazioni avverseFarmaci induttori riducono l’eff etto del fentanyl

Precauzioni:Vantaggi e svantaggi vantaggi: - non è invasiva ed è gradita ai pazienti - si può usare se diffi coltà a deglutire e compromissione gastrointestinale - impedisce l’estrazione del farmaco per scopi voluttuari svantaggi: - necessità di usare dosaggi immodifi cabili nelle 48-72 h, perciò non è indicata per una titolazione rapida - mancata tenuta di una concentrazione stabile per le previste 72 h = minore anagesia dell’ultimo giorno - eritema prurito (2-5%).

Dopo la rimozione del cerotto l’analgesia continua per altre 13-25 h.

Dose massima raccomandata non più di 4 cerotti da 100 mg/h.Una temperatura > 40°C o un’esposizione prolungata al sole aumenta l’assorbimento con rischio di sovradosaggio.

La sudorazione- aumenta l’assorbimento iniziale- rende l’eff etto imprevedibile per la limitata aderenza.

E’ da chiarire l’effi cacia del fentanyl TTS nei pazienti terminali: (fl usso periferico scarso / termoragolazione persa).



OPPI

ACEI

IN CO

MMER

CIO I

N ITA

LIAConfezioni in commercio:

Nomecommerciale

Fentanyl

DUROGESICCerotto Transdermico (TTS) 3 giorni A12 - 25 - 50 - 75 -100 mg/h 1 confezione (3 cerotti transdermici)

FENVELCerotto Transdermico (TTS) 3 giorni A25 - 50 - 75 - 100 mg/h 1 confezione (3 cerotti transdermici)

FENTALGON

Cerotto Transdermico (TTS) 3 giorni A25 - 50 - 75 - 100 mg/h 1 confezione (3 cerotti transdermici)

FENTANIL

Cerotto Transdermico (TTS) 3 giorni A12 - 25 - 50 - 75 -100 mg/h 1 confezione (3 cerotti transdermici)

MATRIFENCerotto Transdermico (TTS) 3 giorni A12 - 25 - 50 - 75 -100 mg/h 1 confezione (3 cerotti transdermici)

QUATROFENCerotto Transdermico (TTS) 3 giorni A 12 - 25 - 50 - 75 -100 mg/h 1 confezione (3 cerotti transdermici)

FENTANESTFl sc im iv durata 2-4 h H100 mg/2ml1 confezione (5 fl )

Breakthrough Cancer Pain BTCP

ACTIQOral trans-mucosal fentanyl citrate (OTFC) A200 – 400 – 600 – 800 – 1200 - 1600 mg 1 confezione (3 past. o 15 past.)

EFFENTORAEff ervescent Buccal Tablet (FBT) A100-200-400-600-800 mg1 confezione (4 cpr)

ABSTRALSublingual Fentanyl (SLF) A100-200-300-400-600-800 mg1 confezione (10 cpr)

INSTANYLSpray nasale A50-100-200 mg/h 1 confezione (10 o 20 dosi)

PECFENTSpray nasale A100-400 mg 1 confezione (8 erogazioni)




59

La formulazione transdermica1) consiste in - una matrice di silicone con all’interno - una dipersione di glicole-dipropilene contenente il fentanyl, il passaggio avviene per diff usione passiva per il gradiente di concentrazione esistente tra il cerotto e la cute, - una membrana di controllo non porosa (copolimero di etilene e vinilacetato) assicura che il passaggio sia più lento rispetto a quello dalla cute alla microcircolazione; 2) è disponibile in diff erenti misure a cui corrisponde un dosaggio diff erente;

Fentanyl TTS a matrice

cm2 mg g/h 4,2 1,375 12 8,4 2,75 2516,8 5,5 5025,2 8,25 7533,6 11 100

3) queste nuove formulazioni permettono un uso “off -label” tagliando il cerotto.



OPPI

ACEI

IN CO

MMER

CIO I

N ITA

LIABuprenorfi na TTS

Via di somministrazione: prevalentemente TTS

Biodisponibilità: 60% per la via TTS

Recettori:- agonista recettore m - antagonista competitivo recettori k

Potenza: 45 - 60 volte più potente della morfi na

Metabolismo: epatico Dealchilazione a Norbuprenorfi na (inattiva) CYP 3A4 Coniugazione

Eliminazione: Rene (metaboliti inattivi) Feci soprattutto (immodifi cata)

Emivita di eliminazione: 30 h

Durata d’azione: 72 hInizio d’azione 12-24 h

Precauzioni

La buprenorfi na è un farmaco agonista parziale cioè dualista - agonista recettori m - antagonista competitivo del recettore k ha eff etto tetto.

Vari studi asseriscono che

il naloxone sposta la buprenorfi na dal recettore in modo dose dipendente l’occupazione del recettore con buprenorfi na non compromette l’utilizzo di altri oppiacei; il passaggio dal fentanyl alla buprenorfi na risulta indolore; è possibile somministrare morfi na a pazienti che assumono buprenorfi na; c’è limitata possibilità di depressione respiratoria con dosi crescenti rispetto agli altri oppiacei con una sorta di eff etto tetto preferenziale; la buprenorfi na ha limitata incidenza di costipazione; ha minore tendenza a indurre tolleranza; ha eff ento antiperalgesico poichè antagonista dei recettori k; ha minore infl uenza sulla risposta immunitaria.




61

Confezioni in commercio:BUPRENORFINA

Nomecommerciale

Cerotto Transdermico (TTS)3 giorni

A rilascio normale 2 – 4 h

TRANSTECTTS A35 – 52,5 – 70 mg/h1 confezione (3 cerotti transdermici)

BUPRENORFINA MGCpr sublinguali H2 - 8 mg1 confezione (7 cpr)

BUPRENORFINA SUNCpr sublinguali C2 - 8 mg1 confezione (7 cpr)

SUBUTEXCpr sublinguali H2 - 8 mg1 confezione (7 cpr)

TEMGESIC

Cpr sublinguali A0,2 mg1 confezione (10 cpr)Fiale sc im ev A0,3 mg/ml1 confezione (5 fl )

BUPRENORFINA associata a NALOXONENome

commercialeCerotto Transdermico (TTS)

3 giorniA breve rilascio

2 – 4 h

SUBOXONE

Cpr sublinguali A- 2mg buprenorfi na

0,5mg naloxone)- 8mg buprenorfi na

2mg naloxone1 confezione (7 cpr)

La buprenorfi na in formulazione transdermica è incorporata in una matrice in polimero con uno strato adesivo

Buprenorfi na TTSmg/die mcg/h0,8 351,2 52,51,6 70

Il titolo del libro, suggerito da un informatore farmaceutico ( persona ahimè molto informata dei fatti ), è stato deciso, nonostante le perplessità iniziali, dopo aver udito l’esclamazione di un’irremovibile suora che assisteva una consorella ( affetta da dolore cronico benigno misto la cui qualità di vita era notevolmente migliorata dopo l’infusione subaracnoidea di oppiacei ) e per niente giustificava l’ignoranza e i falsi miti ( non solo della classe medica ) sugli oppiacei. L’opera, rivolta a tutti quei Medici specialisti e non specialisti che sentano il bisogno di trattare in maniera appropriata il dolore utilizzando gli oppiacei ( allorchè c’è l’indicazione ) è costituita da:- un libro sugli oppiacei, sintetico nel testo e ricco di disegni;- tutte le diapositive, relative ai disegni del libro (consultabili e scaricabili dal sito www.painitaly.it);- un memo book (consultabile e scaricabile dal sito www.painitaly.it, previo abbonamento per un anno sul sito sopra citato) su tutti gli oppiacei attualmente in commercio in Italia, con tutte le formulazioni disponibili per una veloce ricerca dell’oppiaceo che si vuole somministrare, recante ladata di aggiornamento annuale;- un depliant tascabile sulla titolazione della morfina , nei pazienti naive e non naive,e sul fattore di conversione di tutti gli oppiacei e di tutte le vie di somministrazioni utilizzabili; - un abbonamento per un anno solare sulla conversione on line, sul sito www.painitaly.it, di tuttigli oppiacei e per tutte le vie di somministrazioni attualmente utilizzate, con calcolo contemporaneo della tolleranza crociata incompleta.

GLI OPPIACEI

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IN COPERTINA ILLUSTRAZIONE DI PIETRO FONTANA

Date post:	18-Jul-2018
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