Ratziu hepatite delta 2014

Hépatite DeltaEpidémiologie, Histoire

Naturelle

Vlad Ratziu

Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris

Epidemiology of HDV Infection

Introduction

Smallest hepatitis virus using HBs Ag as an envelope (defective virus)

Only occurs in association with HBV infection

Discovered in 1977, contagious Modifies natural history of HBV infection

by aggravating pre-existent hepatitis or creating hepatitis delta in healthy HBV carriers

Répartition géographique de l’infection chronique par HBV

2 à 7% - moyenne

> 8% - forte

< 2% - faible

Prévalence de l’AgHBs

Prévalence de l’infection par HDV

Faible endémie Endémie Moyenne Forte endémieTrès faible endémie< 10% 10 à 20% 20 à 60% > 60%

Epidemiological Patterns of HDV Infection

Endemic:– Southern Italy, Greece, Middle East, Mauritania,

Romania Sporadic:

– Western countries– Taiwan

Epidemic:– Outbreaks in high risk communities (IV drug users)– Venezuelan Basin of the Amazon (Santa Marta)

Geographical Heterogeneity of Anti-HDV Prevalence

Southern Italy : 23 Greece : 27 Taiwan : 15 Spain : 10 USA : 5 Alaska, Far East : 1-3 South Africa : 0

% of HBsAg carriers

Age Specific Prevalence of HDV in 1556

Italian HBsAg Carriers (Sagnelli, J Hepatol 1992)

0

5

10

15

20

25

30

35

0-19 20-29 30-39 40-49 >50 yrs.

HDV+

(p<0.01)

73

56

%under40 yrs

HDV -

%withHDV

8 HDV genotypes

Gen 1 : worldwide distribution, most prevalent, severe disease, lower emission

Gen 2, 4 : Far East Asia, milder forms (exceptions)

Gen 3 : South America, asso HBV gen F, fulminant/severe hepatitis

Gen 5 to 8 : Africa

HDV Routes of Infection

IV drug abuse +++ Household contact +++ Heterosexual contact +++ Homosexual contact + Needles + Vertical exceptional Nosocomial exceptional Multiple transfusions exceptional

Frequency

Risk Groups for Delta Infection

Drug addicts +++ Heterosexual contacts of Delta infected

patients +++ Household contacts of Delta infected +++ Homosexual men Multiple transfusion recipients, hemophiliacs Other (health care workers, patients undergoing

hemodialysis, institutionalized patients)

Geographical Variability of HDV Risk Groups

Italy, Greece : Household contact USA, Western Europe : IV Drug users Taiwan : Heterosexual contacts

Intrafamilial / Inapparent Parenteral Transmission Cofactors

OR (C.I. 95%)

Household contact 12.9 (4-34) with HDV carrier Household > 6 1.9 (1.1-3.6) Age 30-39 2.5 (1.4-4.5) South vs. North 1.6 (1.1-2.5) IV Drug abuse 8.4 (4.4-16)

(Sagnelli, J Hepatol 1992)

Sexual Transmission of HBV

Heterosexual +++ Homosexual +/-

Epidemiology of HDV Infection

Current Trends in the 90’s :

a decline in HDV prevalence

3.1/100000 to 1.2/100000

Decline in anti-HDV rate in HBsAg carriers, Italy

0

5

10

15

20

25

30

1983 1987 1992 1997

%

23

14

8

25

Declining Prevalence of HDV in Turkey

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

HBV with CLD HBV with cirrhosis

1980 2005

43 31 24 11

Degertekin, Turk J Gastroenterol 2006

Decline of Acute HDV Infection in Taiwan 1983-1996 (Huo, J Gastro Hepatol 1997)

0

5

10

15

20

25

83 86 89 92 95 88 91 96 year

Anti-HDV in HBsAg carriers

HBsAg in prostitutes

p<0.001 p<0.02%

Age-specific Prevalence of anti-HDV in HBsAg Carriers (Gaetta, Hepatology 2000)

0

5

10

15

20

25

30

0-29 yrs

30-49 yrs

> 50 yrs

199719921987

23 14 8Overallprevalence %

% withHDV

Reasons for Decline in HDV Endemicity

Global reduction of HBV infection :– control of AIDS– HBV vaccines

Reduction of inapparent/intrafamilial spread :– improvement in economy, hygiene, living

conditions, reduced size families

The decline in HDV does not continue

London (UK) : 8.5%, stable 2000-2006 Hannover (Germany) : 6.8% in 1997; 8-

14% 2007- present Italy : 8% in 2006

Janvier 2003 - Août 2006 650 échantillons

HDV-8 (0.5%)HDV-6 (2%)

HDV-5 (15.5%)

HDV-7 (3.5%)

HDV-1 (78.5%)

Epidémiologie de HDV en France (CNR)

Europe de l’Ouest :FranceItalieEspagneSuissePortugal

Inconnu

Asie :MongolieVietnam

Europe de l’Est :RoumanieRussieMoldavieTurquieSerbieBulgarieGeorgieKosovo

Afrique :Afrique du SudAlgérieAngolaBéninBurkina FasoCamerounCap VertComoresCongo (Brazzaville)Cote d’IvoireÉgypteGabonGambieGhanaGuinéeMadagascarMaliMarocMauritanieMayotteNigerNigeriaRépub.CentrafriqueRépub. D. CongoSénégalTchadTunisie

Evolution de l’origine géographique des patients infectés par HDV entre 2001 et 2006

2001n=127

2002n=101

2003n=43

2004n=65

2005n=171

2006n=110

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Prevalence of HDV/HBV in asymptomatic blood donors in France

2% de séropositivité au total12 G1; 1G6; 1G741% Afrique, 17% Bassin méditerranen

1.1% 1997-2005

4.2-6.5%

0.85%

Servant-Delmas J Inf Dis 2013

Hepatitis Delta in Greece

• Prevalence : stable 1997-2010, 4.2%• Lower in natives (2.8%) than in migrants

(7.5%)• High in Children• Underreported (only 3% of HBsAg

tested)

Manesis, J Hepatol 2013

The decline in HDV does not continue …

2 pools in Western Countries

Residual ageing domestic pool surviving the 70s-80s epidemics

Young migrants from HDV endemic areas with recent HDV infectionLess florid forms of chronic active hepatitis

More indolent cirrhosis residual to burned-out inflammationMore frequent minimal cases

Epidemiology of HDVSummary and Conclusions

Varies unpredictably in incidence and pattern irrespective of HBV prevalence

Decreasing prevalence in recent years: HBV vaccine and/or economy

Prospects of changing prevalence due to mass migration (developing countries+++)

New foci: Russia (Caucasian republics), Albania, Northern India, Japon (Okinawa), South America

Clinical Impact of HDV Infection

Acute HDV Infection

Hepatitis Delta : Clinical Aspects

Acute Hepatitis Delta– Co-infection : acute HDV + acute HBV– Super-infection : acute HDV on chronic HBV

Chronic Hepatitis Delta – chronic HDV on chronic HBV

HBsAg

HDVRNA

anti-HBs

ALT

anti-HDV

IgM anti-HDV

2 3 4 6 months

Acute HBV-HDV Coinfection

HBsAg

HDVRNA

ALTanti-HDV

IgM anti-HDV

Acute and Chronic HBV-HDV Superinfection

Outcome of Acute HDV

COINFECTION SUPERINFECTION

Fulminant Recovery

Chronicity Chronicity

Recovery Fulminant

CIRRHOSIS

HEPATOCELLULARCARCINOMA

2-20% 10-20%90-95% 5-10%

2-7% 90-95%

70-80%

40%??

Acute HDV Infection

HBV infection acute chronic Mortality rate 1-2 % 1-5 % Chronicity rate 2-7 % 70-90 % HBsAg transient persists anti-HBc IgM positive negative anti-HDV IgG delayed persists

high anti-HDV IgM transient persists Biphasic ALT yes no

CO-INFECTION SUPERINFECTION

Outcome of Acute HDV Infection (Caredda J Inf Dis 1985)

0

5

10

15

20

Coinfection (n=86) 0

Super-

95

infection (n=21)

Acute HBV (n=50) 2

%

% OF SEVERE HEPATITIS

% OF CHRONICITY

%

Coinfection

Superinfection

Acute HBV

Influence of HDV on Severity of Acute Hepatitis B (Smedile Lancet 1982)

Govindarajan Gastroenterology 1984)

N

Europe 111

Los Angeles 71

Europe 532

Los Angeles 118

FULMINANT

BENIGN

EUROPE LOS ANGELES

p<0.01 p<0.01

0

5

10

15

20

25

30

35

40

% anti-HDV

Diagnostic de l’Hépatite delta

MARQUEURS DISPONIBLES

SérologieAg delta sérique (pas de valeur diagnostique)Ac anti-delta totaux (dépistage)IgM anti-delta (infection aiguë, réplication)

Marqueurs moléculaires (techniques « maison »)Recherche qualitative de l’ARN delta (sérum)Quantification de l’ARN delta (sérum)

Infection aiguë résolutive

IgM anti-Delta

IgG Anti-HD

Hépatite aiguë

ARN Delta

Ag Delta

Primo-infection

IgM anti-Delta

Hépatite aiguë

IgG Anti-HD

ARN Delta

Primo-infection Hépatite chronique

Infection chronique

Diagnostic de l’hépatite delta aiguë

- Ag HBs Positif- Ac anti-delta total- Ig M anti-delta +- ARN viral: positif- si coinfection: IgM anti-HBc +- si surinfection: IgM anti-HBc -

Marqueurs du suivi thérapeutique

PCR Qualitative (à Avicenne) :Technique maison « consensus » pour tous les génotypes connusSeuil de sensibilité 100 copies/mL

PCR Quantitative:Technique maison « consensus » pour tous les génotypes connusSeuil de sensibilité 100 copies/mL - Linéarité: 103 à 109 copies/mL

Apport essentiel des techniques moléculaires

Intérêt secondaire des IgMMoins sensible que la PCR (faux négatifs) et moins spécifique de la réplication virale (faux positifs)Kits ELISA commerciaux

Suivi quantitatif de l’Ag HBs - en cours d’évaluation

Recherche de l’ARN viral intra-hépatique


Chronic HDV Infection

Histological Findings in Chronic Hepatitis Delta, 1976-1981

(Rizzetto Ann Intern Med 1983)

Normal or minimal changes : 0 % Chronic Hepatitis : 100 %

–persistent hepatitis 8 %– active hepatitis 70 %– cirrhosis 22 %

Northern Italy ; N=137 of 568 HBsAg carriers (24%)

Outcome in Chronic Hepatitis Delta(Rizzetto Ann Intern Med 1983)

31%

23%

46%45%

43%

12% Developedcirrhosis

Improved

Stable

Died

Complicated

Stable

NO CIRRHOSIS INITIALLYFollow-up: 4.1 y (n=75)

CIRRHOSIS INITIALLYFollow-up : 3.7 y (n=26)

Impact of HDV on HBV Cirrhosis (Fattovich, Gut 2000)

Uncomplicated, Child A, untreated cirrhosis White Europeans Median follow-up 6.6 years Prevalence of HDV : 20 %

N= 200; multicentric, European (Eurohep)

Impact of HDV on HBV Cirrhosis

Faster progression to cirrhosis (younger age : 34 vs 48 years)

Increased risk of hepatocellular carcinoma RR 3 (CI : 1-10), of decompensation and of mortality (RR=2, n.s.)

HDV-/HDV-/ HDV+ HBeAg+ HBeAg-

5-year riskof HCC 13 2 4occurrence (%)

(Fattovich, Gut 2000)


Current Trends in the 90’s

Trends in Histological/Clinical Severity of Chronic HDV (Rosina, Gastroenterology 1999)

1977-1986 1987-1996

mildhepatitis

severehepatitis

histologicalcirrhosis

clinicalcirrhosis

8

17

31

446

65

28

Réplication respective des virus B et Delta

41%

32%

16%

11%B+/D+

B-/D+

B+/D-

B-/D-

PCR VHD pos ds 73% des casHBVDNA médian 3.4 log (<2.5-8.6)

39 sujets coinfectés VHB-VHD

Schaper J Hepatol 2010

Dynamic profiles of HDVRNA and HBVDNA

Delta prédominant : 55% des cas HBV prédominant : 30% HBV et Delta activité similaire : 15%

PROFILS EVOLUTIFS

Activité persistante (des 2 ou 1 des 2) Activité fluctuante (des 2 ou 1 des 2) Les taux peuvent être très fluctuants

Schaper J Hepatol 2010

Virologic Correlates of Liver Disease Progression in HDV Superinfection

LOBULAR HEPATITIS

CAH CPHREMISSION

CIRRHOSISHCC

HDVRNA

HBVDNA

ALT

(Wu Gastroenterology 1995)

Clinical course of HDV infection

cirrhosis Clinicaldecompensation

HCC

rate 2.7%/yr rate 2.8%/yrrate 4%/yr

Clinical decompensation and not HCC was the first complication of cirrhosis to occur

HDV replication was an independent predictor of mortality and cirrhosis occurrence and decompensation. Romeo, Gastroenterology 2009

299 cases, 1978-2006, mean follow-up 17 years

Hepatitis Delta in Greece

• Prevalence : stable 1997-2010, 4.2%• Lower in natives (2.8%) than in migrants

(7.5%); high in Children• Underreported (only 3% of HBsAg

tested)• Aggressive disease: more frequent

cirrhosis at a younger age • Cirrhosis in the young adult

Manesis, J Hepatol 2013

Impact Pathogène des Génotypes du VHD

194 pts consécutifs avec hépatite BDelta HF, Hep aigue, Hep Chr, Cirrhose, CHC Genotype I du VHD plus mauvais Ptic que GII:

– + d’HF; + de CHC; + de morbimortalité hépatique– - de rémission

La réplication active des 2 virus augmentait le risque d’événements hépatiques

Su, Gastroenterology 2006

TRAITEMENT DE L’HEPATITE CHRONIQUE

DELTA

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Traitement par l’IFNa de l’HDVL’Effet Antiviral est Dose Dépendant

27

45

71

36

0

Rosina 1991

3M Nontraites

9M 3M Nontraites

%PCRneg Farci, 1994

Traitement par l’IFNa de l’HDVImportant Taux de Rechute a l’Arrêt

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

25

3

71

4336

0

%ALT=N

Fin Trt (12m)

Fin Suivi (32m)

Rosina 19913M; N=31

Farci 19949 M; N=14

Farci 19943 M; N=14

Traitement par l’IFNa de l’HDV

Réponse retardée (plusieurs mois voire un an de traitement): traitement d’au moins un an

Relation dose-réponse: doses fortes d’IFNa nécessaires (9MUI x 3/sem)

Taux élevé de rechute à l’arrêt: traitement prolongé? Facteurs prédictifs de réponse non identifiés Amélioration histologique même en l’absence de

réponse virologique (57% groupe traité, 36% groupe non traité, Rosina, Hepatology 1991)

Cas décrits de disparition de l’AgHBs

Traitement par l’IFNa de l’HDV

Etude randomisée italienne– 14 pts 9 MUI x 3/sem , 48 sem– 14 pts 3 MUI x 3/sem, 48 sem– 14 pts non traités

Ag HBe : 88% Cirrhose : 62%, HCA modérée à sévère : 17% Suivi moyen post traitement 32 mois

Farci, N Engl J Med 1994

TRAITEMENT PAR INTERFERONRESULTATS EN FONCTION DE LA DOSE

Fin du traitement 6 mois après

ARN Delta négatif ARN Delta négatif

Non traités 0% 8%

3 MU 36% 14%

9 MU 71% 43%


Amélioration Histologique sous Traitement

• Amélioration nécrose periportale, inflammation et nécrose lobulaire• Différences significatives entre forte dose et non traités

-2-1,5

-1-0,5

00,5

11,5

22,5

33,5

9 MUI

3 MUI Pas de Trt

Score inflammation


9 MU

PLB

Effets à Long Terme de l’IFNa

• Meilleure survie• Meilleure survie sans TH• Moins de complications hépatiques graves

Farci, Gastroenterology 2004

Suivi moyen 12 ans

Effets à Long Terme de l’IFNa à Forte Dose chez les Répondeurs Biochimiques

Amélioration de la fonction hépatique Baisse significative de la charge virale

moyenne Perte tardive de l’IgM HDV (7 ds. 9MUI vs 2

ds 3MUI et 0 non Trt) HDVRNA indétectable ds 3 cas (vs. 1 et 0)

avec disparition AgHBs dans 2 cas (vs. 1 et 0)


Effets à Long Terme de l’IFNa à Forte Dose chez les Répondeurs Biochimiques

Amélioration de la fonction hépatique et de l’histologie (fibrose)

Baisse significative de la charge virale moyenne

Perte tardive de l’IgM HDV (7 ds. 9 MUI vs 2 ds 3 MUI et 0 non Trt)

HDVRNA indétectable ds 3 cas (vs. 1 et 0) avec disparition AgHBs dans 2 cas (vs. 1 et 0)


Traitement Prolongé anti-HDV : la Guerre d’Usure

Homme 42 ans; hépatite aigue Dec 1981 Avril 1983: ALT 1000; AgHBs et anti-HDV 1 an de suivi ; ALT 200-800; 1984: cirrhose active 1 an de trt 5MUI/j; réponse ALT, amélioration

inflammation Retraitement IFN 5 MUI/j pdt 12 ans…! PBH à 3.5 ans: fibrose en pont A 6-7 ans: ALT N prolongé; à 10 ans HDVRNA neg

prolongé; PBH F0; PCRB neg; seroconversion s Effet secondaire: cheveux fins +++

Lau, Gastroenterology 1999

Efficacité Virologique de l’Interféron dans l’Hépatite Chronique B

Farci , Hepatology 2006

Cinétique Virale du VHD sous PegIFN

La quantification de l’ARNVHD est un marqueur de réponse virologique; elle identifie les répondeurs « rapides » et les « lents ».

Castelnau , Hepatology 2006

Répondeurs Rechuteurs Non-Répondeurs

H. Wedemeyer –Delta Hepatitis 2009

A Multicenter Randomised Study Comparing the Efficacy of

Pegylated interferon-alfa-2a plus Adefovir dipivoxil vs.

Pegylated interferon-alfa-2a plus Placebo vs.

Adefovir dipivoxil

for the Treatment of Chronic Delta Hepatitis

“The HIDIT-1 Study”

Heiner Wedemeyer*, Cihan Yurdaydın*,

G. Dalekos, A. Erhardt, Y Çakaloğlu, H. Değertekin, S. Gürel, S. Zeuzem, K. Zachou, H. Bozkaya, T. Bock, H.P. Dienes,

Michael P. Manns

for the Hep-Net/International Delta Hepatitis Study Group

*C. Yurdaydın and H. Wedemeyer contributed equally

funded by


The Hep-Net/International Delta Hepatitis Intervention Trial (HIDIT-1)

PEG-IFNa-2a (180 µg oiw)Adefovir dipivoxil 10 mg daily

PEG-IFNa-2a (180 µg oiw)Adefovir dipivoxil 10 mg daily

PEG-IFNa-2a (180 µg oiw)Placebo

PEG-IFNa-2a (180 µg oiw)Placebo

Adefovir dipivoxil 10mg dailyAdefovir dipivoxil 10mg daily

TW0 TW24 TW48 F24Screening

N=32*

N=29

N=30

N=91

* 1 patient withdrew informed consent after randomization

Wedemeyer, N Engl J Med 2011


Significant decline of HDV-RNA with PEG-IFN

2

3

4

5

6

TW0 TW24 TW48 F24

HDV-RNA (copies/ml)HDV-RNA (copies/ml)

ADV

PEG-IFN / P

PEG-IFN / ADV

**

**

*

*p<0.02 vs TW0; ** p<0.001 vs. TW0 Wedemeyer, N Engl J Med 2011


PEG-IFN leads to sustained suppression of HDV-RNA in about 25% of patients

2

3

4

5

6

TW0 TW24 TW48 F24

Median HDV-RNA levels (copies/ml)Median HDV-RNA levels (copies/ml)

ADV

PEG-IFN / P

PEG-IFN / ADV

0 10 20 30 40 50 60

Patients (%) with negative HDV-RNA (ITT)Patients (%) with negative HDV-RNA (ITT)

F24

TW48

PEG-IFN / ADVPEG-IFN / PADV

Wedemeyer, N Engl J Med 2011


PEG-IFN & ADV combination resulted in a more pronounced decrease of HBsAg levels

2,5

3

3,5

4

4,5

5

W0 W24 W48 F24

ADV

PEG-IFN / P

PEG-IFN / ADV

HBs-Ag (IU/ml)HBs-Ag (IU/ml)

Clearance of HBs-Ag in 2 patients treated with PEG-IFN & ADV

Metanalyse PegIFN, IFN dans HDV(hétérogénéité des études, du design)

N=156 Pts1-2 ans TrtWithdrawal 16%SVR 19% (10-29%)

N=71 Pts1-1.5 ans TrtWithdrawal 11%SVR 29% (19-41%)2 ans pas mieux qu’un an

Alavian J Res Med Sci 2012

Hépatite Delta - PEG-IFN 96 semaines : pas de bénéfice de la combinaison avec TDF (1)

• Etude HIDIT-2 randomisée contrôlée, multicentrique internationale (Allemagne, Turquie, Roumanie, Grèce)

• 120 patients B/D, 50 % naïfs de traitement,17 % AgHBe+, 45 % F4,• ARN VHD médian 5,15 log10 c/ml, ADN VHB médian : 2,65-2,70 log10 UI/ml• Titre AgHBs médian : 3,94-3,91 log10 UI/ml

Le PEG-IFN et le TDF sont bien tolérés chez les patients VHB/VHDWedemeyer H, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 31, actualisé

Schéma de l’étude

PEG-IFN+ TDF

PEG-IFN + placebo

Arrêt Trt 13/59 8/60

Décès 1/59 1/60

EIG 34 % 28 %

EIG/Trt 27 % 11 %

Pic ALAT* 19 % 18 %

Tolérance

* >10 x LSN ou > 2 x ALAT initiale

PEG-IFNα-2a 180 μg/sem. + tenofovir (TDF) 245 mg/j

PEG-IFNα-2a 180 μg/sem + placebo

Suivi 5 ans

Suivi 5 ans

96 semaines

S96 S120

(n = 59)

(n = 61)

R

76


Efficacité comparable des deux traitements Wedemeyer H, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 31, actualisé

ARN VHD indétectable

Diminution titre AgHBs

> 0,5 log10 UI/ml

Réponse jusqu’à S96

(%)

S960

20

40

60

80

47

33

p = 0,10

Initial S12 S24 S48

PEG-IFN + TDF PEG-IFN + placebo

Perte AgHBs : 3/59 (5,1%)

Perte AgHBs : 5/61 (8,2%)

(%)

S960

20

40

60

80

Initial S12 S24 S48

3228

77


Wedemeyer H, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 31, actualisé

Facteurs initiaux prédictifs de la réponse à S96 (négativation ARN VHD)

Variable RR (IC 95 %) p

Sexe (F vs H) 2,38 (1,05-5,39) 0,037

ARN VHD initial 0,49 (0,33-0,72) < 0,001

Titre AgHBs initial 0,42 (0,19-0,9) 0,027

Diminution titre AgHBs> 0,5 log10 UI/l jusqu’à S96 17,1 (5,9-49,4) < 0,001

78


Plus d’un tiers des patients ont une rechute 6 mois après l’arrêt

Wedemeyer H, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 31, actualisé

RVS24 (S120)

29

(%)

0

20

40

60

80

p = 0,34

S96 S120

21

33

47

PEG-IFN+ TDF

PEG-IFN+ placebo

Rechute 9/25(36 %)

7/18(39 %)

Négativation ARN VHD post-Trt 1 6

79


Wedemeyer Manns, Nat Rev Gastro 2010

Suggested treatment algorithm for Hepatitis Delta

Traitement Hépatite Delta

IFN conventionnel: effet dose-durée Bon nombre de réponses virologiques dans la deuxième

année de trt (Gunsar Antiviral Ther 2005) Rechutes à l’arrêt Réponse retardée même après fin du trt Améliore pronostic à long terme et la survie Seroconversion AgHBs rare mais suivi trop court Pas d’efficacité de la ribavirine; efficacité absente ou

marginale de la lamivudine seule (Niro, Alim Pharmacol Ther 2005)

Intérêt de la clévudine?

Traitement Hépatite Delta

PEGIFN efficacité chez 20-40% selon gravité maladie du foie

Fibrose peu sévère et malades naïfs : plus d’effet Si bien toléré continuer (PEG)IFN jusqu’à

disparition HDVRNA et AgHBs Pour améliorer l’observance ajuster les doses

individuellement après M12 L’IFN (PEG) devrait être essayé chez la plupart

des pts avec maladie compensée (Farci, Hepatol 2006)

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Ratziu hepatite delta 2014

Health & Medicine