1

Razgradnja maščobnih kislin

Ketonska telesa

An overview of fatty acid metabolismcomputing

Presentation copyright © 2002 David A Bender and some images copyright © 2002 Taylor & Francis Ltd

Pregled metabolizma MK

stradanjemaščobno tkivo

hormonsko odvisna lipaza

proste MK vezanena albumin

hranjeno stanjetriacilgliceroli v hilomikronih

in VLDL

lipoprotein-lipaza

maščobne kisline

acil- CoA

acil- CoA

acetil-CoA

oksidacija v citratnem ciklusu

postopno odstranjevanje 2C enot

����

Skladiščenje maščob

• Zaloge TAG najdemo predvsem v maščevju (v manjši meri tudi v skeletni in srčni mišici).

• Iz zalog TAG se sproste MK ob stimulaciji razgradnje s hormoni.

glicerol glicerol-3-P dihidroksiaceton-P

CH2

CH

CH2

OH

HO

O P O3−

CH2

CH

CH2

OH

HO

OH

CH2

C

CH2

OH

O P O3−

O

ATP ADP

H+

+NAD

+NADH

1 2

Glicerol se v jetrih pretvori v intermediat glikolize dihidroksiacetonfosfat z encimoma:

1 glicerol- kinazo2 glicerolfosfat- dehidrogenazo

2

Proste MK imajo v raztopini detergentom podobne lastnosti, po krvi se prenašajo vezane na albumin.

Prenos preko membrane- prosta difuzija, olajšan prenos s pomočjo posebnih proteinov

C

O

O−

12

34

αβ

γ

celična membranaLPL = lipoprotein- lipazaFABP = vezavni protein za MK

ACS

FABP

FABP

MK

[3]

FABP

acil-CoA

[4]

CITOPLAZMA

KAPILARA

LPL

lipoproteini

(hilomikroni,

VLDL)[2]

FAalbuminFA FA

FA

iz

maščevja

FA

[1]

Prenos MK do celic, aktivacija do acil-CoA

ACS = acil-CoA-sintetaza

aciladenilatmaščobna kislina

acil-CoA

Aktivacija MKAktivacija MK

acil-CoA-sintaza

MK + ATP + HS-CoA ����

acil-CoA + AMP + PPi

pirofosfataza

PPi + H2O ���� 2Pi

Glavne oblike oksidacije MK

C

O

O−

12

34

ααααββββ

γγγγ

ωωωω

Beta-oksidacija MK

• Uporaba maščobnih kislin kot metaboličnega goriva je odvisna od tkiva in stanja organizma.

• Proces poteka v mitohondrijskem matriksu (v peroksisomih za dolgoverižne MK)

• V procesu beta-oksidacije se sprosti 2-C fragment kot acetil-CoA

3

CAT

medmembranski prostor

zunanja

MITOHONDRIJSKA

MEMBRANA

palmitoil-karnitin

CoA

karnitin

citoplazmapalmitoil-CoA

AMP + PPiATP + CoA

palmitat

palmitoil-CoA

matriks

notranjaMITOHONDRIJKSAMEMBRANA

[3]

palmitoil-karnitinkarnitin

CoApalmitoil-CoA

[4]

CPT-I [2]

ACS

[1]

CPT-II

Coenzyme A and carnitinecomputing

Presentation copyright © 2002 David A Bender and some images copyright © 2002 Taylor & Francis Ltd

N

NN

N

NH2

(pa

nto

the

nic

ac

id)

CH3C

CHOH

CH3

C

NH

O

CH2

CH2

C NH CH2 CH2 SHO

O

OH

O

OH

CH2 O P O P O CH2

OHO

OH

P

O OH

O

koencim A

(ci steamin )

H

CH2

N

C

CH2

COOH

CH3

H3C CH3

OHH

karnitin

-SH skupina se poveže v tioester z MK

-OH skupina se poveže z MK v ester

aci l-CoA

CoASH

karnitin

aci l-karnitin

karnitin- aci ltransferaza (CAT)

����

Prenos acil-CoA v mitohondrij

• Acil-CoA se pretvori vacil-karnitin skarnitin-aciltransferazo 1.

• Prenašalec izmenjujeacilkarnitin s karnitinom.

• Acilkarnitin se v matriksu pretvori nazaj v acil-CoA.

Proces ββββ-oksidacije

OH

O

α

β

γω

S

O

CoA

S

O

CoA

OH

S

O

CoA

S

O

CoA

O

acil-CoA-dehidrogenaza

enoil-CoA-hidrataza

hidroksiacil-CoA-dehidrogenaza

acil-CoA-sintetaza

matriks

notranja

mitohondrijska

membrana

2 ATP

3 ATP

dihalna veriga

proces

se

ponovi

karnitin-

translokaza

palmitoilkarnitin

palmitoilkarnitin

palmitoil-CoA

+ acetil-CoACH3-(CH)12-C-S-CoA

O

oksidacijaFAD

FADH2

hidratacijaH2O

cepitev CoA

oksidacijaNAD+

NADH

ciklusTKK 2 CO2

FADH2

NADH

GTP

Neto reakcija enega obrata ββββ-oksidacije:

acil-CoA + FAD + NAD+ + HS-CoA ����

acil-CoA (-2 C) + FADH2

+ NADH + H+

+ acetil-CoA

ββββ-oksidacija je cikličen proces.

4

ββββ-oksidacija

S

O

CoA

O

SCoA

SCoA

O

SCoA

OCH3

S

O

CoAβ

� Acetil-CoA vstopi v Krebsov cikel, dodatno nastanejo 3NADH, FADH2, and GTP.

Oksidacija MK je pomemben vir celičnegaATP.

matriks

notranja

mitohondrijska

membrana

2 ATP

3 ATP

dihalna veriga

proces

se

ponovi

karnitin-

translokaza

palmitoilkarnitin

palmitoilkarnitin

palmitoil-CoA

+ acetil-CoACH3-(CH)12-C-S-CoA

O

oksidacijaFAD

FADH2

hidratacijaH2O

cepitev CoA

oksidacijaNAD+

NADH

ciklusTKK 2 CO2

FADH2

NADH

GTP

SCoA

C

CO

H

CC

OH

H

H

O

propionil- CoA

--> sukcinil-CoA

L-metilmalonil- CoA

D-metilmalonil- CoA

sukcinil- CoA

propionil- CoA-karboksilaza

metilmalonil-CoA-epimeraza

ATP + HCO3-

ADP + Pi

metilmalonil-CoA-mutaza

CoAS

C

CO

H

CC

O

OH

H

H

CoAS

C

CO

H

CC

O

OH

H

H

C C CSCoA

OH

H

H

H

H

5

CO21-

48

1218

3 obrati

CO21-

8

1218

CO21-

3 CO21-

enoil- CoA- izomeraza

CO21-

48

1218

CO2-

cis -∆3cis -∆6

CO2-

cis -∆3cis -∆6

CO2-

trans -∆2cis -∆6CO2

-

cis -∆6

O

cis -∆4

CO2-

cis -∆4

CO2-

trans-∆2

CO2-

trans-∆3

CO2-

trans-∆2

enoil- CoA- izomeraza

acil- CoA- dehidrogenaza

2.4-dienoil- CoA- reduktazaenoil- CoA- izomeraza

Uravnavanje razgradnje MKHitrost razgradnje določa:

• 1. razpoložljivost MK

odvisna od sproščanja MK iz zalog oz. iz hrane

vnosa MK v mitohondrij (CPT1-malonil-CoA)

• 2. hitrost same beta oksidacije

odvisna od NAD+/NADH (3-hidroksiacil-CoA-DH), acetil-CoA

(tiolaza)

Glavne oblike oksidacije MK

C

O

O−

12

34

ααααββββ

γγγγ

ωωωω

ββββ-oksidacija

• Strategija: ustvariti karbonilno skupino na ββββ-Catomu

• Kako se razlikuje proces v peroksisomih?

Vstop v citratni ciklus ali ketogenezo?

acetil-CoA acetil-CoA

ketonska telesca citrat

citrat

Kakšne bodo posledice kopičenja acetil-CoA v mitohondrijskem matriksu?

12a

acetoacetat

ββββ-hidroksibutirat

aceton

Kakšen je pomen teh spojin?

6

H3C CH2C C

O O

S CoA

H3C C

O

S CoA

HS C o A

H2C C

H2C C

OH O

S CoA

CH3

C

O

−O

H3C C

O

S CoA + H3C C

O

S CoA

HS C o A

−O C

H2C C

O O

CH3 H3C C

O

S CoA+

acetil -CoAacetil -CoA

acetoacetil -CoA

acetil -CoA

HMG-CoA

acetoacetat acetil -CoA

tiolaza

HMG-CoA-sintaza

HMG-CoA- liaza

Sinteza ketonskih

spojin :

1. 1. 1. 1. ββββ-ketotiolaza

2. HMG-CoA-sintaza

3. HMG-CoA- liaza

HMG-CoA je intermediat dveh metaboličnih poti!!!!

CH3C - CoA

O

3-hidroksi-3-metilglutaril- CoAHMG- CoA

HMG CoA- reduktaza

ketonskespojine

holesterol

HMG-CoA-liaza

acetoacetatββββ-hidroksibutirat

ββββ-hidroksibutirat-

dehidrogenaza

NAD+NADH

citratni

ciklus

2 Acetyl CoA

CoA

tiolazaacetoacetil-CoA

sukcinil-CoA

sukcinat

CoA-transferaza

Oksidacija ketonskih telesc(npr.v možganih, mišicah, ledvicah)

izguba GTP

Več ketonskih teles se tvori, kadar je:stimulirana lipoliza v maščevjustimulirana razgradnja MK v jetrih

v jetrih poteka proces glukoneogeneze

glukoza -6-fosfataza

glukoza-6-P glukoza

glukoneogeneza glikoliza

piruvat

MK

acetil- CoA ketonska telesa

holesterol

oksaloacetat citrat

Krebsov ciklus

Plasma metabolic fuels in fed and fasting

states

computing

Presentation copyright © 2002 David A Bender and some images copyright © 2002 Taylor & Francis Ltd

0

1

2

3

4

5

6

fed 40h fasting 7d starving

glu

co

se

an

d k

eto

ne

bo

die

s, m

mo

l /L

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

fatt

y a

cid

s, m

mo

l /L

glucose

ketone bodies

fatty acids

Plazemske koncentracije metaboličnih goriv ob dobri prehranjenosti in med stradanjem

����