El cuerpo humano identifica a casi todas las drogas como agentes extraños, es decir, xenobióticos y los sujeta a un número diverso de procesos químicos y metabólicos para hacerlos de fácil descarte. Ello implica transformaciones químicas para reducir su liposolubilidad y cambiar su actividad biológica. La mayor parte de los fármacos son liposolubles y, antes de ser excretados, los enzimas metabolizadores de estos los alteran químicamente, convirtiéndolos en sustancias menos tóxicas y más hidrosolubles.

A pesar de que casi todos los tejidos del cuerpo tienen, hasta cierto grado, capacidad de metabolizar estos productos químicos, el retículo endoplásmico del hígado es, por excelencia, el principal lugar de depuración de sustancias químicas endógenas (como el colesterol, esteroides, ácidos grasos y proteínas) así como exógenas como los fármacos.[4] El papel central del hígado en la depuración y transformación de sustancias químicas hace que sea un órgano muy susceptible a intoxicaciones.

El metabolismo de los fármacos suele ser dividida en dos fases. La fase 1 incluye un conjunto de reacciones químicas que preparan a la droga para entrar a la fase 2. Estas reacciones incluyen reducción-oxidación, hidrólisis, hidratación y muchas otras menos frecuentes. Estos procesos aumentan la solubilidad de la droga en el agua y puede generar metabolitos que son químicamente activos y potencialmente tóxicos.

La mayoría de las reacciones químicas de la fase 2 ocurren en el citoplasma e incluyen principalmente la conjugación con compuestos endógenos por medio de enzimas transferasas. Al final de la fase 2, aquellos productos de la fase 1 que sean químicamente activos se vuelven relativamente inertes y disponibles para su fácil eliminación del cuerpo.

Existe un grupo de enzimas localizadas en el retículo endoplasmático, conocidas en conjunto como el complejo citocromoP450, las enzimas más importantes en el metabolismo enzimático del hígado

El citocromo P450 es el componente de las oxidasa presentes al final de la cadena de transporte de electrones. No es una sola enzima, sino una familia de unas 50 isoformas relacionadas entre sí estructuralmente, de los cuales 6 de ellos metabolizan un 90% de las drogas.[5] [6]

Existe una gran diversidad en los genes

individuales que codifican a los P450

individuales y esta heterogenicidad le

permite al hígado realizar reacciones de

oxidación a una enorme variedad de

compuestos químicos, incluyendo a casi

todas las drogas, durante la fase 1

•Los isoenzimas de Cit P450 son

responsables del metabolismo oxidativo

(fase I) de muchas sustancias

endógenas y de XBs:

fármacos, drogas, contaminantes, etc.

Cada isoenzima del Cit P450 es producto

de su gen y a ambos, en general, se les suele denominar como CYP.

•Los isoenzimas de CYP son un grupo de

enzimas hemo situadas en la bicapa

lipídica del retículo endoplasmico;

muy presentes en los hepatocitos, y

también distribuidas en intestino, riñón,

pulmón y cerebro.

•Se han identificado más de treinta (30)

isoenzimas diferentes de CYP en humanos.

Tómese un fármaco A que es metabolizado por una enzima del citocromo P450. Por otra parte, un fármaco B que al actuar sobre dicha enzima la inhibe, es decir, que disminuye su actividad. En este caso lo que ocurrirá es que el fármaco A mantendrá durante más tiempo niveles elevados en plasma ya que su inactivación es más lenta. En consecuencia, la inhibición enzimática trae consigo un aumento del efecto del fármaco. Esta situación puede dar lugar a una amplia serie de reacciones adversas.

En ocasiones puede darse una situación

paradójica y es que la inhibición

enzimática conlleve una disminución del

efecto del fármaco: Téngase un

fármaco A que al ser metabolizado da

lugar a un producto A2, el cual es el que

realmente ejerce el efecto del fármaco.

Si se inhibe la metabolización mediante

un fármaco B, disminuimos la cantidad

de A2 circulante y por tanto se disminuye

el efecto final del fármaco.

Téngase un fármaco A que es metabolizado por una enzima del citocromo P450. Y téngase un fármaco B que al actuar sobre dicha enzima la induce, es decir, que aumenta su actividad. En este caso lo que ocurrirá es que el fármaco A mantendrá durante menos tiempo sus niveles en plasma ya que su inactivación es más rápida. En consecuencia, la inducción enzimática trae consigo una disminución del efecto del fármaco.

Al igual que en el caso anterior se

pueden encontrar situaciones

paradójicas cuando el responsable del

efecto del fármaco es un metabolito

activo. En este caso, al aumentar el

metabolito activo (A2, siguiendo el

ejemplo anterior), se produce un

aumento del efecto del fármaco.

No es infrecuente que en ocasiones un sujeto esté tomando dos fármacos que sean inductores enzimáticos, uno inductor y otro inhibidor o ambos inhibidores, lo cual complica mucho más el control de la medicación del individuo y el evitar las posibles reacciones adversas.

A modo de ejemplo podrá verse una tabla de la CYP1A2, enzima con más presencia en el hígado humano, tabla en donde se incluyen los sustratos (fármacos que son metabolizados por esta enzima), los inductores y los inhibidores de su actividad:[18

Fentobarbital induce CYP 2C9

La wafarina es metabolizada por CYP 2C9

Habrá que aumentar la dosis del

anticoagulante

Fentobarbital induce CYP 2C9

Los estrógenos son metabolizados por CYP

2C9

Puede no haber protección anticonceptiva

Sustrato inhibidor inductor

Cafeína omeprazolFenobarbital

Teofilina nicotina Cimetidina

FenacetinaCiprofloxazino

Clomipramina

Clozapina

Tioridazina

Cada persona tiene su propio ritmo para

procesar los medicamentos: algunas los

metabolizan con rapidez y otras

lentamente. Estas diferencias son

principalmente genéticas; por ejemplo,

algunas personas tienen menos enzimas

CYP450 que otras. Otros factores—

como fumar cigarrillos, beber alcohol y

comer determinados alimentos—

también influyen en el metabolismo.

Las investigaciones sugieren que las

mujeres son más propensas a sufrir

hepatotoxicidad medicamentosa,

quizás porque tienen un peso medio

más bajo. Asimismo, los niños y ancianos

tienden a metabolizar los fármacos más

despacio. Debido a estas variaciones,

una dosis que resulta adecuada para

una persona puede ser demasiado alta

o baja para otra.

Las personas que ya tienen enfermedad hepática—por ejemplo, a consecuencia de la hepatitis B o C o al abuso del alcohol—son más proclives a sufrir hepatotoxicidad medicamentosa. Los pacientes con daño hepático pueden tener niveles inadecuados de enzimas CYP450, y quienes tienen alterado el flujo biliar procesan los medicamentos con menos eficacia. Por este motivo, cuando se padece enfermedad hepática,

en ocasiones hay que reducir las dosis de los fármacos.

Se sabe que muchos medicamentos

pueden ocasionar toxicidad hepática. El

paracetamol es uno de los principales

causantes de insuficiencia hepática

aguda, siendo responsable de más de

50.000 visitas a urgencias médicas y de 100

muertes al año en los EE.UU. La destrucción

de los hepatocitos tiene lugar cuando se

satura la vía normal de procesamiento de

los fármacos y se produce un derivado

tóxico llamadoNAPQ1.

Por lo general, la hepatotoxicidad grave

aparece cuando se toma más del doble

de la cantidad normal, pero algunas

personas sufren daños hepáticos con

dosis más bajas, en especial si toman el

medicamento con alcohol. La N-

acetilcisteína, que restituye una proteína

natural denominada glutatión, es el

antídoto del envenenamiento por

paracetamol.