red iberoamericana de farmacogenetica y farmacogenomica

“Aplicación de la Farmacogenética al tratamiento de pacientes psiquiátricos”.

Adrián LLerena MD PhD.

[email protected]

Univ. of Extremadura. CiCAB. Extremadura University Hospital. Spain.University of Beira Interior, Faculty of Health Sciences, Covilhã, Portugal.

University of Extremadura, SpainUniversity of Beira Interior, PortugalAdrián LLerena MD PhD

3er Curso de Genética Humana

Valencia, 26 Enero 2008SEG Sociedad Española de Genética,

Instituto de Biomedicina de Valencia y CIBER de Enfermedades Raras

Variabilidad Interindividual en la Variabilidad Interindividual en la respuesta a los fármacosrespuesta a los fármacos

University of Extremadura, SpainUniversity of Beira Interior, Portugal

A.LLerena 2006

RED IBEROAMERICANA DE FARMACOGENETICA Y FARMACOGENOMICA (CYTED.206RT0290) (Coordinador: Dr. Adrián LLerena) www.ribef.org

¿Respondemos todas las personas de la ¿Respondemos todas las personas de la misma forma a los medicamentos?misma forma a los medicamentos?


A.LLerena 2006


¿ Somos los seres humanos idénticos ?¿ Somos los seres humanos idénticos ?

¿ Debe ser la respuesta a los medicamentos igual en todas las persDebe ser la respuesta a los medicamentos igual en todas las personasonas ?

Aunque se administre la misma dosis de un medicamento, Aunque se administre la misma dosis de un medicamento, cada persona puede responder de una manera diferentecada persona puede responder de una manera diferente


A.LLerena 2006

¿Respondemos todas las personas de la misma forma a los medicame¿Respondemos todas las personas de la misma forma a los medicamentos?ntos?

DosisConcentraciónPlasmática

Efecto TerapéuticoReacción Adversa



A.LLerena 2006


Efecto Terapéutico


Reacción Adversa


Fallo Terapéutico

Variabilidad MetabolismoFase I: CYPsFase II…

Variabilidad Mec. AcciónReceptores, Transportadores etc


The Journal ofPharmacogenomics

PersonalizedMedicine



1. Genetic polymorphism of CYP2D6 (Pheno/genotyping)

2. Interthnic variability

3. Endogeous metabolism: Psychological functions in healthy volunteeers

4. Vulnerability to psychiatric disorders: Depression / Schizophrenia

5. Pheno and genotypes in psychiatric patients

6. Clinical implications : Plasma concentration and QTc interval lenghtening


VARIABILITY IN DRUG RESPONSE

PharmacodynamicsRIFF - Adrián LLerena

CYPs

Pharmacokinetics

5HTT, 5HT2D2

Drug Oxidation - Major Route of Drug MetabolismFamily of enzymes (CYPs) in liver

P4502D6

Other

P4501A2

P4502A6P4502B6P4503A4

P4502C8

P4502C9

P4502C19 P4502E1P4502D6 P4501A2

P4502A6

P4503A

P4502C9/10

P4502C19

P4502E1

Proportion of Pharmaceuticals Metabolized by Individual Cytochrome P450’s

Major P450 Content of Human Liver

Shimada et al., 1994


EVOLUCIÓN DE LOS CITOCROMOS P450EVOLUCIÓN DE LOS CITOCROMOS P450

Pedro Dorado 2005


Factores implicados en la variabilidad en la respuesta farmacológica

DIFERENCIAS INDIVIDUALES EN LA RESPUESTA A FÁRMACOS

FACTORES AMBIENTALES

tabaco, alcohol, etc.

XENOBIÓTICOSfármacos

FACTORESPATOLÓGICOS

enfermedad

FACTORES GENÉTICOS

FACTORESFISIOLÓGICOS

edad

FACTORESENDÓGENOS

OccupationalExposure

Smoking

Infection

GeneticConstitution

CYPsCYPsDrug metabolismDrug metabolism

Exercise

Sex

Age

Pregnancy

Alcohol

Starvation

RenalFunction

HepaticFunction

G.I.Function

CardiovascularFunction

CircadianRhythm

Drugs

Diet

VARIABILITY IN DRUG RESPONSE: GENE-ENVIRONMENTAL INTERACTION

RIFF - Adrián LLerena

Gender/tobaccoTobacco abstinenceMenstrual cycleOvariectomyAlcohol intake

(LLerena et al, 1995))

Gene-environmental interaction: CYP2D6 Pheno/ genotype

-2 -1 0 1 20

25

50

75

100

EM PM

debrisoquina/4-OH debrisoquina (log10)

Núm

ero

de in

divi

duo

s


-2 -1 0 1 20

25

50

75

100

EM PM


Núm

ero

de in

divi

duos

Poor MetabolizersExtensive Metabolizers

CYP2D6 phenotype

% debrisoquine

% 4-OH-debrisoquine

Test sbstrate: DBQ

4-OH-debrisoquine

CYP2D6

Metabolic ratio

6.6%Ultrarapids

?

Debrisoquine hydroxylation phenotype (CYP2D6) in the Spanish Population (n=633)(LLerena et al 1988)


Eliminación de los fármacos del organismo

Personas que tardan mas

Personas que tardan menos

Efecto mas duradero

METABOLIZADORES LENTOS

Efecto menos duraderoMETABOLIZADORES RAPIDOS


A.LLerena 2006


Gene-environmental interaction: CYP2D6 Pheno/ genotype

-2 -1 0 1 20

25

50

75

100

EM PM


Núm

ero

de in

divi

duo

s

>2 2 1 0-3

-2

-1

0

1

2

3

Number of active genes CYP2D6

debr

isoq

uine

/4-h

ydro

xy-

debr

isoq

uine

(log

)

(Dorado et al, 2005)

(LLerena et al, 1993)Ultrarrapids: DBQ Phenotypes

CYP2D6 Genotypes


Ultrarapids (>3)Extensives (1-2)Poor (0)

5-7% 7 %?RIFF - Adrián LLerena


Variabilidad interétnica

- Metabolizadores Lentos:

-Aumento de las concentraciones plasmáticas del fármaco: > Efectos adversos-Disminución del metabolito (si es activo): < Eficacia terapeutica

-Metabolizadores Ultrarápidos

-Disminución del fármaco y metabolito: disminución de los efectos terapéuticos

-INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Mas frecuentes dependiendo de la afinidad del fármaco por la enzima,de su capacidad inhibitoria


IMPLICACIONES CLINICAS









Interethnical variability: CYP2D6 gene multiplication (Ultrarapids?)

Interethnic distribution of individuals with CYP2D6 gene duplicated RIFF - Adrián LLerena

Interethnical variability: CYP2D6 gene multiplication(Reviewed by Dorado et al, 2006)

4.9%

?

Adrián LLerena & Pedro Dorado 2001

?

?

?

? ???

?

?

?

?

??

??

Encontramos una alta frecuencia de multiplicación de alelos CYP2D6, sin embargo el porcentaje de individuos Ultrarápidos fenotípicamente en la población española es inferior al 7‐10% publicado previamente.


Chinos (695)

(B)

0

2

4

6

8

10

12

-2,0

-1,8

-1,6

-1,4

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2

Log debrisoquine/4'-OH

Frec

uenc

y

Chinos 695

Suecos 1011

Españoles 9257%

7%

1-2%

7-10%

1-2%

0-1%

LentosUltra R

RIFF - Adrián Llerena, Pedro Dorado 2004


CYP2C9 genetic polymorphism: Interethnical variability

*Idilio González, Med Clin 2007

Fenotipo metabólico oxidativo de debrisoquina

-2 -1 0 1 20

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12Cubanos

MRs MLsURs

3.8% 4.6%


Frec

uenc

ia (

%)

-2 -1 0 1 20

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12MRs MLs

Españoles

URs

7.2% 4.9%


Frec

uenc

ia (

%)










4. Relationship between CYP2D6 activity and personality in a Spanish population (LLerena et al., 1993):

CYP2D6 AND PERSONALITYCYP2D6 AND PERSONALITY

HIPOTHESIS METHDOS



Poor Poor metabolizersmetabolizers were more were more anxietyanxiety--proneprone

and less successfully socialized than and less successfully socialized than extensive extensive metabolizersmetabolizers of of

debrisoquinedebrisoquine

UM (>2) wt/wtxN 5 (5%) 7 (4,9%)EM (2) wt/wt; wtxN/*4;

wt/*10; wtxN/*10 69 (68,3%) 76 (53,5%)

IM (1) wt/*4; wt/*4xN; wt/*6;wt/*5; *5/*10 24 (23,7%) 47 (33%)

PM (0) *4/*4; *4/*6; *5/*6; *6/*6 3 (3%) 12 (8,5%)

Healthy Volunteers (n=142)

CYP2D6 Genotype (no. active genes)

CYP2D6 genotypes Schizophrenic patients (n=101)

Psychiatric Patients: CYP2D6 PMs & Schizophrenia


(LLerena A et al., The Pharmacogenomics Journal 2007).


CYP2D EXPRESSION IN THE HUMAN BRAIN

(Miksys and Tyndale, 2004)

CYP2C9*3 as a risk factor for major depression. (LLerena A et al., The Pharmacogenomics Journal 2004).

Psychiatric Patients: CYP2C9*3 & Depression

The CYP2C9*3 allele frequency was higher (p<0.01) among the depressive patientsthan in the population of schizophrenic patients (odds ratio=3.3) and healthy volunteers (odds ratio=2.8).

p<0.01

23889

70

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

CYP2C9*1 CYP2C9*2 CYP2C9*3

Freq

uenc

y

Major depressionHealthy volunteersSchizophrenia

*


Endogenous Environmental factors

(LLerena et al., 2005)

Dose Plasma concentration

Transporters, ReceptorsMetabolism: CPYs

Effects:

Genetic polymorphism

CYP2D6 Phenotyping in psychiatric patients: Clinical Implications

I II


















P a c i e n t e s

- 1 . 0 - 0 . 5 0 . 0 0 . 5 1 . 5 2 . 0- 1 . 3 1 . 10

5

1 0

I n d ic e m e t a b ó lic o d e d e b r is o q u in a ( lo g )

Frec

uenc

ia %

V o l u n t a r i o s s a n o s

-1.3 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.1 1.5 2.00

5

1 0

I n d i c e m e t a b ó l i c o d e d e b r i s o q u i n a ( l o g )

Frec

uenc

ia %

Pacientes psiquiátricos en tratamiento

85%

MetabolizadoresLentos

7%

V. Sanos LLerena, 1988


P a c i e n t e s

- 1 . 0 - 0 . 5 0 . 0 0 . 5 1 . 5 2 . 0- 1 . 3 1 . 10

5

1 0

I n d ic e m e t a b ó lic o d e d e b r is o q u in a ( lo g )

Frec

uenc

ia %


-1.3 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.1 1.5 2.00

5

1 0


Frec

uenc

ia %

Pacientes psiquiátricos en tratamiento con politerapia

85%

MetabolizadoresLentos

7%

Voluntarios Sanos Españoles

De la Rubia1998,Tesis DoctoralBerecz 2001, Tesis DoctoralDorado et al 2006.

MR-Ultrarrápidos

MR-Ultrarápidos

M.Rápidos

M.Rápidos

M.Lentos

M.Lentos

Debrisoquine and mephenytoin hydroxylation phenotypes in healt. volunt.and patients treated with neuroleptic drugs

CYP2D6 pheno & genotypes in psychiatric patients

PATIENT STUDIES DURING STEADY STEATE

CLINICAL IMPLICATIONS

During treatment with:

Clozapine

Risperidone

Haloperidol

Thioridacine

P a c i e n t e s

- 1 . 0 - 0 . 5 0 . 0 0 . 5 1 . 5 2 . 0- 1 . 3 1 . 10

5

1 0

I n d ic e m e t a b ó li c o d e d e b r is o q u in a ( lo g )

Frec

uenc

ia %


-1.3 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.1 1.5 2.00

5

1 0


Frec

uenc

ia %







5. Pheno and genotypes in psychiatric patients: drug interactions

6. Clinical implications: Plasma concentration and QTc interval lenghtening


Risperidone

Haloperidol

Thioridazine

CYP2D6 phenotyping during treatment with antipsychotic drugs

De la Rubia, 1998Berecz, 2001Dorado, 2003

Dorado et al, 2006

Risperidone

Haloperidol

Thioridazine



Dorado et al, 2006

Risperidone

Haloperidol

Thioridazine



Dorado et al, 2006

Fluoxetine/norfluoxetine ratio among 64 patients with different number of CYP2D6 active gene (LLerena et al., 2003)

Dose Plasma concentration

EfficacySide effects: QTc

Receptor and transporterpolymorphisms

CPYs


CYP2D6 number of functional genes and dose-corrected (C/D) plasma levels (log10) of risperidone (n=34) and QTc. The median in each group is indicated with a solid line.

CYP2D6 Psychiatric patients: Clinical Implications

Plasmaconcentration

Phenotype: DBQQTc

Genotype: CYP2D6

0 1 2 >20.1

1

10

100


C/D

of ri

sper

idone

(nmo

l/l/mg

)

Risperidone


-2 -1 0 1 20

5

10

15

20

Extensive metabolizers Poor metabolizers

Debrisoquine/4-OH debrisoquine (log10)

Freq

uenc

y (%

)

Histograms of debrisoquine/4-OH debrisoquine metabolic ratio (log10) in psychiatric 76 patients treated at therapeutic doses of thioridazine (clear; Berecz et al., 2003) and Spanish healthy population of 925 volunteers (grey; LLerena et al., 1993).


0 1 2 >20.1

1

10

100


C/D

of th

iorida

zine

(nmo

l/l/mg

)

Dose-corrected (C/D) plasma levels (log10) of thioridazine (n=74) different CYP2D6 number of functional genes (zero, one, two and more than two). The median in each group is indicated with a solid line.

CYP2D6 Psychiatric patients: Clinical Implications

DosePlasma

concentration QTcGenotype: CYP2D6

Thioridazine

Phenotype: DBQ


Pacientes en tratamiento con tioridacinaCosumo de tabaco y nivel plasmático /dosis (mg/kg/día)

p <0,001

fumadores (n=47) no fumadores (n=18)0.0

0.5

1.0

1.5

TioridazinaN

ivel

pla

smát

ico

( μm

ol/L

/dos

is)

LLerena et al 2002


Effects on drug response ?

Thioridazine

Thioridazine5-sulfóxide

Mesoridazine

Sulforidazine

CYP2D6Others ?

Pharmacogenetics of thioridazine in psychiatric patients

Cardiotóxico









6. Clinical Implications: Plasma concentration and QTc interval lenghtening

7. Interacciones


Beta Blockers:carvedilolS-metoprololpropafenonetimolol

Antidepressants:amitriptylineclomipraminedesipramineimipramineparoxetine

Antipsychotics:haloperidolperphenazinerisperidonethioridazine

Others:amphetamineatomoxetinechlorpromazinecodeinedebrisoquinedextromethorphanfluoxetinefluvoxaminelidocainemetoclopramidenortriptylinepropranololsparteinetamoxifenvenlafaxine

DRUGS & CYP2D6


NSAIDs:diclofenacibuprofenmeloxicamS-naproxenpiroxicamsuprofen

Oral Hypoglycemic Agents:tolbutamideglipizide

Angiotensin II Blockers:losartanirbesartan

Sulfonylureas:glyburideglibenclamideglipizideglimepiridetolbutamide

Others:amitriptylinecelecoxibfluoxetinefluvastatinnateglinidephenytoinrosiglitazonetamoxifentorsemideS-warfarinDRUGS & CYP2C9


0 1 2 >20

1

2

3

Number of CYP2D6 active genes

fluo

xetin

e/no

rflu

oxet

ine

ratio

Fluoxetine/norfluoxetine ratio among 64 patients with different number of CYP2D6 active gene (LLerena et al., 2003)

CYP2C9 and Fluoxetine plasma concentrations

Drugs

Antidiabetic Tolbutamide

Anticoagulants Warfarine

Antidepressants AmitryptilineFluoxetine

Antihypertensives LosartanTienilic acid

Antiepileptics Phenyton

NSAIDs DiclofenacIbuprofenFlurbiprofenMephenamicPiroxicamTenoxicamIndometacinaMeloxicamAcetil salicílic acid

CYP2C9 substrates

Metabolism of Psychoactive substances

Tetrahydrocannabinol

Amitryptyline

CYPs

Endobiotics XenobióticsDrugs

Psychological factors:

Vulnerability to psychopathology

Diseases:Cancer,

Parkinson

Individidualand

interethnical Variability

RIFF - Adrián Llerena 2004

RED IBEROAMERICANA DE FARMACOGENETICA Y FARMACOGENOMICA (CYTED.206RT0290) (Coordinador Red: Dr. Adrián LLerena)

1. Existe variabilidad individual y regional en la respuesta a los fármacos: cada paciente necesita un regimen terapéutico individualcada región necesita unas recomendaciones terapéuticas

2. Esta variabilidad depende de la interacción dinámica del estado de los sistemas fisiológicos/patológicos, de la herencia genética y de la interacción ambiental

3. Los polimorfismos genéticos de enzimas metabolizadorasde fármacos participan en el metabolismo endógeno y por tanto en la vulnerabilidad a la enfermedad

4. Existe una relación entre la vulnerabilidad a la enfermedad y la idiosincrasia en la respuesta a los fármacos.

CONCLUSIONES





CONCLUSIONES





CONCLUSIONES





CONCLUSIONES

Clinical implications of CYP2D6 polymorphism and its relevance for the world global health.

•Pharmacogenetics might contribute to narrowing the “biotechnological gap”

between the developed and undeveloped world.

•This together with information from independent clinical studies may help to the

individualization of drug therapy in every place of the world.

we truly believe that newly developed drugs must be available for every patient according exclusively to his or her clinical needs


• Fac. de CC MM G.C. Garcia y Hosp. Psiquiátrico. Inst. Superior de CCMM La Habana, CUBA.• Instituto de Errores Innatos del Metablismo. Universidad Javeriana, Bogotá, COLOMBIA.• Facultad de Medicina. Universidad de Extremadura, Badajoz, ESPAÑA.• Instituto Politécnico Nacional, Durango, MÉXICO.• Universidad Nacional Mayor de San Marcos, Lima, PERÚ.• Universidade da Beira Interior, Covilha, PORTUGAL.• Unidad de Genética, ICB. Facultad de Medicina. Universidad del Rosario, Bogotá, COLOMBIA.• Division of Pharmacology, Instituto Nacional de Cancer, Rio Janeiro, BRASIL • Universidad Austral de Chile, Puerto Montt, CHILE.• Facultad de Medicina.Universidad Nacional Autónoma de Nicaragua, León, NICARAGUA• Universidade do Algarve, Faro, PORTUGAL.• GENELAB. Universidad Nacional de La Plata. Buenos Aires, ARGENTINA.

• Universidad Nacional Autonoma de México UNAM. México DF, MÉXICO

GRUPOS: 12. PAISES: 10. Brasil, Chile, Colombia, Cuba, España, México, Nicaragua, Perú, Portugal.

www.RIBEF.ORG (CYTED.206RT0290)

RED IBEROAMERICANA DE

FARMACOGENETICA Y FARMACOGENOMICA

[email protected] - Adrián LLerena

• VARIABILIDAD EN POBLACIONES

• SALUD MENTAL• DOLOR• CANCER• MEDICINA TROPICAL

www. RIBEF.ORG

RED IBEROAMERICANA DE RED IBEROAMERICANA DE

FARMACOGENETICA Y FARMACOGENOMICAFARMACOGENETICA Y FARMACOGENOMICA


Implicaciones clínicas

FARMACOGENÉTICA DE POBLACIONES IBEROAMERICANAS

ACTAS DEL I SIMPOSIUM IBEROAMERICANO EN FARMACOGENÉTICA DE POBLACIONES

Badajoz (España), 17 de noviembre de 2006

Editado por: Adrián LLerena Ruíz y Pedro Dorado Hernández

Organizado por: - Red Iberoamericana de Farmacogenética y Farmacogenómica (CYTED 206RT0290)

- Sociedad iberoamericana de Farmacogenética y Farmacogenómica (SIFF) - Centro de Investigación Clínica del Área de Badajoz (CICAB)

Financiado por:

RED IBEROAMERICANA DE FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENOMICA (206RT0290)

Consejería de Infraestructuras Desarrollo Tecnológico e Innovación D.G de Investigación Desarrollo Tecnológico e Innovación

UNAM IIB

México DFMéxico

Universidade del Rosario

BogotáColombia

Universidad de La Plata

Buenos AiresArgentina

COLOMBIA

CIDIRI. Politécnico N

DurangoMéxico

Universidad Nacional Autónoma

LeónNicaragua

INCARio de Janeiro

Brasil

Universidad Austral de ChilePuerto Montt

Chile

Universidade do Algarve

FaroPortugal

www.ribef.org

www.ribef.org

Área geográfica de la Red (2006-2009)

LLerena 2006

Nicaragua

México

Colombia

Chile Argentina

Cuba

España

Portugal

Brasil

UruguayParaguay

R.Dominicana

Honduras

Venezuela

Guatemala

El Salvador

Costa Rica

Panamá

Bolivia

Perú

Europa

Caribe

América del Sur

Centroamérica

Movilidad

Ecuador

Polimorfismo (CYP2D6) en españoles

El 4,9% son Metabolizadores

Lentos

El 7,2% son Metabolizadores

Ultrarápidos

UTILIDAD CLINICA de Estudios en Farmacogenética:

- Conocimiento de las enfermedades- Mejora del uso del medicamentos:

a) prevención de reacciones adversasb) optimización de la eficacia

- Obtención de resultados válidos para mas personas del planeta

Valencia 26 Enero 2008

www.ribef.org

[email protected]

Writing prescription is easy,Undertanding people is hard

Franz Kafka

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