24/11/2008

1

1 incontro Rete Ematologica Pediatrica

19 Maggio 2008

Dott. Manlio Mandrino 

“Centro Microcitemie” – Azienda Ospedaliera Universitaria 

S. Luigi Gonzaga,  Orbassano (Torino)

Aspetti di sovraccarico marziale in pediatria

IRON ECONOMY

(strictly conserved, largely by recycling iron from senescent RBCs)

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Assorbimento intestinale del ferro ed esportazione nel plasma

CELLULAR IRON METABOLISM

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3

•25 aminoacid peptide

Hepcidin, a Urinary Antimicrobial Peptide Synthesized in theLiver

p p(from clivage of a 84 aminoacid propeptide)

•defensin-like (family of natural antimicrobial peptides involved in innate immunity)

HEP-(atic) CIDIN (antimicrobial)

The effect of the hepcidin-ferroportin interaction on cellular iron export

Hematology 2006;2006:505-516

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4

Beta talassemia ad andamento intermedioBeta talassemia ad andamento intermedioFisiopatologia del sovraccarico marzialeFisiopatologia del sovraccarico marzialeEPCIDINAEPCIDINA

Beta talassemia ad andamento intermedioBeta talassemia ad andamento intermedioFisiopatologia del sovraccarico marzialeFisiopatologia del sovraccarico marzialeEPCIDINAEPCIDINA

Verga Falzacappa MV,

2005

EmoglobinopatieEmoglobinopatie

Difetto genetico di SINTESI (ridotta oassente) di una delle catene globiniche

Varianti Varianti globinicheglobinicheDifetto genetico di STRUTTURA di unad ll t l bi i h

TalassemieTalassemie

delle catene globiniche

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Emoglobine    Emoglobine    fisiologichefisiologiche

Hb A (>90%) α2β2βHb F (<2%) α2γ2

Hb A2 (2.7+0.2%) α2 δ2

Cromosoma 16

α 1α 1α2α2ζζ 3’3’5’5’

α NONα

5’5’ 3’3’

Cromosoma 11Cromosoma 11εε GγGγ AγAγ δδ ββ

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Ereditarietà delle Ereditarietà delle emoglobinopatieemoglobinopatie

NormaleNormalePortatore sanoMalato

5’ 3’

Cromosoma 11ε Gγ Aγ δ β

5’ 3’

Cromosoma 11ε Gγ Aγ δ β

Carrier of:

α + thal

αothal

HbS

β thal

δβthal

HbLepore

HbE

HbO

Arab

HbC

HbD

Punjab

HPFH

Nota carrier

α+ thal

αo thal

Hb SHb S

β thal

δβ thal

Hb Lepore

Hb E

Hb O Arab

Hb C

Key:Serious risk

SOVRACCARICOMARZIALE

Hb C

Hb D Punjab

HPFH

Not a carrier

Serious risk

Less serious risk

Possible hidden risk of a0

No risk

Old JM, 2007

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TRASFUSIONE

SOVRACCARICO MARZIALE

AUMENTATO ASSORBIMENTO

INTESTINALE

Beta talassemia ad andamento intermedio

Sindromi drepanocitiche

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Talassemia major Talassemia intermedia

Clinica:-Età di presentazione (anni)- Hb media (g/dl)

Epatosplenomegalia

< 2< 7Severo

> 28-10 Moderata severa

Beta talassemia ad andamento intermedioBeta talassemia ad andamento intermedio

- Epatosplenomegalia- HbF (%)- HbA2 (%)

Severo> 50< 4

Moderata-severa10-50>4

Studio dei familiari:- Genitori Entrambi portatori sani di

beta talassemia con elevati livelli di HbA2

Uno dei due portatore “anomalo”: -Livelli di HbA2 borderlineborderline- Alti livelli di HbF

Tipizzazione molecolare:- Tipo di mutazione beta- Coereditarietà con alfa talassemia- HPFH- DeltaBeta talassemia- Polimorfismo GγXMN

β°/β°NONO NONO

β°/β+- β+/β+

SISISISI

α

NON α

α

NON α

Beta talassemia ad andamento intermedioBeta talassemia ad andamento intermedioFisiopatologia del sovraccarico marzialeFisiopatologia del sovraccarico marzialeEPCIDINAEPCIDINA

Beta talassemia ad andamento intermedioBeta talassemia ad andamento intermedioFisiopatologia del sovraccarico marzialeFisiopatologia del sovraccarico marzialeEPCIDINAEPCIDINA

Verga Falzacappa MV,

2005

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9

Fpn

hepcidin

EPCIDINA

Plasma Transferrin

Fpn

Fpn

Iron sensor

Erythropoietic sensor

Beta talassemia ad andamento intermedioBeta talassemia ad andamento intermedioFisiopatologia del sovraccarico marzialeFisiopatologia del sovraccarico marzialeEPCIDINAEPCIDINA

Beta talassemia ad andamento intermedioBeta talassemia ad andamento intermedioFisiopatologia del sovraccarico marzialeFisiopatologia del sovraccarico marzialeEPCIDINAEPCIDINA

Attività midollare espansa MA INEFFICACE

RIDOTTI livelli di epcidina

Origa,2007

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Model for iron regulation

in thalassemia

Tanno T, 2007

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Ferritina vs LIC

LIC normal range 0.3-1.4 mg7g dw Origa,2008

Beta talassemia ad andamento intermedioBeta talassemia ad andamento intermedioLIVELLO di SOVRACCARICO MARZIALE LIVELLO di SOVRACCARICO MARZIALE Beta talassemia ad andamento intermedioBeta talassemia ad andamento intermedioLIVELLO di SOVRACCARICO MARZIALE LIVELLO di SOVRACCARICO MARZIALE 

TI :Accumulo Fe in epatociti

TM:Accumulo Fe in macrofagi

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C. D., 18 yrs, ß thalassemia intermedia, HCV neg

3456

4000 Ferritin microg/L

L.I.C. microg/g liver

3012

2234

1865

1433

1000

2000

3000

766544

377

680

0

date15

/06/95

10/08

/9505

/10/95

04/12

/9505

/02/96

03/04

/9630

/05/96

22/07

/9606

/09/96

04/11

/9630

/12/96

14/02

/9717

/04/97

19/06

/9718

/08/97

14/10

/9717

/12/97

21/03

/9807

/05/98

17/06

/9820

/07/98

08/09

/9814

/10/98

12/01

/9926

/03/99

01/07

/9918

/08/99

02/10

/9921

/12/99

12/01

/0020

/01/00

DFO 40 mg/kg/die

Thalassemia CentreUniversity of Torino

80

100

120

Cardiac Failure

Transfusional Iron Overload in Thalassemia

Death

40

60

80

Iro

n (g

)

Hypogonadism

Diabetes

Hypothyroidism

Hypoparathyroidism

0

20

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011121314151617181920Age (years)

Hepatic Fibrosis --> Cirrhosis

Cardiac arrhythmia

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… Quindi nella beta talassemia intermedia…

Accumulo di ferro PRESENTE, da eritropoiesiinefficaceAttenzione a non limitarsi alla sola misurazione dellaferritina siericaAlmeno una valutazione LIC (SQUID, RM, biopsia)basale e successivo monitoraggio accurato per labasale e successivo monitoraggio accurato per laprevenzione dei danni d’organo da iron overload.

Beta talassemia ad andamento intermedio

Sindromi drepanocitiche

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Sindrome drepanocitica Sindrome drepanocitica ––anemia a cellule falciformi anemia a cellule falciformi ‐‐sicklesickle cellcell diseasedisease (SCD)   (SCD)   

Gruppo di disordini genetici, Gruppo di disordini genetici, a trasmissione a trasmissione autosomicaautosomica recessiva, recessiva, caratterizzati dalla variante anomala caratterizzati dalla variante anomala

dell’emoglobina dell’emoglobina HbSHbS. .

Sindrome drepanocitica Sindrome drepanocitica ––anemia a cellule falciformi anemia a cellule falciformi ‐‐sicklesickle cellcell diseasedisease (SCD)   (SCD)   

DREPANOCITOSI (omozigosi HbS/S)DREPANOCITOSI (omozigosi HbS/S)

MICRODREPANOCITOSI (eterozigosi composta HbS/beta thal)

eterozigosi composta HbS/altre varianti

Driscoll,2007

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Sindromi Talassemiche Regolare

TrasfusioneA domanda

Beta talassemia majorBeta talassemia intermediaAlfa talassemia

Sindromi DrepanociticheHb S

g

SINO (SI nelle forme gravi)NO

NO (si nelle forme gravi)

SISI, frequenteSI, rara

SI frequenteHb SHb S/CHb S/beta

Altre emoglobinopatie

NO (si nelle forme gravi)NONO

NO

SI, frequenteSI,raraSI,frequente

SI,rara

Absorption Transfusion Redistribution

•Hemochromatosis +++•Thalassemia major + +++Thalassemia intermedia +++ +

Conditions at risk of iron overloadSources of iron

•Thalassemia intermedia +++ +•Aplasias +++•Sideroblastic anemia ++•Chronic hemolytic anemias + +•Off-therapy leukemias +•Bone marrow transplant + +•Myelodysplasias ++•Liver disease +•Porphyria cutanea tarda +•Neonatal iron overload +++•Atransferrinemia +++•Aceruloplasminemia ++•Dietary iron overload ++•Iatrogenic iron overload ++•Dialysis patients ++

Swinkels DW,

2006

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SCDSCDFisiopatologia del sovraccarico marzialeFisiopatologia del sovraccarico marzialeEPCIDINAEPCIDINA

SCDSCDFisiopatologia del sovraccarico marzialeFisiopatologia del sovraccarico marzialeEPCIDINAEPCIDINA

Verga Falzacappa MV, 2005

LIC by SQUID (microgrFe/g feg w w ) vs FTN (microgr/L)FTN microgr/L = 121,4517+0,2834*xFTN microgr/L = 310,7103+0,9737*x

2500

3000

1000

1500

2000

FTN m

talassemie intermedie non trasf dip

drepanocitosi non trasf dip0 1000 2000 3000 4000 5000 6000

LIC by SQUID (microgrFe/g feg w w )

0

500

microgr/L

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Aceruloplasminemia

CELLULAR IRON METABOLISM

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Ceruloplasmina (Cp)

• E’ una α2glicoproteina che contiene più del 95% delrame (Cu) plasmaticorame (Cu) plasmatico.

• Ha azione ferrossidasica: catalizza l’ossidazione daFe2+ a Fe3+ a livello della membrana cellulare dimacrofagi, epatociti e cervello

• Permette quindi la mobilizzazione extracellulare delqferro dai depositi tissutali (epatociti, macrofagi) al siero econseguente incorporazione del Fe3+ nella transferrina.

L‘aceruloplasminemia è un raro disordine del metabolismodel ferro a trasmissione autosomica recessiva o secondario amutazioni, caratterizzato da perdita di funzione del gene dellamutazioni, caratterizzato da perdita di funzione del gene dellaceruloplasmina (Cp).

Al deficit completo della ceruloplasmina circolante consegueaccumulo di ferro a livello viscerale (fegato e pancreas) ecerebrale.

Un grado variabile di anemia, iposideremia, ridottasaturazione della transferrina ed iperferritinemia sonocostantemente presenti.

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Deficit Cp Fe2+ (ferritina) A l

ACERULOPLASMINEMIA:Fisiopatologia del sovraccarico tissutale di ferro

Deficit Cp

XFe2+ (ferritina)

Fe3+ (transferrina)

Accumulodi Fe tissutale

carenza di Fe plasmaticaplasmatica

aumentato assorbimento di Fe

Lieve anemia(microcitica)

Hb: 13,1 g/dl

MCV: 81,1 fl

MCH: 27,9 pg

MCHC: 34,4 g/dl

Ceruloplasmina: 34 * mg/d

Ferritina: 64 ng/ml

Sat Transf: 7,4% *

Hb: 15,8 g/dl

MCV: 86,9 fl

MCH: 31,9 pg

MCHC: 36,7 g/dl

Ceruloplasmina: 11 * mg/dl

Ferritina: 408 ng/ml

Sat Transf: 26%

(RC)

AD 22/09/1972

DM 22/09/1970

(RC)

Hb: 10,2 * g/dl

MCV: 59,9 * fl

MCH: 19,0 * pg

MCHC: 31,7 * g/dl

LIC: 431 ug/g liver

G631R +/-

LIC: 197 ug/g liver

G631R +/-

Hb: 11,6 g/dl

MCV: 73,9 fl

MCH: 26,2 pg

MCHC: 35,4 g/dl

IM 08/04/1995

AM 30/03/1999

Ceruloplasmina: 2 * mg/dl

Ferritina: 318 * ng/ml

Sat Transf: 3% *

LIC: 1698 * ug/g liver

G631R +/+

Ceruloplasmina: 19 * mg/dl

Ferritina: 18 ng/ml

Sat Transf: 16%

LIC: 533 ug/g liver

G631R +/-

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AtassiaNO

Storia naturale della aceruloplasminemia(mod. da Miyajima, 2003)

Diabete

Degenerazione retinicaNO

NO

0 10 20 30 40 50 60

Iron overload

Anemia

Età, a.

SI

SI

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la tendenza all’accumulo di ferro varia nellesingole patologiein generale mai usare il dato isolato della ferritina(possibile sottostima o sovrastima del realeaccumulo)la adeguata conoscenza di queste patologieconsente una buona gestione in diagnostica ef ll d i i ti t i d ilfollow-up dei pazienti per quanto riguarda ildanno da ferro.