Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la acromegalia
Gloria Lugo,1 Lara Pena2 y Fernando Cordido1, 3
1 Departamento de Endocrinología, Hospital Universitario A Coruña, Xubias de Arriba 84, 15006 A Coruña, España2 Departamento de Investigación, Hospital Universitario A Coruña, Xubias de Arriba 84, 15006 A Coruña, España3 Departamento de Medicina, Universidad de A Coruña, 15006 A Coruña, España
La acromegalia y el gigantismo se deben a un exceso de producción de GH, generalmente como consecuencia de un adenoma hipofisario. La incidencia de la acromegalia es de 5 casos por millón y año y la prevalencia es de 60 casos por millón. Las manifes-taciones clínicas que se dan en cada paciente dependen de los niveles de GH e IGF-I, la edad, el tamaño tumoral, y el tiempo que transcurre hasta el diagnóstico. Las manifestaciones de la acromegalia son diversas e incluyen el sobrecrecimiento de partes acras y de tejidos blandos, dolor articular, diabetes mellitus, hipertensión e insuficiencia cardiaca y respiratoria. La acromegalia es una enfermedad invalidante que se asocia a un aumento de la morbilidad y una reducción de la esperanza de vida. El diagnóstico se basa fundamentalmente en las manifestaciones clínicas y se confirma con la determinación de los niveles de GH tras una prueba de sobrecarga oral de glucosa y con la determinación del IGF-I. Se ha sugerido que la tasa de mortalidad en los pacientes con acrome-galia está correlacionada con el grado de control de la GH. En pacientes adecuadamente tratados, el riesgo relativo de mortalidad puede reducirse notablemente, aproximándolo al valor normal.
1. IntroducciónLa acromegalia y el gigantismo se deben a un exceso de
producción de GH, generalmente a causa de un adenoma hipofisario. El diagnóstico va precedido a menudo de unos 10 años de enfermedad activa pero no identificada [1]. Los adenomas hipofisarios suponen aproximadamente un 15% del total de tumores intracraneales. La incidencia de la acro-megalia es de aproximadamente 5 casos por millón y año y la prevalencia es de 60 casos por millón [2]. Los adenomas so-matotrofos son de origen monoclonal y se desarrollan como consecuencia de cambios genéticos. Otros factores contribu-yentes que podrían facilitar la expansión de las células soma-totrofas tumorales son la GHRH o la somatostatina hipota-lámicas, los factores de crecimiento paracrinos y la ghrelina [1, 3]. Los datos recientes sugieren la importancia del papel de la ghrelina en la regulación fisiopatológica de la GH [4–6]. Más del 90% de los pacientes con acromegalia presentan un adenoma hipofisario monoclonal benigno, que no está ro-deado de un tejido hiperplásico. Los adenomas densamente granulados crecen lentamente y se dan en pacientes de más de 50 años de edad. Los adenomas con una granulación es-casa crecen con mayor rapidez y se producen en pacientes más jóvenes.
Alrededor del 25% de los adenomas secretores de GH secretan también prolactina. Entre ellos se encuentran los adenomas dimórficos con células de GH de prolactina, los adenomas mamosomatotrofos monomórficos y los adeno-mas de células acidófilas más primitivos. La inmunorreacti-vidad multicelular o unicelular es frecuente, sobre todo para la subunidad alfa de las hormonas glucoproteicas. La secre-ción de otras hormonas tiene unas consecuencias clínicas muy infrecuentes [7]. Más del 70% de los adenomas soma-totrofos son macroadenomas en el momento del diagnósti-co, pero el carcinoma de células somatotrofas es excepcional. La secreción ectópica de GH es igualmente excepcional. Los síndromes familiares de acromegalia son muy poco comu-nes. La producción excesiva de GHRH de origen hipotalámi-co central (generalmente gangliocitomas) o bien de origen periférico puede conducir a una hiperplasia somatotrofa y acromegalia [8].
Las manifestaciones de la acromegalia son diversas, e in-cluyen el sobrecrecimiento de zonas acras y tejidos blandos, dolor articular, diabetes mellitus, hipertensión e insuficiencia cardiaca y respiratoria. Se ha sugerido que la tasa de mortali-dad en los pacientes con acromegalia está correlacionada con el grado de control que se alcanza de la hipersecreción de
Hindawi Publishing CorporationInternational Journal of EndocrinologyVolumen 2012, Artículo ID 540398, 10 páginasdoi:10.1155/2012/540398
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GH. La disminución de la tasa de supervivencia que se da de manera asociada a la acromegalia puede normalizarse con un tratamiento quirúrgico y adyuvante satisfactorio. La tasa de mortalidad del cáncer puede estratificarse según el nivel de tratamiento de la GH y puede ser similar a la de la población general. Cuando se analizan los factores determinantes de la mortalidad, se observa que alrededor del 60% de los pacien-tes con acromegalia fallecen por enfermedad cardiovascular, el 25% por causas respiratorias y el 15% por neoplasias [9].
2. Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas que se dan en cada paciente de-penden de los niveles de GH e IGF-I, la edad, el tamaño tu-moral, y el tiempo que transcurre hasta el diagnóstico. Los rasgos típicos de la acromegalia se desarrollan lentamente a lo largo de años; alrededor de un 40% de los pacientes con acromegalia son diagnosticados por internistas, oftalmólogos si presentan alteraciones visuales; dentistas a causa de la se-paración de los dientes maxilares, el prognatismo y la sobre-mordida; ginecólogos debido a irregularidades menstruales e infertilidad; reumatólogos si sufren problemas articulares; o neumólogos cuando hay una apnea obstructiva del sueño [10] (Tabla 1). La GH interviene también en otras acciones que no se producen a través del IGF-I, como los efectos anti-insulina, lipolíticos y antinatriuréticos. En un reciente estu-dio se ha observado que el exceso de GH en el ser humano se asocia a un aumento de la actividad del canal del sodio epitelial y que esto podría contribuir a producir la expansión de volumen y las manifestaciones de tejidos blandos que se observan en la acromegalia [11]. Los adenomas hipofisarios secretores de GH en los niños antes de que se haya comple-tado el crecimiento causan el gigantismo. El gigantismo hi-pofisario es muy infrecuente: de una muestra total de 2367 niños y adolescentes con adenomas hipofisarios, solamente un 0,6% presentaron gigantismo [12].
El crecimiento del adenoma hipofisario puede compri-mir estructuras locales y causar sintomatología neurológica y alteraciones visuales. Los adenomas somatotrofos crecen len-tamente, y los pacientes que presentan estos adenomas suelen tener más de 50 años de edad. Los cambios del aspecto son consecuencia del crecimiento óseo y el agrandamiento de los tejidos blandos, que es sutil en la fase inicial de la enferme-dad. Las visceromegalias son frecuentes, en especial en forma de bocio, hepatomegalia, esplenomegalia y macroglosia. Los cambios faciales incluyen labios y nariz grandes, abomba-miento frontal del cráneo y rebordes craneales, sobrecreci-miento mandibular con prognatismo, ensanchamiento de la separación de los dientes, maloclusión mandibular y sobre-mordida. Se produce un crecimiento de las partes acras, con aumento del número de talla de los zapatos y los anillos [13].
Las manifestaciones clínicas de la acromegalia incluyen alteraciones cutáneas como hiperhidrosis, piel oleosa y olor desagradable, que se deben al depósito de glicosaminogli-canos. Las lesiones engrosadas y pigmentadas de la piel del tronco son frecuentes en los pacientes con acromegalia; no está claro si el exceso de GH/IGF-I las causa directamente, o si aparecen como consecuencia de la resistencia a la insulina y
la dislipidemia. La acantosis nigricans se produce en pacientes con una acromegalia grave, en los que la piel de las axilas y la nuca pasa a ser oscura, blanda y aterciopelada, con plie-gues delicados y papilas. Este fenómeno es causado por un aumento de la cantidad de matriz extracelular de la piel, junto con edema. La microcirculación cutánea está alterada en los
Tabla 1. Manifestaciones clínicas de la acromegalia.
Efectos de masa del tumor
Cefalea
Defectos de campos visuales
Hiperprolactinemia
Sección del tallo hipofisario
Hipopituitarismo
Hipotiroidismo, hipogonadismo, hipocortisolismo
Efectos sistémicos del exceso de GH/IGF-I
Visceromegalia
Alteraciones de la piel y los tejidos blandos
Engrosamiento de partes acras
Aumento del grosor de la piel e hipertrofia de tejidos blandos
Hiperhidrosis/textura oleosa
Lesiones pigmentadas de la piel y acantosis nigricans
pacientes con acromegalia. Entre las manifestaciones infre-cuentes se encuentra la de cutis verticis gyrate y la psoriasis. Estas manifestaciones responden bien a la reducción del nivel de GH; aunque algunos de los cambios son irreversibles [14].
2.1. Manifestaciones osteoarticulares. Una de las manifestacio-nes clínicas más frecuentes de la acromegalia es la que afecta a las articulaciones; se observa en aproximadamente el 70% de los individuos en el momento del diagnóstico. Las alte-raciones articulares son la causa más frecuente y grave de morbilidad y discapacidad en esos pacientes. La patogenia de la artropatía en la acromegalia consta de dos mecanismos: la elevación endocrina inicial de los niveles de GH y IGF-I fomenta el crecimiento del cartílago articular y los ligamentos periarticulares, y ello conduce luego a alteraciones mecánicas. La artralgia es una de las manifestaciones más comunes en los pacientes con acromegalia. La artropatía de las grandes arti-culaciones es una característica frecuente de la enfermedad, que se da en aproximadamente un 70% de los pacientes y es consecuencia del engrosamiento del tejido fibroso cartilagi-noso y periarticular, que causa hinchazón articular, dolor e hipomovilidad, seguido de un estrechamiento de los espa-cios articulares, osteofitosis y manifestaciones de artrosis con enfermedad crónica [15]. Aproximadamente un 50% de los pacientes presentan una artropatía axial (ensanchamiento del espacio discal, agrandamiento vertebral y formación de os-teofitos) que afecta principalmente al área lumbar. La afecta-ción del área lumbar puede causar una limitación de la am-plitud del movimiento, inestabilidad articular y deformidades de la articulación.
El aspecto radiológico de la artropatía en la acromegalia se ha evaluado en estudios no controlados realizados en gru-pos de pacientes pequeños, con una enfermedad tratada o no, pero activa. Estos estudios han sugerido que las alteraciones radiológicas más graves se asocian al tiempo de evolución de la enfermedad y a la actividad de esta. La manifestación de mayor prevalencia fue la artrosis axial, que afectaba a las áreas cervical y lumbar, incluso a edades tempranas. Los signos radiológicos característicos observados fueron los espacios articulares amplios y la osteofitosis grave. Este estudio docu-menta que el riesgo de presentar una artrosis puede predecir-se mediante las concentraciones de IGF-I en el momento del diagnóstico inicial. Estas asociaciones no se debían a diferen-cias de edad, sexo ni IMC [16]. El síndrome del túnel carpiano se da en aproximadamente un 30 a 50% de los pacientes con acromegalia y con frecuencia es bilateral. La patología predo-minante observada en la neuropatía del mediano en la acro-megalia fue de aumento del edema del nervio mediano en el túnel del carpo, más que compresión extrínseca debida a un aumento de volumen del contenido del túnel [15].
Aunque la acromegalia se incluye a menudo en la rela-ción de endocrinopatías asociadas a osteoporosis, como consecuencia del aumento del recambio óseo, algunos inves-tigadores han descrito una masa ósea normal o elevada en este trastorno [17, 18]. Los efectos del exceso de GH sobre la densidad mineral ósea son diversos en función del área del esqueleto de que se trate, como consecuencia de las diferen-cias de sensibilidad al exceso de GH del hueso trabecular y del cortical [19]. Se ha descrito una disminución de la densi-
dad mineral ósea en la acromegalia que afecta de forma casi exclusiva a la columna lumbar, una zona en la que el hueso trabecular es abundante, mientras que puede observarse una afectación con aumento de la densidad mineral ósea en el antebrazo, una zona rica en hueso cortical. La variabilidad de los datos relativos a la densidad mineral ósea en la acrome-galia puede explicarse también por la diversidad de técnicas densitométricas utilizadas, la edad y el sexo. Algunas de las inconsistencias existentes en la literatura pueden explicarse por la asociación frecuente existente entre acromegalia y hi-pogonadismo. Así pues, debe tenerse en cuenta la influencia del hipogonadismo en los pacientes con acromegalia cuando se evalúa la densidad ósea. La GH y el IGF-I tienen un efecto estimulante sobre la función osteoblástica, y varios estudios han indicado un posible efecto anabólico de la GH, al menos sobre el hueso cortical. Considerados conjuntamente, estos datos sugieren que el exceso de GH e IGF-I induce un au-mento de la densidad ósea cortical, que es independiente de la función gonadal, mientras que el hipogonadismo parece contrarrestar el efecto anabolizante de la GH sobre el hueso trabecular [20, 21].
El exceso crónico de GH e IGF-I afecta de manera carac-terística al esqueleto axial, con el desarrollo de alteraciones graves de la morfología y la función de la columna vertebral hasta que aparecen las manifestaciones de una hiperostosis ósea idiopática difusa. El diagnóstico precoz de la acrome-galia es imprescindible para reducir la gravedad de las ano-malías de la columna vertebral, ya que estas son significativa-mente mayores en los pacientes con un tiempo de evolución prolongado de la enfermedad [22].
2.2. Manifestaciones cardiovasculares. Las manifestaciones cardiovasculares se dan en un 60% de los pacientes. La ele-vación de la hormona de crecimiento, la hipertensión y la cardiopatía son factores determinantes de una menor espe-ranza de vida en la acromegalia. Por consiguiente, el control de la GH, la hipertensión y la cardiopatía son importantes para reducir la tasa de mortalidad. La afectación cardiaca en la acromegalia, si no hay otros factores contribuyentes, se denomina miocardiopatía acromegálica, y se caracteriza inicialmente por una hipertrofia cardiaca, seguida de disfun-ción diastólica y finalmente un fallo de la función sistólica [23]. Esta situación se ve agravada por la presencia de otras complicaciones, como diabetes o hipertensión [24]. Se ha descrito un caso de muerte por insuficiencia cardiaca secun-daria a una miocardiopatía inducida por la acromegalia y agravada por la obesidad [25]. La presencia de arritmias (fi-brilación auricular, taquicardia supraventricular y arritmias ventriculares) es también más frecuente, sobre todo durante el ejercicio [26]. Las valvulopatías suelen ser infravaloradas y están relacionadas con el grado de hipertrofia [27]. A pesar del perfil de riesgo cardiovascular desfavorable, no se sabe si los pacientes con acromegalia presentan o no un aumento del riesgo de enfermedad coronaria.
Algunos autores han observado un aumento del grosor de la capa íntima-media, que depende de factores como el ta-baquismo [28]. Diversos estudios han puesto de relieve que se producen alteraciones ateroscleróticas en los pacientes con acromegalia, en relación con el tiempo de evolución de la
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enfermedad. En un estudio de Colao y cols., se observó un aumento significativo del grosor de íntima-media en ambas arterias carótidas comunes en pacientes con una acromega-lia activa, así como en pacientes en los que se había curado la acromegalia. Sin embargo, no hubo aumento alguno de la prevalencia de las placas carotídeas bien definidas en ninguno de estos grupos de pacientes en comparación con los contro-les [28]. En otro estudio se observó que el riesgo de enfer-medad coronaria en los pacientes con acromegalia de nuevo diagnóstico era bajo y se mantenía estable después de un tra-tamiento satisfactorio de este trastorno [29].
En un estudio se calculó en pacientes con acromegalia la puntuación de Framingham y se llevó a cabo un examen de detección sistemática de la calcificación de las arterias co-ronarias, con el empleo de tomografía computarizada. Los autores observaron un riesgo del 40% [30], que difería de lo indicado por otro estudio, en el que el riesgo cardiovascular calculado mediante la puntuación de Framingham fue bajo [31], aunque los dos estudios previos incluyeron a grupos de pacientes heterogéneos con una actividad de la enfermedad controlada o no controlada. En un estudio más reciente, se estudiaron los factores de riesgo cardiovascular en pacientes con acromegalia. Se observó un aumento de la frecuencia de hipertensión y diabetes, los niveles de triglicéridos fueron al-tos, y los de lipoproteínas de alta y de baja densidad fueron bajos. El cálculo del riesgo cardiovascular ha puesto de ma-nifiesto que los pacientes con acromegalia tienen un mayor riesgo, en especial en el caso de las mujeres, y que este riesgo se reduce con la normalización del IGF-I [32]. La hiperten-sión arterial se considera uno de los factores pronósticos más importantes para la mortalidad [33]. Está presente en una tercera parte de los pacientes con acromegalia, y se ha atri-buido a diversos mecanismos, como el aumento del volumen plasmático, las alteraciones del eje renina-angiotensina, la re-sistencia a la insulina y el aumento de la resistencia vascular.
El exceso de GH puede causar una resistencia a la insu-lina, ya que altera la capacidad de la insulina de inhibir la producción de glucosa y estimula el uso de esta [34]. La into-lerancia a los carbohidratos y la diabetes mellitus se asocian con frecuencia a la acromegalia. La prevalencia de la diabetes mellitus en la acromegalia se ha estimado en un 19% a 56%, en diferentes series [35]. La intolerancia a los carbohidratos se dio con una prevalencia del 31% en el estudio de Biering y cols. [36], del 46% en el estudio de Kasayama y cols. [37] y del 16% en el análisis realizado por Kreze y cols. [35]. Los factores predisponentes más característicos para la diabetes fueron la edad avanzada y el mayor tiempo de evolución de la enfermedad. En el estudio de Kreze y cols. [35] la diabetes se vio influida por la existencia de antecedentes familiares de diabetes y la presencia de hipertensión. Otros factores pro-puestos por Colao y cols. [38] son la presencia de una hiper-prolactinemia concomitante, el tamaño tumoral y los ante-cedentes familiares de diabetes. La diabetes se asocia también a anomalías del metabolismo lipídico, como la tendencia a unos niveles de colesterol bajos y la hipertrigliceridemia. No todos los estudios han identificado estas características [39]. En la mayor parte de los casos, cuando se cura la acromegalia, ello comporta una desaparición de la resistencia a la insulina y por tanto la resolución de la diabetes.
La posible asociación entre aneurismas intracraneales y el adenoma hipofisario se ha debatido con frecuencia. Un estu-dio reciente ha documentado un aumento de la prevalencia de aneurismas intracraneales en la acromegalia, y la presen-cia de estos aneurismas mostró una correlación con los valo-res séricos de GH al inicio de la enfermedad y una tendencia a una correlación positiva con un mal control de esta [40].
2.3. Manifestaciones respiratorias. La acromegalia modifica la estructura del aparato respiratorio y deteriora la función res-piratoria. Los pacientes con acromegalia desarrollan diversas alteraciones respiratorias, como consecuencia de las altera-ciones anatómicas que afectan a los huesos y tejidos blandos craneofaciales, la mucosa/cartílago respiratorios, los volúme-nes pulmonares, la geometría de la caja costal y la actividad de los músculos respiratorios. Estas diversas anomalías dan lugar a dos disfunciones respiratorias principales: la apnea del sueño y el deterioro de la función respiratoria. La apnea del sueño, es decir, el fenómeno recurrente de cese o reduc-ción del flujo aéreo a los pulmones durante el sueño, es una causa frecuente de ronquidos y de somnolencia diurna en la acromegalia. El deterioro de la función respiratoria se evalúa con menor frecuencia en la acromegalia y tiene su origen en múltiples alteraciones que afectan a la estructura del hueso y los músculos del tórax, así como de la elasticidad pulmo-nar. Los volúmenes pulmonares aumentan en los pacientes con acromegalia y pueden conducir a una hipoxemia sub-clínica. Las repercusiones de las complicaciones respiratorias son importantes en la acromegalia, y los pacientes con este trastorno pueden presentar un aumento de la mortalidad de causa respiratoria [41].
Los pacientes con acromegalia desarrollan un tórax en tonel a causa de las alteraciones de la morfología vertebral y costal. La obstrucción de las vías aéreas altas es consecuencia de la macroglosia, el prognatismo, los labios gruesos y la hi-pertrofia de la mucosa y el cartílago laríngeos; puede causar apnea del sueño y ronquidos excesivos y puede complicar la intubación traqueal durante la anestesia. También puede producirse hipoventilación e hipoxemia como consecuencia de la depresión respiratoria central y de la cifoescoliosis. Los pulmones muestran un aumento de la distensibilidad con una capacidad de difusión normal [42].
Además, con el empleo de polisomnografía, Attal y Chan-son [43] observaron una tasa media del 69% de apnea obs-tructiva del sueño en los pacientes con enfermedad activa en estudios prospectivos o retrospectivos. La apnea del sueño se produce en más del 50% de los pacientes. En los pacientes con acromegalia, predomina la apnea obstructiva del sueño sobre la apnea central durante el sueño (que puede obser-varse en algunos pacientes y que se consideró que era conse-cuencia de un aumento de la respuesta de ventilación al dió-xido de carbono) y se ha relacionado con los cambios óseos faciales, la apertura mandibular y el aumento de los tejidos blandos laríngeos. Otro factor a considerar es la obesidad que presentan los pacientes con acromegalia. El tratamiento mé-dico o quirúrgico de la acromegalia produce una mejora de la apnea obstructiva del sueño en un número sustancial de pa-cientes, pero según lo indicado por varios estudios prospec-tivos persiste en hasta un 40% de los casos. Esto aporta una
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perspectiva respecto a la etiología multifactorial de la apnea obstructiva del sueño en la acromegalia [44, 45].
2.4. Manifestaciones endocrinas y de otro tipo. La hiperprolac-tinemia con o sin galactorrea se da en aproximadamente un 30% de los pacientes a causa de la compresión del tallo hipo-fisario o por la secreción tumoral mixta de GH y PRL. El hi-popituitarismo, causado por una compresión por efecto masa sobre el tejido hipofisario normal, se produce en aproxima-damente un 40% de los pacientes; puede haber amenorrea, impotencia o insuficiencia tiroidea o suprarrenal secundaria. El bocio y las anomalías tiroideas son frecuentes, y pueden aparecer como resultado de los efectos estimulantes del IGF-I sobre el crecimiento tiroideo. El hipertiroidismo es muy poco frecuente, debido a los niveles elevados de tirotropina sérica secretada por los tumores hipofisarios plurihormonales. La hipercalcemia en la acromegalia se describe en hasta un 8% de los pacientes; generalmente es secundaria a un hiperpara-tiroidismo coexistente y no se resuelve tras el tratamiento del exceso de GH. Los estudios realizados indican que la hiper-calciuria y la nefrolitiasis pueden darse en un 6%–77% de los pacientes con acromegalia. Los mecanismos propuestos para explicar la hipercalciuria incluyen la hiperplasia paratiroidea, la acidosis tubular renal, el aumento de la absorción de calcio y la sobreproducción de 1,25 (OH)
2 D [46].
En un estudio se han evaluado las características del sue-ño en un pequeño grupo de pacientes acromegálicos; se ob-servó un número sorprendentemente elevado de pacientes afectados por el síndrome de piernas inquietas, un trastorno neurológico caracterizado por una necesidad compulsiva de mover las extremidades durante la noche, a causa de sínto-mas de parestesias sensoriales desagradables, que puede con-ducir a un insomnio grave, con la consiguiente somnolencia diurna y reducción de la calidad de vida. En este estudio se observó que la prevalencia y gravedad del síndrome de pier-nas inquietas eran mayores en los pacientes con una acrome-galia activa y que influían negativamente en la función física, con lo que se producía un drástico deterioro de la calidad de vida [47].
2.5. Manifestaciones gastrointestinales. Las manifestaciones gastrointestinales asociadas a la acromegalia son el carcino-ma de colon, los pólipos adenomatosos y el dolicocolon. En un estudio reciente, se observó que la enfermedad diverticu-lar del colon era mayor en los pacientes con acromegalia en comparación con los controles, y que los divertículos estaban presentes a una edad significativamente inferior. La diverticu-losis en la acromegalia mostró una asociación principalmente con el tiempo de evolución de la enfermedad activa, que se in-tensificaba al introducir un ajuste respecto al exceso de GH e IGF-I. El dolicocolon y los pólipos adenomatosos fueron más frecuentes en los pacientes que en los controles, y ambos tras-tornos se asociaron a las concentraciones de IGF-I existentes en el momento del diagnóstico de la acromegalia [48].
Los estudios epidemiológicos han presentado resultados contradictorios respecto al riesgo de cáncer en la acromega-lia [49, 50]. Diferentes estudios sobre el riesgo de cáncer de próstata, mama, colon y recto, pulmón y tiroides sugieren que las concentraciones circulantes elevadas de IGF-I están
relacionadas con un aumento del riesgo de cáncer, mientras que los niveles altos de proteína de transporte del factor de crecimiento de tipo insulina tipo 3 (IGFBP-3) se asocian a una reducción del riesgo. La GH tiene un efecto estimulan-te tanto del IGF-I como de la IGFBP-3, y por tanto no de-biera aumentar el riesgo de enfermedad maligna. El exceso de GH causa una elevación del cociente de IGF-I respecto a IGFBP-3, que se prevé que aumente el riesgo de cáncer. La cuestión de si el aumento de los niveles de GH e IGF-I pro-duce o no un incremento de la aparición de cánceres de novo continúa sin haberse resuelto. Los cánceres más comúnmen-te estudiados en la acromegalia son los carcinomas de colon, mama y próstata, aunque se han descrito muchos otros como los hematológicos, bronquiales, gástricos, esofágicos, tiroi-deos, osteosarcomas, melanomas, y cánceres de páncreas, ri-ñón, suprarrenales, vía biliar, cuello uterino, vejiga urinaria, paratiroides, intestino delgado, carcinoides y astrocitomas.
Los pacientes con acromegalia tienen una mayor preva-lencia de neoplasias colorrectales. Los mecanismos patogéni-cos continúan sin estar claros y pueden estar relacionados con un aumento sostenido de los niveles séricos de GH-IGF-I, la hiperinsulinemia, la alteración de la IGFBP-3, el aumento de los niveles de IGF-II y IGFBP-2, la alteración de la respuesta inmunitaria y la susceptibilidad genética. El aumento de los niveles de IGF-I en suero se asocia a un aumento de la proli-feración de las células de las criptas superficiales. Colao y cols. investigaron la relación de los niveles de GH, IGF-I e insulina con las lesiones del colon en una cohorte de pacientes conse-cutivos con acromegalia de nuevo diagnóstico y observaron que los niveles de insulina en ayunas se asociaban a las lesio-nes premalignas y malignas del colon. Se observó también que la tolerancia a la glucosa y los niveles de insulina mostraban una intensa asociación con los adenomas y carcinomas de co-lon. La diabetes o la intolerancia a la glucosa fue un factor de riesgo para el desarrollo de lesiones del colon [51].
Considerando todos los estudios prospectivos de detec-ción mediante colonoscopia, se ha observado un aumento de la prevalencia del cáncer colorrectal en la acromegalia, en comparación con los controles. No hubo ningún aumento demostrable si la acromegalia estaba controlada, pero si la enfermedad era activa, los pólipos premalignos fueron más frecuentes y mostraban una mayor tendencia a la maligni-zación. Una vez aparecido, el cáncer era más agresivo, con una mayor mortalidad. Se observó una correlación positiva entre la mortalidad por cáncer colorrectal y la actividad de la enfermedad. En consecuencia, a todos los pacientes con acromegalia se les debe ofrecer la colonoscopia completa, y es necesaria al menos una evaluación colonoscópica basal en el momento del diagnóstico [52]. La presencia de múltiples lesiones cutáneas engrosadas, los antecedentes familiares u otras predisposiciones genéticas, o la edad avanzada se consi-deran características predisponentes que deben llevar a con-siderar la posible presencia del cáncer de colon. El examen de detección a aplicar dependerá de las observaciones iniciales, de si el IGF-I es normal o alto, y de la edad del paciente. No se ha establecido si la colonoscopia debe realizarse cada 3 o cada 5 años. Si la acromegalia se controla y no se observan pólipos inicialmente, no está claro si es necesaria alguna co-lonoscopia posterior. En resumen, puesto que parece haber
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un aumento de la prevalencia de las neoplasias colorrectales en la acromegalia, un examen de detección regular y la poli-pectomía en caso necesario parecen recomendables [53]. En principio, puesto que existe una relación entre GH e IGF-I en suero y cáncer, cuanto más efectivo sea el tratamiento de la acromegalia, menor debiera ser la mortalidad por cáncer colorrectal [54]. Serán necesarios nuevos estudios para de-terminar la incidencia real del cáncer de próstata y de mama y de las enfermedades malignas hematológicas en la acrome-galia [55]. La semejanza existente entre el tejido epitelial de la vesícula biliar y del colon plantea la posibilidad de que pue-dan producirse pólipos de la vesícula biliar con mayor fre-cuencia en la acromegalia. Un reciente estudio ha puesto de manifiesto un aumento de la prevalencia de estos pólipos en pacientes con una acromegalia de nuevo diagnóstico. Serán necesarios nuevos estudios para determinar si estos pacientes presentan un aumento del riesgo de desarrollar un carcino-ma de vesícula biliar y para definir la función, si la hay, de la vigilancia mediante ecografía biliar [56].
3. Diagnóstico
La acromegalia es una enfermedad de inicio insidioso, que a menudo se diagnostica de forma tardía (entre 4 y más de 10 años después de su inicio). El aumento de la morbimortali-dad asociado a la acromegalia es consecuencia de la hiperse-creción de GH e IGF-I y del efecto de masa directo del tumor hipofisario. El diagnóstico precoz de la enfermedad es im-prescindible, aunque ninguno de los síntomas es lo suficien-temente sensible, sobre todo durante las fases iniciales de la enfermedad. Las alteraciones fisiognómicas y el crecimiento de la partes acras son las primeras manifestaciones de la en-fermedad en la mayor parte de los casos; esta es la razón que motiva una visita médica en la mayor parte de los pacientes. El crecimiento de las partes acras es infrecuente en los adul-tos sin acromegalia y puede evaluarse de forma objetiva por el aumento del número de talla de los zapatos y/o los anillos. Así pues, el hecho de que los médicos estén familiarizados con el fenotipo de la enfermedad puede ser más eficaz para aumentar el diagnóstico y permitir una detección precoz, que las estrategias que abordan las comorbilidades, que no siempre están presentes, suelen ser de aparición más tardía y rara vez se observan en ausencia del fenotipo de acromegalia [57]. Otro método posible para el diagnóstico precoz de los pacientes con acromegalia es el uso de programas informá-ticos para detectar las características de este trastorno con el empleo de fotografías de la cara. Este sistema podría ser pro-metedor para la identificación de la enfermedad [58].
Cuando existe una sospecha clínica, es necesaria la confir-mación bioquímica para establecer el diagnóstico (Figura 1). La producción normal de GH por parte de la glándula hipo-fisaria es de carácter pulsátil; la mayor parte de los valores de GH se encuentran dentro del rango de 0,1-0,2 μg/L en los individuos normales, y la producción máxima se produ-ce por la noche, en relación con las diversas fases del sueño. Sin embargo, se producen entre seis y diez episodios secre-tores durante el día, y en ellos la GH alcanza valores de 5–30 μg/L, que pueden solaparse con los valores observados en los
pacientes con acromegalia. El diagnóstico de la acromegalia requiere demostrar la presencia de unos niveles elevados de GH e IGF-I. La mejor forma de evaluar la producción diaria total de GH es la determinación de la GH media a lo largo de 24 horas mediante la obtención de muestras frecuentes, aun-que este método resulta incómodo y se ha observado que los valores medios de GH de 24 horas se solapan con los obteni-dos en individuos de control sanos [59]. En los estudios ini-ciales se supuso que el valor de GH obtenido a las 08.00 tenía una buena correlación con la media de GH de 24 horas; sin embargo estudios posteriores han mostrado discrepancias entre esas determinaciones. Además, en los estudios realiza-dos se ha demostrado que la secreción de GH se ve influida por la edad y el índice de masa corporal, por lo que tanto las determinaciones diagnósticas como las de seguimiento de los niveles de GH deben interpretarse en el contexto de la edad.
Los niveles de GH presentan una elevación tónica en la acromegalia, por lo que los valores de GH en muestras alea-torias inferiores a 0,04 μg/L descartan este diagnóstico [1], si bien una elevación en un valor de una muestra aleatoria no implica su presencia. El método estándar de diagnóstico de la acromegalia ha sido la determinación del valor mínimo de GH durante una prueba de sobrecarga oral de glucosa (SOG), que es indetectable en los individuos normales, mientras que en los pacientes con acromegalia no se produce una supre-sión de los niveles de GH. Resulta útil determinar los niveles de IGF-I ya que están correlacionados con las manifestacio-nes clínicas de la acromegalia y con los niveles medios de GH en 24 horas. La SOG estándar consiste en la administración de 75 g de glucosa, con determinaciones de la GH en diversos momentos, hasta los 120 minutos [60].
El IGF-I se ha utilizado como marcador de la actividad de la enfermedad en la acromegalia. Es sintetizado princi-palmente en el hígado, aunque casi todos los tejidos con-tribuyen a su concentración circulante. Es un método ideal como prueba de detección sistemática, puesto que tiene una semivida prolongada de 18–20 horas y los niveles se man-tienen estables durante todo el día. El IGF-I se ve influido por la edad y el sexo, y se reduce en aproximadamente un 14% por década durante la vida adulta. Algunos trastornos como los de desnutrición, malabsorción, anorexia nerviosa, cirrosis hepática, insuficiencia renal, diabetes mellitus tipo 1, y situaciones como el embarazo normal y la adolescencia, se asocian a discrepancias entre la GH y el IGF-I [61]. El de-sarrollo de un radioinmunoensayo (RIA) proporcionó a los clínicos un instrumento bioquímico para el diagnóstico de la acromegalia. Esta metodología tenía muchas limitaciones inherentes, y ello obligó a desarrollar técnicas más sensibles, como el ensayo inmunorradiométrico (IRMA) o el ensayo inmunoluminométrico (ILMA) para la determinación de la GH y el IGF-I. Existe una gran controversia por lo que res-pecta a los rangos de valores de referencia para describir la normalidad del eje somatotrópico y los criterios bioquímicos de la “curación” de la acromegalia [62].
El diagnóstico bioquímico se realiza determinando la GH después de la SOG con 75 g y determinando los niveles de IGF-I. El consenso internacional actual para el diagnóstico de la acromegalia recomienda un valor mínimo de GH igual o superior a 0,4 μg/L después de una SOG, conjuntamente
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con la sospecha clínica y unos niveles altos de IGF-I [63]. El diagnóstico se complica a veces a causa de la variación fisio-lógica de la GH y la falta de uniformidad en los métodos para determinar los valores de GH. Los nuevos ensayos basados en anticuerpos monoclonales son más sensibles, aunque adole-cen de problemas importantes por lo que respecta a su repro-ducibilidad [64]. La GH no puede ser inhibida en presencia de insuficiencia hepática, insuficiencia renal, diabetes mal controlada, desnutrición, anorexia, embarazo, tratamiento estrogénico o adolescencia tardía [1]. En cambio, un estudio reciente [65] ha observado que, en 7 pacientes adultos con acromegalia de nuevo diagnóstico no tratada, en un grupo total de 40 pacientes, hubo un valor mínimo de GH después de la SOG inferior a 0,4 μg/L. Estos datos respaldan el valor diagnóstico limitado que tiene la SOG en pacientes con una acromegalia bioquímicamente activa pero con un aumento tan solo leve de la GH, así como las limitaciones para la apli-cabilidad de las guías de consenso sobre el diagnóstico en la práctica clínica [66].
En diferentes situaciones, el IGF-I constituye un biomar-cador de la actividad de la acromegalia. Los niveles de IGF-I se mantienen relativamente estables y están correlacionados con la acromegalia clínica y la elevación de los niveles de GH. Para valorar con exactitud los niveles de IGF-I, son necesarios controles igualados respecto a la edad, puesto que la concen-tración de IGF-I disminuye en un 14% por década. Para hacer un seguimiento de la actividad de la enfermedad, los niveles de GH e IGFI son parámetros complementarios. Se ha suge-rido que, en presencia de una discordancia en los niveles séri-cos de IGF-I y GH, el IGF-I tiene un valor predictivo superior al de la GH por lo que respecta a la sensibilidad a la insulina y la puntuación de síntomas clínicos [67]. La determinación de la subunidad ácido-lábil, otras proteínas transportadoras (como la proteína transportadora de IGF 3) o la ghrelina no aportan ninguna ventaja respecto a la determinación del IGF-I para el diagnóstico y tratamiento de la acromegalia [63].
Como se ha mencionado anteriormente, los tumores hi-pofisarios secretores de GH pueden secretar junto con ella
Niveles séricos de GH después de SOG
Manifestaciones clínicasde acromegalia
IGF-I
Normal parala edad y el sexo
Elevado
No hay unaacromegalia activa,
o repetir las pruebas si existe una
sospecha clara
Supresión adecuada Ausencia de supresión
tras la SOG
RM hipofisaria
Masa hipofisariaGlándulas normales,
hiperplásicas ohipófisis pequeña
Adenoma hipofisariosecretor de GH
Determinación de GHRH,TC de tórax y abdomen
Acromegalia extrahipofisaria
Figura 1. Algoritmo para el diagnóstico de acromegalia (modificado de: Cordero y Barkan [61] y Giustina y cols. [63]).
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otras hormonas. La hiperprolactinemia puede deberse a la secreción conjunta o a una compresión del tallo hipofisario. El efecto de masa del tumor puede afectar a la secreción de hormonas hipofisarias, dando lugar a un hipopituitarismo. Así pues, deben evaluarse también otras hormonas hipofisa-rias y sus hormonas diana.
La resonancia magnética (RM) con contraste es la mejor técnica de imagen para identificar el origen hipofisario de un exceso de GH. Esta técnica permite visualizar y localizar, en relación con las estructuras circundantes, los adenomas de un diámetro superior a 2 mm. En el momento del diagnós-tico, más del 75% de los pacientes presentan un macroade-noma (>10 mm de diámetro), que crece hacia el interior del seno cavernoso o en la región supraselar. En casos muy poco comunes, en pacientes con acromegalia en los que las explo-raciones de RM no muestran alteraciones y no hay evidencia de producción ectópica de GH o GHRH (TC o RM torácica y abdominal negativas), una exploración quirúrgica hipofisa-ria transesfenoidal constituye un enfoque razonable y puede llevar a una mejoría clínica y una curación bioquímica en manos de un cirujano con experiencia [68].
Como se ha comentado antes, la acromegalia es causada ex-cepcionalmente por tumores ectópicos que producen GHRH (tan solo un 0,5% de los casos de acromegalia) o GH [8]. Debe sospecharse un origen ectópico cuando hay un diagnóstico bioquímico de acromegalia, sin que se aprecien signos radio-gráficos de tumores hipofisarios o en presencia de un creci-miento hipofisario difuso o cuando el informe de anatomía patológica postoperatorio indica una hiperplasia somatotrofa y no un adenoma. La determinación de las concentraciones plasmáticas de GHRH puede resultar muy útil. Debe utilizarse una gammagrafía corporal total con somatostatina marcada radiactivamente para localizar el tumor. Puede establecerse un diagnóstico definitivo de producción ectópica de GHRH demostrando la presencia de un gradiente arteriovenoso de GHRH en el lecho tumoral o bien por la normalización de los niveles de GHRH, IGF-I y GH tras la extirpación del tumor [69]. En la Figura 1 se presenta un algoritmo para el diagnós-tico de la acromegalia.
Se ha sugerido que la tasa de mortalidad en pacientes con acromegalia está correlacionada con el grado de control de la GH. La tasa de mortalidad por cáncer puede estratificar-se según los niveles de GH después del tratamiento y pue-de ser similar a la de la población no acromegálica. La tasa de mortalidad estandarizada por acromegalia es de 1,72. La mortalidad está relacionada con los niveles de GH superiores a 2–2,5 μg/L y menos claramente con la elevación del IGF-I [70]. El tratamiento con radioterapia puede asociarse a un aumento de la mortalidad [71]. En un metanálisis de las tasas de mortalidad en pacientes con acromegalia se observó que la mortalidad por todas las causas estaba aumentada en com-paración con la población general. Aunque el riesgo de mor-talidad ha disminuido gracias a las estrategias de tratamiento modernas, incluida la cirugía transesfenoidal, continúa exis-tiendo un aumento del 32% en el riesgo de mortalidad por todas las causas en la acromegalia. Serán necesarios nuevos estudios para determinar si las nuevas estrategias de trata-miento de la acromegalia se asocian a una mejora adicional de la supervivencia [72].
El control clínico y bioquímico tiene como objetivo co-rregir la compresión tumoral, controlar los marcadores bioquímicos hasta niveles normales y reducir la morbilidad y mortalidad a las tasas esperadas en la población normal. Según los criterios de consenso de 2010, el control bioquími-co de la acromegalia se alcanza cuando el IGF-I circulante se reduce hasta el rango normal ajustado para la edad y el sexo, y la GH durante una SOG es <0,4 μg/L o GH en muestras aleatorias es <1 μg/L [63]. El pronóstico de la acromegalia ha mejorado en los últimos años, y en la mayoría de los casos se alcanza un control hormonal adecuado de la enfermedad, lo cual permite obtener una esperanza de vida similar a la de la población general [63].
4. Conclusión
La acromegalia es una enfermedad infrecuente, que en la ma-yoría de los casos se debe a un tumor hipofisario. Tiene una amplia variedad de manifestaciones clínicas, que incluyen el sobrecrecimiento de partes acras y tejidos blandos, dolor ar-ticular, diabetes mellitus, hipertensión e insuficiencia cardia-ca y respiratoria. La acromegalia suele diagnosticarse por un aumento de los niveles de IGF-I y GH después de una SOG. Su tratamiento reduce las complicaciones y la mortalidad.
Conflictos de intereses
Ninguno de los autores tiene conflictos de intereses relacio-nados con este artículo.
Agradecimientos
Este artículo ha contado con la financiación parcial del FIS del Instituto de Salud Carlos III PI070413, PI10/00088, y de la Xunta de Galicia PS07/12, INCITE08ENA916110ES, IN-CITE09E1R91634ES, IN845B-2010/187, 10CSA916014PR, España.
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Título y publicación originales:
"ClinicalManifestations and Diagnosis of Acromegaly". Gloria Lugo, Lara Pena, and Fernando Cordido. International Journal of Endocrinology, Volume 2012, Article ID 540398, 10 pages, doi:10.1155/2012/540398.
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