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Coreg® Carvedilol
1. DESCRIPCIÓN
1.1 Grupo farmacoterapéutico
Agente bloqueante de los receptores adrenérgicos alpha (α) y beta (β).
Código ATC: C07AG02.
1.2 Forma farmacéutica
Tabletas
1.3 Vía de administración
Oral.
1.4 Declaración de esterilidad / radiactividad
No aplica.
1.5 Composición cualitativa y cuantitativa
Principio activo: carvedilol.
Una tableta de 6,25 mg contiene 6,25 mg de carvedilol.
Una tableta de 12,5 mg contiene 12,5 mg de carvedilol.
Una tableta de 25 mg contiene 25 mg de carvedilol.
Los comprimidos son redondos, biconvexos, sin cubierta, con una ranura bilateral,
amarillo (6,25 mg), melocotón (12,5 mg) o blanco (25 mg).
2. DATOS CLÍNICOS
2.1 Indicaciones terapéuticas
Hipertensión arterial
Coreg está indicado para el tratamiento de la hipertensión esencial. Puede
administrarse solo o en asociación con otros fármacos hipotensores (p. ej.:
antagonistas del calcio, diuréticos).
Enfermedad cardíaca coronaria
Carvedilol ha demostrado eficacia clínica en la enfermedad cardíaca coronaria. Datos
preliminares muestran eficacia y seguridad en pacientes con angina inestable e
isquemia miocárdica silenciosa.
Insuficiencia cardíaca crónica
A menos que exista una contraindicación, el carvedilol está indicado para el
tratamiento de todos los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, estable y
sintomática, leve, moderada y severa, de origen isquémico o no isquémico, en
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combinación con la terapia estándar (incluyendo inhibidores de ECA y diuréticos con
o sin digitálicos).
2.2 Posología y forma de administración
Forma de administración
Las tabletas deben ser ingeridas con suficiente líquido.
Duración del tratamiento
El tratamiento con carvedilol es de larga duración como ocurre con todos los beta
bloqueadores. El tratamiento no debe suspenderse bruscamente, sino irse reduciendo
de forma gradual a intervalo semanales; esto es especialmente importante en los
pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica.
Hipertensión arterial
Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis diaria única de 12,5 mg, durante
los 2 primeros días. Después, se recomienda proseguir con una dosis diaria de 25 mg.
Si es necesario, puede elevarse la dosis posteriormente a intervalos de dos semanas
como mínimo, hasta alcanzar la dosis diaria máxima recomendada de 50 mg en una o
en dos tomas al día.
Enfermedad cardíaca coronaria
Se recomienda iniciar el tratamiento con 12,5 mg dos veces al día, durante los 2
primeros días. La dosis recomendada a continuación es de 25 mg dos veces al día. Si
es necesario, puede elevarse la dosis posteriormente a intervalos de dos semanas
como mínimo, hasta alcanzar la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg en dos
tomas al día.
Insuficiencia cardíaca crónica
La dosis ha de ajustarse de forma individualizada y el paciente debe mantenerse en
estrecha observación médica durante la fase de ajuste posológico. En los pacientes
que estén recibiendo digitálicos, diuréticos o IECA, es preciso haber estabilizado la
dosis de estos fármacos antes de iniciar la administración de carvedilol.
La dosis recomendada para empezar el tratamiento es de 3,125 mg dos veces al día,
durante 2 semanas. Si el paciente tolera esta dosis, se podrá aumentarla, a intervalos
de dos semanas como mínimo, a dos tomas diarias de 6,25 mg primero, 12,5 mg
después y 25 mg ulteriormente. Conviene elevar la dosis hasta el nivel máximo
tolerado por el paciente. La dosis máxima recomendada es de 25 mg dos veces al día
en todos los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica grave y en los con
insuficiencia cardíaca crónica leve o moderada con un peso inferior a 85 kg. En
pacientes con insuficiencia cardíaca crónica leve o moderada que pesen más de 85 kg,
la dosis máxima recomendada es de 50 mg dos veces al día.
Antes de cada aumento posológico, el médico debe examinar al paciente para
determinar si presenta síntomas de vasodilatación o empeoramiento de la insuficiencia
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cardíaca.
En caso de empeoramiento transitorio de la insuficiencia cardíaca o de retención
hidrosalina, se le administrarán al paciente dosis elevadas de diuréticos; en ocasiones,
podrá ser necesario también reducir la dosis de carvedilol o, rara vez, retirarlo
temporalmente.
Si el tratamiento con carvedilol se suspende durante más de una semana, su
reinstauración posterior debe comenzarse con una dosis inferior (en dos tomas
diarias), que irá aumentándose a continuación según se recomienda más arriba. Si el
tratamiento con Coreg se suspende durante más de dos semanas, su reinstauración
posterior debe comenzarse con la dosis de 3,125 mg, que irá aumentándose a
continuación según se recomienda más arriba.
Los síntomas de vasodilatación pueden combatirse inicialmente reduciendo la dosis
de diurético. Si persisten, pueden reducirse las dosis de inhibidor de la ECA -si está
utilizándose- y, a continuación y si es necesario, de carvedilol. En tales circunstancias,
no debe incrementarse la dosis de carvedilol hasta que se hayan estabilizado los
síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o de la vasodilatación.
2.2.1 Pautas posológicas especiales
Insuficiencia renal
Los datos farmacocinéticos disponibles (v. 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones
especiales) y los estudios clínicos publicados (v. 2.5.5 Insuficiencia renal) en
pacientes con diversos grados de insuficiencia renal parecen indicar que no es
necesario establecer recomendaciones posológicas especiales para carvedilol en los
pacientes con insuficiencia renal moderada o grave.
Insuficiencia hepática
Carvedilol está contraindicado en los pacientes con manifestaciones clínicas de
insuficiencia hepática (v. Contraindicaciones).
Ancianos
No hay datos que apunten a la necesidad de ajustar la dosis.
Niños
No se han determinado la seguridad ni la eficacia del carvedilol en niños y
adolescentes (<18 años) (v. 2.5.3 Uso en pediatría y 3.2.5 Farmacocinética en
poblaciones especiales).
2.3 Contraindicaciones
Carvedilol no debe utilizarse en pacientes con:
Alergia al carvedilol o cualquier otro ingrediente del producto
Insuficiencia cardíaca inestable o descompensada
Insuficiencia hepática con manifestaciones clínicas
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Al igual que sucede con cualquier otro beta-bloqueador, carvedilol está contraindicado en
los pacientes con:
Bloqueo auriculoventricular (AV) de 2º o 3er grado (excepto si se ha
implantado un marcapasos permanente).
Bradicardia grave (< 50 latidos/minuto).
Síndrome del nódulo sinusal enfermo (incluido bloqueo sinoauricular).
Hipotensión arterial grave (TA sistólica < 85 mmHg).
Choque cardiógeno.
Antecedentes de asma o broncoespasmo.
2.4 Advertencias y precauciones
2.4.1 Advertencias y precauciones generales
Insuficiencia cardíaca crónica congestiva
En los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, puede producirse un
empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o retención hidrosalina durante la fase de
ajuste de la dosis de carvedilol. Si aparecen estos síntomas, debe aumentarse la dosis
de diuréticos y la dosis de carvedilol no se debe aumentar más hasta que la situación
clínica se estabilice de nuevo. En ocasiones puede ser necesario reducir la dosis de
carvedilol o, rara vez, retirarlo temporalmente. Tales episodios no imposibilitan el
posterior ajuste ascendente de la dosis de carvedilol. Carvedilol debe utilizarse con
precaución cuando se asocie a un glucósido digitálico, pues ambos fármacos frenan la
conducción AV (ver sección 2.4.4 Interacción con otros medicamentos y otras formas
de interacción).
Función renal en la insuficiencia cardíaca crónica
Se ha observado un deterioro reversible de la función renal durante el tratamiento con
carvedilol en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica e hipotensión arterial
(TA sistólica < 100 mmHg), cardiopatía isquémica, vasculopatía difusa o
insuficiencia renal subyacente.
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
Carvedilol debe utilizarse con precaución en los pacientes con EPOC de componente
broncoespástico que no estén recibiendo tratamiento por vía oral o inhalatoria, y sólo
si los beneficios esperados superan a los riesgos.
Los pacientes propensos al broncoespasmo pueden experimentar dificultad
respiratoria como consecuencia de un aumento de la resistencia de las vías
respiratorias al flujo aéreo. Al comenzar la administración de carvedilol, y durante la
fase de ajuste ascendente de la dosis, debe vigilarse estrechamente a los pacientes y se
procederá a reducir la dosis de carvedilol si se observa algún indicio de
broncoespasmo durante el tratamiento.
Diabetes
En los diabéticos, la administración de Coreg requiere cautela, puede ya que puede
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asociarse al empeoramiento del control de la glucemia o al enmascaramiento o la
atenuación de los signos y síntomas precoces de hipoglucemia aguda (ver sección
2.4.4 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción y 2.5 Uso en
poblaciones especiales).
Vasculopatía periférica y Fenómeno de Raynaud
Carvedilol ha de utilizarse con precaución en los pacientes con vasculopatía periférica
(por ejemplo: fenómeno de Raynaud), ya que los beta-bloqueadores pueden precipitar
o agravar los síntomas de insuficiencia arterial.
Hipertiroidismo
Al igual que otros bloqueantes β, carvedilol puede enmascarar los síntomas de
hipertiroidismo.
Bradicardia
Carvedilol puede inducir bradicardia. Si la frecuencia del pulso desciende a menos de
55 pulsaciones por minuto, debe reducirse la dosis de carvedilol.
Hipersensibilidad
Se procederá con precaución cuando se administre carvedilol a pacientes con
antecedentes de reacciones alérgicas graves o a pacientes en tratamiento de
desensibilización, puesto que los beta-bloqueadores pueden aumentar tanto la
sensibilidad frente a los alérgenos como la intensidad de las reacciones de
hipersensibilidad.
Reacciones adversas cutáneas graves
Durante el tratamiento con carvedilol se han registrado casos muy raros de reacciones
adversas cutáneas graves, como la necrólisis epidérmica tóxica (NET) y el síndrome
de Stevens-Johnson (SSJ) (v. 2.6.2 Poscomercialización - Reacciones adversas). En
pacientes que sufran reacciones adversas cutáneas graves posiblemente atribuibles al
carvedilol, se suspenderá su administración permanentemente.
Psoriasis
Los pacientes con antecedentes de psoriasis asociada al tratamiento con bloqueantes β
no deben recibir carvedilol sin haber sopesado previamente los riesgos y los
beneficios esperados.
Interacciones con otros medicamentos
Existen importantes interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas con otros
fármacos (por ejemplo: digoxina, ciclosporina, rifampicina, anestésicos,
antiarrítmicos, ver sección 2.4.4 Interacción con otros medicamentos y otras formas
de interacción para mayor detalle.
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Feocromocitoma
A los pacientes con feocromocitoma se les debe administrar un bloqueante a antes de
iniciar el tratamiento con un beta-bloqueador. carvedilol posee actividad bloqueante α
y β, pero no se tiene experiencia de su uso en esta enfermedad. Por ello, en los
pacientes con sospecha de feocromocitoma es preciso actuar con precaución al utilizar
carvedilol.
Angina variante de Prinzmetal
Los beta-bloqueadores no selectivos pueden provocar dolor torácico en los pacientes
con angina variante de Prinzmetal. Si bien la acción bloqueante α de carvedilol podría
impedir el desarrollo de tales síntomas, no existe experiencia clínica sobre su uso en
estos pacientes. Por ello, el uso de carvedilol en pacientes con sospecha de angina
variante de Prinzmetal exige precaución.
Lentes de contacto
Los portadores de lentes de contacto deben tener en cuenta la posibilidad de que
carvedilol disminuya la secreción lagrimal.
Síndrome de abstinencia
El tratamiento con carvedilol no debe suspenderse de forma brusca, especialmente en
caso de cardiopatía isquémica. Carvedilol debe retirarse de forma gradual (durante un
período de 2 semanas).
2.4.2 Abuso y dependencia del medicamento
No aplica
2.4.3 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas no se han
realizado.
Algunos efectos secundarios (p. ej.: mareo, cansancio), cuya incidencia varía mucho
de un paciente a otro, pueden alterar la capacidad para conducir o manejar
maquinaria, sobre todo al empezar el tratamiento, al aumentar la dosis, al cambiar la
medicación y si el paciente ingiere bebidas alcohólicas.
2.4.4 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacciones farmacocinéticas
Efectos del carvedilol en la farmacocinética de otros fármacos
Carvedilol es un sustrato y un inhibidor de la glicoproteína-P. Por ende, la
biodisponibilidad de medicamentos transportados por la glicoproteína-P puede
aumentar con la administración concomitante de carvedilol. Adicionalmente, la
biodisponibilidad de carvedilol puede ser modificada por inductores o inhibidores de
la glicoproteína-P.
Digoxina: En algunos estudios realizados en sujetos sanos y en pacientes con
insuficiencia cardíaca se ha evidenciado una exposición elevada de la digoxina de
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hasta 20%. En los pacientes, se ha observado un efecto significativamente mayor en
los varones que en las mujeres. Por lo tanto, el monitoreo de niveles de digoxina es
recomendado cuando se inicie el tratamiento con carvedilol, se ajuste la dosis o se
descontinúe su administración (ver sección 2.4.1 Advertencias y precauciones
generales). El carvedilol no tuvo efectos en la digoxina administrada por vía
intravenosa (i.v.).
Ciclosporina: Dos estudios en pacientes con trasplante cardíaco y renal recibiendo
ciclosporina oral han demostrado un aumento en la concentración plasmática de
ciclosporina posterior a la iniciación de carvedilol. Parece que el carvedilol aumenta
la exposición a la ciclosporina alrededor de un 10-20%. En un intento de mantener los
niveles terapéuticos de ciclosporina vía oral, un promedio de reducción del 10-20% de
la dosis de ciclosporina fue necesaria. No se conoce el mecanismo de esta interacción,
pero puede estar implicada la inhibición de la glicoproteína P intestinal por parte del
carvedilol. Debido a la variabilidad interindividual de los niveles de ciclosporina, se
recomienda que las concentraciones de ciclosporina sean monitoreadas de cerca
posterior a la iniciación de la terapia con carvedilol y que la dosis de ciclosporina
sean ajustadas según lo apropiado. En caso de administración i.v. de ciclosporina, no
se espera interacción con el carvedilol.
Efectos de otros fármacos en la farmacocinética del carvedilol
Tanto los inhibidores como los inductores del CYP2D6 y CYP2C9 pueden modificar
el metabolismo sistémico y/o presistémico de carvedilol estereo-selectivamente,
llevando a las concentraciones en plasma aumentadas o disminuidas de R y S-
carvedilol (ver sección 3.2.3 Metabolismo). Algunos ejemplos observados en
pacientes o en individuos sanos son listados abajo, pero la lista no es exhaustiva.
Rifampicina: En un estudio a 12 individuos sanos, la exposición al carvedilol
disminuyó alrededor de un 60% durante la administración concomitante de
rifampicina y se observó una disminución del efecto del carvedilol en la tensión
arterial sistólica. No se conoce el mecanismo de esta interacción, pero podría deberse
a la inducción de la glicoproteína-P, intestinal por parte de la rifampicina. Es
adecuado realizar una vigilancia estrecha de la actividad betabloqueante en pacientes
que reciben concomitantemente carvedilol y rifampicina.
Amiodarona: En un estudio in vitro con microsomas hepáticos humanos se ha
demostrado que la amiodarona y la desetilamiodarona inhibían la oxidación de R-
carvedilol y S-carvedilol. La concentración valle de R-carvedilol y S-carvedilol
aumentó significativamente, 2,2 veces, en pacientes con insuficiencia cardíaca
tratados simultáneamente con carvedilol y amiodarona, en comparación con los que
recibieron carvedilol en monoterapia. El efecto sobre el S-carvedilol se atribuyó a la
desetilamiodarona, un metabolito de la amiodarona que es un inhibidor potente del
CYP2C9. Se recomienda vigilar la actividad bloqueante en pacientes tratados con
carvedilol en asociación con amiodarona.
Fluoxetina y paroxetina: En un estudio aleatorizado, cruzado en 10 pacientes con falla
cardíaca, la co-administración de fluoxetina, un potente inhibidor de CYP2D6, resultó
en una inhibición estereoselectiva del metabolismo de carvedilol con un 77% de
aumento en la mediadel ABC del enantiómero R(+) y un aumento del 35% no
estadísticamente significativo del ABC del enantiómero S(-) en comparación con el
grupo del placebo.. Sin embargo, no hubo diferencias en efectos adversos, presión
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arterial o frecuencia cardíaca según lo observado entre grupos de tratamiento. El
efecto de una dosis única de paroxetina, un inhibidor potente del CYP2D6, sobre la
farmacocinética del carvedilol se investigó en 12 sujetos sanos después de administrar
una dosis oral única. Pese al aumento significativo de la exposición de R-carvedilol y
S-carvedilol, no se observaron efectos clínicos en estos sujetos sanos.
Interacciones farmacodinámicas
Insulina o hipoglicemiantes orales: Los agentes con propiedades β-bloqueantes
pueden potenciar los efectos de disminución de azúcar en sangre de la insulina e
hipoglicemiantes orales. Los signos y síntomas de una hipoglicemia pueden ser
enmascarados o atenuados (especialmente la taquicardia). En los pacientes que tomen
insulina o hipoglicemiantes orales, se recomienda un monitoreo regular de la glucosa
en sangre (ver sección 2.4.1 Advertencias y precauciones generales).
Agentes depresores de catecolaminas: Los pacientes que tomen tanto agentes con
propiedades β-bloqueantes y fármacos depresores de catecolaminas (ej reserpina e
inhibidores de la monoaminooxidasa IMAO) deben ser monitoreados de cerca por
signos de hipotensión y/o bradicardia severa.
Digoxina: El uso combinado de beta-bloqueadoresy digoxina puede resultar en una
prolongación aditiva de la conducción atrioventricular (AV).
Antagonistas del calcio no dihidropiridínicos, amiodarona y otros antiarrítmicos: En
combinación con carvedilol pueden aumentar el riesgo de alteraciones en la
conducción AV. Se han observado casos aislados de trastornos de la conducción (en
raras ocasiones con compromiso hemodinámico) cuando se administra el carvedilol
junto con diltiazem. Como ocurre con otros fármacos con propiedades bloqueantes
β, se recomienda hacer un ECG de control y monitorear la tensión arterial cuando el
carvedilol deba administrarse por vía oral junto con antagonistas del calcio no
dihidropiridínicos (como el verapamilo y el diltiazem), amiodarona y otros
antiarrítmicos.
Clonidina: La administración concomitante de clonidina con agentes con propiedades
β-bloqueantes puede potenciar la presión sanguínea y disminución del ritmo cardíaco.
Cuando el tratamiento concomitante con agentes con propiedades β-bloqueantes y
clonidina deba suspenderse, el agente β-bloqueante debe descontinuarse primero. La
terapia con clonidina puede entonces ser descontinuada varios días después por
medio de una disminución paulatina de la dosis.
Antihipertensivos: Como con otros agentes con actividad β-bloqueante, el carvedilol
puede potenciar el efecto de otros fármacos administrados concomitantemente que
tienen acción antihipertensiva (ej antagonistas del receptor-α1) o tienen a la
hipotensión como parte de su perfil de efectos adversos.
Agentes anestésicos: Se recomienda un monitoreo de signos vitales durante la
anestesia debido a efectos sinérgicos inotrópicos negativos y efectos hipotensivos del
carvedilol y fármacos anestésicos.
AINES: El uso concomitante de antiinflamatorios no-esteroideos (AINES) y
bloqueantes beta-adrenérgicos puede resultar en un aumento en la presión arterial y a
una afectación del control de la misma.
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Broncodilatadores beta-agonistas: Los beta-bloqueadores no-cardioselectivos pueden
contrarrestar los efectos broncodilatadores de los broncodilatadores beta-agonistas. Se
recomienda el monitoreo minucioso de los pacientes.
2.5 Uso en poblaciones especiales
2.5.1 Embarazo
En estudios en animales se ha evidenciado toxicidad para la función reproductora (v.
3.3 Datos preclínicos sobre seguridad). No se sabe si implica algún riesgo en el ser
humano.
Los beta-bloqueadores disminuyen la perfusión placentaria, lo cual puede provocar la
muerte intrauterina del feto, así como partos prematuros y fetos inmaduros. Además,
pueden producirse efectos adversos en el feto y neonato (especialmente hipoglicemia
y bradicardia). Puede haber un riesgo aumentado de complicaciones cardíacas y
pulmonares en el neonato en el periodo postnatal. Los estudios en animales no
proporcionaron evidencia alguna de que carvedilol tenga efectos teratogénicos.
No hay experiencia clínica adecuada con carvedilol en mujeres embarazadas.
Carvedilol no debería emplearse durante el embarazo a no ser que los beneficios
esperados compensen ampliamente los riesgos potenciales.
2.5.2 Lactancia
En los estudios con animales se ha comprobado que tanto carvedilol como sus
metabolitos pasan a la leche materna de la rata. En el ser humano, no se ha establecido
si el carvedilol se excreta en la leche materna. Sin embargo, la mayoría de los beta-
bloqueadores, en particular los lipófilos, pasarán a la leche materna en grado variable.
Así pues, no se recomienda la lactancia materna si se administra carvedilol.
2.5.3 Uso en pediatría
V. 2.2.1 Pautas posológicas especiales / Niños.
2.5.4 Uso en geriatría
En un estudio en pacientes hipertensos ancianos se demostró que no existen
diferencias en el perfil de eventos adversos en comparación con pacientes más
jóvenes. En otro estudio, que incluyó a pacientes ancianos con cardiopatía coronaria,
no se hallaron diferencias en los eventos adversos notificados en comparación con los
notificados por los pacientes más jóvenes.
Así pues, no es preciso el ajuste de la dosis inicial en la población geriátrica (v. 2.2.1
Pautas posológicas especiales).
2.5.5 Insuficiencia renal
Durante el tratamiento prolongado con carvedilol se mantienen el riego sanguíneo
renal autorregulado y la filtración glomerular. En pacientes con insuficiencia renal
moderada o grave, no es preciso modificar las pautas de administración del carvedilol
(v. 2.2.1 Pautas posológicas especiales).
2.5.6 Insuficiencia hepática
El carvedilol está contraindicado en pacientes con disfunción hepática clínicamente
manifiesta (v. 2.3 Contraindicaciones).
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En un estudio farmacocinético realizado en pacientes cirróticos, se demostró que la
exposición (ABC) al carvedilol aumentó 6,8 veces en pacientes con insuficiencia
hepática en comparación con los sujetos sanos.
2.5.7 Pacientes diabéticos
Los beta-bloqueadores pueden aumentar la resistencia a la insulina y enmascarar los
síntomas de hipoglucemia. Sin embargo, muchos estudios han evidenciado que beta-
bloqueadores vasodilatadores como el carvedilol se asocian a efectos más favorables
en la glucosa y el lipidograma.
Se ha demostrado que el carvedilol tiene un efecto moderado de sensibilización a la
insulina y que puede atenuar algunas manifestaciones del síndrome metabólico.
2.6 Reacciones adversas
2.6.1 Ensayos clínicos
Las reacciones adversas se enumeran conforme a la clase de órganos y sistemas del
MedDRA y la categoría de frecuencia del CIOMS:
Muy frecuente ≥1/10
Frecuente >1/100 y <1/10)
Poco frecuente ≥1/1.000 y <1/100
Rara >1/10.000 y <1/1.000)
Muy rara <1/10.000
La tabla 1 resume los efectos secundarios notificados en asociación al uso del
carvedilol en ensayos clínicos fundamentales con las siguientes indicaciones:
insuficiencia cardíaca crónica, disfunción ventricular izquierda después de un infarto
agudo de miocardio, hipertensión arterial y tratamiento a largo plazo de la cardiopatía
coronaria.
Tabla 1 Reacciones adversas en ensayos clínicos
Clase de órganos y sistemas Reacción adversa Frecuencia
Trastornos de la sangre y del
sistema linfático
Anemia Frecuente
Trombocitopenia Rara
Leucopenia Muy rara
Trastornos cardíacos Insuficiencia cardíaca Muy frecuente
Bradicardia Frecuente
Hipervolemia Frecuente
Sobrecarga de líquidos Frecuente
Bloqueo auriculoventricular Poco frecuente
Angina de pecho Poco frecuente
Trastornos oculares Deterioro visual Frecuente
Disminución de la lagrimación (ojo
seco)
Frecuente
Irritación ocular Frecuente
Trastornos gastrointestinales Náuseas Frecuente
Diarrea Frecuente
Vómitos Frecuente
Dispepsia Frecuente
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Clase de órganos y sistemas Reacción adversa Frecuencia
Dolor abdominal Frecuente
Estreñimiento Poco frecuente
Sequedad de boca Rara
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar de
administración
Astenia (fatiga) Muy frecuente
Edema Frecuente
Dolor Frecuente
Trastornos hepatobiliares Aumento de la concentración de
alanina-aminotransferasa (ALT),
aspartato-aminotransferasa (AST) y
γ-glutamiltransferasa (GGT)
Muy rara
Trastornos del sistema
inmunitario
Hipersensibilidad (reacciones
alérgicas)
Muy rara
Infecciones e infestaciones Neumonía Frecuente
Bronquitis Frecuente
Infección de las vías respiratorias
altas
Frecuente
Infección urinaria Frecuente
Trastornos del metabolismo y
de la nutrición
Aumento de peso Frecuente
Hipercolesterolemia Frecuente
Afectación del control de la
glucemia (hiperglucemia,
hipoglucemia) en pacientes con
diabetes preexistente
Frecuente
Trastornos
musculoesqueléticos y del
tejido conjuntivo
Dolor en las extremidades Frecuente
Trastornos del sistema
nervioso:
Mareos Muy frecuente
Cefalea Muy frecuente
Síncope, presíncope Frecuente
Parestesias Poco frecuente
Trastornos psiquiátricos Depresión, estado de ánimo
deprimido
Frecuente
Trastornos del sueño Poco frecuente
Trastornos renales y urinarios Fracaso renal y alteraciones de la
función renal en pacientes con
vasculopatía difusa o insuficiencia
renal de fondo
Frecuente
Trastornos de la micción Rara
Trastornos del sistema
reproductor y de la mama
Disfunción eréctil Poco frecuente
Trastornos respiratorios,
torácicos y mediastínicos
Disnea Frecuente
Edema pulmonar Frecuente
Asma en pacientes predispuestos Frecuente
Congestión nasal Rara
Trastornos de la piel y del
tejido subcutáneo
Reacciones cutáneas (por ejemplo:
exantema alérgico, dermatitis,
urticaria, prurito, lesiones cutáneas
psoriásicas y similares al liquen
plano)
Poco frecuente
Trastornos vasculares Hipotensión arterial Muy frecuente
Hipotensión arterial ortostática Frecuente
Trastornos de la circulación Frecuente
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Clase de órganos y sistemas Reacción adversa Frecuencia
periférica (extremidades frías,
vasculopatía periférica,
empeoramiento de la claudicación
intermitente y fenómeno de
Raynaud)
Hipertensión arterial Frecuente
Descripción de determinadas reacciones adversas
La frecuencia de reacciones adversas no depende de la dosis, con la excepción de los
mareos, el deterioro visual y la bradicardia. Los mareos, el síncope, la cefalea y la
astenia suelen ser leves, y es más probable que aparezcan al principio del tratamiento.
En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, al realizar el ajuste ascendente de
la dosis de carvedilol puede producirse un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca
y retención de líquidos (v. 2.4 Advertencias y precauciones).
En pacientes con disfunción ventricular izquierda posterior a un infarto agudo de
miocardio, la insuficiencia cardíaca fue un evento adverso notificado muy
frecuentemente tanto en los pacientes que recibieron placebo (14,5%) como en los
tratados con carvedilol (15,4%).
Se ha observado un deterioro reversible de la función renal durante el tratamiento con
carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con tensión arterial baja,
cardiopatía isquémica y vasculopatía difusa o insuficiencia renal subyacente
(v. 2.4 Advertencias y precauciones).
2.6.2 Poscomercialización
Se han identificado los siguientes eventos adversos durante el uso del carvedilol desde
la comercialización. Dado que estos eventos notificados proceden de una población de
tamaño indeterminado, no siempre es posible calcular de manera fiable su frecuencia
o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Tabla 2: Efectos adversos observados post-comercialización
Sistema Efecto adverso
Metabolismo y trastornos de la nutrición Debido a las propiedades β-bloqueantes,
también es posible que se manifieste una
diabetes mellitus latente, que una diabetes
manifiesta se agrave, y que se inhiba la
contrarregulación de la glucosa en sangre.
Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo
Alopecia.
Reacciones cutáneas graves (necrólisis
epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-
Johnson) (v. 2.4 Advertencias y
precauciones).
Desórdenes renales y urinarios Se han reportado casos aislados de
incontinencia urinaria en mujeres, que se
han resuelto discontinuando el
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tratamiento.
2.7 Sobredosis
Síntomas y signos de sobredosis
En caso de sobredosis de carvedilol, puede aparecer hipotensión arterial grave,
bradicardia, insuficiencia cardíaca, choque cardiógeno y parada cardíaca. Es posible
también que se presenten problemas respiratorios, broncoespasmo, vómitos,
disminución del grado de consciencia y convulsiones generalizadas.
Tratamiento de la sobredosis
Se debe vigilar a los pacientes para detectar la aparición de los signos y síntomas
antes mencionados y se los debe tratar según el criterio de los médicos que los
atienden y conforme a la práctica que se sigue habitualmente en caso de sobredosis de
beta-bloqueadores (por ejemplo: atropina, estimulación eléctrica transvenosa,
glucagón, inhibidores de la fosfodiesterasa como la amiodarona o la milrinona,
simpaticomiméticos β.
Nota importante
En caso de intoxicación grave con insuficiencia circulatoria aguda (choque), el
tratamiento de apoyo debe prolongarse durante un período lo suficientemente largo,
ya que es de esperar que aumente la semivida de eliminación y la redistribución del
carvedilol a partir de los compartimientos profundos. La duración del tratamiento de
apoyo dependerá de la intensidad de la sobredosis, pero en cualquier caso debe
mantenerse hasta que la situación clínica del paciente se haya estabilizado de nuevo.
3. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
3.1 Propiedades farmacodinámicas
3.1.1 Mecanismo de Acción
El carvedilol es un antiadrenérgico de acción múltiple con propiedades inhibidoras de
los receptores adrenérgicos α1, β1 y β2. El carvedilol ha demostrado tener efectos
organoprotectores. Es un potente antioxidante que neutraliza los radicales libres de
oxígeno. El carvedilol es una mezcla racémica de dos enantiómeros, R(+) y S(-), que
poseen ambos idénticas propiedades antioxidantes y bloqueantes de los receptores
adrenérgicos α. El carvedilol ejerce en el ser humano efectos antiproliferativos sobre
las células de la musculatura lisa vascular.
En los estudios clínicos se ha observado una disminución de la agresión oxidativa
(«estrés oxidativo»), determinada a través de diversos marcadores, durante el
tratamiento prolongado con carvedilol.
La actividad bloqueante de los receptores adrenérgicos β no es selectiva de los
receptores β1 y β2, y se asocia únicamente al enantiómero S(-).
El carvedilol carece de actividad simpaticomimética intrínseca, pero (al igual que el
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propranolol) posee propiedades estabilizantes de las membranas. Inhibe el sistema
renino-angiotensino-aldosterónico a través del bloqueo β, que disminuye la liberación
de renina y evita así la retención de líquidos.
El carvedilol disminuye las resistencias vasculares periféricas a través del bloqueo
selectivo de los receptores α1. Atenúa el aumento de la tensión arterial provocado por
la fenilefrina (agonista α1), pero no el provocado por la angiotensina II.
El carvedilol no altera el lipidograma, y mantiene el cociente normal entre las
lipoproteínas de alta y de baja densidad (HDL/LDL).
3.1.2 Ensayos clínicos / Eficacia
En los estudios clínicos efectuados se han obtenido los siguientes resultados con el
carvedilol:
Hipertensión arterial
El carvedilol disminuye la presión arterial en las personas hipertensas por su acción
combinada de bloqueo β y vasodilatación mediada por los receptores α1. Algunas de
las limitaciones de los beta-bloqueadores tradicionales no parecen afectar a algunos
beta-bloqueadores vasodilatadores, como el carvedilol. La reducción de la presión
arterial no se asocia a un aumento concomitante de la resistencia periférica total,
como se observa con los bloqueantes β puros. La frecuencia cardíaca disminuye
ligeramente. El flujo sanguíneo renal y la función renal se mantienen en los
hipertensos. Se ha demostrado que el carvedilol mantiene el volumen sistólico y
reduce la resistencia periférica total. Con el carvedilol no se ve comprometido el riego
sanguíneo a los distintos órganos y lechos vasculares, como los riñones, la
musculatura esquelética, los antebrazos, las piernas, la piel, el cerebro o las arterias
carótidas. Además, es menor la incidencia de sensación de frío en las extremidades y
fatiga precoz durante el ejercicio físico. El efecto antihipertensivo del carvedilol a
largo plazo está documentado en diversos estudios comparativos de diseño doble
ciego.
Insuficiencia renal
Varios estudios no comparativos han demostrado que el carvedilol es eficaz en los
pacientes con hipertensión arterial de origen renal. Esto también es válido para los
pacientes con insuficiencia renal crónica, los sometidos a hemodiálisis o después del
trasplante renal. El carvedilol provoca una reducción gradual de la tensión arterial
tanto los días de diálisis como el resto de días, y los efectos de reducción de la tensión
arterial son comparables a los observados en pacientes con función renal normal.
Considerando los resultados obtenidos en ensayos comparativos en pacientes
sometidos a hemodiálisis, se llegó a la conclusión de que el carvedilol es más eficaz
que los antagonistas del calcio y se tolera mejor que éstos.
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Cardiopatía isquémica
En los pacientes con cardiopatía isquémica, se han demostrado para el carvedilol
efectos antianginosos y antisquémicos (mejora del tiempo total de ejercicio, tiempo
transcurrido hasta el descenso de 1 mm del segmento ST y tiempo transcurrido hasta
la aparición de la angina de pecho), que se mantuvieron durante el tratamiento a largo
plazo. En los estudios hemodinámicos a corto plazo se ha demostrado que el
carvedilol reduce de forma significativa la demanda miocárdica de oxígeno y la
hiperactividad simpática. Disminuye, además, tanto la precarga miocárdica (presión
arterial pulmonar y presión de enclavamiento capilar pulmonar) como la poscarga
miocárdica (resistencia periférica total).
Insuficiencia cardíaca crónica
El carvedilol reduce de forma significativa la mortalidad global por todas las causas y
la necesidad de hospitalización por causas cardiovasculares. Aumenta, además, la
fracción de expulsión y mejora los síntomas en los pacientes con insuficiencia
cardíaca crónica de causa isquémica o no. El efecto del carvedilol es dependiente de
la dosis.
Insuficiencia renal
El carvedilol reduce la morbilidad y la mortalidad en pacientes con miocardiopatía
dilatada (miocardiopatía congestiva) sometidos a diálisis. Un metanálisis de ensayos
clínicos comparativos con placebo que incluyó a un gran número de pacientes
(>4.000) con nefropatía crónica leve o moderada respalda el tratamiento con
carvedilol de pacientes con disfunción ventricular izquierda, con o sin insuficiencia
cardíaca sintomática, para reducir la tasa de mortalidad por todas las causas así como
los eventos relacionados con la insuficiencia cardíaca.
3.2 Propiedades farmacocinéticas
3.2.1 Absorción
Después de la administración oral de una cápsula de 25 mg a sujetos sanos, el
carvedilol se absorbe rápidamente y se alcanza una concentración plasmática máxima
(Cmáx) de 21 mg/L al cabo de aproximadamente 1.5 horas (tmáx). Los valores de la
Cmáx se relacionan con la dosis de manera lineal. Después de la administración oral, el
carvedilol sufre un considerable metabolismo de primer paso, lo que hace que su
biodisponibilidad absoluta sea de aproximadamente el 25% en los varones sanos. El
carvedilol es un racemato, y el enantiómero S(-) parece ser metabolizado más
rápidamente que el enantiómero R(+), con una biodisponibilidad oral absoluta del
15%, en comparación con el 31% en el caso del enantiómero R(+). La concentración
plasmática máxima de R-carvedilol es aproximadamente dos veces mayor que la de S-
carvedilol.
En estudios in vitro se ha demostrado que el carvedilol es un sustrato de la
glicoproteína P, una bomba de expulsión. El papel de la glicoproteína P en la
eliminación del carvedilol se confirmó también in vivo en sujetos sanos.
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3.2.2 Distribución
El carvedilol es una sustancia lipófila, con una unión a las proteínas plasmáticas del
orden del 95%. Su volumen de distribución es de aproximadamente 1.5- 2 L/kg.
3.2.3 Metabolismo
En el ser humano, el carvedilol sufre una amplia metabolización en la que se forman
diversos metabolitos, eliminados sobre todo por vía biliar. En los animales se ha
descrito circulación enterohepática del fármaco original.
El carvedilol se metaboliza ampliamente en el hígado. La glucuronidación es una de
sus principales reacciones metabólicas. La desmetilación y la hidroxilación en el
anillo fenólico originan 3 metabolitos con actividad bloqueante de los receptores
adrenérgicos β. Según los resultados de los estudios preclínicos, el metabolito 4’-
hidroxifenol tiene un efecto bloqueante β unas 13 veces mayor que el del carvedilol.
Sin embargo los tres metabolitos activos ejercen una actividad vasodilatadora débil en
comparación con el carvedilol. En el ser humano, las concentraciones de los tres
metabolitos activos son unas 10 veces menores que las de la sustancia original. Dos
de los metabolitos hidroxi-carbazólicos del carvedilol tienen una potencia
antioxidante sumamente alta, entre 30 y 80 veces mayor que la del carvedilol.
En estudios farmacocinéticos en el ser humano se ha demostrado que el metabolismo
oxidativo del carvedilol es estereoselectivo. Los resultados de un estudio in vitro
indicaron que diferentes isoenzimas del citocromo P450 pueden estar implicadas en
los procesos de oxidación e hidroxilación, como CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1,
CYP2C9 y CYP1A2.
En estudios en voluntarios sanos y en pacientes, se ha demostrado que el enantiómero
R es metabolizado predominantemente por el CYP2D6, y el enantiómero S es
metabolizado principalmente por CYP2D6 y CYP2C9.
Polimorfismo genético
Los resultados de estudios farmacocinéticos clínicos en sujetos humanos han
demostrado que el CYP2D6 desempeña una función importante en metabolismo de R-
carvedilol y S-carvedilol. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas de
R-carvedilol y S-carvedilol aumentan en los sujetos que son metabolizadores lentos
respecto a CYP2D6. La importancia del genotipo del CYP2D6 en la farmacocinética
de R-carvedilol y S-carvedilol se confirmó en estudios farmacocinéticos
poblacionales, mientras que otros estudios no confirmaron esta observación. Se llegó
a la conclusión de que el polimorfismo genético del CYP2D6 quizá tiene una
importancia clínica limitada.
3.2.4 Eliminación
Después de la administración de una dosis oral única de 50 mg de carvedilol, cerca
del 60% se secreta en la bilis y se elimina por las heces en forma de metabolitos en un
plazo de 11 días. Tras administrar una dosis oral única, sólo cerca del 16% se excreta
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en la orina en forma de carvedilol o sus metabolitos. La excreción urinaria del
fármaco inalterado representa <2%. Después de la infusión i.v. de 12,5 mg a
voluntarios sanos, el aclaramiento plasmático del carvedilol llega aproximadamente a
600 ml/min, y la semivida de eliminación está en torno a las 2,5 horas. La semivida de
eliminación de una cápsula de 50 mg observada en los mismos individuos fue de
6,5 horas, lo que corresponde de hecho a la semivida de absorción de la cápsula. Tras
la administración oral, el aclaramiento total de S-carvedilol es aproximadamente 2
veces mayor que el aclaramiento de R-carvedilol.
3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales
Niños
La investigación en pacientes pediátricos ha demostrado que el aclaramiento ajustado
en función del peso es significativamente mayor en los pacientes pediátricos que en
los adultos.
Insuficiencia renal
En los hipertensos con insuficiencia renal, el ABC (área bajo la curva de
concentración plasmática y tiempo), la semivida de eliminación y la concentración
plasmática máxima no cambian significativamente. La eliminación renal del fármaco
inalterado disminuye en los pacientes con insuficiencia renal, pero las alteraciones
farmacocinéticas son escasas.
El carvedilol no se elimina durante la diálisis porque no atraviesa la membrana de
diálisis, probablemente debido a su elevado grado de fijación a las proteínas
plasmáticas.
Insuficiencia hepática
V. 2.3 Contraindicaciones y 2.5.6 Uso en poblaciones especiales / Insuficiencia
hepática
Insuficiencia cardiaca
En un estudio con 24 pacientes japoneses con insuficiencia cardíaca el aclaramiento
del R y S-carvedilol fue significativamente más bajo que el previamente estimado en
voluntarios sanos. Estos resultados sugieren que la farmacocinética del R y S-
carvedilol está significativamente afectada en la insuficiencia cardíaca.
Ancianos
La edad no tiene un efecto estadísticamente significativo en la farmacocinética del
carvedilol en pacientes hipertensos.
Uso en niños
Existen pocos datos sobre la farmacocinética del carvedilol en los niños y
adolescentes menores de 18 años.
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Pacientes diabéticos
En los hipertensos con diabetes no-insulinodependiente no se ha comprobado ninguna
influencia del carvedilol sobre la glucemia en ayunas, la glucemia posprandial, la
glucohemoglobina A1 o la necesidad de modificar la dosis de los antidiabéticos.
En los pacientes con diabetes no-insulinodependiente, el carvedilol no alteró de forma
estadísticamente significativa la prueba de tolerancia a la glucosa. En los hipertensos
no diabéticos con alteración de la sensibilidad a la insulina (síndrome X), el carvedilol
mejoró la sensibilidad a la insulina. Los mismos resultados se han descrito también en
los hipertensos con diabetes no-insulinodependiente.
3.3 Datos preclínicos sobre seguridad
3.3.1 Carcinogenicidad
En los estudios de carcinogenia realizados con ratas y ratones, utilizando dosis de
hasta 75 mg/kg/d y hasta 200 mg/kg/d respectivamente (38 a 100 veces, la dosis
máxima recomendada para el ser humano), el carvedilol no tuvo efecto carcinogénico.
3.3.2 Mutagenicidad
El carvedilol no fue mutágeno en las pruebas realizadas in vitro e in vivo con
mamíferos y otros animales.
3.3.3 Trastornos de la fertilidad
La administración de carvedilol en ratas adultas hembras en dosis tóxicas (≥200
mg/kg, ≥100 veces la dosis máxima recomendada para el ser humano) resultó en
discapacidad para fertilidad (dificultades de apareamiento, menor número de cuerpos
lúteos, implantaciones y respuestas embrionarias).
3.3.4 Teratogenicidad
No hay evidencia por los estudios en animales de que el carvedilol tenga efectos
teratogénicos. Las dosis superiores a 60 mg/kg (>30 veces la dosis máxima
recomendada para el ser humano) provocaron retrasos en el desarrollo y el
crecimiento físico de la prole. Se observó embriotoxicidad (aumento del número de
muertes tras la implantación), pero no malformaciones, en ratas y conejos tratados con
dosis de 200 mg/kg y 75 mg/kg respectivamente (38 a 100 veces, la dosis máxima
recomendada para el ser humano).
4. DATOS FARMACÉUTICOS
4.1 Conservación
Este medicamento no deberá utilizarse después de la fecha de caducidad, indicada con
EXP en el envase. Almacénese en el empaque original (sensible a la luz). Veáse
también el envase exterior para condiciones de almacenamiento.
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4.2 Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación
Eliminación de medicamentos no utilizados/caducados
La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse a un
mínimo. Los medicamentos no deben eliminarse a través de las aguas residuales, y su
eliminación con los residuos domésticos también debe evitarse. Utilice los sistemas de
recogida establecidos si los hay en su localidad.
4.3 Presentación
Tabletas 6,25 mg 28
Tabletas 12,5 mg 28
Tabletas 25 mg 28
Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños
Información de Marzo de 2014
Fabricado por: Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Río de Janeiro, Brasil.