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ROL DEL POLIMORFISMO Q192R DE LA ENZIMA PARAOXONASA-1 EN LA SUSCEPTIBILIDAD A DETERIORO COGNITIVO EN TRABAJADORES AGRÍCOLAS EXPUESTOS A PLAGUICIDAS ORGANOFOSFORADOS EN LA IV REGIÓN, CHILE Role of Q192R polymorphism of Paraoxonase-1 enzyme in susceptibility to cognitive impairment in agricultural workers exposed to organophosphate pesticides in the IV Region, Chile Zúñiga-Venegas L. Corral-Zavala S. Ramírez M & Pancetti F. Laboratorio de Neurotoxicología Ambiental. Departamento de Ciencias Biomédicas Facultad de Medicina. Universidad Católica del Norte. Coquimbo – Chile *:Expuestos (N=85) :Controles (N=93) * * Medición Actividades Enzimáticas Población de Estudio * * Los plaguicidas organofosforados (OPs) son ampliamente utilizados en la IV región de Coquimbo debido a que es la principal región con actividad agrícola del norte del Chile. Esto se ve reflejado en el número anual de intoxicaciones agudas, la cuales están por sobre la media del país, lo que implica que un alto número de personas están expuestas a estos químicos no solo a nivel ambiental sino que también de manera laboral. Estudios realizados sobre situaciones de exposición aguda o crónica a estos compuestos han revelado numerosos efectos de salud atribuidos principalmente a la inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE), enzima que participa de los procesos de neurotransmisión central y periférica. Así, a nivel central, los efectos neurológicos y neuropsicológicos producto esta inhibición han sido ampliamente documentados. Por otro lado, se ha descrito la capacidad del plasma sanguíneo de metabolizar numerosos plaguicidas OPs, capacidad que posteriormente fue atribuida a la enzima paraoxonasa-1 (PON1), una esterasa sérica importante en la ruta de detoxificación de estos compuestos. La actividad catalítica de PON1 varía ampliamente en la población debido a un polimorfismo en su secuencia genética, el Q192R, que afectaría ampliamente la sensibilidad de los individuos expuestos, por lo cual se ha propuesto como un biomarcador de susceptibilidad. Este trabajo busca dilucidar el rol del polimorfismo Q192R de la enzima PON1 en el desempeño cognitivo de trabajadores agrícolas expuestos a compuestos OPs, ya que se ha descrito que los individuos con genotipo QQ , son menos eficientes en el metabolismo de Clorpirrifos, el principal plaguicida OP utilizado en la IV región de Chile y a nivel mundial. Batería neuropsicológica Hidrólisis de a) paraoxón, b) diazoxón y c) fenilacetato por la enzima PON1. Hidrólisis de acetiltiocolina por la enzima AChE y ChE en tiocolina + acetilo (a), y formación del producto coloreado (acido tionitrobenzoico) mediante el reactivo de Ellman (DTNB) (b). DTNB b. s-nitrobenzoic acid 406 nm Thiocholine Phenylacetate Phenol Acetic acid Paraoxon p-Nitrophenol 412 nm Diethyl phosphate Plasmatic paraoxonase Plasmatic paraoxonase Diazoxon IMHP 270 nm Diethyl phosphate Plasmatic paraoxonase a. Thiocholine Acetylthiocholine a. b. c. Genotipado Estado mental general Memoria Atención Praxis Coordinación motora Función ejecutiva Lenguaje Estado de ánimo 1 6 6 2 6 2 ÁREA COGNITIVA ÁREA COGNITIVA = 7 1 31 PRUEBAS Fig 1. Distribución de los individuos deteriorados por área Fig 3. Distribución del porcentaje de los individuos deteriorados en las áreas dependientes estadísticamente del genotipo PON1Q192R. Resultados Metodología Introducción Estudios previos han demostrado la gran variabilidad de la capacidad metabólica de la PON1 pudiéndose identificar individuos con alta, media o baja actividad de la enzima. En este contexto, este trabajo estudia el efecto del polimorfismo Q192R de la PON1 (al cual se le ha atribuido modular la eficiencia catalítica de la enzima), sobre el desempeño cognitivo de 93 trabajadores agrícolas expuestos a plaguicidas OP y 85 no expuestos de la IV Región de Chile y sus niveles de actividad de las colinesterasas (AChE y ChE). Un reciente estudio de nuestro grupo ha determinado por primera vez en Chile, el status PON1 de un grupo de trabajadores agrícolas, el cual implica conocer no solo la frecuencia alélica de este polimorfismo sino que también la eficiencia catalítica y niveles circulantes de la enzima (genotipo y fenotipo) revelando que son los individuos con genotipo QQ los predominantes en la población estudiada y que serían precisamente éstos los menos eficientes en la metabolización del Clorpirrifos, el principal plaguicida utilizado en la IV región. De la batería neuropsicológica, nuestro estudio reveló que en la mayoría de las pruebas, los individuos del grupo expuesto presentan un desempeño menor a los del grupo no expuesto. Además, los individuos deteriorados se concentran consistentemente en el grupo expuesto. Estos resultados concuerdan con numerosos estudios donde se ha establecido la relación entre deterioro cognitivo y exposición a compuestos OPs. El rol del polimorfismo Q192R de la PON1 no ha quedado fehacientemente establecido en el deterioro general, sin embargo nos revela que debemos poner especial cuidado en los individuos con genotipo QQ (o portadores del alelo Q) ya que son éstos los que muestran significativamente un mayor porcentaje de deteriorados en áreas como atención, función ejecutiva y coordinación motora. Los recientes trabajos de nuestro laboratorio, pioneros en su área a nivel nacional, nos aportan valiosa información en términos de salud laboral y toxicología ambiental, ya que literatura tanto médica como científica ha vinculado la exposición a OPs con el desarrollo de numerosas enfermedades neurológicas y neurodegenerativas de alta complejidad y costosos tratamientos cuya sintomatología primaria es el deterioro cognitivo (e.g. Alzheimer, Parkinson, polineuropatías, etc). Por ende, se hace imprescindible la monitorización de los trabajadores expuestos a compuestos tóxicos y la identificación de biomarcadores que nos permitan el desarrollo de una medicina preventiva. •Los trabajadores agrícolas de la IV región de Chile presentan deterioro cognitivo debido a la exposición crónica a plaguicidas OPs. •Los individuos con genotipo QQ (o portadores del alelo Q) presentan un mayor deterioro cognitivo en áreas como atención, función ejecutiva y coordinación motora. •Debido a que el Status PON1 se ha propuesto como indicador de susceptibilidad a la toxicidad de OPs, su biomonitorización debiera garantizarse en trabajadores agrícolas, lo que permitiría identificar particularmente a aquellos que se encuentran con un elevado riesgo de padecer efectos adversos relacionados con la exposición a OPs como deterioro cognitivo, precursor del desarrollo de numerosas y complejas enfermedades de origen neurológico. Proyecto FONDECYT 3120231 - Proyecto FONDEF D09I1057 Discusión Conclusión Agradecimientos Fig 1. Distribución de los individuos deteriorados por área neurológica en expuestos y no expuestos. Normal Deteriorado Los valores p fueron calculados mediante el test X 2 de independencia. *: p<0,05; **: p<0,01; ***: p<0,001. Fig 2. Distribución general de deterioro cognitivo en expuestos y no expuestos. Los valores p fueron calculados mediante el test X 2 de independencia (α=0,05). ***: p<0,001. Normal Límite normal/deterioro Deterioro leve Deterioro moderado/severo las áreas dependientes estadísticamente del genotipo PON1Q192R. X 2 de independencia. * 0,05; **0,01.
![[VEM2014] PolymorphicView: Visualizando o uso do Polimorfismo em Projetos de Software](https://static.documents.pub/doc/80x56/559580251a28abc73b8b4598/vem2014-polymorphicview-visualizando-o-uso-do-polimorfismo-em-projetos-de-software.jpg)
