Ru.Doc.09.03netoncology.ru/.uploads/press/journals/oncourology/archiv/2010_04/Onko... · CONTENTS...

2010

ISSN 1726-9776

Лечение костныхметастазов рака почки

Прогнозирование осложнений радикальной цистэктомии

Лечение гормонорефрактерного рака предстательной железы

Диагностика и лечение опухолей яичка у детей

4

Ru.Doc.09.03.05

И З Д А Н И Е О Б Щ Е Р О С С И Й С К О Й О Б Щ Е С Т В Е Н Н О Й О Р Г А Н И З А Ц И И « Р О С С И Й С К О Е О Б Щ Е С Т В О О Н К О У Р О Л О Г О В »Журнал включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов,

в которых публикуются основные научные результаты диссертаций

на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

ЕЖЕКВАРТАЛЬНЫЙ

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ

ЖУРНАЛОНКОУРОЛОГИЯГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР

проф., докт. мед. наук,

засл. деят. науки РФ Б.П. Матвеев

ЗАМЕСТИТЕЛИ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА

член-корр. РАМН, проф. Ю.Г. Аляев

проф., докт. мед. наук О.Б. Карякин

член-корр. РАМН, проф. О.Б. Лоран

проф., докт. мед. наук И.Г. Русаков

ОТВЕТСТВЕННЫЙ СЕКРЕТАРЬ

проф., докт. мед. наук Б.Я. Алексеев

РЕДАКТОРЫ ОТ СТРАН СНГ

проф., докт. мед. наук

А.С. Переверзев (Украина)

проф., докт. мед. наук

О.Г. Суконко (Беларусь)

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ

докт. мед. наук Б.В. Бухаркин (Москва)

проф., докт. мед. наук Е.И. Велиев (Москва)

проф., докт. мед. наук А.З. Винаров (Москва)

проф., докт. мед. наук Р.Х. Галеев (Казань)

проф., докт. мед. наук С.П. Даренков (Москва)

проф., докт. мед. наук А.В. Зырянов (Екатеринбург)

В.П. Изгейм (Тюмень)

проф., докт. мед. наук А.Д. Каприн (Москва)

канд. мед. наук П.А. Карлов (С.-Петербург)

проф., докт. мед. наук М.И. Коган (Ростов-на-Дону)

канд. мед. наук В.О. Магер (Екатеринбург)

проф., докт. мед. наук В.Б. Матвеев (Москва)

проф., докт. мед. наук В.М. Моисеенко (С.-Петербург)

проф., докт. мед. наук С.Б. Петров (С.-Петербург)

канд. мед. наук А.Н. Понукалин (Саратов)

проф., докт. мед. наук С.А. Тюляндин (Москва)

проф., докт. мед. наук К.М. Фигурин (Москва)

канд. мед. наук Ю.Н. Хризман (Уфа)

проф., докт. мед. наук Л.В. Шаплыгин (Москва)

EDITOR-IN-CHIEF

Prof. B.P. Matveev, Honored Scientist of the Russian

Federation

DEPUTIES EDITOR-IN-CHIEF

Corr. Member of RAMS, Prof. Yu.G. Alyaev

Prof. O.B. Karyakin

Corr. Member of RAMS, Prof. O.B. Loran

Prof. I.G. Rusakov

EXECUTIVE EDITOR

Prof. B.Ya. Alekseyev

EDITORS FROM CIS COUNTRIES

Prof. A.S. Pereverzev

(Ukraine)

Prof. O.G. Sukonko

(Belarus)

EDITORIAL BOARD

B.V. Bukharkin (Moscow)

Prof. E.I. Veliyev (Moscow)

Prof. A.Z. Vinarov (Moscow)

Prof. R.Kh. Galeyev (Kazan)

Prof. S.P. Darenkov (Moscow)

Prof. A.V. Zyryanov (Yekaterinburg)

V.P. Izgeim (Tyumen)

Prof. A.D. Kaprin (Moscow)

P.A. Karlov (Saint Petersburg)

Prof. M.I. Kogan (Rostov-on-Don)

V.O. Mager (Yekaterinburg)

Prof. V.B. Matveev (Moscow)

Prof. V.M. Moiseyenko (Saint Petersburg)

Prof. S.B. Petrov (Saint Petersburg)

A.N. Ponukalin (Saratov)

Prof. S.A. Tyulandin (Moscow)

Prof. K.M. Figurin (Moscow)

Yu.N. Khrisman (Ufa)

Prof. L.V. Shaplygin (Moscow)

’10Адрес редакции:Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж.Тел./факс: +7 (499) 929-96-19www.abvpress.rue-mail: [email protected]

Статьи направлять по адресу:Москва, Каширское шоссе, д. 24, проф. Б.П. Матвеевуwww.netoncology.rue-mail: [email protected]

Заведующая редакцией А.Г. ШегайРедактор-координатор Б.Ш. Камолов

Редактор Н.В. ЧерножуковаКорректор А.Ф. ФоминаДизайн и верстка Е.В. СтепановаСлужба подписки и распространения В.Ю. Тимохина, +7 (499) 929-96-19,[email protected]Служба рекламы В.А. Клюковкин, +7 (499) 929-96-19,[email protected]

Журнал зарегистрированв Федеральной службе по надзорув сфере связи, информационных технологийи массовых коммуникаций (Роскомнадзор)ПИ № ФС 77-36986 от 21 июля 2009 г.

При полной или частичной перепечатке материалов ссылка на журнал «Онкоурология» обязательна.

Редакция не несет ответственностиза содержание публикуемых рекламных материалов.

В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции.

ISSN 1726-9776Онкоурология. 2010. №4. 1—104

© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2010Подписной индекс в каталоге «Пресса России» – 42169

Отпечатано в типографииООО «Графика»

Тираж 3000 экз.

4

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ

Рак почкиА.С. Семков, А.Н. Махсон, С.Б. Петерсон, В.И. Широкорад, М.Ю. Щупак

Хирургическое лечение костных метастазов рака почки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

Б.Я. Алексеев, А.С. КалпинскийПрименение таргетных препаратов в лечении метастатического рака почки:последовательное назначение или комбинация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Д.А. Носов, Е.С. Яковлева, Д.А. Атаева, Л.Н. Любченко, С.А. ТюляндинМолекулярно-биологические факторы прогноза и эффективности лекарственноголечения при диссеминированном раке почки. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23

А.М. Попов, О.Б. Карякин, Н.А. ГорбаньСобственный опыт применения комбинации бевацизумаб + интерферон α-2Ау больных диссеминированным почечно-клеточным раком . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

Рак мочевого пузыряК.Н. Сафиуллин, Н.А. Горбань, О.Б. Карякин, В.В. Пугачев

Клиническое значение некоторых иммуногистохимических маркеров принемышечно-инвазивном раке мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

С.А. Красный, О.Г. Суконко, С.Л. Поляков, А.И. Ролевич, А.А. Минич,А.С. Мавричев, А.Н. Волков, Л.В. Мириленко

Предикторы ранних тяжелых осложнений радикальной цистэктомии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

Рак предстательной железыН.А. Горбань, А.О. Карякин

Факторы прогноза при раке предстательной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

Я.В. Гриднева, В.Б. Матвеев, Б.В. Бухаркин, Д.З. КупчанХимиотерапия гормонорезистентного рака предстательной железы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54

О.Б. Карякин, Б.Я. Алексеев, В.Б. Матвеев, А.В. Воробьев, А.К. Носов, А.Н. Шевченко, О.Н. Бурдаева, Н.А. Полякова

Российский опыт применения Таксотера в терапии метастатического гормонорефрактерногорака предстательной железы: результаты описательного исследования TANDEM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61

В.Б. Матвеев, Я.В. ГридневаХирургическая реабилитация больных с эректильной дисфункцией после радикальныхпростатэктомии и цистэктомии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

В.Б. Матвеев, М.И. Волкова, Д.З. Купчан, Я.В. ГридневаДепо-форма лейпрорелина ацетата (Элигард) в лечении рака предстательнойжелезы: что выигрывают пациенты? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

Рак яичкаМ.А. Рохоев

Диагностика и лечение опухолей яичка у детей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ О.Г. Суконко, Л.П. Ткачев, С.А. Красный, А.И. Ролевич, С.Л. Поляков, А.В. Полуянчик

Экстракорпоральная резекция почки с аутотрансплантацией у больного ракомподковообразной почки (клинический случай) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

Л.П. Яковлева, И.С. Романов, И.Н. Туркин, Е.Л. Дронова, В.Б. Матвеев, Я.В. ГридневаМетастаз рака почки в щитовидную железу, особенности диагностикии лечения (описание клинического случая) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

ОБЗОРЫ

Г.М. Волгарева, Г.А. Франк, Д.А. Головина, Л.Э. Завалишина, Ю.Ю. Андреева,А.В. Хачатурян, Н.Л. Чебан, В.Б. Матвеев

Вирус папилломы человека как фактор риска при раке мочевого пузыря . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ АВТОРОВ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103

НЕКРОЛОГ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

С О Д Е Р Ж А Н И Е

C O N T E N T S

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF URINARY SYSTEM TUMORS

Kidney CancerA.S. Semkov, A.N. Makhson, S.B. Peterson, V.I. Shirokorad, M.Yu. Shchupak

Surgical treatment for bone metastases of kidney cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10

B.Ya. Alekseyev, A.S. KalpinskyUse of targeted agents in the treatment of metastatic renal cell carcinoma: sequential or in combination. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16

D.A. Nosov, E.S. Yakovleva, D.A. Atayeva, L.N. Lyubchenko, S.A. TyulyandinMolecular biological factors of prognosis and efficiency of medical treatment fordisseminated renal cell carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

A.M. Popov, O.B. Karyakin, N.A. GorbanThe authors’ experience in using bevacizumab plus interferon alfa-2A in patients withdisseminated renal cell carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32

Bladder CancerK.N. Safiullin, N.A. Gorban, O.B. Karyakin, V.V. Pugachev

Clinical significance of some immunohistochemical markers in non-muscle-invasive bladder carcinoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36

S.A. Krasny, O.G. Sukonko, S.L. Polyakov, A.I. Rolevich, A.A. Minich, A.S. Mavrichev, A.N. Volkov, L.V. Mirilenko

Predictors of early severe complications after radical cystectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

Prostate cancerN.A. Gorban, A.O. Karyakin

Prognostic factors in prostate cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

Ya.V. Gridneva, V.B. Matveev, B.V. Bukharkin, D.Z. KupchanChemotherapy for hormone refractory prostate cancer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54

O.B. Karyakin, B.Ya. Alekseyev, V.B. Matveev, A.V. Vorobyev, A.K. Nosov,A.N. Shevchenko, O.N. Burdayeva, N.A. Polyakova

Russian experience with Taxotere used in therapy for metastatic hormone refractoryprostate cancer: results of the descriptive TANDEM study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

V.B. Matveev, Ya.V. GridnevaSurgical rehabilitation in patients with erectile dysfunction after radical prostatectomy or cystectomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

V.B. Matveev, M.I. Volkova, D.Z. Kupchan, Ya.V. GridnevaLeuprorelin acetate depot (Eligard) in the treatment of prostate cancer: what do patients win? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

Testicular Cancer M.A. Rokhoyev

Testicular tumors in children: diagnosis and treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

CLINICAL NOTESO.G. Sukonko, L.P. Tkachev, S.A. Krasny, A.I. Rolevich, S.L. Polyakov, A.V. Poluyanchik

Extracorporeal partial nephrectomy with autotransplantation in patients with horseshoekidney cancer (clinical notes) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83

L.P. Yakovleva, I.S. Romanov, I.N. Turkin, E.L. Dronova, V.B. Matveev, Ya.V. GridnevaMetastasis of renal carcinoma to the thyroid, specific features of diagnosisand treatment (description of a case) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .87

REVIEWS G.M. Volgareva, G.A. Frank, D.A. Golovina, L.E. Zavalishina, Yu.Yu. Andreyeva, A.V. Khachaturyan, N.L. Cheban, V.B. Matveev

Human papillomavirus as a risk factor for bladder cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

INFORMATION FOR THE AUTHOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103

OBITUARY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

О Н К О У Р О Л О Г И Я

10

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки44 ’ 2 0 1 0

Введение По темпам прироста заболеваемости злока-

чественными новообразованиями в России за

1998–2008 гг. опухоли почки прочно удерживают

2-е место и составляют 31,6% среди мужчин (после

опухолей предстательной железы) и 31,76% среди

женщин (после опухолей щитовидной железы);

среднегодовой темп прироста – 3,71% [1].

Метастазы в кости при диссеминированных

злокачественных опухолях возникают в 30–70%

случаев [2, 3] и занимают 3-е место по частоте

встречаемости после метастатического поражения

легких и печени [4, 5]. Метастатические опухоли

более распространены, чем первичные, и состав-

ляют около 96% всех новообразований костной

системы [6, 7]. По данным выполненных аутопсий,

костные метастазы при раке почки (РП) развива-

ются в 33–60% случаев и стоят на 3-м месте после

рака предстательной и молочной железы [8].

Относительно удовлетворительный онкологи-

ческий прогноз у больных с метастазами РП в кости

скелета делает актуальным проведение паллиативно-

го лечения, улучшающего качество жизни пациентов,

а в случае возникновения солитарного метастати-

ческого поражения костей возможно даже осущест-

вление радикальных операций.

Пяти- и 10-летняя выживаемость радикально

оперированных при костных метастазах больных

составляет 39,3 и 18% соответственно [9]. Наиболее

часто используют органоуносящие (ампутации, эк-

зартикуляции) и органосохраняющие (сегментарная

резекция кости с эндопротезированием, интраме-

дуллярный накостный остеосинтез, чрескостный

внеочаговый остеосинтез, абляция метастаза, остео-

пластика костным цементом) методы хирургического

лечения метастатического поражения и патологиче-

ских переломов. При метастатическом поражении

позвоночника с целью восполнения неврологиче-

ского дефицита, уменьшения болевого синдрома

и восстановления стабильности пораженного сег-

мента проводят декомпрессионные (ляминэктомии)

и декомпрессионно-стабилизирующие операции [10].

Современный подход к противоопухолевому

лечению метастазов в костях отличается мульти-

дисциплинарностью и включает системную про-

тивоопухолевую (таргетную, химио- (ХТ), гормо-

нальную (ГТ), биотерапию), лучевую терапию (ЛТ)

и паллиативные хирургические методы лечения.

Хирургическое лечение костных метастазов рака почки

А.С. Семков1, А.Н. Махсон2, С.Б. Петерсон1, В.И. Широкорад2, М.Ю. Щупак2

1Кафедра онкологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава; 2Московская городская онкологическая больница №62

Контакты: Александр Сергеевич Семков [email protected]

Проведен ретроспективный анализ данных 67 больных раком почки (РП) с метастатическим поражением костей, получавших

лечение в МГОБ №62 в период с 2002 по 2009 г. и перенесших операции на костях скелета. Выполнена оценка роли хирургического

метода в лечении костных метастазов РП и определены факторы, оказывающие влияние на выживаемость пациентов.

Установлено, что применение хирургического метода лечения костных метастазов РП позволяет добиться удовлетворительных

результатов по улучшению качества жизни и увеличению выживаемости больных.

Ключевые слова: костные метастазы, рак почки, кости скелета

Surgical treatment for bone metastases of kidney cancer

A.S. Semkov1, A.N. Makhson2, S.B. Peterson1, V.I. Shirokorad2, M.Yu. Shchupak2 1Department of Oncology, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care;

2Moscow City Cancer Hospital Sixty-Two

The data of 67 kidney cancer (KC) patients with bone metastases, who had been treated at Moscow City Cancer Hospital Sixty-Two in 2002 to

2009 and had undergone skeletal bone surgery, were retrospectively analyzed. The role of surgical treatment for bone metastases from KC was

assessed and the factors influencing the patients’ survival were determined. Surgical treatment for bone metastases from KC was ascertained

to yield satisfactory results in improving the quality of life and increasing survival rates in the patients.

Key words: bone metastases, kidney cancer, skeletal bones


11

Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак почки 44 ’ 2 0 1 0

В связи с вышеизложенным разработка алго-

ритма лечения данной категории больных на сегод-

няшний день, несомненно, является актуальной

проблемой.

Материалы и методыПроведен ретроспективный анализ данных 67

больных РП с метастатическим поражением костей,

пролеченных в МГОБ №62 в период с 2002 по 2009 г.

и перенесших операции на костях скелета. Среди них

было 50 (74,6%) мужчин и 17 (25,4%) женщин. Сред-

ний возраст пациентов составил 57,9±1,4 года.

Синхронные метастазы выявлены у 25 (37,3%)

прооперированных больных (до, одновременно или

менее чем через 6 мес после диагностирования опухо-

ли почки), метахронные (более чем через 6 мес после

обнаружения опухоли почки) – у 42 (62,7%).

Исходное состояние в группе пациентов, вклю-

ченных в исследование, при оценке по шкале Кар-

новского составило 44,9% (от 20 до 90%). Болевой

синдром отсутствовал у 2 больных (0 баллов по Уот-

кинсу), у 32 пациентов он был слабой и умеренной

(1–2 балла), у 30 – сильной (4 балла), у 3 – очень

сильной (4 балла) степени выраженности.

Осложненные костные метастазыУ 29 (43,3%) из 67 пациентов зафиксировано на-

личие патологических переломов: у 15 – перелом

бедренной кости (в 1 случае – синхронно с перело-

мом шейного позвонка); у 9 – плечевой, у 2 – боль-

шеберцовой кости; у 2 – позвонка; у 1 – ребра.

Признаки сдавления спинного мозга выявлены

у 9 больных: у 4 – с нарушением функции тазовых ор-

ганов; у 4 – с нижним парапарезом; у 1 – с парапле-

гией; у 1 – с верхним парапарезом.

Хирургическое лечение первичной опухоли про-

ведено 60 (89,6%) из 67 пациентов: 58 (86,6%) выпол-

нена нефрэктомия, из них у 12 почка была удалена

вместе с надпочечником; 1 (1,8%) – резекция почки;

1 (при двустороннем поражении) – нефрэктомия

с одной стороны и резекция контралатеральной поч-

ки. В 7 (10,45%) случаях первичная опухоль почки не

была удалена в связи с наличием у больных множе-

ственного метастатического поражения или тяжелой

сопутствующей патологии.

У 46 (68,7%) пациентов перед осуществлением

операции на костных метастазах на I этапе выполнено

удаление первичной опухоли. В 4 (6%) случаях про-

ведению операции на костях скелета предшествовало

удаление метастазов другой локализации (2 больным

выполнена адреналэктомия, 1 – резекция легкого и еще

1 – резекции легкого и поджелудочной железы).

У 19 (28,4%) из 67 пациентов опухоль почки была

удалена после осуществления хирургических вмеша-

тельств на костных метастазах, у 2 (3%) – нефрэкто-

мия выполнена одновременно с операцией на мета-

статическом костном очаге.

У 19 (28,4%) из 67 больных имели место внекост-

ные метастазы: у 16 – в легкие; у 1 – в лимфатические

узлы (ЛУ) (средостения, шейные, надключичные);

у 1 – в головной мозг; у 1 – местный рецидив в ложе

удаленной почки; у 2 – сочетание метастазов в легкие

с вторичным поражением плевры и внутригрудных

ЛУ.

Операция считалась радикальной, если у паци-

ента после операции не определялось других мета-

статических очагов. В 34 (50,7%) случаях оператив-

ное лечение на костях скелета было радикальным,

в 33 (49,3%) – паллиативным. Среди больных, пере-

несших паллиативную операцию, у 10 остались вне-

костные метастазы, у 12 – метастазы в кости, у 5 –

сочетание внекостных очагов с метастазами в кости,

у 6 – отдаленные метастазы и первичная опухоль. Из

пациентов, перенесших паллиативное вмешатель-

ство, у 17 больных метастатический костный очаг был

удален полностью. Таким образом, полное удаление

костного метастаза выполнено в 51 (76,1%) случае.

Кроме того, 8 пациентам проведены повторные

операции на костях скелета, а 1 – третья. При этом

в 3 случаях после осуществления нерадикальных

операций (остеопластика, остеосинтез) отмечен про-

долженный рост костного метастаза; у 1 больного

развитие местного рецидива наблюдалось после про-

ведения радикального вмешательства. По объему

повторных хирургических вмешательств выполнено

3 резекции кости, 4 ампутации и экзартикуляции,

1 ляминэктомия. Таким образом, осуществлению 76

операций на костях скелета подверглись 67 пациен-

тов (см. таблицу).

В большинстве случаев больным выполнены

органосохраняющие операции. Калечащие хирурги-

ческие вмешательства (ампутации, экзартикуляции

конечностей) имели место у 15 (22,4%) пациентов.

Средний минимальный размер удаленных мета-

статических опухолей составил 4,9±0,34 (1–21) см,

максимальный – 7,8±0,53 (1–27) см.

ЛТ костного метастаза, подвергнутого

хирургическому вмешательству, проведена 12 (17,9%)

больным. В 4 случаях пациенты получали паллиа-

тивную ЛТ ранее – за 2–42 (17,3±8,7) мес до опера-

ции. Эквивалент дозы составил 37±2,4 (30–40) Гр.

Все больные прооперированы по поводу появления

осложнений костных метастазов (патологические

переломы либо угроза их возникновения).

У 3 пациентов на фоне проведения паллиативной

ЛТ зарегистрировано развитие компрессии спинно-

го мозга (в том числе при патологических переломах

позвонков), что потребовало выполнения неотлож-

ных хирургических вмешательств в объеме заднего

спондилодеза и вертебропластики. В связи с развити-


12


ем осложнений метастазов в позвоночник заплани-

рованную ЛТ в полном объеме выполнить не удалось.

Пяти больным проведена адъювантная ЛТ в эк-

вивалентной дозе 36,8±1,7 (30–40) Гр по поводу не-

радикальных операций.

Противоопухолевую лекарственную терапию по-

лучили 27 больных. Пяти (7,5%) из них лечение про-

водили до осуществления операции на костях скелета,

19 (28,4%) – после выполнения операции на костных

метастазах проведена иммунотерапия, среднее число

курсов которой составило 7 (1–30).

ГТ тамоксифеном в послеоперационном периоде

имела место у 1 (1,5%) больного.

Таргетную терапию после операции на костных

метастазах получили 7 (10,5%) пациентов: 3 – некса-

варом, 2 – сутентом, 1 – акситинибом, 1 – авастином

в сочетании с кселодой.

Продолжительность жизни оценивали начиная

с первого дня оперативного лечения костного ме-

тастаза до последнего дня наблюдения или смерти.

Различия выживаемости в группах определяли с по-

мощью long-rank-теста. Общую и специфическую

выживаемость рассчитывали по методу Каплана–

Майера. Для выявления прогностических факторов

использовали однофакторный анализ.

РезультатыУ 48 (71,6%) из 67 оперированных больных пер-

вичная опухоль имела строение светлоклеточного,

у 2 (3%) – папиллярного почечно-клеточного рака

(ПКР). У 1 (1%) пациента опухоль была мультицен-

тричной (1 из узлов имел строение саркомоподоб-

ного, другой – светлоклеточного ПКР). В 16 случа-

ях гистологическое строение первичной опухоли

осталось неустановленным в связи с тем, что опе-

рации на почке были выполнены в других лечебных

учреждениях (n=9) либо не осуществлялись вообще

(n=7). Высокодифференцированный рак выявлен у 1,

умеренно-дифференцированный – у 2, низкодиффе-

ренцированный – у 11 пациентов, в 48 наблюдениях

дифференцировка неизвестна.

Удаленные метастазы имели следующее гисто-

логическое строение. Светлоклеточный ПКР вери-

фицирован у 52 больных, у 3 из них – с участками

иного строения (папиллярного, хромофобного и зер-

нистоклеточного), у 1 – папиллярный, у 2 – сарко-

моподобный. У 12 больных, перенесших чрескожные

остеопластики цементом, гистологическое исследо-

вание костных метастазов не проводили. У 1 больно-

го после иммунотерапии отмечен лечебный патомор-

фоз III степени.

Развитие осложнений в послеоперационном

периоде имело место у 16 пациентов. У 14 из них

появление осложнений наблюдалось в раннем

послеоперационном периоде: в 8 случаях – нагное-

ние послеоперационной раны, потребовавшее осу-

ществления операции у 2 больных (иссечение сфор-

мировавшегося гнойного свища и ампутация верхней

конечности), в 2 – миграция цемента в спинномозго-

вой канал, в 1 – кровотечение в послеоперационную

рану, в 1 – пневмония, в 1 – наружный мочевой свищ.

Два пациента умерли от полиорганной недостаточно-

сти, возникшей вследствие развития у них кровотече-

ния из желудка и трахеи. У 2 больных выявлены позд-

ние осложнения – вывих ножки эндопротеза.

Послеоперационная летальность составила 3% (2

из 67 пациентов).

У 58 (89,2%) из 65 пациентов, предъявлявших жа-

лобы на боли в костях скелета, отмечена либо полная,

либо значительная регрессия болевого синдрома, у 5 –

болевой синдром остался прежним или уменьшился

незначительно. Два пациента жалоб на наличие боли

Вид операции и локализацияметастазов

Число больных (ампутация/

экзартикуляция)

Ампутация и

экзартикуляция:

бедра

голени

плеча

межподвздошно-брюшная

пальца

затылочной кости

9 (5/4)

2 (2/0)

3 (0/3)

1 (1/0)

2 (0/2)

1

Резекция костей:

межлопаточно-грудная

ребра

ключицы

ключицы, ребра и рукоятки грудины

плечевой

локтевой

лонной

лонной и седалищной

крыла подвздошной

6

1

1

1

3

1

1

1

1

Резекция кости с

эндопротезированием:

бедренной

плечевой

13 (12/1)

7

Остеосинтез кости:

плечевой

бедренной

1

3

Остеопластика плечевой, большой

берцовой, подвздошной, седалищной

костей и рукоятки грудины

5

Вертебропластика 7

Ляминэктомия:

стандартная

с вертебропластикой

со спондилодезом

3

1

1

Резекция плечевой кости с

аллопластикой малоберцовой костью1

Итого… 76

Таблица. Характеристика операций, выполненных больным РП

по поводу костных метастазов


13


не предъявляли. У 4 из 6 больных с парезом (плегия)

зафиксировано увеличение силы в конечностях. Двое

из четырех стали контролировать функцию тазовых

органов и избавились от мочевого катетера, нормали-

зовалась дефекация. Двое больных умерли после вы-

полнения операции.

Абсолютно неэффективным лечение оказалось

у 6 пациентов. Таким образом, качество жизни улучши-

лось у 61 (91%) больного. При оценке общего состояния,

проведенной после осуществления хирургического ле-

чения, средний балл по шкале Карновского составил

72,6% (против 44,9% до начала лечения).

В соответствии с особенностями выполненного

хирургического лечения больные, включенные в ис-

следование, были разделены на 3 группы:

• 1-я – пациенты, подвергшиеся полному уда-

лению метастатических опухолей и первичного очага

(радикальные операции);

• 2-я – больные, которым выполнено удаление

угрожаемых по осложнениям или осложненных кост-

ных метастазов, но остались другие метастазы и/или

первичная опухоль;

• 3-я – пациенты, которым проведены деком-

прессионные и/или стабилизирующие операции без

полного удаления метастатического очага.

Среди 34 пациентов, подвергшихся выполнению

радикальной операции по поводу наличия костного

метастатического очага, местный рецидив выявлен

в 2 случаях. В первом случае после осуществления

резекции бедренной кости с эндопротезированием

проведено удаление бедренной кости с эндопротези-

рованием, пациент жив в течение 8 мес без признаков

прогрессирования, во втором – после выполнения

межлопаточно-грудной резекции по поводу рецидива

проведена терапия нексаваром, больной умер через

4 мес после развития местного рецидива

Среди пациентов, подвергнутых радикальному

лечению по поводу наличия метастазов рака в кости,

прогрессирование опухолевого процесса зарегистри-

ровано у 27 (79,4%) человек. Из них у 16 больных вы-

явлены другие метастазы в кости (у 3 – синхронно

с метастазами в легкие, у 1 – с метастазом в надпочеч-

ник, у 1 – с метастазами в головной мозг); у 7 – мета-

стазы в легкие (в 1 случае – совместно с метастазами в

головной мозг); по 1 наблюдению – метастазы в голов-

ной мозг, печень, забрюшинные ЛУ, рецидив в ложе

удаленной почки. Средний промежуток времени,

прошедшего от момента удаления костного метаста-

за до прогрессирования, составил 26,1±4 (2–77) мес.

Медиана без прогрессирования равнялась 28,1 мес.

Двадцать четыре (35,8%) из 67 проопериро-

ванных больных живы, из них 6 (9%) – без при-

знаков болезни, 18 (26,9%) – с метастазами. Сорок

два (62,7%) пациента умерли: 39 (58,2%) – от рака,

2 (3%) – от послеоперационных осложнений, 1

(1,5%) – от неонкологического заболевания. Один

(1,5%) больной выбыл из-под наблюдения через 5 мес

после осуществления у него операции на метастати-

ческом очаге.

Средний промежуток времени между развитием

болевого синдрома и диагностикой метастаза соста-

вил 5,7±1,4 (0–60) мес, между диагностикой и лече-

нием – 2,1±0,5 (0–24) мес.

Средняя продолжительность жизни больных,

подвергшихся операциям на костях скелета, –

23,9±2,7 мес, медиана выживаемости – 28,3 мес.

Одно-, 3- и 5-летняя специфическая выживае-

мость оперированных пациентов составила 69,8; 42,8

и 24,2% соответственно. Однако в группе пациентов,

которым были выполнены операции с полным уда-

лением костного метастаза, 1-летняя выживаемость

составила 86,2%; 3-летняя – 61,7%; 5-летняя – 32,7%;

медиана выживаемости – 51 мес, что было достовер-

но больше, чем в группах паллиативного лечения

(p=0,004). У больных, подвергшихся паллиативному

удалению осложненных костных метастазов, медиа-

на выживаемости составила 14,5 мес. Среди пациен-

тов, которым выполняли операции по стабилизации

метастазов (остеопластика, остеосинтез) или деком-

прессионные вмешательства, медиана выживаемости

была 12,8 мес (рис. 1). Разница между этими группа-

ми статистически недостоверна (p=0,914).

При однофакторном анализе значимыми фак-

торами благоприятного прогноза являлись число

метастазов (р=0,014), операции с полным удалени-

ем костного метастатического очага (р=0,0003), от-

сутствие внекостных метастазов (р=0,008) (рис. 2).

Отмечена тенденция к увеличению выживаемости

среди пациентов, которым выполняли паллиативную

нефрэктомию (р=0,090).

Факторами, достоверно не влияющими на вы-

живаемость, были пол (р=0,251), возраст (р=0,251),

Заверш. Цензурир.

Операции декомпрессионные и\или

стабилизирующие паллиативные

с удалением костного

метастаза0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Продолжительность жизни, мес

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Выжи

ваем

ость

, %

Рис. 1. Выживаемость больных РП с метастазами в кости в зависи-

мости от вида операции на костном метастазе (р=0,004)


14


повышение уровня щелочной фосфатазы (р=0,467),

срок возникновения костного метастаза относи-

тельно выявления первичной опухоли (р=0,381)

(рис. 3), проведение адъювантного лекарственного

лечения (р=0,591), наличие патологического перело-

ма (р=0,719) или метастазов в позвоночник (р=0,149).

ОбсуждениеВ нашем исследовании проведена оценка возмож-

ностей хирургического метода в лечении метастазов

РП в кости скелета. Метастатическое поражение ске-

лета при РП в большинстве случаев сопровождается

развитием осложнений со стороны костной системы,

а результаты лечения больных, даже при наличии от-

даленных висцеральных метастазов, вынуждают при-

менять активную хирургическую тактику.

По данным многих авторов, синхронное появле-

ние костных метастазов связано с худшим прогнозом

[11]. В нашем исследовании выживаемость больных

с манифестацией костного метастаза через 3, 6 и

24 мес после осуществления нефрэктомии достовер-

но не отличалась от таковой у пациентов, имеющих

синхронные метастазы (p > 0,05), что согласуется с

результатами, полученными В.Б. Матвеевым [9].

У больных с солитарными метастазами отме-

чены достоверно более высокие показатели вы-

живаемости, что в некоторых исследованиях обу-

словливают биологической особенностью течения

заболевания, а не влиянием резекции метастаза [12].

С этим мнением нельзя согласиться, поскольку соли-

тарные метастазы, часто массивные, сами являются

источниками метастазирования, да и многие больные

погибают от возникновения опухолевой интоксика-

ции и осложнений метастаза вследствие обездвижен-

ности: пневмоний, пролежней, восходящей мочевой

инфекции. По нашему мнению, радикальное удале-

ние метастатического очага в кость при солитарном

метастазе является одним из ведущих факторов, спо-

собствующих улучшению выживаемости.

Худшие результаты выживаемости, зарегистриро-

ванные у больных с костными и висцеральными ме-

тастазами, связаны с генерализацией процесса и от-

сутствием эффективной консервативной терапии при

метастатическом поражении скелета. Необходимость

выполнения паллиативной нефрэктомии при нали-

чии костных метастазов является спорным вопросом.

В нашей серии наблюдений отмечена тенденция к

увеличению выживаемости пациентов с удаленным

первичным очагом (p=0,09).

По нашим данным, проведение адъювантного

лекарственного лечения не сопровождалось досто-

верным повышением выживаемости, что, вероятно,

связано с использованием малоэффективной имму-

нотерапии. Однако среди 6 пациентов, получавших

таргетные препараты после выполнения паллиатив-

ных хирургических вмешательств на костных мета-

стазах, медиана выживаемости при среднем сроке

наблюдения 22,1 мес не достигнута и является мате-

риалом для дальнейших исследований.

На данном этапе объемы осуществления хи-

рургического вмешательства обсуждаются, одни

авторы предлагают выполнение минимальных [13],

другие – обширных [12] хирургических операций.

Мы считаем, что при наличии солитарного мета-

стаза в кость операция должна быть радикальной

и абластичной, что может способствовать дости-

жению длительной ремиссии (например, больной,

подвергшийся межлопаточно-грудной резекции

по поводу солитарного метастаза РП в кость, умер

через 12 лет от инфаркта миокарда при отсутствии

признаков прогрессирования по онкологическому

заболеванию).

При множественных метастазах на 1-м месте, на-

ряду с выживаемостью, стоит вопрос качества жиз-

Рис. 2. Выживаемость больных РП с метастазами в кости в зависи-

мости от наличия висцеральных метастазов (р=0,008)


Отсутствие 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120


-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Выж

ивае

мос

ть, %

Висцеральныеметастазналичие

Рис. 3. Выживаемость больных РП с метастазами в скелет в зави-

симости от времени появления костных метастазов (р=0,381)


Метахронно с первичной опухолью

Синхронно с первичной опухолью0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120


-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Выж

ивае

мос

ть, %


15


1. Злокачественные новообразования

в России в 2007 году (Заболеваемость и

смертность). Под ред. В.И. Чиссова,

В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2009.

2. Schajowicz F. Tumors and tumorlike

lesions of bone. Patology, radiology and

treatment. 2-nd ed. Berlin: Springer –

Verlag, 1994.

3. Malawer M.M., Delaney T.F. Treatment

of metastatic cancer to the bone. Cancer

1996;2(62):2298–317.

4. Posner J.B. Back pain and epidural spinal

cord compression. Med Clin North Am

1987;71:185–205.

5. Епишин Н.М., Лупаков С.Н., Двой-

нин Л.А. Лечение патологических пере-

ломов больных с метастазами опухоли

в кости. М., 1996; с. 44–5.

6. Huvos A.G. Bone tumors: diagnosis,

treatment, and prognosis. Philadelphia:

Saunders, 1979.

7. Тепляков В.В., Мачак Г.Н., Мусаев Э.Р.,

Алиев М.Д. Онкология. Национальное

руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008;

с. 863–79.

8. Galasco C.S. Incidence and distribution

of bone metastases. Clin Ortop

1986;210:14–21.

9. Матвеев В.Б. Хирургическое лечение

осложненного венозной инвазией и

метастатического рака почки. Автореф.

дис. … д-ра мед. наук. М., 2002.

10. Алиев М.Д., Тепляков В.В.,

Каллистов В.Е. и др. Современные

подходы к хирургическому лечению

метастазов злокачественных опухолей в

кости. Практ онкол 2001;1(5):39–43.

11. Toyoda Y., Chinohara N.,

Harabayashi T. et al. Survical and prognostic

classification of patients with metastatic

renal cell carcinoma of bone. Eur Urol

2007;52(1):163–8.

12. Kollender Y., Brickels J., Price W.M.

et al. Metastatic renal cell carcinoma of

bone: indications and technique of surgical

intervention. J Urol 2000;164:1505–9.

13. Зоря В.И., Злобина Ю.С. Патологи-

ческие переломы костей конечностей

метастатического происхождения (диа-

гностика и лечение). Травматол ортопед

Рос 2008;1(47):27–33.

Л И Т Е Р А Т У Р А

ни. Операция по поводу костных метастазов в этом

случае направлена именно на улучшение качества

жизни, т. е. возвращение пациенту возможности

самообслуживания и избавление от болевого син-

дрома, а в ряде случаев – восстановление функции

конечности. У большинства больных нам удалось со-

хранить функциональные возможности различных

отделов скелета и выполнить органосохраняющее

лечение; калечащие операции были проведены лишь

в 15 (22,4%) случаях. Осуществление радикального

удаления осложненного костного метастаза при на-

личии множественных метастазов (или при угрозе

возникновения осложнений) не влияет на общую и

безрецидивную выживаемость и имеет смысл только

с паллиативной целью при предположительном про-

гнозе для жизни 3мес.

ЗаключениеПрименение хирургического метода лечения ото-

бранной группы пациентов с метастатическим пора-

жением скелета позволило добиться улучшения каче-

ства жизни у 91% больных. Пятилетняя выживаемость

составила 24,2% при медиане 28,3 мес. Пациенты,

перенесшие удаление всех определяемых опухолевых

очагов, имели более высокие показатели выживаемо-

сти: 5 лет прожили 32,7% больных, медиана выживае-

мости – 51 мес. Сроки появления костных метастазов

не оказывали достоверного влияния на выживаемость

(p=0,381). Солитарные метастазы необходимо удалять

радикально и абластично независимо от времени их

возникновения. При наличии множественного мета-

статического поражения с осложненными метастазами

в кости (или урозе их возникновения) предпочтитель-

нее применять малоинвазивные хирургические вмеша-

тельства, поскольку медиана выживаемости достовер-

но не отличается от таковой при обширных операциях

и составляет 12,8 и 14,5 мес соответственно, а длитель-

ность реабилитации и угроза развития осложнений

вследствие осуществления самой операции значитель-

но сокращаются.


16


Злокачественные новообразования почки в 85%

случаев представлены почечно-клеточным раком

(ПКР) [1]. В России рак почки занимает 2-е место

в общей структуре заболеваемости злокачественными

новообразованиями мочеполовой системы после опу-

холей предстательной железы. По темпам прироста

онкологической заболеваемости в нашей стране ПКР

устойчиво занимает 1-е место (41,35%) в общей попу-

ляции и 2-е место (42,94%) после рака предстательной

железы у мужчин. В 2008 г. в России зарегистрировали

17 563 больных ПКР, при этом показатель смертности

от этого заболевания достиг 8 370 [2].

За последние годы благодаря достижениям мо-

лекулярной биологии были открыты основные пато-

генетические пути развития ПКР, опосредованные

через фактор, индуцированный гипоксией HIF (HIF

– Hypoxia-Inducible Factor), фактор роста эндотелия

сосудов VEGF (VEGF – Vascular Endothelial Growth

Factor), а также через мишень рапамицина млекопи-

тающих mTOR (mTOR – mammalian target of rapamicin)

[3– 6].

Прогресс в понимании молекулярной биологии

привел к открытию новых лекарственных средств для

терапии метастатического ПКР, относящихся к груп-

пе таргетных препаратов. В настоящее время они уже

имеются в арсенале онкологов и урологов: бевацизу-

маб (авастин), сунитиниб (сутент), сорафениб (некса-

вар), темсиролимус (торисел), эверолимус (афинитор).

Применение таргетных препаратов в лечении метастатического рака почки: последовательное

назначение или комбинация

Б.Я. Алексеев, А.С. КалпинскийМНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий

Контакты: Борис Яковлевич Алексеев [email protected]

Достижения молекулярной биологии позволили выяснить основные патогенетические пути развития почечно-клеточного рака

(ПКР), что способствовало созданию новых препаратов для лечения метастатического ПКР, относящихся к группе таргетных

препаратов или ингибиторов тирозинкиназы. В клинических исследованиях II и III фазы доказаны эффективность и управляемый

профиль безопасности широкого спектра препаратов для лечения метастатического ПКР. Развивающаяся резистентность

и непереносимость препаратов обусловливают необходимость в проведении новых клинических исследований, поиска новых

препаратов и схем лечения, направленных на улучшение показателей выживаемости и качества жизни больных. Проведенные

исследования по изучению эффективности и безопасности последовательного применения антиангиогенных препаратов

и их комбинации подтвердили целесообразность использования этих стратегий лечения у больных метастатическим ПКР.

Ожидаемые результаты продолжающихся крупных клинических исследований III фазы позволят выяснить, как оптимально

использовать таргетные препараты, в какой комбинации или последовательности.

Ключевые слова: метастатический почечно-клеточный рак, таргетная терапия, ингибиторы тирозинкиназы

Sequential use of target agents and their combination in the treatment for metastatic renal cell carcinoma

B.Ya. Alekseyev, A.S. KalpinskyP.A. Herzen Moscow Research Oncological Institute, Russian Agency for Medical Technologies

The development of molecular biology led to the discovery of major pathogenetic pathways in the development of renal cell carcinoma (RCC),

contributing to the designing of novel drugs to treat metastatic RCC, which belong to a group of target agents or tyrosine kinase inhibitors.

Phases II and III clinical trials have proven the efficacy and controlled safety profile of a broad range of drugs for the treatment of metastatic

RCC. The developing resistance to drugs and their intolerance determine the need to conduct new clinical studies and to search for novel

agents and treatment regimens to improve survival and quality of life in patients. The performed studies of the efficiency and safety of sequen-

tial use of antiangiogenic drugs and their combination have supported that it is expedient to apply these treatment policies to patients with

metastatic RCC. The expected results from the ongoing large Phase III clinical trials will let one find out how to optimally use target agents,

in what combination or in what sequence.

Key words: metastatic renal cell carcinoma, target therapy, tyrosine kinase inhibitors


17


Несомненно, клинические исследования продолжают-

ся и ожидается появление новых лекарственных аген-

тов и схем лечения [7, 8].

В настоящее время при наличии широкого спектра

препаратов для лечения метастатического ПКР с дока-

занной в исследованиях II и III фазы эффективностью

и с управляемым профилем безопасности до конца

неясно, как оптимально использовать эти препара-

ты и тем самым увеличить выживаемость и качество

жизни больных, что делать в случае развившейся рези-

стентности или непереносимости [9].

При отсутствии данных, подтверждающих пере-

крестную резистентность между таргетными препа-

ратами, были проведены исследования по изучению

эффективности последовательного применения анти-

ангиогенных агентов после появления резистентности

к другим таргетным препаратам.

У последовательного использования лекарствен-

ных средств направленного действия существует

несколько потенциальных преимуществ. Во-первых,

такая стратегия позволит максимально увеличить сум-

марную длительность выживаемости без прогрессиро-

вания (ВБП). Во-вторых, ее использование гаранти-

рует, что пациенты получат оптимальные дозировки

препарата при хорошей переносимости. В-третьих,

с учетом многочисленных патогенетических путей раз-

вития ПКР последовательное применение антиангио-

генных препаратов позволит в дальнейшем получать

эффект от таргетной терапии, несмотря на появление

резистентности [10].

В настоящее время имеются данные несколь-

ких проспективных клинических исследований по

изучению последовательного использования таргет-

ных препаратов у пациентов с метастатическим ПКР

(табл. 1), результаты которых указывают на отсутствие

перекрестной резистентности между таргетными пре-

паратами, подтверждая клинический потенциал этой

стратегии при ПКР [11–19].

На основании данных исследования III фазы, пре-

парат сорафениб рекомендуют использовать в каче-

стве препарата 2-й линии после прогрессирования на

фоне приема цитокинов [7, 8, 11]. В настоящее время

доступны данные нескольких исследований, которые

подтверждают эффективность сорафениба в каче-

стве 2-й линии терапии метастатического ПКР по-

сле предшествующего применения других таргетных

препаратов. В ходе 2 ретроспективных исследований

с последовательным использованием сунитиниба

и сорафениба подтверждено отсутствие перекрестной

резистентности между препаратами, что позволяет ис-

пользовать их последовательно [12, 20].

Так, в ретроспективном исследовании, включав-

шем 90 пациентов, M.P. Sablin и соавт. изучали эффек-

тивность последовательного применения сорафениба

после безуспешной терапии сунитинибом, и наобо-

рот. Исследователи зарегистрировали частичный ответ

(ЧО) у 7 (10,3%) и стабилизацию заболевания (СЗ) у 28

(41,2%) из 68 пациентов, у которых отмечено прогрес-

сирование на фоне приема сорафениба и которые за-

тем получали сунитиниб. Из 22 пациентов, первично

получавших сунитиниб и затем перешедших на при-

ем сорафениба, ЧО и СЗ были зарегистрированы у 3

(13,6%) и 11 (50%) больных соответственно [20].

В проспективное клиническое исследование II

фазы по изучению эффективности и переносимости

сорафениба в качестве препарата 2-й линии было

включено 37 больных метастатическим ПКР, получав-

ших в 1-й линии терапии сунитиниб или бевацизумаб.

Медиана длительности терапии сунитинибом или бе-

вацизумабом составила 8,5 мес, при этом время без ле-

чения после прекращения терапии 1-й линии состави-

ло 4,4 нед (2,1–59,1 нед). У 15 (52 %) из 29 пациентов

выявили «малый» ответ опухоли, медиана ВБП соста-

вила 3,8 мес [13].

Сунитиниб, рекомендованный в качестве терапии

диссеминированного ПКР для групп благоприятного

и промежуточного прогноза, также использовали после

неэффективного лечения другими антиангиогенными

препаратами. В клиническом исследовании II фазы

сунитиниб применяли у больных с метастатическим

ПрепаратФаза

исследованияНазначение

Число пациентов

ЧОО, % Медиана ВБП Медиана ОВ

Сорафениб [13] IIСунитиниб или

бевацизумаб37 0 3,8 мес –

Сунитиниб [14] II Бевацизумаб 61 23 30,4 нед 47,1 нед

Эверолимус/

плацебо [15–17]III

Сунитиниб и/или

сорафениб 410 2 4,9 мес/1,9 мес

14,78 мес/14,39

мес (p=0,177)

Акситиниб [19] II

Сунитиниб и сорафениб

Цитокины и сорафениб

Сорафениб

62

7,1

27,6

25

7,1 мес

9,1 мес

7,8 мес

11,5 мес

18,5 мес

9,2 мес

Таблица 1. Проспективные клинические исследования с использованием последовательного назначения таргетных препаратов [23]


18


ПКР, резистентным к терапии бевацизумабом. ЧО за-

регистрировали у 14 (23%) из 61 включенных больных,

а СЗ – у 36 (59%). Медиана ВБП составила 30,4 нед,

медиана общей выживаемости (ОВ) – 47,1 нед. Резуль-

таты анализа уровней VEGF позволили предположить,

что сунитиниб может ингибировать сигнальные пути,

обусловливающие резистентность к бевацизумабу [14].

Motzer и соавт. провели международное многоцен-

тровое рандомизированное двойное слепое плацебо-

контролируемое исследование III фазы (RECORD-1)

по изучению эффективности применения эверолимуса

после прогрессирования на фоне таргетной терапии

препаратами сунитиниб и/или сорафениб. Было вклю-

чено 410 пациентов с метастатическим ПКР. Согласно

данным итогового статистического анализа медиана

ВБП в группе больных, принимавших эверолимус,

составила – 4,9 мес против 1,9 мес в группе плацебо.

Медиана ВБП в группе больных, получавших эверо-

лимус после предшествующей терапии сунитинибом,

составила 3,88 мес, по сравнению с 1,84 мес у больных

группы плацебо. В группе пациентов, принимавших

эверолимус после развития резистентности к сорафе-

нибу, медиана ВБП составила 5,88 мес, а в группе пла-

цебо – 2,83 мес. ЧО зафиксировали у 5 (2%) больных

и СЗ – у 185 (67%) пациентов из исследуемой группы,

в группе плацебо – ни у одного и у 45 (32%) пациентов

соответственно [15–17].

После получения убедительных данных о доказан-

ной эффективности и безопасности эверолимуса в ис-

следованиях II и III фазы препарат был рекомендован

в качестве 2-й линии терапии метастатического ПКР

при неэффективности антиангиогенной терапии [7, 8].

Последовательное назначение ингибитора VEGF

акситиниба изучали в клиническом исследовании II

фазы, в которое было включено 62 пациента с метаста-

тическим сорафениб-резистентным ПКР. Ретроспек-

тивно был проведен анализ эффективности лечения

по подгруппам в зависимости от предшествующей те-

рапии:

1-я – получавшие сунитиниб и сорафениб (n=14);

2-я – получавшие цитокины и сорафениб (n= 29);

3-я – получавшие только сорафениб (n=16).

В общей популяции частота объективного ответа

(ЧОО) составила 22,6% при медиане продолжитель-

ности ответа 17,5 мес. Медиана ВПБ в общей попу-

ляции исследуемых больных достигла 7,4 мес; в 1, 2

и 3-й подгруппах – 7,1, 9,1 и 7,8 мес соответственно

[18, 19].

Результаты большинства клинических исследова-

ний показали, что хороший ответ на последователь-

ную таргетную терапию у больных групп благопри-

ятного и промежуточного прогноза возможен при

условии использования в качестве 1-й линии терапии

бевацизумаба, представляющего собой рекомбинант-

ное гуманизированное моноклональное антитело,

ингибирующее биологическую активность VEGF. Бе-

вацизумаб входит в перечень основных международ-

ных (NCCN, EAU) и российских рекомендаций по

лечению метастатического ПКР в качестве стандар-

та 1-й линии терапии [7, 8]. При определении опти-

мальной последовательности таргетных препаратов

следует опираться на их механизм действия. Извест-

но, что VEGF экспрессируется на протяжении всего

жизненного цикла опухоли и по мере ее развития

увеличивается выработка дополнительных факторов

ангиогенеза. С учетом этого факта может быть объяс-

нена эффективность последовательного применения

таргетных препаратов, начиная с назначения анти-

VEGF-агента бевацизумаба в качестве 1-й линии

с последующим использованием мультикиназных

ингибиторов. Именно такой подход предоставляет

возможность получить максимальную клиническую

выгоду от назначения таргетных препаратов [21].

Таким образом, полученные клинические данные

подтверждают целесообразность последовательного

применения таргетных препаратов у больных мета-

статическим ПКР, что связано с улучшением ответа

на лечение без перекрестной резистентности.

Тем не менее продолжаются исследования после-

довательной терапии при неэффективности или

непереносимости других таргетных препаратов.

Планируются исследование III фазы по изучению

акситиниба в качестве препарата 1-й линии терапии

метастатического ПКР в сравнении с сорафенибом;

сравнительный анализ эффективности акситиниба

и сорафениба в терапии 2-й линии; исследование по

оценке эффективности терапии 2-й линии сорафе-

нибом в сравнении с темсиролимусом у пациентов

с прогрессированием на фоне терапии 1-й линии

сунитинибом. Запланировано проведение исследо-

вания II фазы RECORD-3 с целью получения доказа-

тельств в поддержку четко определенной оптималь-

ной последовательности лечения. В исследовании

проводится сравнение групп больных, получавших

эверолимус после сунитиниба в стандартных дози-

ровках, и наоборот [22].

Помимо последовательного назначения таргет-

ных препаратов в настоящее время активно изучается

эффективность использования комбинации антиан-

гиогенных препаратов с целью увеличения ЧОО, по-

казателей выживаемости и качества жизни больных.

Существует несколько возможных вариантов

комбинированной терапии (рис. 1). К 1-му варианту

относят комбинирование препаратов, блокирующих

HIF–VEGF-путь на нескольких уровнях (вертикаль-

ная блокада), например препараты, ингибирующие

VEGF и его рецепторы. Другой вариант подразуме-

вает параллельное блокирование нескольких нис-

ходящих после HIF-сигнальных путей (препараты

блокирующие VEGF, PDGF, EGF-факторы и их ре-


19


тельный период времени, чем ремиссии, достигну-

тые при комбинации антиангиогенных препаратов.

В настоящее время появляется все больше публика-

ций об эффективности 2-й и 3-й линий после про-

грессирования на фоне 1-й линии таргетной терапии

[11–21]. Во-вторых, комбинация препаратов способ-

на увеличить токсичность лечения, что, возможно,

связано с изменениями в метаболизме или распре-

делении лекарственного средства. Комбинируя пре-

параты, необходимо учитывать их побочные явления,

включая кожную токсичность, артериальную гипер-

тензию, протеинурию, супрессию костного мозга и

мукозиты (табл. 2) [23]. Так, бевацизумаб благодаря

своему благоприятному и прогнозируемому профи-

лю безопасности является удобным препаратом для

комбинированной терапии.

Первые исследования, посвященные изучению

комбинации таргетных препаратов и горизонталь-

ной блокаде нисходящих HIF-сигнальных путей,

провели Hainsworth и соавт. Как показало исследова-

ние II фазы, применение бевацизумаба в сочетании

с эрлотинибом оказалось более эффективным, чем

монотерапия бевацизумабом. ЧО зарегистрировали

у 14 (23%) из 59 пациентов, ПО – у 1 (2%) больного,

СЗ – у 36 (61%) больных, «малый» ответ наблюдался

еще у 13 больных. Прогрессирование заболевания за-

фиксировали лишь у 8 (14%) пациентов после 8 нед

терапии [25]. Попытки добавить ингибитор тирозин-

киназы PDGFR (иматиниб) привели к плохой пере-

носимости лечения при отсутствии повышения эф-

фективности комбинации [26].

Bukowski и соавт. получили схожие результа-

ты в ходе многоцентрового рандомизированного

двойного слепого плацебо-контролируемого иссле-

дования по оценке эффективности терапии бева-

цизумабом в сочетании с эрлотинибом в сравнении

с монотерапией бевацизумабом [27]. ЧОО составила

14% в исследуемой группе, 13% – в группе плацебо;

цепторы) и ингибирование других путей, таких как

mTOR (горизонтальная блокада). К еще одному ра-

циональному подходу относят комбинацию 2 препа-

ратов, один из которых может модулировать действие

на цель 2-го препарата, таким образом, увеличивая

эффективность последнего [23, 24].

При длительном использовании таргетных пре-

паратов у всех пациентов через несколько месяцев

или несколько лет, в конечном счете, разовьется рези-

стентность. Среди преследуемых целей комбиниро-

вания антиангиогенных препаратов – это увеличение

частоты полных ответов (ПО), достижение большей

эффективности у большего числа пациентов в тече-

ние более продолжительных периодов. Длительные

ремиссии с медианой в 2–3 года были бы желаемым

результатом. Кроме того, применение комбина-

ции таргетных препаратов может поспособствовать

уменьшению дозировок препаратов, а следовательно,

и уменьшению стоимости лечения [23].

Однако существует ряд потенциальных проблем.

Во-первых, при последовательном применении тар-

гетных препаратов допустимо несколько периодов

ремиссии, что суммарно составляет более продолжи-

Препараты

Побочные эффекты

Сыпь или ладонно-подошвенный

синдром

Артериальная гипертензия

Цитопения ПротеинурияГастроинтестинальная токсичность; мукозиты

Сунитиниб Да Да Да – Да

Сорафениб Да Да – – Да

Бевацизумаб – Да – Да –

Темсиролимус Да – Да – Да

Таблица 2. Таргетная терапия: побочные эффекты препаратов [23]

Рис. 1. Комбинированная терапия: вертикальная и горизонтальная

блокада [23]

VEGFR PDGFR EGRF

AZD2171 Иматиниб

Бевацизумаб

Эрлотиниб, гефитиниб,лапатиниб

Темсиролимус,эверолимус

Сунитиниб, сорафениб,акситиниб, пазопаниб


20


медиана ВБП – 9,9 и 8,5 мес соответственно. Таким

образом, добавление эрлотиниба не приводило к ста-

тистически значимому увеличению ВБП и ЧОО.

Теоретически, горизонтальная блокада по-

прежнему привлекательный подход в лечении мета-

статического ПКР, особенно при комбинации инги-

биторов различных патогенетических путей.

При светлоклеточном ПКР наблюдается высо-

кая степень экспрессии рецепторов эпидермального

фактора роста EGFR, но их ингибирование не приво-

дит к получению терапевтической пользы. Возмож-

но, K-Ras мутации при светлоклеточном ПКР объяс-

няют резистентность к ингибированию EGFR-пути,

как при раке легкого, так и толстой кишки. Требуют-

ся дальнейшие исследования в этом направлении.

Еще одним вариантом комбинированной те-

рапии считают сочетание препаратов, блокирую-

щих HIF-путь (ингибиторы mTOR – темсиролимус

и эверолимус), и препаратов, ингибирующих VEGF

(бевацизумаб) или VEGF-рецепторы (сунитиниб

и сорафениб). Данные исследований представлены

в табл. 3 [28–34].

При использовании в комбинациях некоторые

препараты хорошо переносимы в полных дозировках

(например, темсиролимус или эверолимус с беваци-

зумабом) [29, 30], другие не так безопасны и могут по-

требовать снижения дозировок (например, сорафе-

ниб с бевацизумабом, темсиролимус с сорафенибом)

[28, 34], или вовсе не безопасны при совместном при-

менении (темсиролимус с сунитинибом, бевацизумаб

с сунитинибом) [31–33].

Как оказалось, в исследованиях I фазы частота

встречаемости побочных эффектов различалась при

применении различных комбинаций таргетных пре-

паратов у больных ПКР и другими солидными опу-

холями [31–33].

Вероятно, данный феномен может быть связан

с ограниченными резервами функции почки или

особенностями биологии ПКР [23]. Высокий уро-

вень токсичности комбинации таргетных препаратов

также наблюдали в ряде исследований, не продемон-

стрировавших перекрестного взаимодействия между

препаратами или изменения их фармакокинетики

[31–34].

Небольшой опыт первого использования комби-

нации сунитиниба с темсиролимусом показал дозоза-

висимую токсичность даже при применении препа-

ратов в низких дозировках [34].

В исследовании I фазы D.R. Feldman и соавт.

изучали эффективность и переносимость комби-

Примечание. РМП – рак мочевого пузыря, РЩЖ – рак щитовидной железы.

Исследование Патология и группа НазначениеПереносимость

комбинацииЧисло

пациентов ЧОО, %

Whorf 2008 [29]

ПКР: 1-я группа – без предшествующей

терапии; 2-я группа – терапия сунитинибом и/

или сорафенибом

Бевацизумаб (10 мг/кг) и эверолимус (10 мг)

Хорошо переносима

59 (1-я группа – 30; 2-я –29)

1-я группа – 23, 2-я – 11

Merchan 2007

[30]ПКР

Бевацизумаб (10 мг/кг) и темсиролимус (25мг)

Хорошо перено-

сима – малая популяция

больных

12 58

Sosman 2008 [28] ПКРБевацизумаб (10 мг/кг) и сорафениб (400 мг 2

раза в сутки)

Потребовалось снижение дозировки

48 46

Cooney 2008 [32] Солидные опухолиБевацизумаб (10 мг/кг)

и сунитиниб (50 мг 1 раз в день)

В дозе 10 мг каждые

2 нед/50 мг 1 раз в сутки,

4/6 нед

3230 (ЧО – 3 случая

с ПКР; 2 – с РМП; 1 – с меланомой; 1 – с РЩЖ)

Feldman 2008

[33]ПКР

Бевацизумаб (10 мг/кг каждые 2 нед) и сунитиниб (50 мг 1 раз

в сутки 4/6 нед)

Непереносима 25 52

Fischer 2008 [34] ПКРТемсиролимус (25мг) и

сунитиниб (50 мг)

Непереносима уже при дозе

15 мг 1 раз в 1 нед/25 мг 1 раз в сутки,

4/6 нед

3 Нет данных

Таблица 3. Комбинированная таргетная терапия: исследования I–II фазы


21


нации сунитиниба и бевацизумаба. Пациенты с ме-

тастатическим ПКР (n=25) получали сунитиниб

в возрастающих дозах с фиксированной дозировкой

бевацизумаба (10 мг/кг, внутривенно каждые 2 нед).

В группе исследуемых больных зарегистрировали

1 ПО и 12 ЧО, что вместе составило ЧОО, равную

52%. Несмотря на высокую эффективность комби-

нации, постоянный прием препаратов (сунитиниб,

50 мг ежедневно) приводил к возникновению по-

бочных эффектов III и IV степени (гематологическая

и сердечно-сосудистая токсичность) [33].

Противоопухолевая активность комбинации со-

рафениба с бевацизумабом была продемонстрирова-

на в 2 исследованиях. В исследовании I фазы, вклю-

чавшем 48 больных метастатическим ПКР, медиана

времени до прогрессирования составила 11,2 мес,

а ЧО – 46% [28] . Однако применение данной ком-

бинации таргетных препаратов требовало снижения

дозировок обоих препаратов вследствие неблагопри-

ятного профиля безопасности.

В 2008 г. Whorf и соавт. представили результаты

исследования II фазы по изучению эффективности

и безопасности применения комбинации беваци-

зумаба и эверолимуса у 59 пациентов с ПКР [29].

Пациентов разделили на 2 группы в зависимости от

предшествующей терапии. В 1-ю группу включили 30

пациентов без предшествующей терапии, во 2-ю – 29

пациентов, получавших сунитиниб и/или сорафе-

ниб. После 8 нед терапии у 90% пациентов был за-

регистрирован объективный ответ – ОО (21%) или

«малый» ответ/СЗ (69%). В наблюдаемых группах ОО

составил 23 и 11%, медиана ВБП – 9 и 6 мес соответ-

ственно. Комбинация препаратов была хорошо пере-

носима [29].

По последним данным, в исследование II фазы

по изучению эффективности и безопасности ком-

бинации бевацизумаба и эверолимуса включили 80

больных, из которых 50 были без предшествующего

лечения (1-я группа), а 30 пациентов получали суни-

тиниб и/или сорафениб (2-я группа). Медиана ВБП

достигла 9,1 мес в 1-й группе и 7,1 мес во 2-й. ЧОО

оказалась сопоставима в обеих группах – 30% и 23%

соответственно. Комбинация данных препаратов

у большинства больных ПКР была хорошо перено-

сима и эффективна как в качестве 1-й, так и 2-й ли-

нии таргетной терапии после лечения сунитинибом

и/или сорафенибом [35].

В настоящее время продолжается несколько между-

народных исследований по сравнению эффективности

комбинации бевацизумаба и интерферона (ИНФ) альфа

с комбинацией бевацизумаба и эверолимуса, одним из

которых является рандомизированное открытое иссле-

дование II фазы RECORD-2 (Renal Cell cancer treatment

with Oral RAD001 given Daily) с участием пациентов

с метастатическим ПКР, ранее не получавших лечения.

Merchan и соавт. опубликовали данные неболь-

шого исследования по эффективности применения

комбинации бевацизумаба и темсиролимуса в полных

дозировках. Были получены следующие результаты:

из 12 пациентов у 7 был зарегистрирован ЧО, у 3 – СЗ

[30]. Многообещающие данные, полученные в иссле-

довании I фазы, стали причиной проведения исследо-

вания II фазы, в которое включили 171 пациента с ме-

тастатическим ПКР с соматическим статусом по шкале

ECOG 2. Пациентов рандомизированно распредели-

ли в 3 группы в соотношении 2:1:1 – получение ком-

бинации темсиролимуса и бевацизумаба (1-я группа),

сунитиниба (2-я группа) и бевацизумаба с ИФН (3-я

группа). Основной целью исследования являлось опре-

деление доли больных без прогрессирования заболева-

ния после 48 нед лечения. При медиане наблюдения

43 нед она составила 43,2% в 1-й группе, 47,6% во 2-й

и 65,9% в 3-й группе. ЧОО была равна 25, 24 и 34% со-

ответственно. Таким образом, наилучшие показатели

эффективности были продемонстрированы в группе

терапии бевацизумабом в сочетании с ИФН. Профиль

токсичности комбинации темсиролимуса и бевацизу-

маба оказался выше ожидаемого, что привело к высо-

кой частоте отмены лечения и не подтвердило данные

о синергетической или дополнительной эффективно-

сти этой комбинации [36].

Таким образом, полученные клинические дан-

ные подтвердили целесообразность использова-

ния некоторых комбинаций таргетных препаратов

у больных метастатическим ПКР, что объясняется

увеличением ЧОО. Вероятно, дополнительная эф-

фективность применения комбинаций таргетных

препаратов обусловлена воздействием на нескольких

патогенетических уровнях.

Несомненно, при выборе препаратов необходи-

мо опираться на механизм их действия и учитывать их

побочные явления, поскольку последние могут сни-

зить эффективность лечения или увеличить общую

токсичность комбинации препаратов. Большинство

проведенных исследований I–II фазы показали хоро-

шие результаты при совместном применении моно-

клонального антитела – бевацизумаба и ингибиторов

mTOR (темсиролимус или эверолимус). Бевацизу-

маб является не только стандартом 1-й линии тера-

пии метастатического ПКР, но и удобным комбина-

торным агентом благодаря приемлемому профилю

безопасности.

Для окончательной выработки четких рекомен-

даций по применению комбинации и последователь-

ного применения таргетных препаратов необходимы

более крупные клинические исследования и иссле-

дования, направленные на изучение и понимание

механизмов резистентности, а также поиск биологи-

ческих характеристик опухоли и маркеров, которые

помогут прогнозировать ответ на лечение.


22


ЗаключениеПоявление таргетных препаратов способствовало

значимому изменению тактики лечения и улучше-

нию прогноза для больных метастатическим ПКР.

Однако развивающаяся резистентность и неперено-

симость препаратов говорят о необходимости новых

клинических исследований и поиска новых препара-

тов и схем лечения, направленных на улучшение по-

казателей выживаемости и качества жизни больных.

Проведенные исследования по изучению эффектив-

ности и безопасности последовательного примене-

ния антиангиогенных препаратов или их комбина-

ции подтвердили целесообразность использования

этих стратегий лечения у больных метастатическим

ПКР. Ожидаемые результаты продолжающихся круп-

ных клинических исследований III фазы, вероятно,

позволят ответить на вопросы, как оптимально ис-

пользовать таргетные препараты, в какой комбина-

ции или последовательности.

Уже сейчас, при имеющемся арсенале таргетных

препаратов, онкоурологам необходимо с должным

пониманием относиться к вопросу правильного и

оптимального назначения данных лекарственных

агентов: какой препарат использовать в качестве 1-й

линии терапии, а какие отложить для последующих

линий.

С учетом биологии опухолевого процесса и

того, что экспрессия VEGF играет ключевую роль

в патогенезе ПКР в течение всего жизненного

цикла, а дополнительные факторы роста синтези-

руются в процессе развития и прогрессирования

опухоли, целесообразно при отсутствии противо-

показаний начинать лечение больных метастати-

ческим ПКР с назначения бевацизумаба в ком-

бинации с ИФН, с последующим применением

мультикиназных ингибиторов при прогрессирова-

нии заболевания.

1. Cohen H., McGovern F. Renal Cell

carcinoma. N Engl J Med 2005;353:3477–90.

2. Чиссов В.И., Старинский В.В.,

Петрова Г.В. Злокачественные новообразова-

ния в России в 2008 году. М., 2010.

3. Трапезникова М.Ф., Глыбин П.А.,

Морозов А.П. и др. Ангиогенные факторы

при почечно-клеточном раке. Онкоурология

2008;(4):82–7.

4. Ravaud A., Wallerand H., Culine S. et al.

Update on the medical treatment of metastatic

renal cell carcinoma. Eur Urol 2008;54, issue

2:315–25.

5. Hay N., Sonenberg N. Upstream

and downstream of mTOR. Genes Dev

2004;18:1926–45.

6. Abraham R.T., Gibbons J.J. The mammalian

target of rapamycin signaling pathway: twists and

turns in the road to cancer therapy. Clin Cancer

Res 2007;13:3109–14.

7. Ljungberg B., Cowan N., Hanbury D.C. et al.

Guidelines on renal cell carcinoma. European

Association of Urology Web site. http://www.

uroweb.org Доступно в сети Интернет с

апреля 2010 г.

8. NCCN clinical practice guidelines in

oncology: kidney cancer (V.2.2010). National

Comprehensive Cancer Network Web site. http://

www.nccn.org. Доступно в сети Интернет.

9. Bracarda S., De Simone V. Sequential

therapies in metastatic renal cell carcinoma:

option or strategy? Eur Urol 2008; 54:1219–22.

10. Bellmunt J. Future developments in renal cell

carcinoma. Ann Onc 2009;20:i13–17.

11. Escudier B., Eisen T., Stadler W.M. et al.

Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell

carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125–34.

12. Tamaskar I., Garcia J.A., Elson P. et al.

Antitumor effects of sunitinib or sorafenib in

patients with metastatic renal cell carcinoma

who received prior antiangiogenic therapy. J Urol

2008;179:81–6.

13. Shepard D.R., Rini B.I., Garcia J.A. et al.

A multicenter prospective trial of sorafenib in

patients (pts) with metastatic clear cell renal

cell carcinoma (mccRCC) refractory to prior

sunitinib or bevacizumab. J Clin Oncol 2008;26

(20 suppl);abstr 5123.

14. Rini B.I., Michaelson M.D.,

Rosenberg J.E. et al. Antitumor activity and

biomarker analysis of sunitinib in patients with

bevacizumab-refractory metastatic renal cell

carcinoma. J Clin Oncol 2008;26:3743–8.

15. Motzer R.J., Escudier B.,

Oudard S. et al. Efficacy of everolimus in

advanced renal cell carcinoma: A double-blind,

randomised, placebo-controlled phase III trial.

Lancet 2008;372:449–56.

16. Escudier B., Ravaud A., Oudard S.

et al. Phase-3 randomized trial of everolimus

(RAD001) vs placebo in metastatic renal

cell carcinoma [abstract 720]. Ann Oncol

2008;19:viii45.

17. Motzer R., Kay A., Figlin R. et al. Updated

data from a phase III randomized trial of

everolimus (RAD001) versus PBO in metastatic

renal cell carcinoma (mRCC). ASCO 2009

Genitourinary Cancers Symposium [abstract

278]. American Society of Clinical Oncology

Web site. http://www.asco.org. Доступно в сети

Интернет с июня 2009 г.

18. Dutcher J.P., Wild D., Hudes G.R. et al.

Sequential axitinib (AG-013736) therapy of

patients (pts) with metastatic clear cell renal

cell cancer (RCC) refractory to sunitinib and

sorafenib, cytokines and sorafenib, or sorafenib

alone. J Clin Oncol 2008;26(20 Suppl);abstr

5127.

19. Rini B.I., Wilding G., Hudes G. et al. Phase

II study of axitinib in sorafenib-refractory

metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol

2009;27(27):4462–8.

20. Sablin M., Bouaita L., Balleyguier C. et al.

Sequential use of sorafenib and sunitinib in renal

cancer: Retrospective analysis in 90 patients.

J Clin Oncol 2007 (20 Suppl);abstr 5038.

21. Escudier B., Goupil M.G., Massard C. et al.

Sequential therapy in renal cell carcinoma.

Cancer 2009; 115(10 suppl):2321–6.

22. www.clinicaltrials.gov. Доступно в сети

Интернет.

23. Sosman J., Puzanov I. Combination targeted

therapy in advanced renal cell carcinoma. Cancer

2009;115(10 Suppl):2368–75.

24. Sternberg C.N., Bellmunt J.,

Grunwald V. et al. Advances in the management

of metastatic renal cell cancer. Eur Urol Suppl

2009;8:758–61.

25. Hainsworth J.D., Sosman J.A.,

Spigel D.R. et al. Treatment of metastatic

renal cell carcinoma with a combination of

bevacizumab and erlotinib. J Clin Oncol

2005;23:7889–96.

26. Hainsworth J.D., Spigel D.R.,

Sosman J.A. et al. Treatment of advanced

renal cell carcinoma with the combination

bevacizumab/erlotinib/imatinib: a phase I/II

trial. Clin Genitourin Cancer 2007;5:427–32.

27. Bukowski R.M., Kabbinavar F.F.,

Figlin R.A. et al. Randomized phase II study of

erlotinib combined with bevacizumab compared

with bevacizumab alone in metastatic renal cell

cancer. J Clin Oncol 2007;25:4536–41.

28. Sosman J.A., Flaherty K.T., Atkins M.B. et al.



23


Молекулярно-биологические факторы прогноза и эффективности лекарственного лечения

при диссеминированном раке почки

Д.А. Носов1, Е.С. Яковлева1, Д.А. Атаева1, Л.Н. Любченко2, С.А. Тюляндин1

1Отделение клинической фармакологии и химиотерапии;2Лаборатория клинической онкогенетики ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Дмитрий Александрович Носов [email protected]

Существенное улучшение результатов лечения пациентов с диссеминированными формами почечно-клеточного рака (ПКР) связано

с активным использованием в клинической практике таргетных препаратов, оказывающих действие на молекулярно-генетические

механизмы, которые лежат в основе развития данного заболевания. Одним из ранних и ключевых событий в канцерогенезе при

светлоклеточном варианте ПКР считается инактивация VHL-гена и/или наличие нарушений, которые связаны с другими

элементами сигнального пути, регулирующего процессы пролиферации и неоангиогенеза в опухолевой ткани (mTOR – mammalian tar-

get of rapamycin – мишень рапамицина в клетках млекопитающих, HIF – hypoxia-induced factor – индуцируемый гипоксией фактор,

VEGF/VEGFR – vascular endothelial growth factor – сосудисто-эндотелиальный фактор роста и его рецептор, PDGFR – platelet-de-

rived growth factor receptor – рецептор тромбоцитарного фактора роста, CA IX – карбоангидраза IX). Однако в настоящее время

нет единого мнения о прогностической значимости данных нарушений и их влиянии на эффективность лекарственного лечения.

Результаты проведенных клинических исследований, в которых оценивали потенциальные молекулярно-биологические маркеры,

выглядят противоречивыми. Это может объясняться как разнородными клиническими характеристиками больных, так и различными

методологическими подходами в оценке тех или иных молекулярных нарушений. Также существуют другие альтернативные

сигнальные пути и механизмы, ответственные за формирование первичной или вторичной лекарственной резистентности при

использовании таргетных агентов. Таким образом, проблема поиска потенциальных биомаркеров остается по-прежнему актуальной.

В данной статье приводится анализ результатов доступных на сегодняшний день клинических исследований, в которых изучалась роль

различных биологических маркеров в прогнозировании эффективности современных лекарственных подходов в лечении у больных ПКР.

Ключевые слова: рак почки, таргетная терапия, мутация VHL-гена, экспрессия индуцируемого гипоксией фактора, сосудисто-

эндотелиальный фактор роста, биомаркеры

Updated results of phase I trial of sorafenib (S)

and bevacizumab (B) in patients with metastatic

renal cell cancer (mRCC) [abstract]. J Clin

Oncol 2008;26(20 Suppl);abstr 5011.

29. Whorf R.C., Hainsworth J.D.,

Spigel D.R. et al. Phase II study of

bevacizumab and everolimus (RAD001)

in the treatment of advanced renal cell

carcinoma (RCC) [abstract]. J Clin Oncol

2008;26(20 Suppl);abstr 5010.

30. Merchan J.R., Liu G., Fitch T. et al.

Phase I/II trial of CCI-779 and bevacizumab

in stage IV renal cell carcinoma: phase I

safety and activity results [abstract]. J Clin

Oncol 2007;25(18S); abstr 5034.

31. Feldman D.R., Ginsberg M.S.,

Baum M. et al. Phase I trial of bevacizumab

plus sunitinib in patients with metastatic

renal cell carcinoma [abstract]. J Clin Oncol

2008;26(20 suppl);abstr 5100.

32. Cooney M.M., Garcia J.A., Elson P. et al.

Sunitinib and bevacizumab in advanced solid

tumors: a phase I trial [abstract]. J Clin Oncol

2008;26(20 Suppl);abstr 3530.

33. Feldman D.R., Baum Michael S.,

Ginsberg Michelle S. et al. Phase I trial

of bevacizumab plus escalated doses of

sunitinib in patients with metastatic renal cell

carcinoma. J Clin Oncol 2009;27(9):1432–9.

34. Fischer P., Patel P., Carducci M.A. et al.

Phase I study combining treatment with

temsirolimus and sunitinib malate in patients

with advanced renal cell carcinoma [abstr.].

J Clin Oncol 2008;26(20 suppl);abstr 16020.

35. Hainsworth J.D., Spigel D.R., Burris

H.A. et al. Phase II trial of bevacizumab and

everolimus in patients with advanced renal cell

carcinoma. J Clin Oncol 2010;28(13):2131–6.

36. Escudier B.J., Negrier S., Gravis G.

et al. Can the combination of temsirolimus

and bevacizumab improve the treatment of

metastatic renal cell carcinoma (mRCC)?

Results of the randomized TORAVA phase II

trial. J Clin Oncol 2010;28(15 Suppl):4516.


24


Molecular biological factors of prognosis and efficiency of medical treatment for disseminated renal cell carcinoma

D.A. Nosov1, E.S. Yakovleva1, D.A. Atayeva1, L.N. Lyubchenko2, S.A. Tyulyandin1

1Department of Clinical Pharmacology and Chemotherapy;2Laboratory of Clinical Oncogenetics, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The substantial improvement of treatment results in patients with disseminated forms of renal cell carcinoma (RCC) is associated with the active

clinical application of target drugs that affect the molecular genetic mechanisms underlying the development of this disease. Inactivation of the

VHL gene and/or the disorders related to other elements of the signaling pathway regulating the processes of proliferation and neoangionesis in

tumor tissue (mammalian target of rapamycin; hypoxia-induced factor; vascular endothelial growth factor and its receptor; platelet-derived growth

factor receptor; and carboanhydrase IX) are considered to be one of the early and key events in carcinogenesis in clear cell RCC. However, there

is presently no consensus of opinion as the prognostic value of these disorders and their impact on the efficiency of drug therapy. The results of the

clinical trials assessing potential molecular biological markers are discordant. This is attributable both to the dissimilar clinical characteristics of

patients and different methodological approaches to evaluating these or those molecular impairments. There are also other alternative signaling

pathways and mechanisms responsible for the formation of primary or secondary drug resistance when target agents are administered. Thus, the

quest of potential biomarkers remains an urgent problem as before. This paper analyzes the results of the currently available clinical studies of the

role of various biological markers in predicting the efficiency of the present-day medicinal approaches to treating patients with RCC.

Key words: renal cell carcinoma, target therapy, VHL gene mutation, hypoxia-induced factor, vascular endothelial growth factor, biomarkers

На долю наследственных вариантов приходится

не более 1–2% всех случаев рака почки (РП). Однако

именно благодаря изучению генетических причин, ле-

жащих в основе возникновения наследственного син-

дрома Гиппеля–Линдау (von Hippel–Lindau — VHL),

существенно расширились представления о молекуляр-

ных механизмах, ответственных за развитие спорадиче-

ских форм почечно-клеточного рака (ПКР). Синдром

VHL – редкая патология, характеризующаяся аутосомно-

доминантным типом наследования и обусловленная

инактивацией одноименного супрессорного гена (3p25)

вследствие возникновения его герминальной мутации.

При данном синдроме с различной частотой могут на-

блюдаться гемангиобластоз сетчатки и/или центральной

нервной системы, феохромоцитома, поликистоз под-

желудочной железы, цистаденома придатков яичка, рак

поджелудочной железы и светлоклеточный вариант РП.

При этом у носителей герминальной мутации VHL-гена

вероятность развития ПКР в течение жизни крайне вы-

сока и может достигать 60% [1–3].

При спорадических формах светлоклеточного ПКР

(сПКР), являющегося доминирующим (70–80% случа-

ев) гистологическим вариантом ПКР, также наблюдается

инактивация VHL-гена, но уже вследствие развития со-

матических мутаций или метилирования промоутера

данного гена, которые, по данным разных авторов, име-

ют место в 30–70 и 5–10% наблюдений соответствен-

но. При других гистологических вариантах ПКР (па-

пиллярный, хромофобный и тубулярный рак) мутации

VHL-гена не выявлены. Была выдвинута гипотеза, что

нарушение активности VHL-гена и контролируемых им

внутриклеточных сигнальных путей является одним из

ранних и ключевых событий в канцерогенезе при сПКР

[4–7]. В физиологических условиях белковый продукт

(pVHL) VHL-гена, который по природе своей является

геном-супрессором, обеспечивает внутриклеточную ре-

гуляцию уровня транскрипционного фактора HIF-1–2α

(hypoxia-induced factor – индуцируемый гипоксией фак-

тор) посредством связывания с HIF и осуществления

его инактивации. При развитии гипоксии функцио-

нальная активность VHL-гена снижается, что приводит

к внутриклеточной аккумуляции HIF и последующей

стимуляции генов, ответственных за синтез сосудисто-

эндотелиального (VEGF – vascular endothelial growth

factor), тромбоцитарного (PDGF – platelet-derived growth

factor) и трансформирующего (TGFα – transforming

growth factor-α) факторов роста, а также карбоангидра-

зы IX (CA IX) и ряда других факторов, которые позво-

ляют клетке временно адаптироваться к гипоксии. При

опухолевой трансформации и инактивации VHL-гена

продуцируемые опухолевыми клетками в большом ко-

личестве факторы роста (VEGF и PDGF) являются

мощными стимуляторами опухолевого неоангиогенеза.

Клетки эндотелия и их предшественники – фибробла-

сты и перициты – имеют на своей поверхности рецеп-

торы к данным факторам роста. VEGF и PDGF, воз-

действуя на эти рецепторы, способствуют мобилизации

циркулирующих предшественников эндотелиальных

клеток из сосудистого русла, улучшению их выживаемо-

сти, активации с последующей пролиферацией и фор-

мированием сосудистой сети внутри самой опухоли. В

одном из исследований была продемонстрирована чет-

кая корреляция между VHL-мутацией, гиперэкспресси-

ей HIF-1α и гиперпродукцией VEGF в опухолевой тка-

ни у больных сПКР [8]. Таким образом, молекулярные

нарушения, возникающие на различных этапах VHL-

зависимого сигнального пути, могут, с одной стороны,

объяснять избыточную опухолевую васкуляризацию при

ПКР, а с другой – обосновывать использование ингиби-

торов ангиогенеза в лечении данного заболевания. Также


25


можно предполагать, что инактивация VHL-гена имеет

прогностическую значимость и может предсказывать

эффективность тех или иных лекарственных подходов,

использующихся при терапии ПКР.

Мутация VHL-гена и экспрессия HIFВлияние инактивации VHL-гена в результате сома-

тических мутаций или метилирования промоутера гена

на прогноз больных сПКР и их связь с важнейшими

клиническими характеристиками изучали в нескольких

ретроспективных исследованиях, результаты которых

противоречивы. Несмотря на то что в одном из первых

исследований была продемонстрирована корреляция

между размером первичной опухоли и нарушением в

структуре VHL-гена [9], в большинстве последующих

исследований данное наблюдение не нашло своего

подтверждения. В результате не выявлено четкой зави-

симости между наличием изменений в VHL-гене и та-

кими клинико-морфологическими показателями, как

стадия опухоли, степень ее дифференцировки и проли-

феративная активность [10, 11]. В более ранних работах

было выдвинуто предположение, что не все генетиче-

ские дефекты сопровождаются полной потерей функ-

ции гена, а лишь те, в результате которых существенно

страдает процесс транскрипции данного гена. К таким

нарушениям, как правило, относят делецию, инсерцию

гена, нонсенс мутации или гиперметилирование, кото-

рые считаются функционально значимыми, т. е. инак-

тивирующими.

По данным К. Kondo и соавт. [12], различные вари-

анты VHL-мутаций были обнаружены у 104 (51%) из 202

больных сПКР, еще у 11 (5%) наблюдалось гипермети-

лирование промоутера VHL-гена. Частота мутаций не

повышалась при увеличении размера первичной опухо-

ли, поражении регионарных лимфатических узлов или

при наличии отдаленных метастазов. Даже в первичных

опухолях размером < 2,5 см достаточно часто (63% на-

блюдений) выявляли VHL-мутации. Практически во

всех (97%) случаях одновременно с мутацией обнару-

живали потерю гетерозиготности (LOH), произошед-

шую в результате аллельной делеции локуса 3р25 хро-

мосомы. Из 104 мутаций 48% были локализованы в 1-м

экзоне, 21 и 31% – в 3-м и 2-м экзонах соответственно.

В 47% случаев имели место делеции, в 30% – миссенс-

мутации, в 17% – инсерции, в 6% – нонсенс-мутации.

Таким образом, наличие инактивирующих мутаций

было установлено у 84 (73%) из 115 больных с тем или

иным типом VHL-нарушений.

В нескольких исследованиях наличие VHL-

мутации ассоциировалось с улучшением выживае-

мости больных с локальными формами сПКР после

выполнения радикальной нефрэктомии. В своей ра-

боте М. Yao и соавт. [13] проанализировали влияние

нарушений в VHL-гене (мутации и гиперметилиро-

вание) на безрецидивную и общую выживаемость 187

больных с I–IV стадиями сПКР. Наблюдалась одина-

ковая частота развития мутаций (52% случаев) или

гиперметилирования (5%) при различных стадиях за-

болевания. При многофакторном анализе данные на-

рушения являлись благоприятным прогностическим

фактором у 134 пациентов с локальными (I–III) ста-

диями болезни. С увеличением стадии прогностиче-

ская значимость VHL-нарушений возрастала. При

II стадии (n=14) прослеживалась лишь тенденция

к улучшению безрецидивной выживаемости больных

после радикальной нефрэктомии, а в группе пациен-

тов с III стадией (n=46) зарегистрировано достовер-

ное повышение безрецидивной выживаемости с 63 до

133 мес при наличии функционально значимых изме-

нений в VHL-гене. При этом в 70% случаев, в основ-

ном при III стадии заболевания, больным прово-

дили адьювантную иммунотерапию с включением

интерферона α (ИФНα). В том же исследовании у 53

пациентов с IV стадией не было выявлено влияния

VHL-изменений на общую выживаемость. Авторы не

приводят данных об эффективности иммунотерапии,

времени до прогрессирования болезни и связи этих

показателей с VHL-мутацией в данной подгруппе па-

циентов.

В другом исследовании наличие VHL-мутации

было диагностировано у 58 (58%) из 100 больных

с различными стадиями сПКР [14]. В группе больных,

имевших данные генетические нарушения, время до

прогрессирования болезни было достоверно длин-

нее, а также просматривалась тенденция к улучше-

нию показателей общей выживаемости. Тем не менее

при проведении многофакторного анализа наличие

VHL-мутации утратило свою прогностическую зна-

чимость. К сожалению, авторы не приводят данных

о влиянии этого показателя на безрецидивную выжи-

ваемость в зависимости от стадии заболевания, а так-

же на результаты лечения 46 пациентов с IV стадией.

По результатам еще одного исследования, в ко-

торое было включено 185 больных сПКР, частота воз-

никновения мутаций и гиперметилирования, ассо-

циированных с потерей функции VHL-гена, достигала

63% [15]. При этом у пациентов c IV стадией болезни

(n=32) мутации наблюдались несколько реже – лишь

в 19% случаев. При медиане времени наблюдения 6 лет

не выявлено четкой связи между нарушением функции

VHL-гена и прогнозом больных как во всей группе, так

и при стратификации пациентов в зависимости от ста-

дии. На общую выживаемость значимое влияние ока-

зывали только стадия заболевания и степень анаплазии

опухоли. Авторами не приведены данные о методах ле-

карственного лечения, эффективности иммунотерапии

и их связи с выявленными молекулярными наруше-

ниями из-за небольшого числа пациентов с поздними

(N+ и M1) стадиями болезни. С другой стороны, вряд

ли можно было ожидать корреляции между данными


26


параметрами, поскольку в целом эффективность ци-

токинотерапии на тот момент не превышала 10–15%,

а группа больных с IV стадией была крайне немного-

численной.

В работе, представленной P. Shraml и соавт. [10],

наличие инактивирующих мутаций зарегистриро-

вано всего у 19 из 113 больных сПКР I–IV стадии.

Данные об общей выживаемости были доступны

в отношении 83 больных, для которых наличие VHL-

мутации являлось негативным прогностическим

фактором. Однако при проведении многофакторно-

го анализа прогностическая значимость данного па-

раметра была утрачена, а независимыми факторами

прогноза являлись только стадия заболевания и сте-

пень опухолевой анаплазии. В данном исследовании

также не представлен анализ больных с отдаленными

метастазами (М1), по-видимому, в связи с наличием

небольшого числа пациентов с IV стадией и низкой

частоты выявляемых мутаций.

Таким образом, на сегодняшний день очевидно,

что VHL-нарушения свойственны только сПКР и яв-

ляются ранним генетическим событием в канцеро-

генезе. Пока нет единого мнения о прогностической

значимости генетических нарушений в VHL-гене. Это

обусловлено тем, что анализируемые группы больных

были слишком разнородны по своим клиническим

характеристикам, стадиям и методам определения

инактивирующих мутаций, но создается впечатле-

ние, что данное молекулярное нарушение сочетается

с относительно благоприятным течением заболева-

ния. Наличие крайне ограниченного числа больных

с IV стадией, включенных в эти исследования, также

не позволяет пока сделать какие-либо однозначные

выводы о влиянии VHL-мутации на эффективность

проведенного лечения и общую выживаемость при

распространенных стадиях заболевания. Тем не ме-

нее теоретически VHL-нарушения могут являться

фактором, предсказывающим эффективность те-

рапии ИФН, которые обладают не только иммуно-

модулирующим, но и антиангиогенным свойством.

Более того, в представленных выше исследованиях

анализ выживаемости больных проводился еще до

активного использования в клинической практике

таргетных лекарственных подходов, которые в боль-

шинстве своем благодаря воздействию на различные

элементы VHL/HIF-ассоциированного сигнального

пути оказались более эффективными, чем иммуно-

терапевтические методы. Соответственно, необхо-

димость в идентификации молекулярных маркеров,

предсказывающих противоопухолевую активность

ингибиторов ангиогенеза при сПКР, стала ощущать-

ся еще более остро.

B.I. Rini и соавт. [16] изучили эффективность при-

менения анти-VEGF/VEGFR-терапии у 43 пациентов

с диссеминированными формами сПКР в зависимо-

сти от наличия в опухолевой ткани инактивирующих

мутаций VHL-гена. Комбинацию ИФН + бевацизу-

маб, монотерапию сунитинибом или акситинибом

использовали для лечения 8 (19%), 11 (25%) и 24 (56%)

пациентов соответственно. Частота достижения пол-

ных и частичных регрессий для всей группы составила

43%, общая частота выявления VHL-мутаций – 60%

(n=25), еще у 1 больного отмечено метилирование

VHL-гена. При этом у 16 (37%) пациентов генетиче-

ские нарушения носили функционально значимый

характер, и именно в данной подгруппе наблюдалась

тенденция к увеличению времени до прогрессирова-

ния болезни с 7,4 до 13,3 мес (p=0,06). Анализ, в ко-

тором была бы проведена оценка корреляции между

частотой достижения опухолевых регрессий и типом

мутации, ее локализацией или функциональной зна-

чимостью, был затруднен в связи с небольшим чис-

лом наблюдений и разнородностью группы больных

с точки зрения используемых антиангиогенных пре-

паратов. Позднее эти данные вошли в совместный

анализ результатов лечения 123 больных, получав-

ших различные VEGF/VEGFR-ингибиторы – суни-

тиниб (n=63), сорафениб (n=28), акситиниб (n=15)

или бевацизумаб (n=17), выполненный в рамках не-

скольких клинических исследований [17]. Различные

варианты VHL-мутаций и гиперметилирование про-

моутера гена выявлены у 60 (49%) и 12 (10%) больных

соответственно. В целом данные генетические изме-

нения не оказывали существенного влияния на ве-

роятность достижения регрессий, но в подгруппе па-

циентов с функционально значимыми нарушениями

в VHL-гене (нонсенс-мутации, делеции, инсерции)

частота получения объективных эффектов была до-

стоверно выше, чем у остальных больных (51% про-

тив 31%). Многофакторный анализ также подтвердил

значимость функциональных нарушений в VHL-гене

с точки зрения прогнозирования достижения пол-

ных и частичных регрессий. Также в данной подгруп-

пе пациентов имела место тенденция к удлинению

времени до прогрессирования заболевания (13,7 мес

против 9 мес).

В то же время в другом исследовании терапия па-

зопанибом (ингибитор VEGFR-1–3, PDGFR, c-KIT)

была одинаково эффективной у больных как с нор-

мальным, так и с мутированным VHL-геном [18]. Од-

нако в связи с тем, что данная работа представлена

только в тезисном виде, она не содержит информа-

ции о типе мутаций и о возможном их влиянии на

функциональную активность VHL-гена.

Таким образом, появился ряд вопросов, требую-

щих научного объяснения. Например, каковы причи-

ны клинической неэффективности антиангиогенных

препаратов при наличии VHL-мутации? И наоборот,

почему регистрируются ремиссии при отсутствии му-

тации данного гена в опухолевых клетках? При реше-


27


нии этих проблем в первую очередь необходимо пом-

нить о том, что VHL-мутация или другие нарушения

в VHL/HIF-зависимом сигнальном пути при метаста-

тическом сПКР не обязательно являются единствен-

ными возможными механизмами развития опухоли

или факторами, регулирующими процессы неоан-

гиогенеза в опухолевой ткани. В этих случаях исполь-

зование препаратов, действие которых направлено

на элементы данного сигнального пути (ингибито-

ры mTOR – mammalian target of rapamycin – мишень

рапамицина в клетках млекопитающих; VEGFR;

PDGFR; VEGF), оказывается неэффективным.

С другой стороны, гиперпродукция HIF и соответ-

ствующих факторов роста может наблюдаться при

нормально функционирующем VHL-гене, поскольку

уровень транскрипционного фактора HIF-1–2α вну-

три клетки при сПКР может регулироваться не толь-

ко на посттрансляционной стадии с помощью pVHL,

но и за счет активации сигнального пути PI3K–AKT–

mTOR, непосредственно стимулирующего биосинтез

HIFα в избыточном количестве. По этой причине

назначение ингибиторов VEGF/VEGFR может иметь

успех даже при отсутствии VHL-мутации.

Данная гипотеза подтверждается результатами

клинического исследования, в котором у больных

ПКР in vivo изучали связь между мутациями VHL-

гена, гиперэкспрессией HIF и VEGF, измеряемых

иммуногистохимическим (ИГХ) методом и методом

Western blot [8]. Несмотря на то что между этими по-

казателями существовала прямая корреляционная за-

висимость, у 2 (14%) из 14 больных без VHL-мутации

наблюдалась гиперэкспрессия HIF-1 в опухолевых

клетках, что свидетельствует о существовании альтер-

нативных механизмов регулирования концентрации

HIF.

Таким образом, внутриклеточный уровень HIF

как ключевого элемента сигнального пути, отвечаю-

щего за неоангиогенез, может также являться допол-

нительным или самостоятельным прогностическим

маркером. Например, при раке шейки матки и мо-

лочной железы повышение внутриклеточного уровня

HIF являлось фактором неблагоприятного прогноза.

Вероятно, данный фактор при отсутствии мутации

в VHL-гене позволяет опухолевым клеткам приобре-

сти в процессе деления более агрессивный фенотип и

резистентность к лекарственной терапии, поскольку

они легче адаптируются к условиям гипоксии [19, 20].

Исследований, посвященных изучению прогности-

ческой роли HIF при ПКР, немного. В настоящее

время известно, что данный фактор экспрессируется

в минимальном количестве здоровой тканью почки

и практически не экспрессируется при несветлокле-

точных вариантах ПКР. В одном из исследований,

проведенном в группе больных метастатическим

сПКР (n=141), получавших лечение до 2000 г., уста-

новлено, что гиперэкспрессия HIF в опухолевых

клетках, определяемая ИГХ-методом, ассоциирована

с плохим прогнозом. Общая выживаемость 89 (63%)

больных с низкой экспрессией HIF-1α в опухоли

достигала 24 мес, в то время как у 52 (37%) пациен-

тов с гиперэкспрессией – всего 13 мес [21]. При этом

для 167 больных с локализованными формами сПКР

данный параметр не имел существенного прогности-

ческого значения. Авторами не приводится инфор-

мация о методах и эффективности лекарственных

подходов, а также о связи этих показателей с молеку-

лярными нарушениями в VHL-гене.

Как ни странно, эти данные противоречат резуль-

татам другого небольшого ретроспективного иссле-

дования, в которое вошли 66 больных сПКР с различ-

ными стадиями заболевания. В данном исследовании

у 44 (66%) пациентов c гиперэкспрессией HIF-1 от-

носительный риск смерти был, наоборот, достовер-

но ниже на 60% [22]. Также не отмечено корреляции

между стадией болезни, степенью дифференцировки

опухоли и уровнем HIF-1α, который измерялся мето-

дом Western blot. Стадия болезни и уровень HIF после

проведения многофакторного анализа оставались

единственными независимыми факторами прогноза,

но наличие небольшого общего числа больных, осо-

бенно пациентов с IV стадией заболевания (n=27),

указывает на необходимость подтверждения данных

результатов в проспективных исследованиях.

Расхождение результатов 2 представленных

выше анализов в оценке прогностической значимо-

сти опухолевой экспрессии HIF можно объяснить

прежде всего различными методологическими под-

ходами. При ИГХ-методе уровень HIF оценивается

непосредственно в ядре опухолевой клетки, т. е. его

активной формы, стимулирующей транскрипцию

генов-мишеней. При методе Western blot уровень

HIF определяется в белковом продукте, получаемом

из лизата опухолевой ткани. В связи с тем что дан-

ный лизат может содержать как неактивную форму

HIF, находящуюся в цитоплазме опухолевых клеток,

так и фибробласты или другие элементы воспаления,

также богатые HIF, интерпретация результатов дан-

ного метода представляет определенные сложности.

Тем не менее с помощью этого же метода на неболь-

шой группе больных (n=43) было продемонстрирова-

но, что частота регрессий на фоне терапии сунитини-

бом при гиперэкспрессии HIF-1α достигала 92%, в то

время как при ее отсутствии – всего 15% [23]. Время

до прогрессирования также было достоверно выше

в этой подгруппе. Таким образом, уровень экспрес-

сии HIF в зависимости от метода его определения

может иметь не только прогностическую значимость,

но и являться фактором, предсказывающим эффек-

тивность антиангиогенного подхода. Более того,

гиперэкспрессия HIF может одновременно ассоци-


28


ироваться с неблагоприятным естественным течени-

ем заболевания и в то же время являться фактором,

предсказывающим эффективность некоторых инги-

биторов ангиогенеза.

Процессы регуляции уровня факторов роста,

ответственных за ангиогенез, многообразны и не

сводятся к функционированию единственного сиг-

нального пути (VHL–HIF–VEGF–PDGF), которому

уделяется в настоящее время больше всего внимания.

Например, уровень экспрессии опухолью VEGF мо-

жет также регулироваться с помощью других сигналь-

ных систем, в том числе зависеть от состояния гена

p53 или изменения внутриклеточного уровня оксида

нитрата. В упомянутой ранее работе, в которой оце-

нивали взаимосвязь между мутацией в гене VHL,

экспрессией HIF и уровнем VEGF, у 5 (33%) из 15

пациентов с опухолью, гиперпродуцирующей VEGF,

наличия гиперэкспрессии HIF не зарегистрировано.

Таким образом, подтверждается существование аль-

тернативных VHL-/HIF-независимых механизмов

регулирования концентрации VEGF и неоангиоге-

неза в целом. На это косвенно указывает эффектив-

ность применения анти-VEGF/VEGFR-терапии при

других видах опухолей – рак печени, молочной же-

лезы, толстой кишки, которые в меньшей степени

ассоциированы с дисфункцией HIF и/или мутацией,

происходящей в VHL-гене [24–26].

VEGF и VEGFRПоскольку внутриклеточный синтез VEGF яв-

ляется одним из завершающих этапов реализации

проангиогенного сигнала, исходный уровень данно-

го фактора роста в плазме крови также может корре-

лировать с прогнозом больных сПКР. В некоторых

исследованиях было доказано, что повышенный ис-

ходный уровень VEGF в плазме крови является не-

гативным прогностическим фактором, ассоцииро-

ванным с низкой общей выживаемостью больных

метастатическим ПКР [27]. В рандомизированном

исследовании TARGET (сорафениб против плаце-

бо) среди больных, получавших плацебо, время до

прогрессирования было достоверно выше в группе

с низким исходным уровнем VEGF [28]. Однако ни

в данном исследовании, ни в исследовании AVOREN

(ИФН + бевацизумаб против ИФН) уровень VEGF

в плазме до начала лечения не являлся фактором,

предсказывающим эффективность антиангиоген-

ной терапии [29]. Добавление бевацизумаба к ИФН α

достоверно увеличивало время до прогрессирования

с 6,8 до 13 мес у больных с уровнем VEGF ниже меди-

аны и с 3,8 до 7,6 мес у пациентов со значением VEGF

выше медианы. Таким образом, применение сорафе-

ниба или комбинации ИФН + бевацизумаб улучшало

показатели выживаемости у больных как с высоким,

так и с низким исходным уровнем VEGF.

В отдельных исследованиях изучали прогности-

ческое значение различных фракций VEGF (VEGF-

A–C) и растворимой формы VEGFR (sVEGFR-1–3),

а также их динамику в процессе проведения антиан-

гиогенной терапии. Известно, что семейство VEGF

представлено несколькими видами факторов роста

(A–F) в зависимости от той роли, которую они игра-

ют в развитии сосудистой сети и специфичности

к тому или иному виду рецепторов (VEGFR-1–3).

VEGF-A посредством воздействия на располагаю-

щиеся на мембране эндотелиальных клеток рецепто-

ры (VEGFR-1 и VEGFR-2) стимулирует сосудообра-

зование как за счет повышения проницаемости уже

существующих капилляров с последующим выходом

протеаз, протеинов и факторов роста в периваскуляр-

ное пространство, так и за счет усиления пролифера-

ции и миграции эндотелиальных клеток и их предше-

ственников. В свою очередь, VEGF-C и D активируют

лимфангиогенез за счет связывания с VEGFR-2–3

на поверхности лимфоэндотелиальных клеток. Био-

логическое значение растворимых форм тирозинки-

назных рецепторов не совсем понятно с точки зрения

их роли в регуляции сигнальных путей в физиоло-

гических условиях или при развитии заболевания,

а также степени их биодоступности для связывания

с лигандами. На фоне приема сунитиниба (тирозин-

киназный ингибитор VEGFR-2–3) у 63 пациентов

метастатическим сПКР наблюдалось снижение уров-

ня sVEGFR-2, sVEGFR-3 и повышение содержания

VEGF-А [30]. При этом у 25 больных с объективным

эффектом (критерии RECIST) динамика данных

показателей к 28-му дню терапии была более выра-

женной, чем у пациентов со стабилизацией или про-

грессированием болезни, хотя исходные значения

данных показателей в обеих группах достоверно не

различались. Аналогичные результаты получены при

использовании пазопаниба, когда существенное сни-

жение концентрации sVEGFR-2 в плазме к 14-му дню

терапии косвенно указывало на более высокую веро-

ятность достижения объективного эффекта и увели-

чение времени до прогрессирования [18]. Данные на-

блюдения согласуются с результатами клинических

исследований, в которых сунитиниб использовали

у больных раком молочной железы или при нейроэн-

докринных опухолях, где также была отмечена зави-

симость между клиническим эффектом и динамикой

VEGF, sVEGFR-2–3 [31, 32]. Таким образом, динами-

ка данных биомаркеров может являться показателем

фармакодинамической активности тирозинкиназ-

ных ингибиторов VEGFR и позволяет на ранних эта-

пах лечения выделить ту группу больных, в которой

достигнута оптимальная, с точки зрения противоо-

пухолевого воздействия, концентрация препаратов.

С другой стороны, данные молекулярные показате-

ли могут служить факторами, предсказывающими


29


эффективность ингибиторов VEGFR. Так, в одном

из клинических исследований сунитиниб применя-

ли для лечения 61 больного метастатическим ПКР

после развития у них резистентности к комбинации

ИФН + бевазизумаб [33]. У 14 (23%) больных была

зарегистрирована частичная регрессия, а сокращение

в той или иной степени размеров опухолевых образо-

ваний наблюдалось в 84% случаев. Медиана времени

до прогрессирования составила 30 нед. В группе па-

циентов с исходно низким по отношению к медиа-

не уровнем sVEGFR-3 или VEGF-C в плазме крови

частота достижения объективных эффектов была

достоверно выше, а время до прогрессирования уве-

личивалось с 19 до 36 и с 22 до 46 нед соответственно.

При этом противоопухолевая активность сунитини-

ба не зависела от предшествующей эффективности

использования комбинации ИФН + бевазицумаб.

С одной стороны, данное наблюдение указывает на

отсутствие перекрестной резистентности между пре-

паратами, а с другой – подчеркивает роль именно

sVEGFR/VEGF-C в регулировании активности сиг-

нальных путей, ассоциированных с развитием мета-

статического ПКР.

Общим недостатком представленных выше исследо-

ваний является отсутствие четкого определения клини-

ческого и биологического эффектов при использовании

антиангиогенных или таргетных препаратов, так как с

помощью критериев RECIST уже не представляется воз-

можным объективно отразить степень их противоопу-

холевой активности. Соответственно, попытки обна-

ружить корреляции между молекулярными факторами

и непосредственными эффектами, в основе которых

лежат RECIST-критерии, также могут быть скомпроме-

тированы. Тем не менее анализ прогностической роли

тех факторов, которые являются непосредственными

мишенями для антиангиогенных противоопухолевых

препаратов, представляется очень привлекательным на-

правлением в клинических исследованиях.

Уровень экспрессии CA IXДругим биомаркером, напрямую ассоциирован-

ным с функционированием VHL/HIF-зависимого

сигнального пути и, возможно, также имеющим по-

тенциальное прогностическое значение, является

трансмембранный протеин CA IX. В физиологиче-

ских условиях данный фермент отвечает за поддер-

жание кислотно-щелочного баланса (рН) во внекле-

точном матриксе посредством связывания ионов H+

с гидрокарбонатом натрия. В нормальной ткани при

ИГХ-исследовании экспрессия CA IX обнаружива-

ется только в эпителии слизистой желудка, тонкой

кишки, яичников, желчного пузыря и в мезотелии.

CA IX экспрессируется также опухолевыми клетка-

ми при немелкоклеточном раке легкого, раке шейки

матки, толстой кишки и яичников и одновременно

является негативным фактором прогноза [34]. Пред-

полагается, что с помощью CA IX опухолевые клет-

ки могут временно адаптироваться к ацидозному

«стрессу» при гипоксическом состоянии, который

возникает в процессе активного неконтролируемого

деления. Как следствие, опухоль приобретает еще бо-

лее агрессивный фенотип [35–38]. При ПКР экспрес-

сию CA IX выявляют в основном при светлоклеточном

подтипе с частотой 87–97%. При других гистологиче-

ских вариантах – папиллярном или хромофобном –

частота экспрессии данного протеина опухолевыми

клетками не превышает 20 и 4% соответственно [39].

Парадоксально, но в отличие от других заболеваний,

при сПКР гиперэкспрессия CA IX может наоборот

являться благоприятным прогностическим факто-

ром. В группе, включавшей 321 больного, наличие

экспрессии CA IX различной степени выраженности

в первичной опухоли или метастазах было установ-

лено в 94% случаев [40]. Критерием гиперэкспрессии

CA IX являлось ИГХ-окрашивание > 85% опухолевых

клеток, при котором было зафиксировано наиболее

аккуратное влияние данного фактора на прогноз па-

циентов. Среди 149 больных с отдаленными метаста-

зами, большинство из которых получали внутривенно

интерлейкин-2 (ИЛ-2), медиана выживаемости в под-

группе с опухолевой гиперэкспрессией CA IX достига-

ла 24,8 мес по сравнению с 5,5 мес при ее отсутствии.

После проведения многофакторного анализа данный

параметр сохранил свое независимое прогностическое

значение у пациентов с отдаленными метастазами. В

то же время при наличии локализованного процесса

уровень экспрессии CA IX не оказывал существенного

влияния на выживаемость больных. В последующей

работе, в которой анализировали результаты терапии

ИЛ-2, у 66 пациентов с метастатическим сПКР, было

продемонстрировано, что эффективность данного

вида иммунотерапии при CA IX-гиперэкспрессии до-

стигает 51%, в то время как при ее отсутствии – 24%.

Общая выживаемость была также достоверно выше у

больных с гиперэкспрессией CA IX [41]. В другом ис-

следовании при оценке прогностического значения

CA IX у 730 больных сПКР были получены противо-

речивые сведения [40]. По результатам многофактор-

ного анализа, уровень экспрессии CA IX не являлся

независимым фактором прогноза как для всей группы

больных, так и в подгруппе, состоящей из 81 (11%) па-

циента с отдаленными метастазами, в которой только

6% больных получили внутривенно ИЛ-2. С учетом

результатов, полученных в предыдущих исследовани-

ях, авторы предполагают, что уровень экспрессии CA

IX в большей степени является фактором, предсказы-

вающим эффективность терапии ИЛ-2, чем фактором

прогноза, который отражал бы особенности биологи-

ческого течения болезни. Возможно, что CA IX явля-

ется опухолеассоциированным антигеном, распозна-


30



ваемым ИЛ-2-активированными Т-лимфоцитами.

Гиперэкспрессия CA IX также может способствовать

поддержанию значения pH во внеклеточной среде,

которое было бы оптимальным для реализации про-

тивоопухолевого иммунного ответа. В то же время при

изучении прогностической значимости данного мар-

кера у 20 больных, получавших ингибитор mTOR тем-

сиролимус, не выявлено корреляции между частотой

достижения объективных эффектов и уровнем экс-

прессии CA IX [42]. В настоящее время проводится

проспективное клиническое исследование, в котором

повышенный уровень экспрессии CA IX является кри-

терием отбора больных для назначения высоких доз

ИЛ-2.

ЗаключениеНесмотря на бурное развитие терапевтиче-

ских подходов при ПКР, наблюдавшееся в течение

нескольких последних лет, и улучшение результатов

лечения больных, остается невыясненным, какие

пациенты нуждаются в том или ином виде лечения.

В отличие от таких заболеваний, как аденокарцинома

легкого или рак толстой кишки, при которых мутации

в генах EGFR и K-RAS служат факторами, предсказы-

вающими чувствительность к ингибиторам EGFR,

наличие мутации в VHL-гене или других молекуляр-

ных маркеров в настоящее время по целому ряду при-

чин не может являться абсолютным ориентиром для

назначения ингибиторов VEGF/VEGFR или других

таргетных препаратов, воздействующих на различ-

ные элементы данного сигнального пути. Во-первых,

пока нет четкого представления о том, какие имен-

но мутации в VHL-гене приводят к полному пре-

кращению синтеза его белкового продукта – pVHL,

т. е. являются инактивирующими. Так, при миссенс-

мутациях может сохраняться синтез pVHL, а мети-

лирование промоутера также не всегда сопровожда-

ется полной утратой функции гена, которая отчасти

зависит от степени метилирования, поэтому четко

провести границу между функционально значимыми

и незначимыми нарушениями в гене очень сложно

[12, 43, 44]. В связи с этим неколичественные методы

оценки функционального статуса данного гена при

сПКР являются не вполне адекватными и, вероятно,

определение уровня белкового продукта гена VHL

в опухолевых клетках (pVHL) поможет более точно

отразить степень его функциональной активности.

Во-вторых, группы больных в представленных

анализах немногочисленны и разнородны по своим

клиническим характеристикам и методам лекарствен-

ного лечения, для того чтобы делать однозначные вы-

воды. Известно, что между мультитаргетными пре-

паратами, обладающими даже схожим механизмом

действия, нет полной перекрестной резистентности

в силу возможного существования дополнительных

мишеней или большей ингибирующей способности

различных лекарственных средств в отношении об-

щих мишеней. Более того, характер молекулярных на-

рушений при ПКР не ограничивается одной или не-

сколькими генетическими поломками, например, как

при гастроинтестинальных стромальных опухолях,

а подразумевает наличие альтернативных сигналь-

ных путей, регулирующих пролиферативную актив-

ность и процессы ангиогенеза. Так, в доклинических

и клинических исследованиях, в которых изучали

возможные причины развития первичной и вторич-

ной резистентности к ингибиторам VEGF/VEGFR,

продемонстрировано повышение активности других

проангиогенных факторов (FGF, ИЛ-8) на фоне лече-

ния, что помогает опухолевым клеткам «ускользнуть»

от антиангиогенного воздействия данных препаратов.

По этой причине молекулярные маркеры могут иметь

различное прогностическое значение для каждого из

таргетных препаратов, обладающих антиангиоген-

ной активностью. Другое, на наш взгляд, интересное

направление клинических исследований – поиск

молекулярных факторов и иммунологических пара-

метров, предсказывающих чувствительность к имму-

нотерапии. Это обусловлено наличием группы боль-

ных (5–7%) с исходно благоприятным прогнозом (по

критериям MSKCC), у которых с помощью примене-

ния данного метода лечения можно добиться полной

регрессии заболевания, сопоставимой по длительно-

сти с полным излечением. Авторы надеются, что по-

следующие исследования прольют больше света на эти

проблемы и позволят найти более надежный инстру-

мент для определения показаний к использованию

того или иного вида лекарственной терапии.

1. Lonser R.R., Glenn G.M.,

Walther M. et al. Von Hippel–Lindau disease.

Lancet 2003;361:2059–67.

2. Latif F., Tory K., Gnarra J. et al. Identification

of the von Hippel–Lindau disease tumor

suppressor gene. Science 1993;260:1317–20.

3. Iliopoulos O., Levy A.P., Jiang C. et al.

Negative regulation of hypoxia-inducible genes

by the von Hippel–Lindau protein. Proc Natl

Acad Sci USA 1996;93:10595–9.

4. Foster K., Prowse A., van den Berg A. et al.

Somatic mutations of the von Hippel–Lindau

disease tumour suppressor gene in non-familial

clear cell renal carcinoma. Hum Mol Genet

1994;3:2169–73.

5. Gnarra J.R., Tory K., Weng Y. et al. Mutations

of the VHL tumour suppressor gene in renal

carcinoma. Nat Genet 1994;7:85–90.

6. Shuin T., Kondo K., Torigoe S. et al. Frequent

somatic mutations and loss of heterozygosity of

the von Hippel–Lindau tumor suppressor gene

in primary human renal cell carcinomas. Cancer

Res 1994;54:2852–5.

7. Nickerson M.L., Jaeger E., Shi Y. et al.


31


Improved identification of von Hippel–Lindau

gene alterations in clear cell renal tumors. Clin

Cancer Res 2008;14:4726–34.

8. Nuan X., Rian C., Messing E. et al.

Overproduction of vascular endkthelial growth

factor related to VHL tumor supressor gene

mutations and hypoxia-unducible factor-1a

expression in renall cell carcinoma. J Urol

2003;170:588–92.

9. Brauch H., Weirich G., Brieger J. et al. VHL

alterations in human clear cell renal cell carcinoma:

association with advanced tumor stage and a novel

hot spot mutation. Cancer Res 2000;60:1942–8.

10. Schraml P., Struckmann K., Hatz F, et al.

VHL mutations and their correlation with tumour

cell proliferation, microvessel density, and patient

prognosis in clear cell renal cell carcinoma. J Pathol

2002;196:186–93.

11. Gimenez-Bachs J.M., Salinas-Sanchez A.S.,

Sanchez-Sanchez F. et al. Determination of VHL

gene mutations in sporadic renal cell carcinoma.

Eur Urol 2006;49:1051–7.

12. Kondo K., Yao M., Yoshida M. et al.

Comprehensive mutational analysis of the

VHL gene in sporadic renal cell carcinoma:

relationship to clinicopathological parameters. Gen

Chromosom Cancer 2002;34:58–68.

13. Yao M., Yoshida M., Kishida T. et al. VHL

tumor suppressor gene alterations associated

with good prognosis in sporadic clear-cell renal

carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002;94:1569–75.

14. Patard J.J., Fergelot P., Karakiewicz P.I. et al.

Low CA IX expression and absence of VHL gene

mutation are associated with tumor aggressiveness

and poor survival of clear cell renal cell carcinoma.

Int J Cancer 2008;123:395–400.

15. Smits K.M., Schouten L.J., van Dijk B.A. et al.

Genetic and epigenetic alterations in the von

hippel-lindau gene: the infl uence on renal cancer

prognosis. Clin Cancer Res 2008;14:782–7.

16. Rini B.I., Jaeger E., Weinberg V. et al. Clinical

response to therapy targeted at vascular endothelial

growth factor in metastatic renal cell carcinoma:

impact of patient characteristics and von Hippel–

Lindau gene status. BJU Int 2006;98:756–62.

17. Choueiri T.K., Vaziri S.A., Jaeger E. et al.

Von Hippel–Lindau gene status and response to

vascular endothelial growth factor targeted therapy

for metastatic clear cell renal cell carcinoma. J Urol

2008;180:860–5;discussion 865–6.

18. Hutson T., Davis I.D., Macheils J.H. et al.

Biomarker analysis and final efficacy and safety

results of a phase II renal cell carcinoma trial

with pazopanib (GW786034), a multi-kinase

angiogenesis inhibitor. J Clin Oncol 2008;26; abstr

5046.

19. Birner P., Schindl M., Obermair A. et al.

Overexpression of hypoxia-inducible factor 1a

is a marker for an unfavourable prognosis in

early-stage invasive cervical cancer. Cancer Res

2000;60:4693–6.

20. Schindl M., Schoppmann S.F.,

Samonigg H. et al. Overexpression of hypoxia-

inducible factor 1α is associated with an

unfavourable prognosis in lymph node-positive

breast cancer. Clin Cancer Res 2002;8:1831–7.

21. Klatte T., Seligson D.B.,

Riggs S.B. et al. Hypoxia-inducible factor 1 alpha

in clear cell renal cell carcinoma. Clin Cancer Res

2007;13(24):7388–93.

22. Lidgren A., Hedberg Y., Grankvist K. et al.

The expression of hypoxia-inducible factor 1α is

a favorable independent prognostic factor in renal

cell carcinoma. Clin Cancer Res 2005;11:1129–35.

23. Patel P.H., Chadalavada R.S., Ishill N.M. et al.

Hypoxia-inducible factor (HIF) 1α and 2α levels

in cell lines and human tumor predicts response

to sunitinib in renal cell carcinoma (RCC). J Clin

Oncol 2008;26: (20 Suppl);abstr 5008.

24. Miller K., Wang M., Gralow J. et al.

Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel

alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med

2007;357:2666–76.

25. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. et al.

Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and

leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl

J Med 2004;350:2335–42.

26. Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V. et al.

Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma.

N Engl J Med 2008;359:378–90.

27. Jacobsen J., Rasmuson T., Grankvist K. et al.

Vascular endothelial growth factor as prognostic

factor in renal cell carcinoma. J Urol

2000;163:343–7.

28. Escudier B., Eisen T., Stadler W.

et al. Sorafenib for treatment of renal cell

carcinoma: final efficacy and safety results of

the phase III treatment approaches in renal

cancer global evaluation trial. J Clin Oncol

2009;27:3312–8.

29. Escudier B., Ravaud A., Negrier S. et al.

Update on AVOREN trial in metastatic renal

cell carcinoma (mRCC): efficacy and safety in

subgroups of patients (pts) and pharmacokinetic

(PK) analysis. J Clin Oncol 2008;26;abstr 5025.

30. De Primo S.E., Bello C.L.,

Smeraglia J. et al. Circulating protein

biomarkers of pharmacodynamic activity of

sunitinib in patients with metastatic renal cell

carcinoma: modulation of VEGF and VEGF

related proteins. J Transl Med 2007;5:32.

31. DePrimo S.E., Friece C., Huang X. et al. Effect

of treatment with sunitinib malate, a multitargeted

tyrosine kinase inhibitor, on circulating plasma

levels of VEGF, soluble VEGF receptors 2 and 3

and soluble KIT in patients with metastatic breast

cancer. Presented at the American Society of

Clinical Oncology 42nd Annual Meeting, Atlanta,

GA, USA, 2–6 June 2006.

32. Bello C.L., DePrimo S.E., Friece C. et al.

Analysis of circulating biomarkers of sunitinib

malate in patients with unresectable

neuroendocrine tumors (NET): VEGF, IL-8,

and soluble VEGF receptors 2 and 3. Presented

at the American Society of Clinical Oncology

42nd Annual Meeting, Atlanta, GA, USA, 2–6

June 2006.

33. Rini B.I., Michaelson D.,



bevacizumab-refracory metastatic renal cell


34. Ivanov S., Liao S.Y., Ivanova A. et al.

Expression of hypoxia-inducible cell-surface

transmembrane carbonic anhydrases in human

cancer. Am J Pathol 2001;158:905–919.

35. Dorai T., Sawczuk I., Pastorek J. et al. Role

of carbonic anhydrases in the progression of renal

cell carcinoma subtypes: proposal of a unified

hypothesis. Cancer Invest 2006;24:754–79.

36. Swinson D.E., Jones J.L.,

Richardson D. et al. Carbonic anhydrase IX

expression, a novel surrogate marker of tumor

hypoxia, is associated with a poor prognosis

in non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol

2003;21:473–82.

37. Maseide K., Kandel R.A., Bell R.S. et al.

Carbonic anhydrase IX as a marker for poor

prognosis in soft tissue sarcoma. Clin Cancer Res

2004;10:4464–71.

38. Span P.N., Bussink J., Manders P. et al.

Carbonic anhydrase-9 expression levels and

prognosis in human breast cancer: association

with treatment outcome. Br J Cancer

2003;89:271–6.

39. Leibovich B., Sheinin Y., Lohse C. et al.

Carbonic anhydrase IX is not an independent

predictor of outcome for patients with

clear cell renal cell carcinoma J Clin Oncol

2007;25:4757–64.

40. Bui M.H., Seligson D., Han K.R. et al.

Carbonic anhydrase IX is an independent

predictor of survival in advanced renal clear

cell carcinoma: implications for prognosis and

therapy. Clin Cancer Res 2003;9(2):802–11.

41. Atkins M., Regan M., McDermott D. et al.

Carbonic anhydrase IX expression predicts

outcome of interleukin 2 therapy for renal

cancer. Clin Cancer Res 2005;11(10):3714–21.

42. Cho D., Signoretti S., Dabora S. et al.

Potential histologic and molecular predictors

of response to temsirolimus in patients

with advanced renal cell carcinoma. Clin

Genitourin Cancer 2007;5(6):379–85.

43. Kawakami T., Okamoto K.,

Ogawa O., Okada Y. Multipoint methylation

and expression analysis of tumor suppressor

genes in human renal cancer cells. Urology

2003;61:226.

44. Li L., Zhang L., Zhang X. et al. Hypoxia-

inducible factor linked to differential kidney

cancer risk seen with type 2A and type 2B VHL

mutations. Mol Cell Biol 2007;27:5381–92.

45. Carmeliet P. VEGF as a key mediator

of angiogenesis in cancer. Oncology

2005;69(Suppl 3):4–10.


32


ВведениеЗа последние годы в лечении распространенного

почечно-клеточного рака (ПКР) произошли значитель-

ные изменения. Понимание некоторых механизмов

патогенеза заболевания привело к разработке целой

группы препаратов направленного действия, мишени

для которых представляют собой различные этапы опу-

холевого ангиогенеза и клеточной пролиферации.

В настоящее время таргетные препараты счита-

ются основным средством лечения для этой сложной

группы пациентов. Одним из вариантов 1-й линии

терапии больных распространенным светлоклеточ-

ным раком почки с благоприятным и промежуточ-

ным прогнозом по критериям MSKCC (прогностиче-

ская модель, разработаная в Memorial Sloan-Kettering

Cancer Center; табл. 1) [1] является назначение бева-

цизумаба с интерфероном (ИФН) α. Использование

этой комбинации было одобрено в Европе в 2007 г.

после получения результатов многоцентрового двой-

ного слепого плацебо-контролируемого рандомизи-

рованного исследования (AVOREN). В нашей стране

применение бевацизумаба с ИФН α-2А у больных ра-

ком почки одобрено в 2008 г. и в настоящее время эти

препараты входят в список жизненно важных лекар-

ственных средств.

В исследовании AVOREN [2, 3] изучалась эф-

фективность комбинации бевацизумаб + ИФН α-2А

(в сравнении с только интерферонотерапией у 649

больных светлоклеточным раком почки). Дизайн

Собственный опыт применения комбинации бевацизумаб + интерферон α-2А у больных диссеминированным

почечно-клеточным раком

А.М. Попов, О.Б. Карякин, Н.А. ГорбаньГУ МРНЦ РАМН, Обнинск

Контакты: Александр Михайлович Попов [email protected]

Таргетная терапия является основным методом лечения больных диссеминированным раком почки. В настоящее время комбинацию

бевацизумаба с интерфероном (ИФН) α-2А в качестве 1-й линии считают стандартом лечения больных метастатическим

почечно-клеточным раком с благоприятным и промежуточным прогнозом (по критериям MSKCC). Мы представили собственный

опыт применения бевацизумаба с ИФН α-2А у больных метастатическим раком почки. Медиана времени до прогрессирования

и медиана общей выживаемости составили 10 и 22 мес соответственно.

Ключевые слова: почечно-клеточный рак, таргетная терапия, бевацизумаб, интерферон, ингибитор VEGF

The author’s experience in using bevacizumab plus interferon alfa-2A in patients with disseminated renal cell carcinoma

A.M. Popov, O.B. Karyakin, N.A. GorbanMedical Radiology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Obninsk

Target therapy is a main approach to treating metastatic renal cell carcinoma. Bevacizumab plus interferon alfa-2A is now standard first-line

options for patients with previously untreated, good or intermediate prognosis (using the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center criteria).

We have presented our experience in using bevacisumab plus interferon alfa-2A in patients with metastatic renal cell carcinoma. Median

progression-free survival and overall survival were 10 months and 22 months, respectively.

Key words: renal cell carcinoma, target therapy, bevacisumab, vascular endothelial growth factor inhibitor

Факторы риска Значение

Статус активности (по шкале

Карновского)< 80%

Интервал с момента постановки

диагноза до начала лекарственного

лечения (ИФН)

< 1 года

Уровень гемоглобина< нижней границы

нормы

Уровень лактатдегидрогеназы > 1,5 N

Скоррегированный уровень Ca2+ > 10 мг/дл

Таблица 1. Прогностическая модель MSKCC

Примечание. Прогноз: благоприятный – 0 факторов риска, проме-

жуточный 1–2, неблагоприятный 3.


33


протокола предполагал введение бевацизумаба/плацебо

в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 2 нед, а ИФН – под-

кожно по 9 млн МЕ 3 раза в нед. В итоге получено 2-крат-

ное преимущество в группе бевацизумаба по продолжи-

тельности медианы без прогрессирования заболевания

(10,2 мес против 5,4 мес). Однако эти данные зарегистри-

рованы только у больных с благоприятным и промежу-

точным прогнозом по критериям MSKCC. Ретроспек-

тивное изучение результатов исследования выявило, что

у 131 (40%) больного в группе комбинированной терапии

потребовалось снижение дозы ИФН из-за развития не-

желательных явлений, связанных с применением по-

следнего. После уменьшения дозы ИФН в течение 6 нед

переносимость терапии улучшилась за счет уменьшения

частоты возникновения и степени выраженности харак-

терных для иммунотерапии побочных эффектов – сла-

бости, астении, депрессии, гриппоподобного синдрома,

анорексии, тошноты, рвоты. В то же время эффектив-

ность лечения при редукции дозы цитокина не только не

снижалась, а наоборот, медиана времени без прогресси-

рования в этой подгруппе достигала 12,4 мес [4].

Цель исследования – изучение эффективности ком-

бинации бевацизумаба с ИФН α-2А у больных дис-

семинированным раком почки в клинике МРНЦ

РАМН (Обнинск).

Материалы и методыНаш Центр располагает опытом лечения 23 паци-

ентов (16 мужчин, 7 женщин). Средний возраст – 54

(22–74) года. Характеристика больных представлена

в табл. 2. Во всех случаях болезнь носила распростра-

ненный характер. У всех больных был гистологически

верифицирован светлоклеточный вариант ПКР. У 17

(74%) пациентов диагноз морфологически подтверж-

ден после нефрэктомии, в 6 случаях удаление первич-

ного очага не выполнялось, а гистологический мате-

риал получен при пункционной биопсии опухоли

почки. Из 17 больных с предшествующей нефрэкто-

мией у 9 операция носила паллиативный характер и в

8 случаях прогрессирование заболевания наступило в

различные сроки после оперативного вмешательства.

У 4 пациентов до включения в исследование прово-

дилась иммунотерапия.

У всех больных имелись множественные метаста-

тические очаги. Лишь у 6 пациентов была единствен-

ная локализация метастазов, а у 17 – болезнь имела бо-

лее распространенный характер с наличием 2 и более

локализаций поражения. В 78% случаев диагностиро-

ваны метастазы в легкие, в 48% – лимфогенное пора-

жение, в 13% – метастазы в кости скелета и в 43% – ме-

тастазы других локализаций (надпочечники, печень,

плевра, контралатеральная почка, мягкие ткани).

По критериям MSKCC больные распределились сле-

дующим образом: в большинстве случаев (78%) – проме-

жуточный прогноз и у 22% пациентов – благоприятный.

Всем больным проводилась терапия – бевацизу-

маб 10 мг/кг внутривенно каждые 2 нед и ИФН α-2А

в дозе от 3 до 9 млн МЕ подкожно 3 раза в нед. За 20

мин до инъекции ИФН с профилактической целью

назначалось 0,5 г парацетамола. Контрольное обсле-

дование проводилось каждые 2–3 мес, включая спи-

ральную компьютерную томографию грудной клет-

ки, брюшной полости, малого таза с внутривенным

контрастированием.

РезультатыОценка результатов лечения выполнена у 23 па-

циентов. Из них у 4 (17%) больных зарегистрирована

частичная регрессия (ЧР), у 16 (70%) – стабилизация

и у 3 (13%) – прогрессирование заболевания.

Характеристика больных, достигших ЧР, пред-

ставлена в табл. 3. Все пациенты имели промежуточ-

ный прогноз, и им была выполнена паллиативная

нефрэктомия. Также во всех представленных случаях

были диагностированы только «мягкотканые» мета-

стазы с преимущественным поражением легочной

ткани. Несмотря на то, что у этих 3 больных имелись

2 и более метастатических очага различной локали-

зации, объем поражения представляется достаточно

умеренным. Следует отметить, что у 3 больных умень-

шение размеров метастатических очагов произошло

через 8 нед после начала лекарственной терапии,

а затем наблюдалась их стабилизация на достигнутом

уровне. В 1 случае регрессия метастазов происходи-

Возраст, лет 54 (22–74)

Пол, м/ж, n 16/7

Нефрэктомия, n 17 (74%)

Гистология, n

Светлоклеточный рак23

Предшествующее лечение, n (%)

Без лечения, n (%)

4 (17%)

19 (83%)

Количество локализаций метастазов,

n (%):

1

2

3

6 (26%)

11 (48%)

6 (26%)

Локализация метастазов, n (%) :

легкие

ЛУ

кости

другая

18 (78%)

11 (48%)

3 (13%)

10 (43%)

Прогноз (MSKCC), n (%) :

благоприятный

промежуточный

5 (22%)

18 (78%)

Таблица 2. Характеристика больных

Примечание. ЛУ – лимфатические узлы.


34


ла постепенно, продолжаясь и после 1 года лечения.

Трое пациентов продолжают лечение с периодом на-

блюдения 18, 18 и 15 мес соответственно. У 1 боль-

ного лечение прервано вследствие непереносимости

терапии. Длительность ответа составила 15 мес, после

чего отмечено прогрессирование заболевания.

Среди 16 больных со стабилизацией заболевания

длительный (12 мес и более) ответ отмечен у 4 пациен-

тов. Все они имели благоприятный прогноз по шкале

MSKCC, и всем 4 была выполнена паллиативная нефрэк-

томия. У 2 из них прогрессирование наступило после 43

и 26 мес лечения соответственно. В 1 случае по истече-

нии 12 мес лечение было прервано вследствие отсутствия

в клинике бевацизумаба, последующая иммунотерапия

оказалась неэффективна. И 1 больная продолжает лече-

ние в течение 12 мес. У 2 из 4 пациентов метастазы лока-

лизовались в легких, у 2 оставшихся, помимо легочных

очагов, имелось лимфогенное поражение.

У 12 больных стабилизация длилась не более

12 мес. Только у 1 из них прогноз определен как бла-

гоприятный, у остальных – промежуточный. При по-

ражении костей период до прогрессирования оказал-

ся наименее продолжительным и не превышал 6 мес.

Прогрессирование болезни при первом же кон-

трольном обследовании выявлено только в 3 слу-

чаях. Следует отметить, что у этих больных имелось

обширное лимфогенное метастазирование с конгло-

мератами лимфатических узлов (ЛУ) размерами до

6–7 см. В 1 случае такое распространение заболева-

ния, а также опухолевый тромбоз нижней полой вены

послужили причинами отказа от выполнения палли-

ативной нефрэктомии.

Интересным представляется тот факт, что у 5 из 6

больных с неудаленной первичной опухолью зареги-

стрирована стабилизация и у 1 – прогрессирование за-

болевания. Только в 1 случае отмечено уменьшение

размеров «мишеней», их регрессия составила 20%. При

этом, помимо уменьшения размеров метастазов, также

произошло уменьшение размеров первичной опухоли.

Шести пациентам в связи с прогрессированием

болезни после применения комбинации бевацизумаб

+ ИФН были назначены ингибиторы тирозинкина-

зы (сунитиниб, сорафениб, акситиниб). У 3 из них это

лечение назначено в качестве 3-й линии терапии: им-

мунотерапия → (бевацизумаб + ИФН) → ингибитор

тирозинкиназ. Во всех 6 случаях удалось добиться ста-

билизации заболевания на срок от 4 до 8 мес.

Средний период времени без прогрессирования

во всей группе больных составил 10 мес, медиана об-

щей выживаемости (ОВ) – 22 мес.

Переносимость комбинации бевацизумаба с ИФН

α-2А была удовлетворительной. Наиболее часто (18%)

развивалась артериальная гипертензия I–II степени

тяжести. Повышение АД успешно контролировалось

назначением гипотензивных препаратов. Только у 2

больных лечение было прекращено, вследствие развив-

шегося нефротического синдрома (IV степень тяжести).

После отмены терапии степень выраженности неблаго-

приятного явления уменьшилась, однако сохраняю-

щаяся протеинурия не позволила возобновить лечение.

Обсуждение результатовВ этом исследовании мы не назначали комбина-

цию бевацизумаб + ИНФ больным диссеминирован-

ным раком почки с неблагоприятным прогнозом. В то

же время большая часть пациентов имела промежуточ-

ный прогноз и только 26% больных – благоприятный.

Интересно отметить, что все пациенты с синхронным

метастатическим поражением автоматически попада-

ют в группу промежуточного или неблагоприятного

прогноза в зависимости от других 4 критериев. Благо-

приятный прогноз, как правило, имеют больные, у ко-

торых выявлено прогрессирование заболевания через

12 мес и более после хирургического лечения. На наш

взгляд, данный прогностический фактор (интервал

с момента установления диагноза до начала лекар-

ственной терапии) отражает биологические свойства

опухоли, ее агрессивность. На другие прогностические

критерии в большей мере оказывают влияние локали-

зация метастатических очагов, их количество и общий

объем поражения. В наше исследование были вклю-

чены только 5 больных с благоприятным прогнозом,

у всех зарегистрирована стабилизация заболевания, у

4 из них длительность стабилизации колебалась от 12

до 43 мес, причем у 1 пациента (длительность стаби-

лизации 12 мес) лечение было прекращено вследствие

отсутствия бевацизумаба. Можно полагать, что период

до прогрессирования в данном случае мог быть значи-

Прогноз (MSKCC) Нефрэктомия Локализация метастазовСумма наибольших

размеров измеряемых очагов, мм

Интервал до ЧР, нед

Промежуточный Да Легкие 74 8

Промежуточный Да Легкие, ЛУ 126 8

Промежуточный Да Легкие, ЛУ 132 8

Промежуточный Да Правый надпочечник, ЛУ 64 68

Таблица 3. Характеристика больных с частичным ответом опухоли на терапию (n=4)


35


1. Motzer R.J., Bacik J., Murphy B.A. et al.

Interferon-alfa as a comparative treatment

for clinical trials of new therapies against

advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol

2002;20(1):289–96.

2. Escudier B., Pluzanska A.,

Koralewski P. et al. Bevacizumab plus interferon

alfa-2a for treatment of metastatic renal cell

carcinoma: a randomised, double-blind phase III

trial. Lancet 2007;370:2103–11.

3. Escudier B., Bellmunt J., Negrier S. et al.

Phase III trial of bevacizumab plus interferon

alfa-2A in patients with metastatic renal cell

carcinoma (AVOREN): final analysis of overall

surviva. J Clin Oncol 2010;28:2144–50.

4. Melichar B., Koralewski P., Ravaud A. et al.

First-line bevacizumab combined with reduced

dose interferon-a2a is active in patients with

metastatic renal cell carcinoma. Ann of Oncol

2008;19(8):1470–6.

5. Flanigan R.C., Salmon S.E.,

Blumenstein B.A. et al. Nephrectomy

followed by interferon alfa-2b compared

with interferon alfa-2b alone for

metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med

2001;345(23):1655–9.

6. Mickisch G.H., Garin A., van

Poppel H. et al. Radical nephrectomy plus

interferon-alfa-based immunotherapy

compared with interferon alfa alone

in metastatic renal-cell carcinoma: a

randomised trial. Lancet 2001;22;358

(9286):966–70.

7. Dham A., Dudek A. Sequential therapy

with sorafenib and sunitinib in renal cell

carcinoma. ASCO 2007;abstr 5106.

8. Sablin M., Bouaita L., Balleyguier C. et

al. Sequential use of sorafenib and sunitinib

in renal cancer: Retrospective analysis in 90

patients. ASCO 2007;abstr 5038.

9. Rini B.I., Michaelson M.D.,



bevacizumab-refractory metastatic renal cell



тельно большим. Все больные, достигшие ЧР заболева-

ния, имели промежуточный прогноз, поскольку у всех

был первично диагностирован диссеминированный

рак почки. Остальные критерии прогноза имели бла-

гоприятный характер. У всех больных, достигших ЧР,

и у пациентов с длительным периодом стабилизации

заболевания метастазы чаще локализовались в легоч-

ной ткани, в ряде случаев в сочетании с поражением

внутригрудных ЛУ, надпочечников. Пациенты с опухо-

лями именно этих локализаций метастазов хорошо отве-

чают на лекарственное лечение и имеют благоприятное

течение болезни. У больных с костными метастазами

мы также добились стабилизации болезни, однако ее

продолжительность была невелика и составляла не бо-

лее 6 мес. Также неблагоприятное течение заболевания

с отсутствием эффекта лечения отмечено у больных с об-

ширным объемом поражения. Все 3 больных, у которых

выявлено прогрессирование через 2 мес после начала

лечения, имели конгломераты ЛУ размером 6–7 см, в 1

случае в сочетании с неудаленной первичной опухолью.

Таким образом, отбор больных для лечения бева-

цизумабом с ИНФ следует основывать на критериях

прогноза MSKCC, а также учитывать локализацию

метастатических очагов, количество вовлеченных ор-

ганов и систем и объем поражения.

У 6 больных с неудаленной первичной опухолью

комбинация бевацизумаб + ИФН также обладала эф-

фективностью. В 5 случаях была достигнута стаби-

лизация заболевания. Необходимость паллиативной

нефрэктомии была доказана в рандомизированных ис-

следованиях в эру иммунотерапии. Проводилось сравне-

ние эффективности ИФН и комбинации нефрэктомия

+ ИФН [5, 6]. Было показано, что эффективность ИФН

после удаления первичного очага выше. Но подобных

данных относительно таргетной терапии пока нет.

В настоящее время онкологические заболевания

следует рассматривать как хронические болезни, тре-

бующие проведения поддерживающих курсов. Лю-

бопытным представляется факт последовательного

назначения лекарственных средств. В исследовани-

ях A. Dham и соавт. [7], M. Sablin и соавт. [8], B. Rini

и соавт. [9] продемонстрировано эффективное пооче-

редное использование таргетных препаратов. В на-

шей работе 6 больным с прогрессированием болезни

после комбинации бевацизумаба с ИФН назначались

ингибиторы тирозинкиназы. Во всех случаях удалось

добиться стабилизации заболевания. Исследования,

посвященные вопросу применения таргетных препа-

ратов, продолжаются. Оптимальную последователь-

ность их назначения еще предстоит определить.

Результаты представленного исследования со-

поставимы с данными полученными в исследова-

нии AVOREN. Медиана времени до прогрессирова-

ния в нашей работе составила 10 мес, ОВ – 22 мес,

а в международном исследовании – 10,2 мес и 23,3

мес соответственно [1, 2].

ВыводыСогласно полученным данным медиана времени

до прогрессирования при использовании комбина-

ции бевацизумаб + ИФН α-2А у больных диссемини-

рованным раком почки с благоприятным и промежу-

точным прогнозом составляет 10 мес, ОВ – 22 мес.

На эффективность данного вида лечения влия-

ет локализация метастазов и объем поражения.

Прогностически благоприятным является поражение

легких, группу неблагоприятного прогноза составили

больные с метастазами в кости, а также с обширным

объемом поражения.

Терапия комбинацией бевацизумаб + ИФН имеет

благоприятный профиль безопасности. Назначение

ИФН в низких дозах позволяет минимизировать его

побочные эффекты. Наиболее часто встречающимся

из них является артериальная гипертензия, которая

успешно контролируется назначением гипотензив-

ной терапии.


36

44 ’ 2 0 1 0 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

ВведениеСреди всех злокачественных новообразований

на долю рака мочевого пузыря (РМП) в России при-

ходится 2,8%. Заболеваемость РМП постоянно уве-

личивается: за последние 10 лет прирост составил

15,89% при среднегодовом его темпе 1,49% [1]. На

момент установления диагноза у 70–85% больных

выявляется немышечно-инвазивный РМП – Тis, Та,

Т1 [2]. Более 90% случаев РМП составляет переходно-

клеточный рак.

Своевременное правильное определение глуби-

ны прорастания и градации опухоли является осно-

вополагающим моментом в выборе современной

тактики лечения больных немышечно-инвазивным

РМП. Наиболее распространенным методом лече-

ния пациентов, имеющих стадии Та–Т1, является

трансуретральная резекция (ТУР) опухоли. Однако

в течение 1 года наблюдения, по данным различных

авторов, у 30–90% больных развивается рецидив за-

болевания [3, 4].

При комбинированном анализе клинических

исследований Европейской организации по иссле-

дованию и лечению рака (EORTC) было установ-

лено, что вероятность возникновения рецидива и

прогрессирования через 1 год после выполнения

ТУР колебалась от 15 до 61 и от < 1 до 17% соответ-

ственно, а через 5 лет – от 31 до 78 и от < 1 до 45%.

Однако при наличии стадии Т1G3 и сопутствующей

карциномы in situ (CIS) прогрессирование заболе-

вания через 1 год зарегистрировано у 29%, а через 5

лет – у 74% больных [5]. EORTC разработала систему

баллов и таблицы риска отдельно для краткосрочно-

го и долгосрочного прогнозирования рецидивирова-

ния и прогрессирования немышечно-инвазивного

РМП у каждого конкретного пациента [5]. Дан-

ная система основывается на 6 наиболее значимых

клинических и морфологических признаках: число

опухолей; размер опухоли; частота возникновения

предшествующего рецидива; Т-критерий; наличие со-

путствующей CIS; дифференцировка опухоли. Тем не

менее вопрос о диагностике в прогнозировании реци-

дива немышечно-инвазивного РМП остается откры-

тым и окончательного решения этой проблемы пока

не найдено. При наличии общепринятого стандарта

Клиническое значение некоторых иммуногистохимических маркеров при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря

К.Н. Сафиуллин, Н.А. Горбань, О.Б. Карякин, В.В. ПугачевГУ МРНЦ РАМН, Обнинск

Контакты: Нина Андреевна Горбань [email protected]

Проведена оценка прогностического значения экспрессии онкопротеина c-erbB-2 и р53-протеина, цитокератина 20 (СК 20) и Ki-67

при папиллярном уротелиальном немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря (РМП). Исследован биопсийный и операционный

материал, полученный от 57 пациентов (46 мужчины и 11 женщин) в возрасте от 24 до 75 лет (средний возраст 56±1,5 года),

проходивших комбинированное лечение по поводу немышечно-инвазивного РМП. Установлено, что с-erbB-2 и р53 являются

значимыми прогностическими маркерами для мышечно-неинвазивного РМП. Высокой статистической значимостью обладает

коэкспрессия 3 маркеров.

Ключевые слова: немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, иммуногистохимическое исследование, прогностические маркеры

Clinical significance of some immunohistochemical markers in non-muscle-invasive bladder carcinoma

K.N. Safiullin, N.A. Gorban, O.B. Karyakin, V.V. PugachevMedical Radiology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Obninsk

The prognostic value of the expression of c-erbB-2 oncoprotein, p53 protein, cytokeratin 20, and Ki-67 was estimated in papillary urothelial

non-muscle-invasive bladder carcinoma (BC). The biopsy and surgery samples from 57 patients (46 males and 11 females) aged 24 to 75

years (mean age 56±1.5 years), who received combination treatment for non-muscle-invasive BC, were examined. It has been found that

с-erbB-2 and р53 are important prognostic markers of non-muscle-invasive BC. Co-expression of 3 markers is of high statistic significance.

Key words: non-muscle-invasive bladder carcinoma, immunohistochemical markers, prognostic markers


37

44 ’ 2 0 1 0Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак мочевого пузыря

обследования продолжается постоянный поиск новых

методов, позволяющих прогнозировать развитие ре-

цидива и прогрессирование немышечно-инвазивного

РМП. В настоящее время проводятся интенсивные ис-

следования молекулярно-биологических тканевых мар-

керов, имеющих прогностическое значение при РМП.

В основе образования опухоли лежит избыточное

размножение определенных клеток. В связи с этим со-

вершенно естественным является то, что в последние

годы большое значение в онкологии придают роли

пролиферации в опухоли. Наиболее популярным мар-

кером, используемым при изучении пролифератив-

ной активности, служит антиген Ki-67. Присутствие

его во всех фазах митотического цикла позволяет

применять данный белок в качестве универсального

маркера пролиферации при оценке активности роста

злокачественных новообразований [6].

Ген р53 – хорошо известный опухолевый супрес-

сор, который играет ключевую роль при повреждении

клетки, вызывая остановку клеточного деления в све-

рочных точках клеточного цикла, где клетки имеют

возможность исправить возникшие повреждения

либо полностью выключаются из дальнейших деле-

ний, подвергаясь клеточной смерти по типу апопто-

за или клеточному старению, приводящему к смерти

по типу некроза [7]. Мутации гена р53 обнаруживают

в 50–60% новообразований более чем 50 различных

типов опухолей [8].

Продукт онкогена Her-2 – трансмембранный онко-

протеин c-erbB-2 является членом семейства рецепторов

эпидермального фактора роста, локализующимся на

клеточной мембране и действующим посредством обра-

зования димеров с другими молекулами Her-2 или Her-1,

Her-3, Her-4. Его определяют иммуногистохимическим

(ИГХ) методом и часто выявляют при РМП [9]. Сверхэк-

спрессия Her-2 в РМП коррелирует с высокой степенью

злокачественности, специфической выживаемостью,

развитием метастазов и плохим прогнозом.

В нормальном уротелии цитокератин 20 (СК 20) экс-

прессируется зонтичными клетками. Экспрессию СК 20

полным слоем уротелия или отсутствие экспрессии от-

мечают при рецидивах уротелиального рака [10].

Данные о различных маркерах остаются противо-

речивыми, и до настоящего времени нет единого про-

токола оценки ИГХ-маркеров, что порой затрудняет

трактовку полученных результатов.

Цель исследования – оценка прогностическо-

го значения экспрессии Ki-67, р53, онкопротеина

с-erbB-2 и СК 20 в уротелиальном РМП Та–Т1.

Материалы и методыИсследован материал, полученный после вы-

полнения ТУР мочевого пузыря от 57 пациентов (46

мужчин и 11 женщин) в возрасте от 24 до 75 лет (сред-

ний возраст 56±1,5 года) с немышечно-инвазивным

уротелиальным РМП, относящихся к группе проме-

жуточного и неблагоприятного прогноза по балльной

системе EORTC. Все больные проходили лечение

в клинике МРНЦ РАМН в период с 1998 по 2008 г.

(сроки наблюдения – от 1 до 7 лет после операции).

Гистологические срезы опухолевой ткани окрашива-

ли гематоксилин-эозином и использовали для прове-

дения ИГХ-исследования. Блокирование эндогенной

пероксидазы осуществляли охлажденной 3% переки-

сью водорода в течение 10 мин. С целью восстанов-

ления антигенной структуры клеток фиксированного

в формалине и заключенного в парафин материала

использовали прогревание гистологических срезов

в водяной бане в течение 20 мин в 0,01 М цитратном

буферном растворе (рН 6,0). Инкубацию с первичны-

ми антителами к Ki-67, р53 и СК 20 проводили при

комнатной температуре в течение 60 мин, к онкопро-

теину с-erbB-2 – на протяжении 30 мин (табл. 1).

Для осуществления визуализации продуктов им-

мунной реакции была использована полимерная

система EnVision («Dako»), в качестве хромогенно-

го субстрата применяли раствор диаминобензидина

(«Dako», Liquid DAB+), ядра докрашивали гематок-

силином. Для проведения негативного контроля ис-

пользовали срезы, на которые наносили лишь вто-

Показатель

Маркер (клон)

Кi-67 (MIB-1) p53 (DO-7)c-erbB-2(поликлон)

СК 20 (Q2)

Позитивный контроль Миндалина Рак гортани

Рак молочной

железы, мультиблок

из 4 опухолей

Нормальный

уротелий

Производитель «DakoCytomation» «DakoCytomation» «DakoCytomation» «DBS»

Рабочее разведение 1:100 1:100 1:400 1:100

Время инкубации, мин 60 60 30 60

Таблица 1. Характеристика ИГХ-маркеров


38


ричные антитела без предварительного нанесения

первичных.

Оценку степени дифференцировки опухоли

и определение стадии опухолевого процесса осу-

ществляли согласно рекомендациям ВОЗ (2004). По-

ложительной экспрессией белка Ki-67 считали на-

личие специфического окрашивания в коричневый

цвет ядер опухолевых клеток (индекс Ki-67 – число

позитивно окрашенных опухолевых клеток, выра-

женное в процентах), р53 – специфического ядер-

ного окрашивания > 25% опухолевых клеток. По-

зитивной реакцией с антителами к СК 20 считали

как диффузное, так и очаговое цитоплазматическое

окрашивание более половины толщи пласта уроте-

лиальных опухолевых клеток. Экспрессию онкопро-

теина c-erbB-2 оценивали согласно рекомендациям,

принятым для рака молочной железы. Позитивной

реакцией считали экспрессию +3 и +2.

Индекс Ki-67 и экспрессию р53, СК 20 и c-erbB-2

сравнивали с клинико-морфологическими параме-

трами (Т-стадия, степень дифференцировки опу-

холи и сроки появления рецидива) с использова-

нием дисперсионного анализа, t-теста Стьюдента,

таблиц сопряженности 2×2 (χ², точный критерий

Фишера). Анализ выживаемости проводили по ме-

тоду Каплана–Майера (1958), достоверность раз-

личий между кривыми выживаемости подтверждали

с помощью F-теста Кокса. Значимым принимали

уровень р 0,05. Статистическую обработку получен-

ных параметров осуществляли с применением пакета

прикладных программ Statistica 6.0.

На момент исследования Та стадия была у 42 па-

циентов, Т1 – у 15. В 42 случаях имел место уроте-

лиальный рак низкой, в 15 – высокой степени зло-

качественности. Развитие рецидива заболевания

зарегистрировано у 35 больных в сроки от 3 до 48 мес

(табл. 2).

РезультатыВо всех случаях выявлены Ki-67-позитивные

клетки, минимальное число которых составило 2%,

максимальное – 90%. При опухолях низкой степени

злокачественности средний уровень Ki-67 составил

13,1%, высокой – 50,7%. Различие статистически

достоверно (р=0,00000). При стадии Та средний

уровень Ki-67 составил 15,1%, а в группе Т1 – 45%

(р=0,000023).

При использовании полуколичественного

метода-сравнения групп пациентов, в опухолях которых

уровень Ki-67 составляет > и < 50%, различие в средней

продолжительности безрецидивного периода в группах

было минимальным – 20 и 23,8 мес (р=0,55). Однако в

группе больных с высокой пролиферативной активно-

стью опухолей 11-месячная безрецидивная выживае-

мость (БРВ) оказалась значительно ниже – 44,4% против

74,7%. У 5 из 8 пациентов в течение 1 года и еще у 1 – к

концу второго года зафиксировано развитие рецидива

заболевания (рис. 1).

Позитивная реакция ядер опухолевых клеток

с антителами к р53 обнаружена в 17 (29,8%) случаях.

Установлено наличие высокой статистически значи-

мой связи между экспрессией р53 и Т-стадией, степе-

Показатель Число больных (%)

Возраст, годы:

<56

>56

26 (45,6)

31 (54,4)

Пол:

мужской

женский

46 (80,7)

11 (19,3)

Степень дифференцировки:

низкая

высокая

42 (73,7)

15 (26,3)

Стадия:

Та

Т1

42 (73,7)

15 (26,3)

Рецидив опухоли:

есть

нет

35 (61,4)

22 (38,6)

Ki-67, %:

< 50

> 50

48 (84,2)

9 (15,8)

P53:

негативный

позитивный

40 (70,2)

17 (29,8)

C-erbB-2:



25 (49)

26 (51)

CK 20:



28 (49,1)

29 (50,9)

Коэкспрессия 3 маркеров:

есть

нет

17 (29,8)

40 (70,2)

Таблица 2. ИГХ-экспрессия маркеров и клинико-морфологические

параметры

Рис. 1. БРВ по методу Каплана–Майера в зависимости от

уровня Ki-67

БР

В, %

Полное исследование Цензурированное исследование

Период наблюдения, мес

Ki-67, %

< 50

> 50


39


нью злокачественности (р=0,0049) и развитием реци-

дива заболевания (р=0,009). БРВ в группе пациентов

с экспрессией р53 была значительно ниже, чем при

р53-негативных опухолях, р=0,002 (рис. 2).

Средняя продолжительность безрецидивного пери-

ода в группе р53-позитивных опухолей была ниже, чем

в группе р53-негативных – 17,1±14,3 и 25,8±18,1 соот-

ветственно, однако статистическая достоверность разли-

чия сохранялась на уровне тенденции (р=0,08).

Патологическая экспрессия СК 20 выявлена в 29

(50,9%) случаях и связана с возникновением реци-

дива заболевания (р=0,002) и низкой БРВ, р=0,009

(рис. 3). Средняя продолжительность безрецидивно-

го периода в группах с экспрессией СК 20 и без экс-

прессии не различалась (21,6 и 24,9 мес соответствен-

но, р=0,49).

Экспрессия онкопротеина с-erbB-2 имела ме-

сто у 51 пациента, гиперэкспрессия – у 26 (с-erbB-2

+2 и +3). Установлена связь гиперэкспрессии с ре-

цидивом (р=0,006) и низкой БРВ, р=0,003 (рис. 4).

Средняя продолжительность безрецидивного пе-

риода была значительно меньше в группе с Her-2-

позитивными опухолями по сравнению с таковой при

Her-2-негативных новообразованиях: 16,8 и 27,3 мес

соответственно (р=0,03).

Связи патологической экспрессии С К20 и гиперэк-

спрессии онкопротеина c-erbB-2 со стадией процесса

и степенью злокачественности опухоли не обнаружено.

У 17 (29,8%) больных наблюдалась коэкспрессия

любых 3 маркеров (белок р53, высокий уровень Ki-67,

СК 20 или онкопротеина c-erbB-2), что обуслов-

лено наличием рецидива (р=0,006) и низкой БРВ,

р=0,00058 (рис. 5). В этой группе пациентов развитие

рецидива заболевания зафиксировано в 15 (88,2%)

случаях. Средняя продолжительность безрецидив-

ного периода была значительно меньше в группе


экспрессии CK 20


коэкспрессии маркеров

БР

В, %

БР

В, %

Полное исследованиеПолное исследование

Рис. 2. БРВ по методу Каплана–Майера в зависимости

от экспрессии p53

БР

В, %

Полное исследование Цензурированное исследование

p53–+


коэкспрессии онкопротеина c-erbB-2 (Her-2/neu)

БР

В, %

Полное исследование

Период наблюдения, мес

Цензурированное исследование

Her-2–+

Цензурированное исследованиеЦензурированное исследование

Период наблюдения, месПериод наблюдения, мес

СК 20

–

+

Число маркеров

< 2

3


40


с экспрессией 3 маркеров: 14,5 и 26,9 мес соответ-

ственно (р=0,01).

Отсутствие патологической или гиперэкспрессии

всех перечисленных маркеров зарегистрировано у 17

(29,8%) пациентов. В данной группе больных возник-

новение рецидива наблюдалось в 8 (47%) случаях.

ОбсуждениеKi-67 рассматривается в литературе как прогно-

стический маркер для БРВ, прогрессии и высокой

степени злокачественности при РМП Та и Т1 [10–12].

В нашей работе высокий уровень Ki-67 также корре-

лирует с высокой степенью злокачественности и ста-

дией процесса: при опухолях высокой степени злока-

чественности и стадии Т1 пролиферативный индекс,

определяемый с помощью Ki-67, значительно выше.

Полученные нами данные согласуются с выводами

большинства исследователей, которые также отмеча-

ют наличие корреляции Ki-67 со стадией и степенью

злокачественности [11, 12]. Так, некоторые авторы

предлагают использовать этот маркер при разгра-

ничении опухолей высокой, низкой степени зло-

качественности и уротелиальной опухоли низкого

злокачественного потенциала [13, 14]. Более чем у по-

ловины (65,6%) пациентов с высоким уровнем Ki-67

возник рецидив заболевания в течение первого года

после выполнения ТУР мочевого пузыря в отличие

от группы с низким уровнем данного маркера (25,3%

больных). Однако в дальнейшем статистически досто-

верной разницы между группами с высоким и низким

пролиферативными уровнями не наблюдалось. Таким

образом, наличие высокого уровня Ki-67 сигнализи-

рует о развитии рецидива в ближайшее время.

Патологическая экспрессия СК 20 связана с воз-

никновением рецидива заболевания, что согласуется

с данными других исследователей [15]. В нашем ис-

следовании экспрессия СК 20 более чем на половину

толщи эпителиального слоя была связана с развитием

рецидива и низкой БРВ. Однако мы не выявили четкой

связи экспрессии СК 20 со стадией или степенью злока-

чественности опухоли в отличие от некоторых исследо-

вателей, которые предлагают использовать этот маркер

для определения градации опухоли [10, 16, 17].

Экспрессия c-erbB-2 наблюдается более чем

в половине случаев, что подтверждено данными ли-

тературы [18–20]. При РМП Та–Т1 гиперэкспрессия

данного маркера указывает на развитие рецидива опу-

холи. В работе М. Raica и соавт. [21] гиперэкспрессия

Her-2/neu в группе больных немышечно-инвазивным

РМП, у которых развился рецидив, наблюдалась

в 84,61%, а в группе без рецидива – в 7,14% случаев.

В нашем исследовании у 22 из 26 пациентов, опухоли

которых экспрессировали c-erbB-2, зарегистрирова-

но возникновение рецидива заболевания, хотя мы

относили к гиперэкспрессии и те опухоли, которые

были оценены как +2. Возможно, при проведении

FISH-исследования (FISH – флуоресцентная in situ

гибридизация) некоторые из них не будут демон-

стрировать амплификацию гена Her-2/neu или гипер-

плоидию 17-й хромосомы и должны быть отнесены

в группу Her-2-негативных опухолей.

Так же как и в большинстве опубликованных

работ, в нашем исследовании экспрессия р53 свя-

зана со стадией заболевания: значительно чаще она

встречается при стадии Т1, чем при Та [19, 22]. Так-

же экспрессия р53 часто сочетается с высокой сте-

пенью злокачественности. При опухолях высокой

степени злокачественности и стадии Т1 чаще всего

(у 8 пациентов из 12) встречаются р53-позитивные

новообразования. Некоторые авторы предлагают ис-

пользовать данный маркер для проведения диффе-

ренциальной диагностики между высокой и низкой

степенями злокачественности, особенно в сочетании

с Ki-67 и СК 20 [10, 21]. Таким образом, представля-

ется логичным, что экспрессия р53 является факто-

ром неблагоприятного прогноза, что подтверждают

результаты проведенного анализа БРВ и средней

продолжительности жизни в этой группе. Наличие

экспрессии р53 свидетельствует о плохом прогнозе

заболевания, а при Та–Т1 стадиях – о высоком риске

развития рецидива и прогрессии заболевания.

Высокую значимость имеет сочетание любых 3

маркеров. В данной группе пациентов возникновение

рецидива зарегистрировано в 88% случаев (у 15 из 17

больных). Вторая группа пациентов является гетеро-

генной: развитие рецидива заболевания отмечено у 50%

больных, в то время как 50% живы без признаков реци-

дивирования. Следовательно, экспрессия каждого из

маркеров имеет неблагоприятное прогностическое зна-

чение для прогнозирования возникновения рецидива

папиллярного уротелиального рака после выполнения

ТУР опухоли, а сочетание экспрессии указанных мар-

керов характеризуется очень высокой значимостью. Па-

циентов с опухолями данного иммунофенотипа следует

относить к группе высокого риска развития рецидива.

В то же время группа больных, опухоли которых имели,

казалось бы, «благоприятный» иммунофенотип – не

экспрессировали ни одного из маркеров, – оказалась

гетерогенной: у 8 из 17 пациентов диагностирован ре-

цидив заболевания.


41


1. Чиссов В.И., Старинский В.В. Состояние

онкологической помощи населению России

в 2009 г. М., 2010.

2. Русаков И.Г., Соколов В.В.,

Булгакова Н.Н. и др. Фотодинамическая

диагностика и флуоресцентная спектро-

скопия при поверхностном раке мочевого

пузыря. Онкоурология 2009;(4):41–6.

3. Карякин О.Б. Комбинированное лечение

местно-распространенного и распростра-

ненного рака мочевого пузыря. Автореф.

дис. … д-ра мед. наук. Обнинск, 1996.

4. Фигурин К.М. Химиотерапия и иммуно-

терапия рака мочевого пузыря. Дис. … д-ра

мед. наук. М., 1993.

5. Sylvester R.J., van der Meijden A., Oosterlinck

W. et al. Predicting recurrence and progression

in individual patients with stage Ta–T1 bladder

cancer using EORTC risk tables: a combined

analysis of 2596 patients from seven EORTC

trials. Eur Urol 2006;49(3):466–77.

6. Шацева Т.А., Мухина М.С. Антиген

Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации.

Его структура и функции. Вопр Онкол

2004;50(2):157–64.

7. Комарова Е.А., Гудков А.В. Супрессия

р53: новый подход к преодолению побочных

эффектов противоопухолевой терапии. Био-

химия 2000;65(1):48–56.

8. Петровичев Н.Н. Основные направления

в патологоанатомической диагностике опу-

холей человека. Вестн РАМН 2001;(9):33–8.

9. Habuchi T., Marberger M.,

Droller M.J. et al. Prognostic markers for bladder

cancer: international consensus panel on bladder

tumor markers. Urology 2005;(66):64–74.

10. Shim J.W., Cho K.S., Choi Y.D. et al.

Diagnostic algorithm for papillary urothelial

tumors in the urinary bladder. Virchows Arch

2008;452(4):353–62.

11. Burger M., Madelon N.M. van der Aa

M.N.M. et al. Prediction of progression

of non-muscle-invasive bladder cancer by

WHO 1973 and 2004 grading and by FGFR3

mutation status: a prospective study. Eur Urol

2008;(54):835–44.

12. Quintero A., Alvares-Kindelan J.,

Luque R.J. et al. Ki-67 MIB1 labelling inde

and the prognosis of primary TaT1 urothelial

cell carcinoma of the bladder. J Clin Pathol

2006;(59):83–8.

13. Comperat E., Camparo P., Haus R. et al.

Immunohistochemical expression of p63, p53

and MIB-1 in urinary bladder carcinoma.

A tissue microarray study of 158 cases. Virchows

Arch 2006;448(3):319–24.

14. Yin H., Leong A.S.Y. Histologic grading

of noninvasive papillary urothelial tumors.

Am J Clin Pathol 2004;121(5):679–87.

15. Harnden P., Allam A., Joyce A.D. et al.

Cytokeratin 20 expression by non-invasive

transitional cell carcinomas: potential for

distinguishing recurrent from non-recurrent

disease. Histopathology 1995;27(2):169–74.

16. Yildiz I.Z., Recavarren R.,

Armah H.B. et al. Utility of a dual immunostain

cocktail comprising of p53 and CK20 to aid in

the diagnosis of non-neoplastic and neoplastic

bladder biopsies. Diagn Pathol 2009;4:35.

17. Barbisan F., Santinelli A.,

Mazzucchelli R. et al. Strong

immunohistochemical expression of fibroblast

growth factor receptor 3, superficial staining

pattern of cytokeratin 20, and low proliferative

activity define those papillary urothelial

neoplasms of low malignant potential that do not

recur. Cancer 2008;112(3):636–44.

18. Hauser-Kronberger C., Peham K.,

Grall J. et al. Novel approach of human

epidermal growth factor receptor 2 detection

in noninvasive and invasive transitional cell

carcinoma of the bladder. J Urol 2006;175(3 Pt

1):875–80.

19. Ecke T.H., Schlechte H.H.,

Schulze G. et al. Four tumour markers for

urinary bladder cancer – tissue polypeptide

antigen (TPA), Her-2/neu (Erb-B2),

urokinase-type plasminogen activator receptor

(uPAR) and TP53 mutation. Anticancer Res

2005;25(1):635–41.

20. Kruger S., Lange I., Kausch I. et al. Protein

expression and gene copy number analysis

of topoisomerase 2-alpha, Her-2 and p53 in

minimally invasive urothelial carcinoma of

the urinary bladder – a multitissue array study

with prognostic implications. Anticancer Res

2005;25(1):263–71.

21. Raica M., Zylis D., Cîmpean A.M.

Cytokeratin 20, 34-beta-E12 and overexpression

of Her-2/neu in urine cytology as predictors of

recurrences in superficial urothelial carcinoma.

Rom J Morphol Embryol 2005;46(1):11–5.

22. Dekairelle A.F., Tombal B., Cosyns J.P. et al.

Assessment of the transcriptional activity of

p53 improves the prediction of recurrence in

superficial transitional cell carcinoma of the

bladder. Clin Cancer Res 2005;11(13):4724–32.



42


Предикторы ранних тяжелых осложненийрадикальной цистэктомии

С.А. Красный, О.Г. Суконко, С.Л. Поляков, А.И. Ролевич, А.А. Минич,А.С. Мавричев, А.Н. Волков, Л.В. Мириленко

ГУ РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова, Минск, Республика Беларусь

Контакты: Александр Игоревич Ролевич [email protected]

Введение. Радикальная цистэктомия (РЦЭ) с отведением мочи является одной из наиболее травматичных операций

в онкоурологии. В данной работе оценена частота и тяжесть осложнений последовательной серии РЦЭ, а также проведен

анализ факторов прогноза серьезных осложнений операции.

Материалы и методы. Из медицинской документации больных, подвергнутых РЦЭ с отведением мочи в РНПЦ ОМР

им. Н.Н. Александрова в 1999−2008 гг. (n=408), отобраны все случаи осложнений. Исследована частота осложнений III−V

степени в зависимости от различных переменных с использованием монофакторного логистического регрессионного анализа.

По наиболее значимым показателям проведен многофакторный анализ. Для всех показателей вычислены отношения шансов

(ОР), 95% доверительные интервалы (ДИ) и статистическая значимость (p).

Результаты. Всего зарегистрировано 132 осложнения у 91 (22%) больного. В зависимости от степени тяжести осложнения

распределялись следующим образом: I степень – 26 (20%) осложнении, II степень – 39 (30%), III степень – 48 (36%), IV степень –

5 (4%), V степень – 14 (10%) осложнений. В мультивариантном анализе прогностическое значение имели индекс массы тела > 25

(OР 2,62; 95% ДИ 1,23–5,55; p=0,012) и опыт хирурга > 100 цистэктомий (OР 0,48; 95% ДИ 0,240–0,99; p=0,048).

Выводы. После РЦЭ с отведением мочи отмечается существенное количество осложнений. Как показал мультивариантный

анализ, наличие избыточной массы тела у больного повышает, а большой опыт хирурга – снижает риск тяжелых осложнений

операции.

Ключевые слова: радикальная цистэктомия, тяжелые осложнения, факторы риска, классификация тяжести осложнений

Predictors of early severe complications after radical cystectomy

S.A. Krasny, O.G. Sukonko, S.L. Polyakov, A.I. Rolevich, A.A. Minich, A.S. Mavrichev, A.N. Volkov, L.V. MirilenkoN.N. Alexandrov Republican Research and Practice Center of Oncology and Medical Radiology, Minsk, Republic of Belarus

Background. Radical cystectomy (RC) with urinary diversion is one of the most traumatic operations in urologic oncology. This paper esti-

mates the frequency and severity of complications due to successive series of RC and analyzes the predictors of serious events after surgery.

Materials and methods. All cases of complications were selected from the medical records of 408 patients who had undergone RC with urinary

diversion at the N.N. Alexandrov Research and Practice Center of Oncology and Medical Radiology in 1999 to 2008. The frequency of grades

3 to 5 complications was studied in relation to various variables, by applying the univariate logistic regression analysis. The multivariate

analysis of the most important parameters was made. Odds ratios (OR), 95% confidence intervals (CI), and statistical significance (p) were

calculated for all parameters.

Results. A total of 132 complications were recorded in 91 (22%) patients. According to the severity of the disease, the complications were

divided as follows: grades 1 [n=26 (20%)], 2 [n=39 (30%)], 3 [(n=48 (36%)], 4 [(n=5 (4%)], and 5 [(n=14 (10%)] complications. Body

mass index > 25 (OR 2,62; 95% CI 1,23–5,55; p=0,012) and a surgeon’s experience (> 100 cystectomies) (OR 0,48; 95% CI 0,240–0,99;

p=0,04) were of prognostic value in the multivariate analysis.

Conclusion. A considerable number of complications were noted after RC with urinary diversion. The multivariate analysis has shown that

overweight increases the risk of severe complications after surgery and a surgeon’s rich experience reduces it.

Key words: radical cystectomy, severe complications, risk factors, classification of the severity of complications

ВведениеРадикальная цистэктомия (РЦЭ) считается стан-

дартным методом лечения при мышечно-инвазивном

раке мочевого пузыря (РМП) и все чаще используется

при РМП без мышечной инвазии с неблагоприятным

прогнозом [1]. Тем не менее РЦЭ с отведением мочи

остается одной из наиболее сложных процедур в онко-

урологии и сопровождается развитием значительного

числа осложнений (50–60%) [2]. В отличие от легких

осложнений, не всегда изменяющих течение после-


43


отношением рисков (ОР) были включены в мульти-

вариантный логистический регрессионный анализ.

Для всех изучаемых факторов вычисляли ОР, их 95%

доверительные интервалы (ДИ) и статистические

значимости (p). Статистический анализ был проведен

с использованием программы SPSS v. 13.0.

Показатель Число больных (%)

Возраст, годы:

< 50

50–59

60–69

70

42 (10,3)

117 (28,6)

162 (39,6)

87 (21,3)

Пол:

мужской

женский

375 (91,7)

33 (8,1)

Метод отведения мочи:

операция Брикера

континентный резервуар

ортотопический резервуар

51 (12,5)

22 (5,4)

335 (81,9)

Стадия:

I

II

III

IV

31 (7,6)

133 (32,5)

138 (33,7)

106 (25,9)

Степень дифференцировки:

G1

G2

G3–4

61 (14,9)

134 (32,8)

208 (50,9)

Радикальность операции:

R0

R1

R2

398 (97,3)

2 (0,5)

8 (2)

Предыдущая лучевая

терапия ( > 50 Гр) 11 (2,7)

Функциональный класс риска по

критериям ASA:

1–2

3–4

нет данных

150 (36,7)

208 (50,9)

50 (12,2)

Индекс коморбидности Чарльсона:

0

1

2

3–4

291 (71,1)

89 (21,8)

22 (5,4)

6 (1,5)

ИМТ, кг/м2:

< 20

20–25

25–30

> 30

15 (3,7)

174 (42,5)

187 (45,7)

10 (2,4)

Число выполненных РЦЭ:

> 100

80÷30

< 20

176 (43)

149 (36,4)

83 (20,3)

Опыт хирурга:

первые 40 операций

последующие операции

108 (26,4)

300 (73,3)

Длительность операции, ч:

< 4

4–5

5–6

> 6

125 (30,6)

173 (42,3)

76 (18,6)

29 (7,1)

Таблица 1. Характеристика пациентов и методов их леченияоперационного периода, тяжелые осложнения значи-

тельно влияют на физическое и психическое здоровье

пациента, его качество жизни, а также увеличивают

риск возникновения послеоперационной смерти.

Понимание причин и факторов риска развития

осложнений могут привести к внедрению обосно-

ванных стратегий по снижению их числа. Однако

в настоящее время не существует надежных методов

предсказания развития тяжелых осложнений после

выполнения РЦЭ.

В настоящем исследовании мы оценили частоту

возникновения ранних осложнений с использовани-

ем стандартизованной классификации, а также изу-

чили факторы риска развития тяжелых осложнений

после осуществления РЦЭ.

Материалы и методыИз базы данных, содержащей сведения о 945

РЦЭ, которые были выполнены в РНПЦ ОМР

им. Н.Н. Александрова в период с 1995 по 2008 г.,

отобраны все случаи со следующими формами от-

ведения мочи: ортотопическая реконструкция моче-

вого пузыря (n=335; 82%); операция Брикера (n=51;

13%); гетеротопический резервуар (n=22; 5%). Всего

в исследование включено 408 пациентов: 375 (92%)

мужчин и 33 (8%) женщины. Возраст колебался от 30

до 87 лет (медиана 63 года). Характеристика больных

и проведенного им лечения представлена в табл. 1.

Из медицинской документации были отобраны

все случаи осложнений, развившихся в течение 30

дней после выполнения операции, и проведена оцен-

ка их тяжести в соответствии с классификацией Кла-

вьена [3].

Для оценки факторов, связанных с развитием

тяжелого осложнения, которое по классификации

Клавьена определялось как III степени и более, были

использованы моно- и мультивариантный логисти-

ческие регрессионные анализы. Проанализированы

следующие переменные: пол, возраст в момент вы-

полнения операции, индекс массы тела – ИМТ (объ-

единенный в группы > 25 и < 25 кг/м2), время опера-

ции, тип отведения мочи (ортотопическое, кондуит

или континентное гетеротопическое), индекс комор-

бидности Чарльсона (0 против 1), функциональный

класс риска по критериям Американского общества

анестезиологов – ASA ( 2 против > 2), стадия опухо-

ли (IV против I–III или III–IV против I–II), наличие

метастазов, нерадикальность операции, степень диф-

ференцировки опухоли (G3–4 против G1–2), число

выполненных хирургом РЦЭ (> 100 против < 100),

опыт выполнения РЦЭ (первые 40 операций хирурга

против последующих).

Со всеми переменными был проведен моновари-

антный логистический регрессионный анализ. Пере-

менные с наиболее статистически значимым (p < 0,1)


44


РезультатыВсего в течение 30 дней после операции заре-

гистрировано 132 осложнения у 91 (22%) пациента

(табл. 2). По классификации Клавьена отмечено 27

(20%) осложнений I степени, 39 (30%) – II, 47 (36%) –

III, 6 (5%) – IV и 13 (10%) – V степеней. Таким об-

разом, в данном исследовании всего было зафикси-

ровано 66 случаев развития тяжелых (III–V степени)

осложнений у 42 (10%) больных.

В моновариантном логистическом регрессион-

ном анализе только ИМТ оказался статистически

значимым предиктором развития тяжелых ослож-

нений (ОР 2,08; 95% ДИ 1,03–4,18; p=0,041). Тип

отведения мочи (ортотопическое против других,

p=0,060) и выполнение хирургом > 100 РЦЭ в данной

серии (p=0,072) продемонстрировали тренд к стати-

стической значимости (табл. 3).

Таблица 2. Осложнения в зависимости от степени тяжести

Осложнение

Число больных

общее (%) степень тяжести

IIIa–b IVa–b V

Механическая кишечная непроходимость 21 (5,1) 18 2 2

Несостоятельность межкишечного анастомоза 12 (2,9) 8 – 4

Тромбоз глубоких вен нижних конечностей и

тромбоэмболия легочной артерии 8 (2) – 1 3

Сепсис 5 (1) – – 2

Некроз дистального мочеточника, несостоятельность

мочеточниково-кишечного анастомоза 10 (2,5) 9 1 –

Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного

тракта 3 (0,7) – – 1

Почечная недостаточность 3 (0,2) – 1 –

Рецидивирующий некроз престомального участка

подвздошной кишки 1 (0,2) 1 – 1

Пиелонефрит 21 (5,1) 1 – –

Несостоятельность мочевого резервуара (мочевая фистула) 15 (3,7) – – –

Раневая инфекция 10 (2,5) 2 – –

Расхождение краев апоневроза 8 (2) 5 – –

Пневмония 4 (1) – – –

Инфаркт миокарда 3 (0,7) – – –

Лимфорея 3 (0,7) – – –

Паралитическая кишечная непроходимость 2 (0,5) – – –

Неврологическое (инсульт, периферическая нейропатия) 2 (0,5) – 1 –

Несостоятельность подвесной гастростомы 1 (0,2) 1 – –

Перфорация мочеточника 1 (0,2) 1 – –

Блокада резервуара слизью, задержка мочи 1 (0,2) 1 – –

Всего… 132 47 6 13


45


При мультивариантном анализе только ИМТ > 25

(ОР 2,62; 95% ДИ 1,23–5,55; p=0,012) и выполнение

хирургом >100 РЦЭ в данной серии (ОР 0,48; 95% ДИ

0,24–0,99; p=0,048) были статистически значимыми

факторами прогноза развития тяжелого осложнения

(табл. 4).

ОбсуждениеПо данным литературы, частота развития тяжелых

осложнений после выполнения РЦЭ колеблется от 7 до

24% [4–5]. Сравнение между опубликованными сериями

затруднено в связи с вариативностью определений «боль-

шого» осложнения, использованием различных и часто

четко не очерченных временных рамок для регистрации

осложнения, нередким невключением амбулаторных

данных в анализ и отсутствием стандартизованной

классификации тяжести осложнений [6].

Недавнее принятие системы Клавьена [3] в качестве

стандартной классификации хирургических осложне-

ний в научных исследованиях, а также рекомендации

по описанию осложнений в хирургической литературе,

представленные R.C. Martin и соавт. [7], дали возмож-

ность использовать более системный подход к изучению

осложнений. Это привело к появлению ряда публикаций,

посвященных оценке риска развития осложнений [8–10],

и изучению эффективности вмешательств, направленных

на снижение этого риска [11].

Так, А. Shabsigh и соавт. [8] после проведения тща-

тельного анализа большой серии РЦЭ выявили тяже-

лые осложнения (III–V степени по модифицированной

Таблица 3. Результаты моновариантного анализа

Показатель ОР 95% ДИ p

ИМТ > 25 против < 25 2,08 1,03–4,18 0,04

Ортотопический резервуар против остальных 0,5 0,24–1,03 0,06

Операция Брикера против остальных 2,1 0,94–4,7 0,07

Число выполненных хирургом РЦЭ ( > 100 против < 100) 0,54 0,27–1,06 0,07

Длительность операции (1 ч) 1,19 0,83–1,72 0,3

Возраст > 60 лет 1,31 0,67–2,57 0,4

Индекс коморбидности Чарльсона 1 1,28 0,65–2,52 0,5

Гетеротопический резервуар против остальных 1,41 0,4–4,96 0,6

Опыт хирурга (> 40 против < 40) 1,47 0,34–6,42 0,6

Стадия IV против I–III 1,15 0,57–2,34 0,7

Стадия III–IV против I–II 0,89 0,46–1,69 0,7

Остаточная опухоль 1,15 0,33–3,99 0,8

Метастатическая опухоль 0,94 0,43–2,05 0,8

G3–4

против G1–2

0,96 0,5–1,84 0,9

Функциональный класс риска по критериям ASA 3–4 против 1–2 0,99 0,5–1,96 0,9

Таблица 4. Результаты мультивариантного анализа

Показатель ОР 95% ДИ p

ИМТ > 25 против < 25 2,62 1,23–5,55 0,012

Число выполненных хирургом РЦЭ (> 100 против < 100) 0,48 0,24–0,99 0,048

Ортотопический резервуар против остальных 0,61 0,28–1,35 0,2


46


классификации Клавьена) у 153 (13%) из 1142 пациен-

тов в течение 90 дней и у 117 (10%) из 1142 – в течение 30

дней после выполнения операции. В мультивариантном

анализе значимыми факторами риска возникновения

тяжелых осложнений были возраст (p=0,04), предше-

ствующие операции на брюшной полости (p=0,03) и уро-

вень интраоперационной кровопотери (p=0,04), в то же

время функциональный класс риска по ASA (p=0,053) и

предшествующая химиотерапия (p=0,055) продемонстри-

ровали тренд к статистической значимости.

G. Novara и соавт. [9] проанализировали ранние

послеоперационные осложнения, развившиеся после

осуществления 358 последовательных РЦЭ, с использова-

нием стандартизованных критериев оценки осложнений.

В этом исследовании всего было зарегистрировано 231

осложнение у 174 (49%) пациентов, 13% этих осложнений

имели II–V степени тяжести. В моновариантном анализе

единственным фактором, связанным с возникновением

осложнений III–V степеней, был функциональный класс

риска по ASA. В мультивариантном анализе, выполнен-

ном у пациентов с ортотопическим отведением мочи,

женский пол (ОР 0,204; p=0,017) и класс по ASA (ОР 2,851;

p=0,013) оказались независимыми предикторами разви-

тия тяжелого осложнения РЦЭ.

R.S. Svatek и соавт. [10] исследовали неблагоприятные

эффекты, возникавшие в течение 90 дней после выполне-

ния РЦЭ, с применением стандартизованных критериев

оценки осложнений и общих критериев для побочных

явлений, разработанных Национальным институтом рака

США (CTC v. 3.0). Как минимум 1 осложнение наблю-

далось у 152 (54%) больных, осложнения III–IV степени

имели место у 40,3% пациентов. Единственным факто-

ром, связанным с возникновением любого, в том числе

тяжелого, осложнения РЦЭ, был ИМТ.

M.B. Fisher и соавт. [12] провели оценку факторов

риска развития послеоперационных сердечно-сосудистых

осложнений РЦЭ. В моновариантном анализе стати-

стическую значимость продемонстрировали такие по-

казатели, как кардиологический анамнез, возраст, тип

отведения мочи и индекс коморбидности Чарльсона.

При мультивариантном анализе риск возникновения по-

слеоперационных сердечно-сосудистых осложнений был

связан с выполнением операции Брикера (p=0,026; ОР

5,58; ДИ 1,23–25,36) и индексом коморбидности Чарль-

сона (p=0,03; ОР 1,28; ДИ 1,02–1,6).

J.L. Gore и соавт. [13] выполнили анализ большой

американской проспективной базы данных (Nationwide

Inpatient Sample) и отобрали 27 494 больных, подвергну-

тых РЦЭ с отведением мочи в период с 2001 по 2005 г.

К сожалению, авторы не использовали стандартизован-

ную систему классификации тяжести осложнений. В ходе

проведения мультивариантного логистического регресси-

онного анализа было установлено, что пожилой возраст,

ряд коморбидностей и выполнение операции в городской

неуниверситетской больнице были связаны с повышен-

ным риском развития послеоперационного осложнения

терапевтического или хирургического профиля.

В нашем исследовании факторами риска возникно-

вения тяжелых осложнений являлись индивидуальный

опыт хирурга и повышенный ИМТ. Известно, что наличие

повышенного ИМТ в ряде случаев приводит к увеличе-

нию технической сложности выполнения операции и мо-

жет являться причиной появления технических ошибок

и осложнений, особенно у менее опытных хирургов. Так,

C.T. Lee и соавт. [14] оценили влияние ИМТ на результаты

РЦЭ и обнаружили, что повышение ИМТ было связано

с увеличением уровня кровопотери (p=0,004), более дли-

тельным временем проведения операции (p=0,006) и воз-

растанием частоты развития осложнений (p=0,01).

Результаты нашего исследования подчеркивают тот

факт, что главным источником возникновения тяжелых

осложнений РЦЭ являются технические причины. Все

значимые факторы, выявленные в нашем исследовании,

влияют на частоту развития осложнений, по-видимому,

посредством этого механизма. Попытка дать более точ-

ный прогноз развития тяжелых осложнений представляет

трудную задачу вследствие субъективной природы техни-

ческих ошибок операции. Тем не менее реклассификация

частоты развития осложнений в зависимости от выявлен-

ного в нашем исследовании фактора риска (табл. 5) позво-

ляет дать простые практические рекомендации: для сниже-

ния числа осложнений, возникающих после выполнения

РЦЭ, больные с повышенным ИМТ должны по возмож-

ности оперироваться наиболее опытными хирургами.

ВыводыВ нашем исследовании показано, что осуществле-

ние РЦЭ с отведением мочи сопровождается развитием

значительного числа ранних осложнений. На результа-

ты лечения могут влиять факторы со стороны пациента

(ИМТ > 25) и хирурга (опыт), что необходимо учитывать

перед выполнением операции.

ГруппаЧисло тяжелых

осложнений/ число больных

%

ИМТ < 25, большой опыт 6/83 7,2

ИМТ < 25, малый/средний опыт 5/92 5,4

ИМТ > 25, большой опыт 8/101 7,9

ИМТ > 25, малый/средний опыт 18/85 21,2

Таблица 5. Группы риска развития тяжелых осложнений

в зависимости от ИМТ и опыта хирурга


47

44 ’ 2 0 1 0Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

1. Stenzl A., Cowan N.C., De Santis M.

et al. The updated EAU guidelines on muscle-

invasive and metastatic bladder cancer. Eur Urol

2009;55:815–25.

2. Buscarini M., Pasin E., Stein J.P.

Complications of radical cystectomy. Minerva

Urol Nefrol 2007;59:67–87.

3. Dindo D., Demartines N., Clavien P.A.

Classification of surgical complications: a

new proposal with evaluation in a cohort of

6336 patients and results of a survey. Ann Surg

2004;240:205–13.

4. Studer U.E., Burkhard F.C.,

Schumacher M. et al. Twenty years experience

with an ileal orthotopic low pressure bladder

substitute–lessons to be learned. J Urol

2006;176(1):161–6.

5. Nieuwenhuijzen J.A., de Vries R.R.,

Bex A. et al. Urinary diversions after cystectomy:

the association of clinical factors, complications

and functional results of four different diversions.

Eur Urol 2008;53(4):834–44.

6. Donat S.M. Standards for surgical

complication reporting in urologic oncology:

time for a change. Urology 2007;69(2):221–5.

7. Martin R.C. 2nd, Brennan M.F., Jaques D.P.

Quality of complication reporting in the surgical

literature. Ann Surg 2002;235(6):803–13.

8. Shabsigh A., Korets R., Vora K.C. et al.

Defining early morbidity of radical cystectomy

for patients with bladder cancer using a

standardized reporting methodology. Eur Urol

2009;55:164–76.

9. Novara G., De Marco V., Aragona M. et al.

Complications and mortality after radical

cystectomy for bladder transitional cell cancer.

J Urol 2009;182(3):914–21.

10. Svatek R.S., Fisher M.B.,

Matin S.F. et al. Risk factor analysis in a

contemporary cystectomy cohort using

standardized reporting methodology and adverse

event criteria. J Urol 2010;183(3):929–34.

11. Roth B., Huwyler M., Studer U.E.

Closure of the dorsal peritoneal layer

after cystectomy and extended pelvic

lymphadenectomy (PLND) and its impact

on the early postoperative recovery and

postoperative complications: Results of a

prospective randomized trial. Eur Urol Suppl

2009;8(4):1–16; abstr 724.

12. Fisher M.B., Svatek R.S.,

Hegarty P.K. et al. Cardiac history and risk

of post-cystectomy cardiac complications.

Urology 2009;74(5):1085–9.

13. Gore J.L., Yu H.Y., Setodji C. et al.;

Urologic Diseases in America Project.

Urinary diversion and morbidity after radical

cystectomy for bladder cancer. Cancer

2010;116(2):331–9.

14. Lee C.T., Dunn R.L.,

Chen B.T. et al. Impact of body mass index

on radical cystectomy. J Urol 2004;172(4 Pt

1):1281–5.


Факторы прогноза при раке предстательной железы

Н.А. Горбань, А.О. КарякинГУ МРНЦ РАМН, Обнинск

Контакты: Нина Андреевна Горбань [email protected]

Рак предстательной железы широко распространен, и в настоящее время очевидной является гетерогенность этого

заболевания. Постоянно идут поиски факторов, позволяющих предсказать неблагоприятное течение и биологическое различие

опухолей. Коллегия американских патологов (College of American Pathologists) классифицировала известные в настоящее время

прогностические факторы на 3 категории: I категория – факторы, прогностическая важность и успешное применение

которых в практике доказаны; II – факторы, которые широко изучены биологически и клинически, но значимость которых

требуется доказать в широких статистических исследованиях; III – все другие факторы, которые недостаточно изучены,

чтобы продемонстрировать их прогностическую ценность. Широкое клиническое применение имеют прогностические факторы

I категории, такие как уровень простатспецифического антигена, стадия TNM, градация Глисона и состояние хирургических

краев. Факторы II категории не так широко используются в клинической практике. Ценность некоторых факторов III

категории (биомаркеры р53, Ki-67, Bcl-2, рецепторы андрогенов) несомненна, и со временем они претендуют на широкое

применение в клинической практике. Значение молекулярно-биологических маркеров для клиники требует дальнейшего изучения.

Ключевые слова: рак предстательной железы, опухолевая прогрессия, молекулярно-биологические маркеры

Prognostic factors in prostate cancer

N.A. Gorban, A.O. KaryakinMedical Radiology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Obninsk

Prostate cancer is most common and its heterogenicity is presently apparent. There is a continuous search for the factors allowing the prediction of the

poor course and biological difference of tumors. The College of American Pathologists classifies the currently known prognostic factors into 3 categories:

1) the factors whose prognostic importance and successful use have been proven in practice; 2) those that have been widely studied biologically and

clinically, but the significance of which needs to be proven in extensive statistical studies; 3) all other factors that have been inadequately studied to


48

44 ’ 2 0 1 0 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) широко рас-

пространен среди мужчин, однако относительно

мало известно о молекулярных механизмах его разви-

тия и прогрессии. Накопленный клинический опыт

позволяет сделать вывод о гетерогенности этого забо-

левания. В одних случаях болезнь протекает латентно

и не влияет на качество и продолжительность жизни,

в других − выявляется на поздних клинических ста-

диях и может привести к смерти через несколько лет

[1]. В настоящее время нет четких морфологических

диагностических критериев для разделения клиниче-

ски значимых и латентных типов РПЖ. В этом аспек-

те становится очень важным найти факторы, которые

могут предсказать агрессивный инвазивный потен-

циал и биологическое различие опухолей, что имеет

высокий приоритет в современных научных исследо-

ваниях.

Коллегия американских патологов (College of

American Pathologists) классифицировала прогности-

ческие факторы на 3 категории:

• I категория – факторы, прогностическая

ценность и успешное применение которых доказаны

в практике;

• II категория – факторы, широко изученные

биологически и клинически, но значимость которых

требуется доказать в широких статистических иссле-

дованиях;

• III категория – все другие факторы, которые

недостаточно изучены, чтобы продемонстрировать

их прогностическую ценность [2].

Факторы I категории включают предопе-

рационный уровень простатспецифического анти-

гена (ПСА), гистологическую градацию (сумма

баллов по шкале Глисона), стадию TNM и состоя-

ние краев резекции. К факторам II категории отно-

сят объем опухолевой ткани, гистологический тип

и ДНК-плоидию. В III категорию факторов вхо-

дят периневральная инвазия, нейроэндокринная

дифференцировка, микрососудистая плотность,

ядерная атипия, уровень пролиферативной актив-

ности и различные молекулярные маркеры, такие

как онкогены и опухолевые супрессоры. Эта клас-

сификация была подтверждена и рекомендована

к использованию на последующей встрече экспер-

тов ВОЗ, посвященной главным образом биопсий-

ным факторам прогноза [3].

Факторы I категорииПСАОпределение уровня ПСА коренным образом

изменило подходы в диагностике, лечении и наблю-

дении за больными РПЖ [4]. ПСА является калли-

креиноподобной сериновой протеазой, продуци-

руемой исключительно эпителиальными клетками

предстательной железы. На самом деле это органо-

специфический, но не раковоспецифический маркер.

Уровень ПСА может быть повышен при доброкаче-

ственной гиперплазии (ДГПЖ), простатите и других

доброкачественных заболеваниях. ПСА – лучший

предиктор РПЖ, чем подозрительные находки при

пальцевом ректальном и трансректальном ультразву-

ковом (ТРУЗИ) исследованиях [5]. Уровень ПСА яв-

ляется постоянным параметром: чем выше значение,

тем более вероятно наличие РПЖ (см. таблицу). Это

означает, что не существует принятых универсальных

верхних границ. В таблице отражена вероятность вы-

явления РПЖ при различном содержании ПСА сы-

воротки на основании данных 2950 мужчин из груп-

пы плацебо и с низкими значениями уровня ПСА [6].

Данные результаты выдвигают на первый план

важную проблему о понижении порогового уровня

ПСА и обнаружении клинически незначимого РПЖ,

который вряд ли может быть опасен для жизни. Это

играет большую роль в выборе тактики лечения

и определении прогноза заболевания.

Соотношение свободный/общий ПСА имеет

значение для стратификации риска развития РПЖ

у мужчин с уровнем ПСА, находящимся в пределах

4−10 нг/мл, и отсутствием пальпируемых образова-

ний. В настоящее время большинством клиницистов

соотношение свободный/связанный принимается

demonstrate their prognostic value. Category 1 prognostic factors, such as prostate-specific antigen levels, TNM stage, Gleason grading, and the status

of surgical margins, enjoy wide application. Category 2 factors are not used IN clinical practice so extensively. The value of some Category 3 factors (the

biomarkers p53, Ki-67, Bcl-2, receptors of androgens) is indubitably and they claim to be widely applied in clinical practice with time. The clinical

significance of molecular biological markers calls for further investigation.

Key words: prostate cancer, tumor progression, molecular biological markers

Уровень ПСА, нг/мл Риск развития РПЖ, %

0–0,5 6,6

0,6–1 10,1

1,1–2 17

2,1–3 23,9

3,1–4 26,9

Таблица. Частота встречаемости РПЖ в зависимости от уровня ПСА


49


в 10−15%. При более низких цифрах велика вероят-

ность наличия злокачественного процесса. Следует

отметить, что соотношение свободный/общий ПСА

не имеет клинического значения при содержании

ПСА > 10 нг/мл и при осуществлении мониторинга

больных с выявленным РПЖ.

Маркерный ген ПСА-3, в отличие от серо-

логических маркеров, измеряют в осадке мочи, полу-

ченном после выполнения массажа предстательной

железы [7]. Несмотря на проведение ряда клиниче-

ских исследований, определение этого специфиче-

ского для РПЖ гена пока остается эксперименталь-

ным опытом. Однако в течение последних лет его

определение не получило широкого клинического

применения. Возможно это связано с тем, что спец-

ифичность и чувствительность метода не абсолютны,

как ранее ожидалось. Кроме того, стоимость этого те-

ста достаточно велика, что также сдерживает его ши-

рокое внедрение. Вероятно, в ближайшем будущем

некоторые молекулярные диагностические тесты мо-

гут найти и практическое применение в клинической

практике.

Система градации ГлисонаИз всех существующих систем градации РПЖ

наиболее широко распространена и рекомендова-

на ВОЗ как стандартная система градации Глисона

[2]. Сумма баллов по шкале Глисона является од-

ним из компонентов номограмм M.W. Kattan и со-

авт., A.W. Partin и соавт. и др [8−10]. Система Глисо-

на основана на гистологическом строении опухоли

и включает в себя 5 градаций с уменьшающейся диф-

ференцировкой (1–5), а сумма баллов по Глисону

составляется из 2 преобладающих компонентов [11].

Высокая сумма баллов является важным предикто-

ром развития биохимического и локального рециди-

вов, а также исхода заболевания [3]. Риск прогресси-

рования заболевания после выполнения радикальной

простатэктомии (РПЭ) при сумме баллов по Глисону

7 в 2,5 раза, а при сумме 8 или 9 – в 3,7 раза выше,

чем при сумме 6 [12]. Однако более половины паци-

ентов имеют гипо- или гиперградирование по биоп-

сийному материалу [3, 13]. Наиболее частой ошибкой

при градировании РПЖ является постановка суммы

баллов по Глисону 2–4, в то время как опухоль носит

более злокачественный характер и должна быть гра-

дирована суммой 5.

TNMВ последнее время успех радикального лечения

РПЖ ограничивается группой пациентов с локали-

зованным раком. Несмотря на то что точное опреде-

ление степени распространенности процесса пред-

ставляет собой определенные трудности даже при

установлении патологической стадии pTNM, по-

скольку некоторые понятия до сих пор четко не опре-

делены, а зачастую это зависит от опыта морфолога,

стадия является важным прогностическим фактором

в клинической практике. Риск прогрессирования при

стадии Т1а низкий (2%), однако у 16−25% мужчин

в течение 8−10 лет наблюдается очевидная прогрес-

сия [2]. Стадия Т1b, как правило, представлена опу-

холями низкой степени злокачественности, локали-

зованными в транзиторной зоне. Опухоли стадии Т2,

расположенные в периферической зоне, даже при от-

носительно маленьком объеме при исследовании ма-

териала РПЭ часто имеют периневральную инвазию

и пенетрируют капсулу железы по периневральному

пространству [14]. Пациентам с клинической стадией

Т3 хирургическое лечение не показано, более пред-

почтительным методом для них является применение

гормоно-лучевой терапии. Около 50−60% больных

с клинической стадией Т3 имеют метастазы в лимфа-

тические узлы уже на момент диагностики, у > 50%

метастазы развиваются в течение 5 лет и 75% поги-

бают от прогрессирования заболевания в течение 10

лет [2].

Отдаленные метастазы в течение 5 лет появля-

ются у 85% пациентов, имеющих метастазы в лимфа-

тических узлах. Смертность у больных с отдаленными

метастазами составляет 15% случаев за 3 года, 80 − за

5 и 90 − за 10 лет. Большинство пациентов, у которых

рецидив возникает после проведения им гормональ-

ной терапии, умирают в течение нескольких лет [2].

Края резекцииНаличие позитивных хирургических краев (ПХК)

после осуществления РПЭ наблюдается в 11−38% слу-

чаев и связано с повышением риска развития биохи-

мического и локального рецидивов [15]. Определение

ПХК представляется простым: «опухоль, развившая-

ся после выполнения простатэктомии и распростра-

няющаяся на отмеченную тушью поверхность пре-

парата, которую пересек хирург» [16]. Однако до сих

пор многие морфологи определяют дистальный край

как край резекции уретры − закопанный в предста-

тельной железе уротелий (уретра втягивается прокси-

мально), в то время как должна быть оценена проста-

тическая ткань, находящаяся снаружи уретры. ПХК

часто выявляют в области экстрапростатического

распространения опухоли, но также они могут быть

результатом надреза, произведенного в зоне ограни-

ченного опухолевого узла [2]. С онкологической точ-

ки зрения наличие ПХК указывает (во всяком случае

теоретически) на неадекватность операции. Тем не

менее до сих пор нет единого мнения о том, отраже-

нием чего служит существование позитивного края:

неблагоприятной опухолевой биологии, технических

ошибок хирурга или обоих этих факторов. Возмож-

но, что ятрогенный надрез капсулы при высокодиф-


50


ференцированном локализованном РПЖ (рТ2+) дает

другую прогностическую информацию, нежели ПХК,

связанный с экстрапростатическим распространени-

ем при низкодифференцированных типах рака [15].

ПХК разделяют на сомнительные, фокальные

и распространенные, с соответственно худшим прогно-

зом [2]. Различие в частоте риска возникновения рециди-

ва между фокальным (солитарным) позитивным краем

и экстенсивными (мультифокальными) краями отме-

чают многие [2,3]: биохимическая прогрессия встреча-

ется значительно чаще среди мужчин с множествен-

ными ПХК, чем с единичным краем, но это не зависит

от локализации позитивного края [17]. Нет единого

мнения по поводу значения локализации позитивного

края. В некоторых исследованиях показано, что нали-

чие позитивного апикального, или постеролатераль-

ного края связано с высоким риском возникновения

рецидива и коротким временем до развития прогрессии

[18, 19]. Однако по другим данным, статус апикального

края резекции не является независимым фактором воз-

никновения ПСА-рецидива, и только один позитивный

апикальный край имеет меньшее негативное значение,

чем другие его локализации [2].

Инвазия в семенные пузырькиВ большинстве современных исследований вы-

явлено, что наличие инвазии в семенные пузырьки

является плохим прогностическим признаком, обу-

словленным развитием после выполнения РПЭ био-

химического рецидива (уровень ПСА не изменяется

до нормального) и отдаленных метастазов [1, 20].

Прогностическое значение инвазии в семенные пу-

зырьки зависит от места инвазии: пациенты с рас-

пространением опухоли в свободную часть семенных

пузырьков имеют худший прогноз, чем больные с ин-

вазией в интрапростатическую часть [21].

II категория факторовОбъем опухолиНесмотря на то что объем опухоли при РПЖ

считается важным прогностическим фактором, пря-

мая и точная оценка опухолевого объема не принята

в клинической практике. Опухоль не всегда пальпи-

руется, и при пальпации объем не может быть оценен

в 3 измерениях. Возможности ТРУЗИ в оценке опу-

холевого объема ограничены [1].

Большой объем в материале РПЭ обычно связан

с наличием экстенсивной капсулярной пенетрации,

ПХК и/или метастазов в лимфатических узлах [22,

23]. При ранних стадиях РПЖ объем опухоли служит

значимым предиктором прогрессирования: наблюда-

ется 10% вероятность развития капсулярной инвазии

в опухолях размером около 4 см³ и 10% вероятность

возникновения отдаленных метастазов в опухолях

диаметром около 5 см³ [24].

В биопсийном материале при гистологическом

ответе должны быть отражены число позитивных

столбиков и объем опухоли в каждом столбике. Чем

больше количество позитивных столбиков, тем выше

вероятность местного и отдаленного распростра-

нения опухоли, возникновения ПХК и метастазов

в тазовые лимфатические узлы. Опухолевый объем

в биопсии служит надежным прогностическим фак-

тором экстрапростатического распространения [2, 14].

Гистологический типПодавляющее большинство опухолей предста-

тельной железы представляют собой обычную аци-

нарную аденокарциному. Однако существуют другие

варианты РПЖ, что должно быть отражено в гистоло-

гическом заключении, так как может влиять на выбор

тактики лечения [2]. Известно, что перстневидно-

клеточный вариант ацинарной аденокарциномы от-

личается более агрессивным течением, чем обычный.

Неблагоприятным прогнозом характеризуется сарко-

матоидный вариант – через год после верификации

диагноза выживаемость составляет 20–50%. Клини-

ческое значение других вариантов ацинарной адено-

карциномы пока не установлено. При протоковой

аденокарциноме после выполнения РПЭ, как прави-

ло, имеет место распространенный процесс и наблю-

дается высокая частота развития ранних отдаленных

метастазов (в легкие, печень, почки, кости и пенис).

Уротелиальный, мелкоклеточный, плоскоклеточ-

ный, базальноклеточный варианты РПЖ не должны

градироваться по системе Глисона. Для уротелиаль-

ного рака характерно локальное распространение

в перипростатическую ткань и семенные пузырьки,

наличие метастазов в тазовые лимфатические узлы,

легкие и кости (обычно остеолитические). Плоско-

клеточный и аденоплоскоклеточный РПЖ являются

агрессивными опухолями – большинство пациентов

погибают через 2 года после верификации диагноза.

Основным методом лечения заболевания является

хирургический, применение гормональной, лучевой

и химиотерапии неэффективно. Крайне неблаго-

приятным прогнозом отличается мелкоклеточный

рак – 86% пациентов погибают в течение 1 года, наи-

большая известная продолжительность жизни боль-

ных – 36 мес [2, 3, 14].

ДНК-плоидияИсследование ДНК показало, что в группе паци-

ентов с диплоидным набором хромосом в опухоли

безрецидивный период и время жизни дольше, чем

таковые при недиплоидных типах рака [2, 3, 14].

III категория факторовПериневральная инвазияПериневральная инвазия в большинстве случа-


51


ев обнаруживается вблизи капсулы железы, так как

там располагается основная масса нервных стволи-

ков. Наличие периневральной инвазии в 50% случа-

ев сопровождается капсулярной пенетрацией через

инвазию и распространением по периневральному

пространству [14]. Риск прогрессирования после осу-

ществления РПЭ у пациентов с наличием перинев-

ральной инвазии выше в 2 раза, чем у больных без

нее [12]. Периневральная инвазия является предска-

зателем развития после проведения лучевой терапии

или выполнения РПЭ биохимического рецидива,

а периневральная инвазия в апексе связана с высо-

ким риском возникновения ПХК [12].

Молекулярно-биологические прогностические факторыМолекулярная биология РПЖ и его прогрессия

характеризуются аберрантной активностью неко-

торых регуляторных путей, затрагивающих как не-

посредственно раковые клетки, так и окружающую

ткань. Эти пути могут быть условно разделены на

факторы апоптоза, передачи сигнала рецепторам

андрогенов, сигнальной трансдукции, регуляторов

клеточного цикла, клеточной адгезии и когезии

и ангиогенеза [25]. Молекулярно-биологические

маркеры, отражающие эти процессы, являются

потенциальными факторами прогноза и ответа на

терапию.

Регуляция клеточного циклаKi-67 – один из белков, участвующих в регу-

ляции клеточного цикла, который может быть

определен иммуногистохимически. Это ДНК-

связывающий белок, который экспрессируется во

всех фазах клеточного цикла, но отсутствует в по-

коящихся клетках. У пациентов с высоким уров-

нем Ki-67 наблюдаются более ранняя прогрессия

и низкий уровень 5-летней безрецидивной вы-

живаемости [26–28]. Высокий пролиферативный

индекс коррелирует с наличием метастазов, рас-

пространенными стадиями заболевания, высокой

суммой Глисона и является независимым преди-

ктором исхода у пациентов с клинически локали-

зованным РПЖ [25].

Сверхэкспрессия циклина D1 – частое собы-

тие, возникающее при различных типах рака. Од-

нако амплификация CCND1 и сверхэкспрессия ци-

клина D1 при локализованном РПЖ встречаются

менее чем в 5% случаев [1]. Циклины D2, D3, А и

Е и другие регуляторы клеточного цикла р16, р21

и р27 при РПЖ изучены мало. По данным единич-

ных работ, посвященных этим маркерам, сверхэк-

спрессия р16 и р21 и низкая экспрессия или отсут-

ствие р27 являются факторами неблагоприятного

прогноза [1].

Данные, полученные при исследовании раз-

личных маркеров пролиферации и клеточного

цикла, позволяют считать, что высокий пролифе-

ративный потенциал опухоли служит фактором

неблагоприятного прогноза, но требуют дальней-

шего уточнения прогностического значения, а так-

же разработки критериев оценки каждого из них.

Наиболее изученным является Ki-67-протеин, ко-

торый в подавляющем большинстве исследований

признается независимым прогностическим марке-

ром: высокий уровень его экспрессии указывает на

неблагоприятный прогноз заболевания.

Факторы апоптозаМутация гена опухолевого супрессора р53 мо-

жет привести к несдерживаемому клеточному ро-

сту и имеет место при многих злокачественных

опухолях. В канцерогенез предстательной желе-

зы вовлечена мутация гена р53, а экспрессия р53-

протеина свидетельствует об агрессивном подтипе

рака [29, 30]. При проведении сравнения с лабора-

торными, клиническими и гистопатологическими

параметрами, уровнем ПСА, стадией и градацией

опухоли I. Papadopoulos и соавт. [31] характеризо-

вали Ki-67, р53 и статус плоидии как потенциаль-

ные опухолевые маркеры, высокий уровень кото-

рых свидетельствует о наличии плохого прогноза.

Экспрессия р53 при клинически локализованном

РПЖ является фактором неблагоприятного прогно-

за, поскольку коррелирует с инвазией в перипроста-

тическую ткань, опухолевым объемом и биохимиче-

ским рецидивом, а сверхэкспрессия Bcl-2 отражает

высокий риск возникновения биохимического реци-

дива [32]. Высокий уровень Ki-67 и экспрессия Bcl-2

коррелируют с митотическим индексом, агрессив-

ным фенотипом, высокой суммой баллов по Глисону

и распространенной стадией процесса [33]. Отмечена

четкая корреляция экспрессии р53, Ki-67 и Bcl-2 с ре-

цидивом, развившимся в течение 6 лет после выпол-

нения РПЭ [34]. Лучшими прогностическими фак-

торами специфической выживаемости, чем обычные

характеристики первичной опухоли, такие как сумма

баллов по Глисону, капсулярная пенетрация, инвазия

в семенные пузырьки и процент опухоли в биопсии,

были p53 и Rb [35].

При местно-распространенном РПЖ выявле-

на статистически значимая связь между наличием

экспрессии р53 и развитием отдаленных метаста-

зов, уменьшением показателей общей и безреци-

дивной выживаемости. В группе пациентов, по-

лучавших одновременно лучевую и гормональную

терапию, наличие экспрессии р53 указывало на

короткий период времени до развития отдаленных

метастазов [36].

Экспрессия Bcl-2 и р53 достаточно часто встре-

чается в группе больных, у которых отсутствует от-

вет на гормональную терапию либо отмечено ран-

нее прогрессирование после лечения [37].


52


Потенциальным доминантным прогностиче-

ским параметром в клинической практике являет-

ся р53. Так, экспрессия р53 и Bcl-2 служит неблаго-

приятным значимым прогностическим фактором

для пациентов, которым проводят короткую ан-

дрогенную депривацию и лучевую терапию. Осу-

ществление длительной андрогенной депривации

может значимо улучшить специфическую выжи-

ваемость больных с экспрессией р53 и Bcl-2 [38].

Данные различных работ наводят на мысль, что

определение экспрессии р53 и Bcl-2 до лечения мо-

жет помочь предсказать ответ на лучевую терапию:

экспрессия р53 и Bcl-2 в материале тонкоигольной

биопсии связана с развитием рецидива после луче-

вой терапии [39].

Рецепторы андрогеновРецептор андрогена (РА) – ядерный транскрип-

ционный фактор, который связывает мужские поло-

вые стероиды и медиаторы биологических эффектов

этих гормонов в целевой клетке посредством акти-

вации транскрипции андроген-зависимых генов [1].

РА играют критическую роль в развитии гормо-

норезистентности. Существует корреляция между

прогрессированием заболевания, выживаемостью

больных и экспрессией РА и пролиферативной ак-

тивностью. Соотношение между экспрессией РА и

мутацией или амплификацией гена РА изучено пло-

хо. В некоторых исследованиях показано, что сверх-

экспрессия РА может коррелировать с мутацией

и/или амплификацией и андрогеновой резистент-

ностью [40]. Наличие высокой экспрессии РА сви-

детельствует о высоком уровне пролиферативной

активности и короткой безрецидивной выживаемо-

сти. При гормонорезистентном РПЖ экспрессия РА

значительно ниже, чем при первичных нелеченных

типах рака или аденоматозной гиперплазии [41].

Гетерогенность РА может быть использована в каче-

стве фактора, предсказывающего ответ на терапию,

и показателя опухолевой прогрессии.

К данной категории прогностических факторов

относят и многие другие, такие как молекулы кле-

точной адгезии и экстрацеллюлярного матрикса,

факторы ангиогенеза (микрососудистая плотность,

экспрессия эндотелиального сосудистого факто-

ра роста и его рецепторов) и другие молекулярно-

биологические маркеры, отражающие активность

различных регуляторных путей и процессов. Мно-

гие их них потенциально могут иметь значение для

определения прогноза при РПЖ и в настоящее вре-

мя активно изучаются.

ЗаключениеВ большинстве исследований продемонстриро-

вана возможность определения маркеров, являю-

щихся предикторами развития опухолевой про-

грессии. Целесообразно проводить тестирование

на материале биопсий перед лечением, хотя в связи

с мультифокальной и гетерогенной природой РПЖ

получение репрезентативных результатов по биоп-

сийному материалу является достаточно затрудни-

тельным.

Уже имеют широкое клиническое примене-

ние прогностические факторы I категории, такие

как уровень ПСА, стадия TNM, градация Глисона

и состояние хирургических краев. Несмотря на то

что воспроизводимость системы градации Глисона

является недостаточной, она служит наиболее рас-

пространенным прогностическим фактором и ха-

рактеризуется наличием высокой корреляции с вы-

живаемостью и прогрессией. Однако необходимо

учитывать гипердиагностику суммы баллов по Гли-

сону 5, в то время как опухоль носит более зло-

качественный характер. Имеются разночтения при

определении ПХК, что не может не сказаться на его

значимости в зависимости от трактовки и методики

его определения морфологом.

Факторы, относящиеся ко II категории, не

получили столь широкого использования в кли-

нической практике. Тем не менее объем опухоли

и ДНК-плоидия являются прогностическими фак-

торами прогрессии и выживаемости. Важное значе-

ние имеет гистологический тип опухоли, который

следует непременно учитывать при определении

лечебной тактики. Ценность некоторых факто-

ров III категории (биомаркеры р53, Ki-67, Bcl-2,

РА) несомненна, и со временем они претендуют

на широкое применение в клинической практи-

ке, хотя вопросы трактовки результатов и стан-

дартизации критериев оценки этих маркеров до

сих пор остаются спорными. Значение остальных

молекулярно-биологических маркеров для исполь-

зования их в клинической практике требует даль-

нейшего изучения.


53


1. Buhmeida A., Pyrhönen S., Laato M.,

Collan Y. Prognostic factors in prostate cancer.

Diagn Pathol 2006;3:1–4.

2. World Health Organization Classification of

Tumours. Pathology & genetics: tumours of the

urinary system and male genital organs. Lyon,

France: IARC Press, 2004; p. 179–184.

3. Bostwick D.G., Grignon D.J.,

Hammond M.E. et al. Prognostic factors

in prostate cancer. College of American

Pathologists Consensus Statement 1999. Arch

Pathol Lab Med 2000;124(7):995–1000.

4. Stamey T.A., Yang N., Hay A.R. et al.

Prostate-specific antigen as a serum marker for

adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med

1987;317(15):909–16.

5. Catalona W.J., Richie J.P., Ahmann F.R.

et al. Comparison of digital rectal examination

and serum prostate specific antigen in the

early detection of prostate cancer: results of a

multicenter clinical trial of 6,630 men. J Urol

1994;151(5):1283–90.

6. Thompson I.M., Pauler D.K., Goodman P.J.

et al. Prevalence of prostate cancer among

men with a prostate-specific antigen

level < or = 4.0 ng per milliliter. N Engl J Med

2004;350(22):2239–46.

7. Hessels D., Klein Gunnewiek J.M.T.,

van Oort I. et al. DD3 (PSA3) – based

molecular urine analysis for the diagnosis

of prostate cancer. Eur Urol 2003;44:8–15;

discussion 15–6.

8. Kattan M.W., Stapleton A.M.F., Wheeler

T.M., Scardino P.T. Evaluation of a nomogram

used to predict the pathologic stage of

clinically localized prostate carcinoma. Cancer

1997;79:528–37.

9. Kattan M.W., Eastham J.A., Stapleton A.M.

et al. A preoperative nomogram for disease

recurrence following radical prostatectomy

for prostate cancer. J Natl Cancer Inst

1998;90:766–71.

10. Partin A.W., Kattan M.W., Subong E.N.P.

et al. Combination of prostate-specific

antigen, clinical stage, and Gleason score to

predict pathologic stage of localized prostate

cancer: a multi-institutional update. JAMA

1997;277:1445–51.

11. Gleason D.F. Classification of prostatic

carcinomas. Cancer Chemother Rep

1966;50:125–8.

12. Sebo T.J., Ceville J.C., Riele D.L. et al.

Perineural invasion and MIB-1 positivity

in addition to Gleason score are significant

preoperative predictors of progression after

radical retropubic prostatectomy for prostate

cancer. AJSP 2002:26(4):431–39.

13. The 2005 International Society of

Urological Pathology (ISUP) Consensus

Conference on Gleason Grading of Prostate

Carcinoma. Am J Surg Pathol 2005;29:1228–42.

14. Petersen R.O., Sesterhenn I.A., Davis C.J.

Urologic Pathology. Philadelphia: Lippincott

Williams &Wilkins, 2008.

15. Yossepowich O., Bjartell A., Easthem J.A.

et al. Positive surgical margins in radical

prostatectomy: outlining the problem and

its long-term consequences. Eur Urol

2009;55:87–99.

16. Epstain J.I., Amin M., Boccon-

Gibot L. et al. Prognostic factors and reporting

of prostate carcinoma in radical prostatectomy

and pelvic lymphadenectomy specimens. Scand

J Urol Nephrol Suppl 2005;216:34–63.

17. Sofer M., Hamilton-Nelson K.L.,

Civantos F., Soloway M.S. Positive surgical

margins after radical retropubic prostatectomy:

the influence of site and number on progression.

J Urol 2002;167:2453–6.

18. Epstain J.I., Pizov G., Walsh P.C.

Correlation of pathologic findings with

progression after radical retropubic

prostatectomy. Cancer 1993;71:3582–93.

19. Pettus J.A., Weight C.J., Thompson C.J.

et al. Biochemical failure in man following

radical retropubic prostatectomy: impact of

surgical margin status and location. J Urol

2004;172:129–32.

20. Bloom K.D., Richie J.P., Schultz D. et al.

Invasion of seminal vesicles by adenocarcinoma

of the prostate: PSA outcome determined by

preoperative and postoperative factors. Urology

2004;64(2):333–6.

21. Debras B., Guillonneau B., Bougaran J.

et al. Prognostic significant of eminal vesicles

invasion on the radical prostatectomy specimen.

Rationale for seminal vesicles biopsies. Eur

Urol 1998;33:271–7.

22. McNeal J.E., Villers A.A., Redwine E.A.

et al. Capsular penetration in prostate cancer.

Significance for natural history and treatment.

Am J Surg Pathol 1990;14:240–7.

23. Epstain J.I., Carmichael M., Partin A.W.,

Walsh P.C. Is tumour volume an independent

predictor of progression following radical

prostatectomy? A multivariate analysis of

185 clinical stage III B adenocarcinomas of

the prostate with 5 years of followup. J Urol

1993;149:1478–81.

24. Bostwick D.G., Graham S.D., Napalcov P.

et al. Staging of early prostate cancer: a proposed

tumour volume-based prognostic index. Urology

1993;41:403–11.

25. Quinn D.I., Henshall S.M., Sutherland R.L.

Molecular markers of prostate cancer outcome.

Eur J Cancer 2005;41:858–87.

26. Bettencourt M.C., Bauer J.J., Sesterhenn I.A.

et al. Ki-67 expression is a prognostic marker

of prostate cancer recurrence after radical

prostatectomy. J Urol 1996;156:1064–8.

27. Bubendorf L., Sauter G., Moch H. et al.

Ki-67 labelling index: an independent predictor

of progression in prostate cancer treated by

radical prostatectomy. J Path 1996;178:437–41.

28. Aaltomaa S., Lipponen P., Vesalainen S.

et al. Value of Ki-67 immunolabelling as a

prognostic factor in prostate cancer. Eur Urol

1997;3:2410–5.

29. Thomas D.J., Robinson M., King P. et al.

p53 expression and clinical outcome in prostate

cancer. Br J Urol 1993;72:778–81.

30. Shurbaji M.S., Kalbfleisch J.H.,

Thormond T.S. Immunohistochemical

detection of p53 protein as prognostic indicator

in prostate cancer. Hum Pathol 1995;26:106–9.

31. Papadopoulos I., Rudolph P., Wirth B.,

Weichert J.K. P53 expression, proliferation

marker Ki-67. DNA content and serum

PSA: possible biopotential markers in human

prostatic cancer. Urology 1996;48:261–8.

32. Revelos K., Petraki C., Gregorakis A. et al.

Immunohistochemical expression of Bcl-2 is an

independent predictor of time-to-biochemical

failure in patients with clinically localized

prostate cancer following radical prostatectomy.

Anticancer Res 2005;25(4):3123–33.

33. Fleishman A., Schlomm T., Huland H.

et al. Tissue microarray of prostate cancer:

successful survival stratification based on the

heterogeneously distributed tumor markers

Bcl-2 and Ki-67. Virchows Arch 2009;455:229.

34. Moul J.W., Bettencourt M.C.,

Sesterhenn I.A. et al. Protein expression of

p53, Bcl-2, and Ki-67 (MIB-1) as prognostic

biomarkers in patients with surgically treated,

clinically localized prostate cancer. Surgery

1996;120:159–66.

35. Theodorescu D., Broder S.R., Boyd J.C.

et al. p53, Bcl-2 and retinoblastoma proteins

as long-term prognostic markers in

localized carcinoma of the prostate. J Urol

1997;158:131–7.

36. Grignon D.J., Caplan R., Sarkar F.H. et al.

p53 status and prognosis of locally advanced

prostatic adenocarcinoma: a study based on

RTOG 8610. J Natl Cancer Inst 1997;89:158–65.

37. Stattin P., Westin P., Damber J.E.

et al. Short-term cellular effects induced

by castration therapy in relation to clinical

outcome in prostate cancer. Br J Cancer

1998;77:670–5.

38. Che M.D., De Silvio M., Pollac A. et al.

Prognostic value of abnormal p53 expression

in locally advanced prostate cancer treated

with androgen deprivation and radiotherapy:

a study based on RTOG 9202. J Radiat Oncol

2007;69:1117–23.

39. Scherr D.S., Vaughan E.D., Wei J. et al.

Bcl-2 and p53 expression in clinically localized

prostate cancer predicts response to external

beam radiotherapy. J Urol 1999;162:12–6.

40. Wilson C.M., Griffin J.E., Wilson J.D. et al.

Immunoreactive androgen receptor expression

in subgects with androgen resistence. J Clin

Endocrinol Metab 1992;75:1474–8.

41. Sweat S.D., Pacelli A., Bergstralh E.G.

Androgen receptor expression in prostate

intraepithelial neoplasia and cancer. J Urol

1999;161:1229–32.



54


Тактика ведения больных гормонорезистентным

раком предстательной железы (ГРРПЖ) остается

одной из актуальных проблем современной онкоуро-

логии.

Среди основных методов лечения ГРРПЖ мож-

но выделить гормональную терапию (ГТ) 2-й линии,

химио- (ХТ) и глюкокортикостероидную терапию,

применение аминоглютетимидов, кетоконазолома,

сурамина, таргетных препаратов, лучевой и вакцино-

терапии.

Ранее эффективность ХТ ГРРПЖ была довольно

низкой и не превышала 10%, однако благодаря появ-

лению новых препаратов можно надеяться на дости-

жение определенных успехов в будущем [1].

При осуществлении ХТ 1-й линии использовали

в основном 3 препарата: эстрамустин, одобренный

FDA (Управление по контролю за продуктами пита-

ния и лекарственными средствами США) для прове-

дения паллиативного лечения ГРРПЖ еще в 1981 г.;

митоксантрон, применение которого в комбинации

с кортикостероидами для купирования болевого

синдрома было одобрено в 1996 г., и доцетаксел. По

результатам 2 независимых исследований, опублико-

ванных в 2004 г. (TAX-327 и SWOG 99-16), именно по-

следний препарат оказался наиболее эффективным и

перспективным.

В первом многоцентровом исследовании TAX-

327, включавшем 1006 пациентов, проведено сравне-

ние 2 режимов введения доцетаксела со стандартным

режимом лечения митоксантроном. Оба препарата

назначали в комбинации с таблетированным пред-

низолоном. Больные 1-й группы (n=334) получали

доцетаксел в дозе 75 мг/м2 внутривенно (в/в) каждые

3 нед (Q3W), пациенты 2-й группы (n=334) – доце-

таксел в дозе 30 мг/м2 в/в каждую неделю с недель-

ным перерывом после 5 введений, 3-й (контрольной)

группы (n=337) – митоксантрон – 12 мг/м2 в/в каж-

дые 3 нед.

Результаты исследования превзошли все ожи-

дания. Использование доцетаксела способствовало

увеличению медианы общей выживаемости (ОВ)

больных по сравнению с таковой при применении

митоксантрона (16,3 мес против 19,2 мес, р=0,04),

50% снижению уровня простатспецифического анти-

гена – ПСА (45% против 32%, р < 0,001) и установ-

лению контроля за болевым синдромом (35% против

22%, р=0,01). Режим введения доцетаксела суще-

ственно не повлиял на результаты исследования за

Химиотерапия гормонорезистентногорака предстательной железы

Я.В. Гриднева, В.Б. Матвеев, Б.В. Бухаркин, Д.З. КупчанГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Яна Владимирована Гриднева [email protected]

Среди основных методов лечения гормонорезистентного рака предстательной железы (ГРРПЖ) можно выделить гормональную

терапию 2-й линии, химио- и глюкокортикостероидную терапию, лечение аминоглютетимидами, кетоконазоломом, сурамином,

таргетными препаратами и вакцинотерапию. Ведется поиск новой эффективной терапии ГРРПЖ, связанный с разработкой

новых схем на основе доцетаксела в комбинации с таргетной терапией и новыми классами противоопухолевых препаратов, что

позволяет надеяться на улучшение результатов лечения этого заболевания.

Ключевые слова: гормонорезистентный рак предстательной железы, таргетная терапия, вакцинотерапия

Chemotherapy for hormone refractory prostate cancer

Ya.V. Gridneva, V.B. Matveev, B.V. Bukharkin, D.Z. KupchanN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Second-line hormonal therapy, chemo- and glucocorticosteroid therapy, treatment with aminog-lutetimides, ketoconazole, suramin, target

agents, and vaccines may be singled out among the basic treatments for hormone refractory prostate cancer (HRPC). There is a search for a

new ef-fective therapy for HRPC, which is associated with the development of new regimens based on docetaxel in combination with target

therapy and new classes of antitumor drugs, which shows promise of improving the results of treatment for this disease.

Key words: hormone refractory prostate cancer, target therapy, vaccine therapy


55


исключением более низкой медианы ОВ (17,8 мес)

при еженедельном применении препарата [2, 3].

Во втором исследовании SWOG-99-16, вклю-

чавшем 770 больных ГРРПЖ, проведено сравнение

комбинаций доцетаксел (Q3W) + эстрамустин + дек-

саметазон и митоксантрон + преднизолон [4]. Так же

как и в исследовании TAX-327, зафиксированы более

высокие показатели выживаемости пациентов, по-

лучавших доцетаксел (медиана 17,5 мес против 15,6

мес, р=0,02).

Результаты этих исследований послужили осно-

ванием для признания комбинации доцетаксел

(75 мг/м2 в/в каждые 3 нед) + преднизолон (5 мг пе-

рорально 2 раза в день) новым стандартом 1-й линии

ХТ ГРРПЖ в 2004 г. [5, 6].

В настоящее время во II фазе исследований ак-

тивно изучаются различные потенциально активные

комбинации доцетаксела. Доступные результаты этих

исследований представлены в таблице.

Кроме того, продолжается или планирует-

ся проведение в III фазе следующих исследова-

ний 1-й линии ХТ ГРРПЖ по изучению различных

комбинаций доцетаксела: CALGB/ECOG-90401

(NCT00110214) – с бевацизумабом и преднизолоном,

ENTHUSEM1C (NCT00617669) – с зиботентаном,

VENICE (NCT00519285) – с афлиберсептом, CA180-

227 (NCT00744497) – с дазатинибом и преднизоло-

ном, MAINSAIL (NCT00988208) – с леналидомидом

и преднизолоном, SWOG-S0421 (NCT00134056) – с

атразентаном и преднизолоном и TBC – с OGX-011

и преднизолоном.

Таким образом, в настоящее время в стадии

изучения находятся ингибиторы тирозинкиназы, ан-

гиогенеза и сигнальной трансдукции, производные

13-цисретиноевой кислоты, антагонисты нейропеп-

тидов, ингибиторы теломеразы, препараты генной

терапии и др.

Из препаратов первой группы для лечения

ГРРПЖ пробуют применять такие ингибиторы про-

теинтирозинкиназы, как гефитиниб [33], эрлотиниб

[23], вандетаниб [47], иматиниб [35], сорафениб [43],

Комбинация доцетаксела

Частота снижения

уровня ПСА 50%, %

Частота ответа

опухоли, %

Медиана ОВ, мес

AT-101 [7] 18 24 –

AT-101 + преднизолон [8] 67 47 –

Атразентан [9] 23 15 17,6

Бевацизумаб [10] 55 38 9

Бевацизумаб +

эстрамустин [11]65 53 –

Бевацизумаб + талидомид +

преднизолон [12]88 62,5 –

Бортезомиб [13] 28 11 –

Бортезомиб [14] 25 – 13,8

Капецитабин [15] 68 24 17,7

Капецитабин [16] 41 41 17

Капецитабин [17] 76 56 22

Карбоплатин [18] 18 14 12,4

Целекоксиб +

эстрамустин [19]58 21 19,2

Дазатиниб + преднизолон [20] 49 42 –

Диэтилстильбэстрол [21] 69 40 –

DN-101 [22] 63 29 24,5

Эрлотиниб [23] 23 0 24,6

Эстрамустин [24] 75 47 20,7


Эстрамустин [26] 54 – 27


Эстрамустин +

карбоплатин [27]95 67 26,6

Таблица. II фаза исследований ХТ ГРРПЖ с применением доцетаксела


карбоплатин [28]68 52 19


преднизолон [29]73 23 19,3

Экзисулинд [30] 63 13 17,8

Экзисулинд [31] 38 23 16

Экзисулинд [32] 21 7 17,3

Гефитиниб [33] 45 24 14,7

Гвакс [34] – – 12,2

Иматиниб [35] 28 8 20,9

Облимерсен [36] 52 33 19,8

Облимерсен [37] 37 37 –

OGX-011 + преднизолон [38] 53 19 23,8

Оксалиплатин [39] 69 36 20,1

Пикоплатин +

преднизолон [40]83 0 –

Преднизолон [2, 3] 45 12 19,2

Преднизолон [2, 3] 48 8 17,8

Самариум-153 [41] 44 – –

Самариум-153 [42] 77 – 29

Сорафениб [43] 46 – –

Сунитиниб +


Талидомид [45] 53 35 28,9

Вадимезан [46] 63 23 –

Вандетаниб +


Винбластин [48] 63 50 17,5


56


сунитиниб [49–51], дазатиниб [52–54]. В некото-

рых исследованиях [23, 33] отмечено благоприятное

влияние эрлотиниба на ОВ пациентов. Медиана вы-

живаемости составила 24,6 мес. Рандомизированное

исследование (II фаза) комбинации иматиниба с до-

цетакселом было остановлено из-за возникновения

нежелательных эффектов со стороны желудочно-

кишечного тракта [35], исследование (I фаза) комби-

нации иматиниба с доцетакселом и эстрамустином –

из-за высокой частоты развития тромбоэмболии [55].

Первые результаты (II фаза) изучения комбинации

сорафениба с доцетакселом свидетельствуют о ре-

грессе костных метастазов [43], дальнейшие исследо-

вания продолжаются. Обнадеживают и позитивные

результаты монотерапии сунитинибом, проведенной

больным РПЖ, резистентным к использованию до-

цетаксела [51], однако в одном из исследований [56]

приблизительно в 50% случаев лечение было прекра-

щено из-за возникновения у пациентов нежелатель-

ных явлений. В 2009 г. получены обнадеживающие

результаты 1-й линии ХТ метастатического ГРРПЖ

(I–II фазы исследования). При использовании ком-

бинации сунитиниба с доцетакселом и преднизоло-

ном вероятность достижения ОВ в 48 нед составила

92% [44]. Для определения медианы ОВ необходим

более длительный период наблюдения. Положи-

тельные результаты получены и в исследовании (I–

II фазы) комбинации дазатиниба с доцетакселом

и преднизолоном. У 49% больных зарегистрирова-

но 50% снижение уровня ПСА, у 42% подтвержден

частичный ответ опухоли, у 28% наблюдалось со-

кращение размеров и/или числа костных метаста-

зов [20]. В настоящее время продолжается III фаза

плацебо-контролируемого исследования CA180-227

(NCT00744497).

Среди ингибиторов ангиогенеза, используемых

для лечения ГРРПЖ, следует особо отметить беваци-

зумаб [10, 11], талидомид [12, 45] и вадимезан [46]. В

настоящее время бевацизумаб одобрен для лечения

распространенного колоректального рака, немелко-

клеточного рака легкого и рака молочной железы.

Исследование (II фаза) комбинации бевацизумаба

с доцетакселом и эстрамустином у больных ГРРПЖ

дало обнадеживающие результаты. Частота получе-

ния ответа опухоли составила 53%, частота 50% сни-

жения уровня ПСА – 65% [11]. В настоящее время

заканчивается III фаза исследования комбинации

доцетаксел + преднизолон ± бевацизумаб (CALGB/

ECOG-90401, NCT00110214). Рандомизированное

исследование II фазы, посвященное изучению ком-

бинации доцетаксел + талидомид или плацебо, по-

казало, что применение талидомида способствует

повышению частоты 50% снижения уровня ПСА с 37

до 53% и увеличению медианы ОВ больных с 15 до 29

мес, однако у 28% пациентов, не получавших профи-

лактического лечения антикоагулянтами, отмечено

развитие нежелательных явлений в виде тромбоэм-

болии [45]. При проведении исследования II фазы по

изучению комбинации талидомида с бевацизумабом,

доцетакселом и преднизолоном зафиксированы об-

надеживающе высокая частота 50% снижения уровня

ПСА – 88% и высокая выживаемость без прогресси-

рования заболевания – 18,2 мес [12]. На сегодняшний

день проведение этого исследования продолжается.

При изучении во II фазе эффективности комбинации

вадимезана с доцетакселом выявлено, что данный

ингибитор ангиогенеза обеспечивает 30% снижение

уровня ПСА в течение 3 мес у 63% больных и повы-

шает частоту получения ответа опухоли с 9 до 23% по

сравнению с таковыми при проведении монотерапии

доцетакселом [46].

Из группы препаратов – ингибиторов антиапоп-

тотических белков в настоящее время для лечения

ГРРПЖ пробуют применять облимерсен, АТ-101 и

OGX-011. Использование облимерсена способствует

не только подавлению экспрессии Bcl-2 в клетках, но

и индуцированию в них апоптоза, что приводит к по-

вышению эффективности ХТ ГРРПЖ [57–59]. Про-

веденные исследования II фазы показали, что ответы

опухоли на применение комбинации облимерсена с

доцетакселом у больных ГРРПЖ сопоставимы с дан-

ными, полученными при проведении монотерапии

доцетакселом, и составляют 33%, частота 50% сни-

жения уровня ПСА – 52%, медиана ОВ – 19,8 мес

[36]. В рандомизированном исследовании (II фаза)

комбинации доцетаксел ± облимерсен продемон-

стрированы аналогичная частоту получения ответов

опухоли и снижения уровня ПСА в обеих группах,

однако частота развития нежелательных эффектов у

больных, получавших облимерсен, оказалась выше

[37]. Проведение дальнейшей оценки препарата оста-

новлено. АТ-101 – ингибитор Bcl-2 и антиапоптоти-

ческих белков BCL-XL, MCL 1 и BCL-W – проявил

предварительную активность в монотерапии [60]. На

данном этапе в литературе доступны результаты I–II

фаз исследования комбинации АТ-101 + доцетаксел

+ преднизолон. У больных ГРРПЖ, ранее не под-

вергавшихся ХТ, частота 50% снижения уровня ПСА

составила 67%, частота получения подтвержденных

ответов опухоли – 42% [8]. У пациентов, ранее уже

получавших доцетаксел, уровни достижения ответов

были существенно ниже – 14 и 18% соответственно

[7]. В обоих исследованиях отмечена хорошая общая

переносимость ХТ. В настоящее время продолжает-

ся проведение рандомизированного исследования

II фазы (n=220) по применению комбинации доце-

таксел + преднизолон ± АТ-101, результаты которо-

го ожидаются в ближайшее время (NCT00571675).

В 2008 г. в литературе появилось сообщение об эф-

фективности использования OGX-011 при доцетак-


57


селрефрактерном РПЖ [61]. Рандомизированное

исследование II фазы, включавшее 82 больных ме-

тастатическим ГРРПЖ, показало, что применение

комбинации OGX-011 + доцетаксел + преднизолон

обеспечивает повышение медианы ОВ с 17 до 24 мес

по сравнению с результатами использования комби-

нации доцетаксел + преднизолон. Уровни получен-

ных ответов ПСА и опухоли были аналогичными.

Наблюдалась хорошая переносимость лечения, одна-

ко частота возникновения нежелательных явлений в

группе OGX-011 оказалась более высокой [38].

Из цитостатических препаратов, эффективных

при лечении ГРРПЖ, следует отметить таксаны доце-

таксел и паклитаксел, препарат с алкилирующей ак-

тивностью эстрамустин, винкаалкалоид винбластин,

препараты платины карбоплатин, оксалиплатин, пи-

коплатин, антиметаболит капецитабин.

Эффективность применения комбинации доце-

таксела и эстрамустина при ГРРПЖ изучена много-

кратно. В рандомизированном исследовании II фазы

(n=95) [24] установлено, что у пациентов, получавших

лечение эстрамустином, частота 50% снижения уровня

ПСА (75%) и достижения ответа опухоли (47%) была

достоверно выше по сравнению с данными, получен-

ными при проведении монотерапии доцетакселом (40

и 36% соответственно). Другие исследователи также

сообщали об эффективности использования эстраму-

стина [25, 26]. Однако в другом большом рандомизи-

рованном исследовании (n=150) не выявлено преиму-

ществ эстрамустина и показано, что его применение

приводит к повышению частоты развития тромбоэм-

болии и нежелательных явлений со стороны сердечно-

сосудистой системы [29]. Еще в одном исследовании

(n=27) у 2 пациентов, получавших комбинацию доце-

таксел + эстрамустин + золедроновая кислота, были

диагностированы тромбоз глубоких вен и эмболия

легочной артерии, вызвавшие летальный исход [62].

Результаты метаанализа эффективности и безопасно-

сти комбинации эстрамустин + ХТ (доцетаксел, па-

клитаксел, иксабепилон или винбластин) показали,

что по сравнению с применением одной только ХТ

использование эстрамустина может способствовать

увеличению времени до прогрессирования опухоли и

повышению уровня ПСА (ОР 0,74, р=0,01), а также ОВ

(ОР 0,77; р=0,008; увеличение на 9,5% в 1 год) боль-

ных. Однако при этом возрастает и частота развития

тромбоэмболии (III–IV степень нежелательных явле-

ний, ОР 4,51; р=0,02) [63]. Аналогичные осложнения

отмечены и в небольшом исследовании (I–II фазы)

комбинации доцетаксела с винбластином. У 4 из 19

пациентов зафиксировано возникновение венозного

тромбоза [48].

Обнадеживающие результаты получены также

при изучении эффективности применения комбина-

ции доцетаксела с препаратами платины. Во II фазе

исследований у больных ГРРПЖ, ранее получавших

доцетаксел, зарегистрировано 14% ответов опухоли

на использование у них комбинации карбоплатина

с доцетакселом. Медиана ОВ составила 12,4 мес [18].

У пациентов, получавших оксалиплатин и доцетак-

сел, частота получения ответов опухоли повысилась

до 36%, медиана ОВ – до 20,1 мес, а частота 50% сни-

жения уровня ПСА составила 69% [39]. У больных,

ранее не подвергавшихся ХТ, частота 50% снижения

уровня ПСА при лечении комбинацией пикоплатина

с доцетакселом достигла 83%, однако ответов опухо-

ли получено не было [40]. Оценка эффективности ис-

пользования комбинации карбоплатина с доцетаксе-

лом и эстрамустином (II фаза исследования) показала,

что частота снижения уровня ПСА и медиана выжи-

ваемости больных были сравнимы с историческими

данными [27], однако в другом исследовании [28] эти

результаты не подтвердились. Применение комбина-

ции доцетаксела с капецитабином способствовало до-

стижению 50% снижения уровня ПСА у 41–76% боль-

ных метастатическим ГРРПЖ, полный или частичный

ответы опухоли зарегистрированы в 24–56% случаев.

Медиана ОВ составила 17–22 мес [15–17]. Третьей

фазы исследований данной комбинации пока нет.

Сегодня при проведении 2-й линии ХТ ГРРПЖ

в основном используют алкилирующие агенты ци-

клофосфамид и ирофулвен, антрациклин эпируби-

цин, антиметаболиты капецитабин и пеметрексед,

новый аутокринный препарат абиратерон (CB7630),

таксан доцетаксел и его комбинации с оксалиплати-

ном и карбоплатином, винкаалкалоид винорельбин

и его сочетания с паклитакселом, эстрамустином,

кортикостероидами и аминоглютетимидом, а также

препарат платины сатраплатин. При этом частота

50% снижения уровня ПСА колеблется от 16,1% при

использовании комбинации ирофулвена и капецита-

бина до 69,2% при лечении эпирубицином.

В исследованиях in vitro продемонстрирован си-

нергизм действия винорельбина и паклитаксела при

РПЖ. В 2000 г. С. Trivedi и соавт. [64] опубликовали

результаты клинической апробации данной комби-

нации у 17 больных. У 4 пациентов получен хороший

ответ опухоли, у 7 (41%) отмечено снижение уровня

ПСА на 50%. В III фазе исследования, включав-

шего 414 больных ГРРПЖ, показана эффективность

применения винорельбина в комбинации с кортико-

стероидами ± аминоглютетимид. Результаты работы

опубликованы в 2004 г. Частота уменьшения уровня

ПСА в течение 6 нед составила 30,1% у больных, по-

лучавших винорельбин, и 19,2% – у пациентов, ко-

торым проводили только ГТ. Медиана выживаемости

без прогрессирования в группе винорельбина так-

же была значительно лучше: 3,7 мес против 2,8 мес

(р=0,05). Существенных различий в показателях ОВ

не зарегистрировано [65].


58


В 2006 г. на конференции Американского обще-

ства клинической онкологии (ASCO) Е. Silva и соавт.

[66] представили результаты II фазы исследования,

включавшего 44 больных ГРРПЖ, которые получали

винорельбин. Частота снижения уровня ПСА состави-

ла 16%, стабилизация этого показателя отмечена в 39%

наблюдений. Средняя продолжительность получения

ответа ПСА и среднее время увеличения уровня мар-

кера составили 7 мес. В 2007 г. опубликованы также

результаты исследования эффективности и безопасно-

сти использования во 2-й линии ХТ комбинации вино-

рельбин ± эстрамустин у 39 больных ГРРПЖ, 21 (54 %)

из которых получал только винорельбин и 18 (46%) —

комбинацию винорельбина с эстрамустином. У 7 па-

циентов 1-й группы зафиксировано снижение уровня

ПСА на 50%. Медиана ОВ всех больных, включенных в

исследование, составила 6,9 мес. Медиана выживаемо-

сти пациентов, получавших комбинацию винорельби-

на с эстрамустином, была значительно выше – 8,5 мес

против 4,1 мес (р < 0,05) [67]. В 2007 г. S. Sewak и соавт.

[68] обнародовали данные II фазы исследования, по-

священного оценке эффективности лечения ГРРПЖ

комбинацией винорельбин + паклитаксел (n=30).

В 20% случаев был получен ответ ПСА и в 63% – до-

стигнута стабилизация болезни в течение, по крайней

мере, 4 нед. Медиана выживаемости без прогрессирова-

ния и ОВ составили 5,1 и 9,7 мес соответственно. Один

пациент умер от нейтропенического сепсиса. В 2010 г.

опубликованы результаты лечения 30 больных ГРРПЖ,

получавших винорельбин в дозе 20 мг/м2 и паклитаксел

в дозе 40 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного

цикла. У 2 пациентов констатирован частичный ответ

опухоли, частота 50% снижения уровня ПСА составила

20%, медиана ОВ – 7,3 мес, медиана выживаемости без

прогрессирования – 3,3 мес [69].

Особого внимания заслуживают таргетные препа-

раты, применяющиеся с целью воздействия на кост-

ные метастазы. К ним относят атразентан (Atrasentan)

[9, 70–72] – ингибитор рецепторов эндотелина и зи-

ботентан (ZD4054) [73] – альтернативный антагонист

рецептора ЕТ-А.

В рандомизированном исследовании II фазы,

посвященном использованию атразентана в моноте-

рапии ГРРПЖ, были продемонстрированы его кли-

ническая эффективность и способность снижать уро-

вень ПСА [70], однако последующие исследования

III фазы, проведенные в группе больных метастати-

ческим и неметастатическим ГРРПЖ, показали, что

монотерапия не останавливала прогрессирование

заболевания [71, 72]. Кроме того, в ходе проведения

небольшого (n=31) исследования I–II фазы по изуче-

нию эффективности применения комбинации атра-

зентана с доцетакселом при метастатическом ГРРПЖ

отмечено, что снижение уровня ПСА происходило

реже (23% случаев), чем в исследовании TAX-327

(45% наблюдений) [9], что объяснялось отсутстви-

ем использования преднизолона. На данном этапе

продолжается III фаза исследования (SWOG-S0421)

по оценке эффективности применения комбинации

доцетаксел/преднизолон ± атразентан у больных

ГРРПЖ с метастазами в кости (NCT00134056).

В рандомизированном исследовании II фазы,

включавшем больных ГРРПЖ с костными метастаза-

ми, установлено, что проведение монотерапии зибо-

тентаном (ZD4054) в 2 различных дозах способство-

вало увеличению ОВ пациентов с 17,3 (при приеме

плацебо) до 23,5–24,5 мес [73]. На сегодняшний день

продолжается III фаза исследования эффективности

использования комбинации зиботентан + доцетаксел

у больных метастатическим ГРРПЖ (ENTHUSEM1C;

NCT00617669).

Методом выбора при осуществлении системно-

го лечения ГРРПЖ с метастазами в кости и болевым

синдромом, не купируемым обезболиванием или

паллиативной ХТ, может служить применение радио-

активных медицинских препаратов. Так, в ряде ис-

следований I–II фазы [41, 42] была проведена оцен-

ка безопасности и эффективности самариума-153.

Использование данного препарата в комбинации

с доцетакселом обеспечивало 50% снижение уровня

ПСА у 44% пациентов, в том числе у 23% больных с

таксанрефрактерными опухолями [41]. Применение

данной комбинации после проведения 4 начальных

циклов доцетаксел + эстрамустин у больных привело

к значительному повышению частоты 50% снижения

уровня ПСА до 77%. При этом у 69% пациентов был

достигнут контроль над болевым синдромом. Ме-

диана ОВ составила 29 мес [42]. В настоящее время

начата III фаза плацебо-контролируемого исследо-

вания еще одного радиоактивного препарата – ра-

дия-223. Результаты ожидаются в ближайшее время

(NCT00699751).

Будущие успехи ХТ ГРРПЖ напрямую связаны

с изучением молекулярно-биологических механиз-

мов клеточного деления и дифференцировки. Зна-

ние этих механизмов позволит создавать препараты,

которые будут обладать бόльшей избирательностью

действия и меньшей токсичностью.


59


1. Garmey E., Sartor O., Halabi S.,

Vogelzang N. Second-line chemotherapy

for advanced hormone-refractory prostate

cancer. Clin Advanc Hematol Oncol 2008;

6(2):118–32.

2. Berthold D.R., Pond G.R., Soban F. et al.

Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone

plus prednisone for advanced prostate cancer:

updated survival in the TAX 327 study. J Clin

Oncol 2008;26:242–5.

3.Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al.


plus prednisone for advanced prostate cancer.

N Engl J Med 2004;351:1502–12.

4. Petrylak D.P., Tangen C.M., Hussain M.H.

et al. Docetaxel and estramustine compared

with mitoxantrone and prednisone for advanced

refractory prostate cancer. N Engl J Med

2004;351:1513–20.

5. Basch E.M., Somerfield M.R., Beer T.M.

et al. American Society of Clinical Oncology

endorsement of the Cancer Care Ontario

Practice Guideline on nonhormonal therapy

for men with metastatic hormone-refractory

(castrationresistant) prostate cancer. J Clin

Oncol 2007;25:5313–8.

6. National Comprehensive Cancer Network.

Clinical practice guidelines in oncology:

Prostate Cancer2009;2. http://www.nccn.org/

professionals/ physi-cian_gls/f_guidelines.asp

7. Poiesz B., Reeves J., McNulty W.

et al. Preliminary report of an open-label,

multicenter, phase I/II study of AT-101 in

combination with docetaxel (D) and prednisone

(P) in men with docetaxel refractory prostate

cancer. J Clin Oncol 2009;27(Suppl):270;abstr 5145.

8. MacVicar G.R., Greco A., Reeves J. et al.

An open-label, multicenter, phase I/II study

of AT-101 in combination with docetaxel

(D) and prednisone (P) in men with castrate-

resistant prostate cancer (CRPC). J Clin Oncol

2009;27(Suppl):249;abstr 5062.

9. Armstrong A.J., Creel P., Turnbull J.

et al. A phase I–II study of docetaxel and

atrasentan in men with castration-resistant

metastatic prostate cancer. Clin Cancer Res

2008;14:6270–6.

10. Di Lorenzo G., Figg W.D., Fossa S.D. et al.

Combination of bevacizumab and docetaxel

in docetaxel-pretreated hormone-refractory

prostate cancer: a phase 2 study. Eur Urol

2008;54:1089–94.

11. Picus J., Halabi S., Rini B. et al. The use of

bevacizumab with docetaxel and estramustine

in hormone refractory prostate cancer: initial

results of CALGB 90006. J Clin Oncol

2003;22(Suppl):393;abstr 1578.

12. Ning Y.M., Arlen P.M., Gulley J.L. et al.

Phase II trial of thalidomide, bevacizumab, and

docetaxel in patients with metastatic castration-

refractory prostate cancer. J Clin Oncol

2008;26(Suppl):250;abstr 5000.

13. Dreicer R., Petrylak D., Agus D. et al.

Phase I/II study of bortezomib plus docetaxel

in patients with advanced androgen-

independent prostate cancer. Clin Cancer Res

2007;13:1208–15.

14. Hainsworth J.D., Meluch A.A., Spigel D.R.

et al. Weekly docetaxel and bortezomib as

first-line treatment for patients with hormone-

refractory prostate cancer: a Minnie Pearl

Cancer Research Network phase II trial. Clin

Genitourin Cancer 2007;5:278–83.

15. Ferrero J.M., Chamorey E., Oudard S. et al.

Phase II trial evaluating a docetaxelcapecitabine

combination as treatment for hormone-

refractory prostate cancer. Cancer

2006;107:738–45.

16. Kolodziej M., Neubauer M.A., Rousey S.R.

et al. Phase II trial of docetaxel/ capecitabine

in hormone-refractory prostate cancer. Clin

Genitourin Cancer 2006;5:155–61.

17.Vaishampayan U.N., Marur S.,

Heilbrun L.K. et al. Phase II trial of

capecitabine and weekly docetaxel for

metastatic castrate resistant prostate cancer.

J Urol 2009;182:317–23.

18. Ross R.W., Beer T.M., Jacobus S. et al.

A phase 2 study of carboplatin plus docetaxel

in men with metastatic hormone-refractory

prostate cancer who are refractory to docetaxel.

Cancer 2008;112:521–6.

19. Carles J., Font A., Mellado B. et al. Weekly

administration of docetaxel in combination

with estramustine and celecoxib in patients with

advanced hormone-refractory prostate cancer:

final results from a phase II study. Br J Cancer

2007;97:1206–10.

20. Araujo J., Armstrong A.J., Braud E.L. et al.

Dasatinib and docetaxel combination treatment

for patients with castration-resistant progressive

prostate cancer: a phase I/II study (CA180086).

J Clin Oncol 2009;27(Suppl):249;abstr 5061.

21. Montgomery R.B., Nelson P.S., Lin D.

et al. Diethylstilbestrol and docetaxel: a phase

II study of tubulin active agents in patients with

metastatic, androgenindependent prostate

cancer. Cancer 2007;110:996–1002.

22. Beer T.M., Ryan C.W., Venner P.M. et al.

Double-blinded randomized study of highdose

calcitriol plus docetaxel compared with placebo

plus docetaxel in androgen-independent

prostate cancer: a report from the ASCENT

Investigators. J Clin Oncol 2007;25:669–74.

23. Gross M., Higano C., Pantuck A. et al.

A phase II trial of docetaxel and erlotinib

as first-line therapy for elderly patients with

androgen-independent prostate cancer. BMC

Cancer 2007;7:142.

24. Caffo O., Sava T., Comploj E. et al.

Docetaxel, with or without estramustine

phosphate, as first-line chemotherapy for

hormone-refractory prostate cancer: results of

a multicentre, randomized phase II trial. BJU

Int 2008;102:1080–5.

25. Eymard J.C., Priou F., Zannetti A. et al.

Randomized phase II study of docetaxel plus

estramustine and single-agent docetaxel in

patients with metastatic hormone-refractory

prostate cancer. Ann Oncol 2007;18:1064–70.

26. Matsumoto A., Inoue A., Yokoi S. et al.

Evaluation of docetaxel plus estramustine in the

treatment of patients with hormone-refractory

prostate cancer. Int J Urol 2009;16:687–91.

27. Kikuno N., Urakami S., Nakamura S.

et al. Phase-II study of docetaxel, estramustine

phosphate, and carboplatin in patients with

hormone-refractory prostate cancer. Eur Urol

2007;51:1252–8.

28. Oh W.K., Halabi S., Kelly W.K. et al.

A phase II study of estramustine, docetaxel,

and carboplatin with granulocyte-colony-

stimulating factor support in patients with

hormone-refractory prostate carcinoma:

Cancer and Leukemia Group B 99813. Cancer

2003;98:2592–8.

29. Machiels J.P., Mazzeo F., Clausse M. et al.

Prospective randomized study comparing

docetaxel, estramustine, and prednisone

with docetaxel and prednisone in metastatic

hormone-refractory prostate cancer. J Clin

Oncol 2008;26:5261–8.

30. Dawson N.A., Halabi S., Ou S.S. et al.

A phase II study of estramustine, docetaxel, and

exisulind in patients with hormone- refractory

prostate cancer: results of cancer and leukemia

group B trial 90004. Clin Genitourin Cancer

2008;6:110–6.

31. Ryan C.W., Stadler W.M., Vogelzang N.J.

A phase I/II dose-escalation study of exisulind

and docetaxel in patients with hormone-

refractory prostate cancer. BJU Int

2005;95:963–8.

32. Sinibaldi V.J., Elza-Brown K.,

Schmidt J. et al. Phase II evaluation of

docetaxel plus exisulind in patients with

androgen independent prostate carcinoma. Am

J Clin Oncol 2006;29:395–8.

33. Salzberg M., Rochlitz C., Morant R. et al.

An open-label, noncomparative phase II trial

to evaluate the efficacy and safety of docetaxel

in combination with gefitinib in patients with

hormone-refractory metastatic prostate cancer.

Onkologie 2007;30:355–60.

34. Small E., Demkow T., Gerritsen W.R. et al.

A phase III trial of GVAX immunotherapy

for prostate cancer in combination with

docetaxel versus docetaxel plus prednisone

in symptomatic, castration-resistant prostate

cancer (CRPC). In: American Society of

Clinical Oncology – Genitourinary Cancers

Symposium. February 26–28, 2009, Orlando, FL.

35. Mathew P., Thall P.F., Bucana C.D.

et al. Platelet-derived growth factor receptor

inhibition and chemotherapy for castration-

resistant prostate cancer with bone metastases.

Clin Cancer Res 2007;13:5816–24.

36. Tolcher A.W., Chi K., Kuhn J. et al. A phase

II, pharmacokinetic, and biological correlative

study of oblimersen sodium and docetaxel

in patients with hormonerefractory prostate

cancer. Clin Cancer Res 2005;11:3854–61.



60


37. Sternberg C.N., Dumez H., Van P.H.

et al. Docetaxel plus oblimersen sodium

(Bcl-2 antisense oligonucleotide): an EORTC

multicenter, randomized phase II study in

patients with castration-resistant prostate

cancer. Ann Oncol 2009;20:1264–9.

38. Chi K.N., Hotte S.J., Yu E.Y. et al. Mature

results of a randomized phase II study of OGX-

011 in combination with docetaxel/prednisone

versus docetaxel/prednisone in patients with

metastatic castration-resistant prostate cancer.


39. Chatta G.S., Feinstein T.M., Appleman L.J.

et al. Oxaliplatin and docetaxel in castration-

resistant prostate cancer (CRPC) patients

treated with up to two prior chemotherapeutic

regimens: updated results of a phase II trial.

J Clin Oncol 2008;26 (Suppl):286;abstr 5148.

40. De Jager R.L., Roman L., Lopatkin N. et al.

Results of a phase II study of picoplatin with

docetaxel and prednisone in first-line treatment

of castrationresistant prostate cancer (CRPC).


41. Morris M.J., Pandit-Taskar N.,

Stephenson R.D. et al. Phase I/II study of

docetaxel and 153Sm for castrate metastatic

prostate cancer (CMPC): summary of

doseescalation cohorts and first report

on the expansion cohort. J Clin Oncol

2009;27(Suppl):248;abstr 5057.

42. Fizazi K., Beuzeboc P., Lumbroso J. et al.

Phase II trial of consolidation docetaxel and

samarium-153 in patients with bone metastases

from castration-resistant prostate cancer. J Clin

Oncol 2009;27:2429–35.

43. Cetnar J.P., Rosen M.A., Vaughn D.J.

et al. Phase II study of sorafenib and docetaxel

in men with metastatic castration resistant

prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol

2009;27(Suppl);abstr 16055.

44. Zurita A.J., Liu G., Hutson T. et al.

Sunitinib in combination with docetaxel and

prednisone in patients (pts) with metastatic

hormone-refractory prostate cancer (mHRPC).

J Clin Oncol 2009;27(Suppl):275; abstr 5166.

45. Dahut W.L., Gulley J.L., Arlen P.M. et al.

Randomized phase II trial of docetaxel plus

thalidomide in androgen-independent prostate

cancer. J Clin Oncol 2004;22:2532–9.

46. Pili R., Rosenthal M. AS1404-203 study

group investigators. Addition of DMXAA

(ASA404) to docetaxel in patients with

hormone-refractory metastatic prostate cancer

(HRMPC): update from a randomized, phase

II study. J Clin Oncol 2008;26(Suppl):251;abstr 5007.

47. Horti J., Widmark A., Stenzl A. et al.

A randomized, double-blind, placebocontrolled

phase II study of vandetanib plus docetaxel/

prednisolone in patients with hormone-

refractory prostate cancer. Cancer Biother

Radiopharm 2009;24:175–80.

48. Tester W., Ackler J., Tijani L. et al. Phase I/

II study of weekly docetaxel and vinblastine in

the treatment of metastatic hormone-refractory

prostate carcinoma. Cancer J 2006;12:299–304.

49. Cumashi A., Tinari N., Rossi C. et al.

Sunitinib malate (SU-11248) alone or in

combination with low-dose docetaxel inhibits

the growth of DU-145 prostate cancer

xenografts. Cancer Lett 2008;270:229–33.

50. Guerin O., Formento P., Lo Nigro C. et al.

Supra-additive antitumor effect of sunitinib

malate (SU11248, Sutent) combined with

docetaxel. A new therapeutic perspective in

hormone refractory prostate cancer. J Cancer

Res Clin Oncol 2008;134:51–7.

51. Michaelson M.D., Regan M.M., Oh W.K.

et al. Phase II study of sunitinib in men

with advanced prostate cancer. Ann Oncol

2009;20:913–20.

52. Park S.I., Zhang J., Phillips K.A. et al.

Targeting SRC family kinases inhibits growth

and lymph node metastases of prostate cancer

in an orthotopic nude mouse model. Cancer

Res 2008;68:3323–33.

53. Vandyke K., Dewar A.L., Farrugia A.N.

et al. Therapeutic concentrations of dasatinib

inhibit in vitro osteoclastogenesis. Leukemia

2009;23:994–7.

54. Koreckij T., Nguyen H., Brown L.G. et al.

Dasatinib inhibits the growth of prostate cancer

in bone and provides additional protection from

osteolysis. Br J Cancer 2009;101:263–8.

55. Lin A.M., Rini B.I., Derynck M.K. et al.

A phase I trial of docetax-el/estramustine/

imatinib in patients with hormone-refractory

prostate cancer. Clin Genitourin Cancer

2007;5:323–8.

56. Sonpavde G., Periman P.O., Bernold D.

et al. Sunitinib malate for metastatic castration-

resistant prostate cancer following docetaxel-

based chemotherapy. Ann Oncol 2010;21:319–24.

57. McDonnell T.J., Troncoso P., Brisbay S.M.

et al. Expression of the protooncogene Bcl-2 in

the prostate and its association with emergence

of androgenindependent prostate cancer.

Cancer Res 1992;52:6940–4.

58. Gleave M.E., Miayake H.,

Goldie J. et al. Targeting Bcl-2 gene to delay

androgenindependent progression and enhance

chemosensitivity in prostate cancer using

antisense Bcl-2 oligodeoxynucleotides. Urology

1999;54:36–46.

59. Leonetti C., Biroccio A., D’Angelo C.

et al. Therapeutic integration of c-myc and

Bcl-2 antisense molecules with docetaxel in

a preclinical model of hormonerefractory

prostate cancer. Prostate 2007;67:1475–85.

60. Liu G., Kelly W.K., Wilding G. et al.

An open-label, multicenter, phase I/II study

of single-agent AT-101 in men with castrate-

resistant prostate cancer. Clin Cancer Res

2009;15:3172–6.

61. Sowery R.D., Hadaschik B.A., So A.I.

et al. Clusterin knockdown using the antisense

oligonucleotide OGX-011 re-sensitizes

docetaxel-refractory prostate cancer PC- 3 cells

to chemotherapy. BJU Int 2008;102:389–97.

62. Kattan J.G., Farhat F.S., Chahine G.Y.

et al. Weekly docetaxel, zoledronic acid

and estramustine in hormone-refractory

prostate cancer (HRPC). Invest New Drugs

2008;26:75–9.

63. Fizazi K., Le M.A., Hudes G. et al.

Addition of estramustine to chemotherapy and

survival of patients with castration-refractory

prostate cancer: a meta-analysis of individual

patient data. Lancet Oncol 2007;8:994–1000.

64. Trivedi C., Redman B., Flaherty L.E.

et al. Weekly 1-hour infusion of paclitaxel.

Clinical feasibility and efficacy in patients

with hormone-refractory prostate carcinoma.

Cancer 2000;89:431–6.

65. Abratt R.P., Brune D.,

Dimopoulos M.A. et al. Randomised phase

III study of intravenous vinorelbine plus

hormone therapy versus hormone therapy

alone in hormone-refractory prostate cancer.

Ann Oncol 2004;15:1613–21.

66. Silva E., Silva F. Phase II study of

intravenous vinorelbine plus hormone

therapy in hormone-refractory prostate

cancer. J Clin Oncol 2006;24(1):18;abstr 14601.

67. Nakabayashi M., Ling J., Xie W. et al.

Response to Vinorelbine with or without

Estramustine as second-line chemotherapy

in patients with hormone-refractory prostate

cancer. Cancer J 2007;13:125–9.

68. Sewak S., Kosmider S., Ganju V. et al.

A phase II study of paclitaxel and vinorelbine

(Pac-Vin) in hormone-refractory metastatic

prostate cancer (HRPC): a final update. J Clin

Oncol 2007;25(1):18;abstr 15505.

69. Sewak S., Kosmider S., Ganju V. et al.

Phase II study of paclitaxel and vinorelbine

(Pacl-Vin) in hormone-refractory metastatic

prostate cancer: double tubulin targeting. Intern

Med J 2010;40:201–8.

70. Carducci M.A., Padley R.J., Breul J. et al.

Effect of endothelin-A receptor blockade

with atrasentan on tumor progression in men

with hormone-refractory prostate cancer:

a randomized, phase II, placebo-controlled

trial. J Clin Oncol 2003;21:679–89.

71. Carducci M.A., Saad F., Abrahamsson

P.A. et al. A phase 3 randomized controlled

trial of the efficacy and safety of atrasentan

in men with metastatic hormonerefractory

prostate cancer. Cancer 2007;110:1959–66.

72. Nelson J.B., Love W., Chin J.L. et al.

Phase 3, randomized, controlled trial of

atrasentan in patients with nonmetastatic,

hormone-refractory prostate cancer. Cancer

2008;113:2478–87.

73. James N.D., Caty A., Borre M.

et al. Safety and efficacy of the specific

endothelin-A receptor antagonist ZD4054

in patients with hormone-resistant prostate

cancer and bone metastases who were pain

free or mildly symptomatic: a double-blind,

placebo-controlled, randomised, phase 2

trial. Eur Urol 2009;55:1112–23.


61


Российский опыт применения Таксотерав терапии метастатического гормонорефрактерного

рака предстательной железы:результаты описательного исследования TANDEM

О.Б. Карякин1, Б.Я. Алексеев2, В.Б. Матвеев3, А.В. Воробьев4, А.К. Носов3, А.Н. Шевченко5,О.Н. Бурдаева6, Н.А. Полякова7

1ГУ МРНЦ РАМН, Обнинск; 2ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий; 3ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва;4Санкт-Петербургский НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова; 5Ростовский НИИ онкологии;

6Архангельский областной онкологический диспансер; 7Ивановский областной онкологический диспансер

Контакты: Олег Борисович Карякин [email protected]

С целью описания российского опыта использования Таксотера в лечении гормонорефрактерного рака предстательной железы

(ГРРПЖ) в повседневной практике в 2007 г. было начато многоцентровое открытое проспективное пострегистрационное

исследование TANDEM. Всего в него были включены 149 пациентов, из них у 135 проведен анализ эффективности. Средний возраст

больных составил 61,9±7,9 года, средний показатель простатспецифического антигена (ПСА) у них был равен 273,3 нг/мл. Всего

пациенты получили 807 циклов химиотерапии, в большинстве (73,8%) случаев было проведено 6 циклов. Снижение уровня

ПСА 50% зарегистрировано у 47,5% больных, эффект в отношении боли отмечен у 13,3%, объективный эффект – у 47%

пациентов с измеряемыми очагами. Медиана времени до прогрессирования составила 10 мес (95% доверительный интервал

9,3–15,7). Из тяжелых (III–IV степень) и серьезных нежелательных явлений в 5 (3,4%) случаях отмечена нейтропения III

степени, в 1 (0,7%) – агранулоцитоз IV степени и в 1 – инфекция (herpes zoster). Один больной умер в связи с возникновением

у него кровотечения из нижних мочевых путей. Представленные данные подтвердили эффективность использования Таксотера

в 1-й линии химиотерапии метастатического ГРРПЖ. Однако по сравнению с данными, представленными в исследовании ТАХ

327, зарегистрировано значительно меньшее число нежелательных явлений, что отражает реальную ситуацию с регистрацией

побочных эффектов терапии в повседневной практике.

Ключевые слова: гормонорефрактерный рак предстательной железы, химиотерапия, Таксотер

Russian experience with Taxotere used in therapy for metastatic hormone refractory prostate cancer:results of the descriptive TANDEM study

O.B. Karyakin1, B.Ya. Alekseyev2, V.B. Matveev3, A.V. Vorobyev4, A.K. Nosov3, A.N. Shevchenko5,O.N. Burdayeva6, N.A. Polyakova7

1Medical Radiology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Obninsk; 2P.A. Herzen Moscow Research Oncological

Institute, Russian Agency for Medical Technologies; 3N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical

Sciences, Moscow; 4N.N. Petrov Saint Petersburg Research Institute of Oncology; 5Rostov Research Institute of Oncology; 6Arkhangelsk Regional Cancer Dispensary; 7Ivanovo Regional Cancer Dispensary

The TANDEM multicenter open-label prospective postregistration study was initiated in 2007 to describe the Russian experience with Taxotere

used to treat hormone refractory prostate cancer (HRPC) in routine practice. It enrolled a total of 149 patients; therapeutic effectiveness was

analyzed in 135 of them. The mean age of the patients was 61,9±7,9 years; their mean prostate-specific antigen (PSA) level was 273,3 ng/

ml. The patients received a total of 807 chemotherapy cycles; 6 cycles were made in most (73,8%) cases. A 50% reduction was recorded

in 47,5% of patients; an effect against pain was noted in 13,3%; an objective effect was observed in 47% of patients with measurable foci.

The median time to progression was 10 months (95% confidence interval 9,3 to 15,7). Out of the severe (grade III-IV) and serious adverse

reactions, there was grade III neutropenia in 5 (3,4%) cases, grade IV agranulocytosis in 1 (0,7%), and infection (herpes zoster) in 1. One

patient died because of bleeding occurring in the lower urinary tract. The presented data support the efficiency of using Taxotere in first-line

chemotherapy for metastatic HRPC. However, as compared with the data obtained in the TAX 327 study, there were much fewer adverse

events, reflecting the real situation with the recording of the side effects of therapy in routine practice.

Key words: hormone refractory prostate cancer, chemotherapy, Taxotere


62


Введение В настоящее время разработка наиболее эффек-

тивных методов лечения гормонорефрактерного рака

предстательной железы (ГРРПЖ) является одной из

наиболее актуальных проблем, стоящих перед онко-

логами и урологами во всем мире.

Как известно, блокада андрогенов позволяет

достичь стабилизации более чем у 80% пациентов

с распространенным РПЖ. Среднее время до про-

грессирования после проведения гормонотерапии

(ГТ) составляет около 2 лет. Несмотря на наличие

кастрационного уровня тестостерона (< 50 нг/дл),

почти у 80% этих пациентов в течение 12–18 мес на-

ступает прогрессирование заболевания – развитие

ГРРПЖ.

Важно отметить также тот факт, что за послед-

нее 10-летие несколько изменилось соотношение

групп больных с ГР-формой РПЖ: если в период,

предшествующий внедрению анализа содержания

простатспецифического антигена (ПСА) в широ-

кую практику, основную часть составляли пациенты

с болезненными костными метастазами, то в настоя-

щее время растет число больных с бессимптомным

ростом уровня ПСА.

Средняя продолжительность жизни пациентов дан-

ной группы составляет около 6–18 мес. Дальнейшее ле-

чение носит, как правило, симптоматический характер.

Химиотерапевтические препараты в лечении

ГРРПЖ традиционно рассматривали как дающие

небольшой эффект или же не влияющие на течение

заболевания. В 1985 г. M.A. Eisenberger и соавт. [1]

провели обзор 17 рандомизированных клинических

исследований, включавших 1464 пациентов, про-

леченных химиопрепаратами. Общая частота дости-

жения ответа среди этих больных составила 4,5%.

Позже, в 1993 г., A. Yagoda и D. Petrylak [2] оценили

эффективность 26 исследований, проведенных в пе-

риод с 1987 по 1991 г. В данном обзоре общая частота

ответа составила 8,7%.

В то же время доказана эффективность современ-

ных химиотерапевтических лекарственных препаратов

в отношении увеличения продолжительности и повы-

шения качества жизни пациентов, регрессии со стороны

пораженных лимфатических узлов, снижения уровня

ПСА. Это подтверждают данные многоцентровых ран-

домизированных исследований – ТАХ 327 и SWOG 9916,

послужившие основанием для регистрации Таксотера

в качестве препарата 1-й линии терапии метастатиче-

ского ГРРПЖ (мГРРПЖ). В обоих исследованиях про-

демонстрировано достоверное преимущество по эффек-

тивности и увеличение выживаемости при назначении

химиотерапии (ХТ) на основе Таксотера у пациентов

с мГРРПЖ [3, 4].

В целях описания российского опыта использо-

вания Таксотера в лечении данной патологии в по-

вседневной практике было начато многоцентровое

открытое проспективное пострегистрационное ис-

следование TANDEM.

Материалы и методыВ исследование включали пациентов с морфо-

логически подтвержденным метастатическим РПЖ

(аденокарцинома), у которых отмечалось прогрес-

сирование после проведения ГТ (медикаментозная

или хирургическая кастрация, максимальная андро-

генная блокада). На момент начала исследования ис-

пользовали рекомендации Европейской ассоциации

урологов (2007) [5], в соответствии с которыми при-

знаками прогрессирования на фоне кастрационного

уровня тестостерона (< 50 нг/дл) считали следующие:

• повышение уровня ПСА суммарно на 50%,

зафиксированное в 2 из 3 последовательных измере-

ниях с интервалом между измерениями < 2 нед;

• прогрессирование по содержанию ПСА, воз-

никшее несмотря на выполнение вторичных гормо-

нальных манипуляций;

• прекращение терапии антиандрогенами как

минимум за 4 нед;

• прогрессирование костных или мягкотканых

очагов поражения.

Предшествующее лечение – ГТ антиандроге-

нами, лучевая терапия (ЛТ), хирургическое вмеша-

тельство (радикальная простатэктомия или хирур-

гическая кастрация) – должно было завершиться за

4 нед до включения пациентов в исследование, кро-

ме терапии аналогами лютеинизирующего гормона

рилизинг-гормона (ЛГРГ). Пациентам, получавшим

ЛГРГ, продолжали проведение данной терапии под

контролем уровня тестостерона. Критериями вклю-

чения также были хороший соматический статус

(0–2 по шкале ВОЗ), адекватные показатели крови и

функции жизненно важных органов.

В исследование не входили пациенты, получав-

шие ранее ХТ по поводу основного заболевания,

имевшие в анамнезе другие злокачественные опухоли

и больные с серьезной сопутствующей патологией.

Пациенты получали Таксотер (75 мг/м² внутри-

венно капельно в 1-й день цикла) и преднизолон

(5 мг 2 раза в сутки ежедневно). Интервал между

введениями Таксотера составлял 21 день. За 12, 3 и

1 ч до осуществления инфузии Таксотера больным

проводили премедикацию с использованием дек-

саметазона в дозе 8 мг (или преднизолона – 50 мг)

внутримышечно либо перорально. После получения

пациентами 6 циклов терапии в случае достижения

у них положительного эффекта и по решению врача

терапия могла быть продолжена до 10 циклов. Со-

путствующую терапию проводили по усмотрению

лечащего врача и в соответствии со стандартами каж-

дой клиники.


63


Результаты Начиная с мая 2007 г. в 24 российских клиниках

было пролечено 149 пациентов, 148 (99,3%) из кото-

рых соответствовали критериям отбора. Данные 135

(90,6%) больных были пригодны для оценки эффек-

тивности, данные 145 (97,3%) – для анализа безопас-

ности. Средний возраст пациентов составил 61,9±7,9

года. Медиана длительности заболевания перед вклю-

чением в исследование была 29,7, периода от начала

ГТ до прогрессирования – 17,9, послеоперационного

периода – 2,8 мес. Болевой синдром отсутствовал у

половины (55,2%) пациентов. В большинстве (89,7%)

случаев уровень ПСА был > 20 нг/мл, при этом сред-

ний его показатель составил 273,3 нг/мл. В таблице

представлены характеристики пациентов на момент

начала лечения.

Лечение За период исследования пациенты получили 807

циклов ХТ, в среднем 6 циклов каждый. Минималь-

ное и максимальное число проведенных циклов – 1

и 10 соответственно. В большинстве (73,8%) случаев

было проведено 6 циклов ХТ: 6 циклов – 85 (58,6%)

больным, 10 циклов – 4 (2,8%) пациентам.

ЭффективностьОценку эффективности терапии проводили с учетом

показателя ПСА, наличия болевого синдрома и метаста-

тических измеряемых очагов.

Биологический эффект определяли как снижение

уровня ПСА на 50% от исходного и оценивали у 130

больных. У этих пациентов концентрация маркера до на-

чала лечения составляла 20 нг/мл. Снижение уровня

ПСА на 50% зарегистрировано у 47,5% пациентов.

Объективный эффект устанавливали по регрессии

измеряемых очагов и оценивали у 71 пациента. Дости-

жение его зафиксировано в 47% случаев (частичный эф-

фект).

Эффект в отношении боли оценивали на момент за-

вершения терапии как снижение индекса болевого син-

дрома по ВОЗ на 1 пункт от исходного, сохраняющееся

в течение как минимум 3 нед. Данный эффект был от-

мечен у 18 (13,3%) человек.

При оценке костных метастазов на момент оконча-

ния лечения прогрессирование зарегистрировано всего у

7 (5,2%) больных.

К концу периода наблюдения 71 (49%) пациент

оставался жив, из этого числа 41 (28,3%) – без про-

грессирования. Медиана времени до прогрессирова-

ния составила 10 мес (95% доверительный интервал

9,3–15,7). В связи с тем что 30 (22,2%) человек вы-

были из-под наблюдения без указания причины, об-

щую выживаемость объективно оценить не удалось.

Характеристика выживаемости пациентов в зависи-

мости от времени до прогрессирования представле-

на на рисунке.

БезопасностьИз 807 циклов 7 (0,9%) были проведены с редуци-

рованной дозой. Снижение дозы Таксотера по при-

ПоказательЧисло больных (%)

Хирургическое лечение (радикальная

простатэктомия или хирургическая кастрация)66 (45,5)

Время после операции – медиана, годы 2,8

ЛТ на предстательную железу и очаги

метастазирования56 (38,6)

Статус ECOG/ВОЗ:

0

1

2

3

53 (36,6)

61 (42,1)

26 (17,9)

2 (1,4)

Болевой синдром по классификации ВОЗ:

0 – анальгетики не требуются

1 – ненаркотические анальгетики требуются

нерегулярно

2 – ненаркотические анальгетики требуются

регулярно

3 – наркотические анальгетики требуются

нерегулярно

4 – наркотические анальгетики требуются

регулярно

80 (55,2)

3

8 (26,2)

17 (11,7)

8 (5,5)

0

Локализация метастатических очагов:

лимфатические узлы

печень

легкие

кости

50 (34,5)

14 (9,7)

8 (5,5)

64 (44)

Изолированное повышение уровня ПСА 34 (23,4)

Уровень ПСА >20 нг/мл 130 (89,7)

Таблица. Характеристика больных (n=145)

Общ

ая в

ыж

ивае

мос

ть, %

Время до прогрессирования, мес

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.5 17.5 20.0

Характеристика выживаемости больных в зависимости от времени

до прогрессирования


64


чине развития гематологической токсичности потре-

бовалось 2 пациентам на 5-м и 6-м циклах ХТ. Еще у

2 больных доза препарата была снижена на 4-м цикле

в связи с изменением у них массы тела.

За время исследования назначение очередных

циклов ХТ было отсрочено у 7 (4,7%) пациентов.

В 9 (1,1%) случаях проведение циклов ХТ было на-

чато с опозданием, из них в 3 – из-за возникновения

у больных токсических проявлений, в остальных – по

причинам, не связанным с проводимым лечением.

Из тяжелых (III–IV степень) и серьезных нежела-

тельных явлений в 5 (3,4%) случаях имела место ней-

тропения III степени, в 1 (0,7%) – агранулоцитоз IV сте-

пени и в 1 – инфекция (Herpes zoster), развитие которой

не было связано с проводимой терапией. Один больной

умер в связи с возникновением у него кровотечения из

нижних мочевых путей. Данный случай смерти расцени-

ли как не связанный с проводимым лечением.

В исследовании ТАХ 327 отмечена хорошая пере-

носимость применения 3-недельного режима ХТ

Таксотером, однако частота возникновения нежела-

тельных явлений была выше, чем в представленных

в статье данных. Этот факт отражает реальную си-

туацию: большая доля побочных эффектов (в частно-

сти, гематологических) возникает между введениями

химиопрепаратов, когда пациент находится дома, не

под контролем врача. Кроме того, для зарегистри-

рованных препаратов, используемых в практике уже

какое-то время, как правило, в историях болезни

не фиксируют побочные эффекты, которые извест-

ны, не влияют на дальнейшее проведение лечения и

не ухудшают состояния пациента, например такие,

как алопеция. В связи с этим, в условиях повседнев-

ной практики, в отличие от международных рандо-

мизированных исследований, информация о многих

нежелательных явлениях не всегда фиксировалась

в картах наблюдения за больным.

ВыводыНа основании данных, представленных в первом

российском кооперированном описательном иссле-

довании по применению ХТ мГРРПЖ в повседнев-

ной практике, была подтверждена эффективность

использования Таксотера в 1-й линии лечения. Сни-

жение уровня ПСА 50% отмечено в 47,5% случаев,

что соотносится с результатами международного ис-

следования ТАХ 327, где показатель биохимического

эффекта для 3-недельного режима ХТ был равен 45%.

Медиана времени до прогрессирования в нашем ис-

следовании составила 10 мес.

В среднем пациенты получили по 6 циклов ХТ

Таксотером, причем большинству (73,8%) из них

было проведено 6 циклов. Снижение дозы цито-

статика имело место всего в 0,9% случаев, и только

проведение 3 циклов ХТ было отсрочено по причине

возникновения токсических явлений, что свидетель-

ствует о хорошей переносимости режима. Однако

по сравнению с данными, представленными в ис-

следовании ТАХ 327, зарегистрировано значительно

меньшее число нежелательных явлений, что отражает

реальную ситуацию с регистрацией побочных эффек-

тов терапии в повседневной практике.

1. Eisenberger M.A., Simon R.,

O'Dwyer P.J. et al. A reevaluation of

nonhormonal cytotoxic chemotherapy in the

treatment of prostatic carcinoma. J Clin Oncol

1985;3:827–41.

2. Yagoda A., Petrylak D. Cytotoxic

chemotherapy for advanced hormone-resistant

prostate cancer. Cancer 1993;71:1098.

3. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al.


plus prednisone for advanced prostate cancer.

N Engl J Med 2004;351:1502–12.

4. Petrylak D.P., Tangen C.M.,

Hussain M.H. et al. Docetaxel and estramustine

compared with mitoxantrone and prednisone

for advanced refractory prostate cancer. N Engl

J Med 2004;351:1513–20.

5. EAU guidelines on prostate cancer, 2007.


Выражается благодарность клиникам, принявшим активное участие в исследовании:

• ГУ МРНЦ РАМН, Обнинск;

• МНИОИ им П.А. Герцена, Москва;

• НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий, Санкт-Петербург;

• ФГУ РНИОИ Росмедтехнологий, Ростов-на-Дону;

• ГУЗ Архангельский областной клинический онкологический диспансер;

• ГУЗ Ивановский областной онкологический диспансер.


65


К нарушениям эректильной функции у мужчин,

страдающих онкологическими заболеваниями, при-

водит, главным образом, выполнение радикальной

простатэктомии (РПЭ) при раке предстательной

железы (РПЖ), радикальной цистэктомии (РЦЭ)

при раке мочевого пузыря (РМП) и брюшно-

промежностной резекции при раке прямой кишки.

В последние годы качество жизни онкоурологи-

ческих больных привлекает особое внимание. Ранняя

диагностика многих заболеваний, усовершенствова-

ние хирургического пособия и достижения в области

химио- и гормонотерапии способствуют увеличению

продолжительности жизни пациентов. В связи с этим

в последнее время начали проводить отдельные ис-

следования качества жизни больных после выпол-

нения у них радикальных РЦЭ и РПЭ [1–5]. Дан-

ные исследования касаются в основном изменений

образа жизни, восстановления самостоятельного

мочеиспускания и эректильной функции у мужчин.

По данным литературы, на протяжении дли-

тельного времени до появления препаратов, при-

нимаемых перорально, стандартным методом ле-

чения эректильной дисфункции у мужчин были

интракавернозные инъекции, интрауретральные

инъекции простагландина E-1 (MUSE) и вакуум-

ные приборы.

При неэффективности консервативной тера-

пии методом выбора при лечении эректильной дис-

функции, возникшей после выполнения РЦЭ и РПЭ,

является протезирование полового члена, или фал-

лопротезирование – хирургическая имплантация

опорных протезов различных конструкций. По дан-

ным литературы [6–12], применение этого вида ле-

чения способствует восстановлению эректильной

функции и значительно повышает качество жизни

онкологических больных.

Углубляясь в историю, следует отметить, что для

первых протезов полового члена использовали костный

хрящ, однако он часто деформировался или вообще

рассасывался. В последующем от него отказались и ста-

ли использовать опорные протезы из инертных синте-

тических материалов, которые имплантировали в тол-

щу пещеристых тел полового члена или между ними.

Широко применяли также парные перфориро-

ванные протезы, которые внедряли под собственную

фасцию полового члена сбоку от пещеристых тел. Эти

протезы придавали половому члену жесткость и не

препятствовали притоку крови к кавернозным телам

и увеличению объема полового члена. Однако такие

жесткие протезы оказались крайне неудобными, так

как пациенты испытывали постоянное напряжение по-

лового члена и имели связанные с этим косметические

Хирургическая реабилитация больных с эректильной дисфункцией после радикальных простатэктомии и цистэктомии

В.Б. Матвеев, Я.В. ГридневаГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Яна Владимирована Гриднева [email protected]

Более ранняя диагностика онкологических заболеваний, усовершенствование хирургического пособия и достижения химио-

и гормонотерапии увеличили продолжительность жизни пациентов. В связи с этим в последние годы начали проводить отдельные

исследования качества жизни больных после радикальных цист- и простатэктомии. В основном они касаются изменений образа

жизни, восстановления самостоятельного мочеиспускания и эректильной функции у мужчин.

Ключевые слова: эректильная дисфункция, протезирование полового члена, недержание мочи

Surgical rehabilitation in patients with erectile dysfunction after radical prostatectomy or cystectomy

V.B. Matveev, Ya.V. GridnevaN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The earlier diagnosis of cancers, the improvement of a surgical technique, and advances in chemo- and hormonal therapy have increased

survival rates. In this connection, some studies of quality of life have been recently under way after radical cyst- and prostatectomy. These

mainly concern modifications of lifestyle, restoration of spontaneous urination and erectile function in males.

Key words: erectile dysfunction, penile prosthesis replacement, urinary incontinence


66


проблемы. По этой причине были разработаны полу-

жесткие конструкции, позволяющие сгибать половой

член у основания. Для таких протезов использовали

парные эластические силиконовые стержни, которые

имплантировали внутрь кавернозных тел полового

члена посредством промежностного, промежностно-

мошоночного или подлобкового доступов. Следует

отметить, что в настоящее время полужесткие модели

протезов используют в основном у пожилых пациентов,

имеющих различные заболевания, препятствующие

осуществлению имплантации многокомпонентных

протезов.

Полужесткие модели имеют короткий металличе-

ский стержень, расположенный на границе передних

двух третей и задней трети протеза. Заднюю (фикси-

рованную) часть протеза имплантируют между ножек

исхиокавернозных мышц. Для активации полужест-

кого протеза необходимо вручную повернуть цилин-

дры вверх, при переводе протеза в нерабочее состоя-

ние – также вручную повернуть их вниз.

У гибкого протеза между передней и задней ча-

стями имеется металлическое пружинящее соеди-

нение, которое позволяет согнуть протез в любом

направлении и даже удлинить его в зависимости от

желания пациента. Такой тип протеза выпускается

с различными параметрами длины и ширины, что

вполне оправдано, так как до проведения хирурги-

ческого вмешательства чрезвычайно сложно опреде-

лить точную протяженность и ширину кавернозных

тел полового члена конкретного пациента.

Пластические фаллопротезы (Malleabl 650 и 600

М) способны «запоминать» придаваемую им форму.

Перед сексуальным контактом пациенту достаточно

выпрямить половой член и после полового акта вер-

нуть его в обычное положение.

Стоимость таких протезов невысока и процедура

их имплантации относительно проста, однако экс-

плуатация сопряжена с многочисленными пробле-

мами. Это касается таких моделей как Jonas фирмы

«Bard», внутри которых находятся металлические

стержни или пружины, нередко вызывающие меха-

нические сбои. Кроме того, постоянная ригидность

полового члена, возникающая после выполнения

имплантации полужесткого или гибкого протеза,

нередко является причиной появления у пациентов

ощутимых косметических проблем, которые связа-

ны с трудностью маскировки напряженного члена,

а также сопровождается развитием хронической ком-

прессионной ишемии тканей, окружающих протез,

что приводит к развитию некроза полового члена

и отторжению протеза. Кроме того, использование

таких конструкций существенно повышает риск воз-

никновения разрыва тканей протезом во время по-

лового акта в месте фиксации протеза либо в области

головки полового члена.

В настоящее время за рубежом разработаны более

физиологичные гидравлические (набухающие) про-

тезы, такие как Ambicor, Ultrex и Mentor Alpha. Они

обеспечивают эрекцию путем наполнения жидкостью

полых цилиндров, помещенных внутрь кавернозных

тел полового члена. Существуют одно-, двух- и трех-

компонентные модели гидравлических протезов.

Двухкомпонентный гидравлический протез со-

стоит из двух цилиндров и одного резервуара-помпы,

имплантируемого в мошонку. Помпа и цилиндры

соединены трубками. При сжатии помпы жидкость

поступает из резервуара в цилиндры, что обеспечи-

вает твердость полового члена. Для устранения эрек-

ции необходимо несколько секунд подержать поло-

вой член в согнутом положении до максимального

расслабления. Двухкомпонентные модели протезов

обеспечивают достаточно естественную эрекцию

и состояние покоя полового члена. Самые современ-

ные двухкомпонентные модели AMS-Ambicor имеют

три неоспоримых преимущества. Это хорошие эсте-

тические и функциональные результаты и сравни-

тельная простота имплантации.

Трехкомпонентный гидравлический протез по-

лового члена представляет собой два силиконовых

цилиндра, соединенных с двумя резервуарами, один

из которых во время операции размещают в мошон-

ке, другой – в брюшной полости или предлобковом

пространстве. Все компоненты протеза соединены

трубками. Для достижения эрекции достаточно не-

сколько раз сжать помпу, установленную в мошонку,

а для устранения ее – надавить на помпу в другом

месте. Такие протезы обеспечивают наилучшую в на-

стоящее время эрекцию и состояние покоя полового

члена.

Переменная жесткость гидравлических протезов

позволяет значительно снизить риск развития некро-

за полового члена и способствует достижению бы-

строй социальной адаптации больных, подвергшихся

РЦЭ и РПЭ. Партнерши многих пациентов даже не

догадываются о наличии протеза.

Трехкомпонентные модели гидравлических

протезов на сегодняшний день являются самы-

ми современными устройствами подобного типа.

Большинство этих моделей способно существен-

но увеличиваться в диаметре благодаря большому

объему жидкости, поступающей в протез, а у модели

AMS Ultrex можно увеличить даже длину благодаря

пространственному спиральному расположению мо-

лекул силикона, из которых выполнен протез. Есте-

ственно, что внедрение таких протезов более сложно,

и, к сожалению, не всегда возможно. Кроме того, все

они имеют достаточно высокую стоимость.

При рассмотрении разновидностей гидравличе-

ских протезов полового члена следует также упомя-

нуть и об однокомпонентных моделях. По сравнению


67


с двух- и трехкомпонентными протезами они гораздо

легче имплантируются и имеют меньшую себестои-

мость. Однако после внедрения таких протезов не-

возможно достичь ни физиологического состояния

расслабления полового члена, ни его полноценной

ригидности. Кроме того, ввиду небольшого объема

жидкости при активации подобных протезов поло-

вой член не увеличивается в диаметре. Применение

самых современных моделей типа Dynaflex способ-

ствует лишь незначительному увеличению объема

полового члена.

Мягкие фаллопротезы, недавно появившиеся на

рынке, представляют собой новый тип протезов и

выполнены из особого мягкого силикона, обладаю-

щего низким удельным весом. Сам по себе такой про-

тез не увеличивает ригидность полового члена, одна-

ко уменьшает объем кавернозных тел и в результате

значительно сокращает объем крови, необходимый

для возникновения эрекции. Протезы данного типа в

основном имплантируют пациентам с психогенными

расстройствами эрекции при недостаточном ответе

на медикаментозную терапию, а также при наличии

у них эректильной дисфункции, связанной с наруше-

нием венозного дренажа.

Как правило, при выполнении имплантации про-

тезов в кавернозные тела полового члена используют

следующие хирургические доступы: промежност-

ный, срединно-пенильный, пенильно-мошоночный,

чрезмошоночный, подлобковый, циркумцизионный.

На данном этапе стандартного доступа пока не

существует, поэтому хирурги осуществляют выбор с

учетом собственного опыта и типа имплантируемо-

го протеза. Большинство предпочитает выполнять

имплантацию посредством чрезмошоночного досту-

па, делая небольшой поперечный разрез с помощью

ретрактора Скотта, что позволяет внедрить цилин-

дрические части протезов в оба кавернозных тела.

В трудных случаях при осуществлении повторного

протезирования в сочетании с замещением дефекта

белочной оболочки заплатой или при наличии вы-

раженного фиброза кавернозных тел полового члена

возможно расширение разреза.

Циркумцизионный доступ предназначен в основ-

ном для выполнения имплантации жесткого или меха-

нического протеза. В таких случаях хирург должен дей-

ствовать крайне осторожно, чтобы не повредить уретру.

Следует отметить, что при любом доступе необхо-

димо осторожно обращаться с окружающими тканя-

ми, так как малейшее их повреждение, прежде всего

нервных волокон, приводит к снижению чувстви-

тельности головки полового члена в послеопераци-

онном периоде. Следует использовать только микро-

хирургическую электрокоагуляцию тканей, при этом

не рекомендуется применять коагуляционные прибо-

ры для непосредственного рассечения тканей.

Перед подготовкой кавернозных тел к имплан-

тации цилиндрических частей протеза необходимо

оценить степень фиброза кавернозных тел. Для этого

через небольшой разрез вводят бранши «сосудистых»

ножниц и разводят их. Далее, при формировании в

кавернозных телах полости, пригодной для имплан-

тации протеза, следует использовать кавернотомы

различного диаметра и размера. Необходимо избегать

случайного ранения белочной оболочки, поскольку в

дальнейшем это может вызвать искривление полово-

го члена.

Основным требованием для осуществления успеш-

ного протезирования является точное соответствие

длины кавернозных тел и цилиндрической части

протеза. Использование протеза, размеры которого

превышают размеры кавернозных тел, может травми-

ровать их во время полового акта и вызывать сильную

боль. В то же время при выполнении имплантации

короткого протеза возможно развитие так называе-

мой деформации Конкорда, при которой проведение

полового акта вообще не представляется возможным.

Следует отметить, что некоторые современные моде-

ли протезов можно удлинять за счет задней части, что

позволяет адаптировать протез к определенной длине

кавернозных тел. Длину негидравлических моделей

протезов можно регулировать посредством механи-

ческого отсечения излишков силикона.

Имплантацию многокомпонентных протезов вы-

полняют поэтапно, так как помимо цилиндрической

части протеза требуется внедрение насоса и резервуа-

ра для жидкости. Насос многокомпонентного про-

теза, как правило, размещают и надежно фиксируют

в мошонке, где он легко доступен для захвата рукой.

Резервуар для жидкости помещают перед мочевым

пузырем или внутри брюшной полости. Это позво-

ляет использовать резервуары большой вместимости,

например, у модели AMS 700 Ultrex объем резервуара

колеблется от 65 до 100 мл, что обеспечивает прак-

тически физиологическую эрекцию. Кроме того,

осуществление имплантации резервуара в брюшную

полость позволяет избежать развития фиброза окру-

жающих тканей, который в дальнейшем может при-

вести к сжатию резервуара и спонтанной активации

протеза. Отсутствие риска возникновения фиброза

вокруг резервуара, в свою очередь, позволяет в после-

операционном периоде не наполнять его жидкостью

для формирования полости в мягких тканях, соответ-

ствующей объему заполненного резервуара. Таким

образом, уже в раннем послеоперационном периоде

возможно полное заполнение цилиндрических ча-

стей протеза. Это улучшает гемостаз окружающих

тканей и значительно снижает риск возникновения

кровотечения из рассеченных кавернозных тел.

При невозможности осуществления импланта-

ции резервуара в брюшную полость его следует раз-


68


местить перед мочевым пузырем, при этом объем ре-

зервуара не должен превышать 65 мл. В этом случае

для внедрения резервуара можно использовать тот же

мошоночный доступ, что и для имплантации проте-

за. Дополнительно в мягких тканях непосредственно

над поперечной фасцией живота следует сформиро-

вать слепой канал для размещения резервуара.

Как показывает практика, у больных, перенесших

РПЭ, во время эрекции возможно возникновение де-

формации полового члена. Как правило, это обуслов-

лено двумя основными причинами. Во-первых, это

осложнение пенильных инъекций, связанное с раз-

витием фиброза и обусловленным им искривлением

полового члена [4]. Во-вторых, после выполнения

РПЭ у мужчин могут быть эрекции со сниженным

напряжением полового члена, в связи с чем он ста-

новится более подверженным деформирующим по-

вреждениям во время полового акта. Возможно, что

подобные повреждения лежат и в основе развития

болезни Пейрони [13]. По данным некоторых иссле-

дователей [14], при возникновении деформации по-

лового члена целесообразно использовать такие типы

протезов, как AMS 700 CX или CXR.

Следует отметить, что проведение лучевой тера-

пии не является противопоказанием к выполнению

протезирования полового члена у больных, перенес-

ших РЦЭ и РПЭ. Таким пациентам можно импланти-

ровать модели с узкими цилиндрами – Mentor Alpha I

или AMS CXM или CXR [14].

Протезирование полового члена у больных, под-

вергшихся РПЭ и получивших в последующем анти-

андрогенную терапию, требует соблюдения особой

осторожности, так как кожа у таких мужчин стано-

вится тонкой и легко травмируется.

В настоящее время основным осложнением, воз-

никающим после выполнения имплантации про-

тезов полового члена, является развитие локального

инфекционного процесса, неизменно требующее

удаления протеза. Для профилактики инфекционных

осложнений необходимо соблюдать ряд специфиче-

ских мер. В частности, у пациента, готовящегося к

протезированию, следует санировать все имеющиеся

очаги инфекции и провести лечение кожных заболе-

ваний в области промежности и мошонки. При на-

личии инфекции в мочеполовом тракте и невозмож-

ности отложить операцию необходимо проведение

специфической высокодозной антибиотикотерапии.

Использование современных гидрофильных по-

крытий, содержащих антибиотики, способствует

значительному сокращению частоты развития ин-

фекционных осложнений при протезировании поло-

вого члена [14–16]. Так, в 2001 г. фирмой «AMS» были

внедрены покрытия, содержащие рифампин и ми-

ноциклин. Это позволило снизить частоту развития

инфекционных осложнений в течение 180 дней после

осуществления имплантации протеза полового члена

с 1,61 до 0,68% [5], а при выполнении ревизионных

операций, характеризующихся более высокой часто-

той инфекционных осложнений, – с 2,41 до 1,36%

[17]. Кроме того, в том же году фирма «AMS» нача-

ла применять париленовое покрытие внутренних и

внешних поверхностей силиконовых частей трех-

компонентных гидравлических протезов. Это спо-

собствовало уменьшению трения и продлению срока

службы цилиндров протеза с 3,7 до 12,9 млн циклов

(по данным «AMS» [7]).

Фирма «Mentor» в сентябре 2002 г. начала ис-

пользовать для своих протезов Alpha I гидрофильное

покрытие из поливинилпироллидина. Применение

такого Titan™-покрытия позволило перед выполне-

нием имплантации погружать протез в раствор анти-

биотиков, благодаря чему частота развития бактери-

альной инфекции снизилась с 2,07 до 1,06% [18].

Имплантацию протеза обычно осуществляют по

крайней мере через год после выполнения нервосбе-

регающих радикальных РЦЭ и РПЭ. Первым этапом

лечения является проведение адекватной системной

терапии ингибиторами PDE-5, о которой уже упо-

миналось выше, при ее неэффективности переходят

к назначению 2-й линии лечения с использованием

вакуумных устройств и пенильных инъекций проста-

гландина. В случае если и 2-я линия терапии также

оказывается неэффективной, выполняют протезиро-

вание полового члена.

В настоящее время при осуществлении протези-

рования полового члена используют несколько мо-

делей имплантатов, основные преимущества и недо-

статки которых представлены в таблице.

Как было отмечено выше, применение трехком-

понентных гидравлических имплантатов способствует

созданию практически естественной эрекции и нор-

мальному расслаблению полового члена. Однако дан-

ные протезы, за исключением модели AMS 700 Ultrex™,

расширяются только в обхвате. При этом длина напря-

женного полового члена может быть меньше той, к

которой привык пациент. В определенной мере это об-

условлено выполнением РПЭ [19]. В связи с этим во из-

бежание возникновения недоразумений и недовольства

больными длиной своего члена D.K. Montague и M.M.

Lakin [1, 20] советуют до осуществления имплантации

демонстрировать пациентам длину пениса в вялом со-

стоянии и приблизительные его размеры во время

эрекции, обеспечиваемой протезом. Кроме того, в ходе

планирования проведения протезирования у больных,

подвергшихся РЦЭ и РПЭ, следует предупреждать их

о том, что имплантат обеспечивает только эрекцию и

не восстанавливает либидо, ощущение оргазма и эяку-

ляцию. Пациент должен также знать и о возможности

механического отказа протеза, требующего его ревизии

или замены.


69


Следует отметить, что протез AMS 700 Ultrex™

позволяет увеличить длину полового члена от 1 до 4

(в среднем на 1,9) см [1, 3, 12]. Однако, по данным не-

которых исследователей, увеличение длины привело

к снижению механической надежности протезов это-

го типа [2, 3, 11, 12, 21]. В настоящее время 5-летний

срок годности современных гидравлических трех-

компонентных протезов без механического отказа

составляет для AMS CX/CXM – 92% [4], AMS 700

Ultrex – 94% [3], Mentor Alpha I – 94% [21].

Материалы и методы В отделении урологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина

РАМН в период с 2008 по 2010 г. было проведено ис-

следование, включавшее 35 мужчин в возрасте от 41

до 65 лет, страдающих вторичной эректильной дис-

функцией. У 25 (67,7%) из них эректильная дисфунк-

ция возникла вследствие РПЭ (с односторонним со-

хранением нервососудистого пучка), выполненной

по поводу РПЖ, у остальных 10 (33,3%) – после стан-

дартной РЦЭ, проведенной по поводу РМП.

Всем 35 больным проведено реабилитационное

лечение в следующем объеме: 25 больных РПЖ полу-

чали ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа (PDE-5)

варденафил (левитра). Терапия была начата в течение

первого месяца после выполнения хирургического

лечения. В тех случаях, когда использование препа-

рата оказывалось эффективным, пациенты продол-

жали его прием. Десяти больным, перенесшим РПЭ,

у которых применение варденафила не дало желае-

мого эффекта, было выполнено протезирование по-

лового члена (протез AMS 700). У 10 больных РМП,

подвергшихся стандартной РЦЭ, для достижения

эрекции в течение 6 мес после операции использо-

вали различные портативные вакуумные устройства.

Дальнейшая тактика лечения была различной: 5 па-

циентов, удовлетворенные результатами применения

вакуумных устройств, продолжали их использовать,

а 5 больным, которых не устроили результаты при-

менения вакуумных устройств, через 6–12 мес после

начала проведения реабилитационной терапии было

выполнено протезирование полового члена с исполь-

зованием имплантата AMS 700 (рис. 1–5).

Таблица. Преимущества и недостатки протезов полового члена

Типы протезов Преимущества Недостатки

Полужесткие и гибкие:

AMS Malleable 650M™

Mentor Acu-Form®

AMS Dura II™

Легкость введения полового члена во время

полового акта

Низкий риск возникновения

механического отказа протеза

Два положения полового члена: основное и

в состоянии эрекции

Постоянная ригидность полового члена

Высокий риск возникновения

механической травмы окружающих тканей

во время полового акта

Гидравлические двухкомпонентные:

AMS Ambicor®

Отсутствие постоянной ригидности

полового члена

Недостаточное состояние эрекции

и расслабления. Повышен риск

возникновения механического отказа

протеза

Гидравлические трехкомпонентные:

Mentor Alpha I®

Mentor Alpha I® narrow base

AMS 700 CX™

AMS 700 CXR™

AMS 700 Ultrex™

Более естественная эрекция и возможность

расслабления полового члена

Снижение риска появления боли и эрозии

Возможность увеличения объема и длины

полового члена во время эрекции

Сложно выполнять имплантацию

Повышение риска возникновения

механического отказа протеза

Рис. 1. Чрезмошоночный доступ (кавернозные тела и уретра)

Рис. 2. Состояние после протезирования полового члена (AMS 700)


70


Рис. 3. Перфорация кавернозного тела цилиндром трехкомпонент-

ного протеза

Рис. 4. Удаление одного цилиндра

трехкомпонентного протеза при

перфорации

Рис. 5. Перфорация кожи

мошонки соединительной

трубкой протеза

Таким образом, протезирование полового члена

было проведено 15 больным. При этом использова-

ли современные гидравлические трехкомпонентные

имплантаты AMS 700. Их основными преимуще-

ствами являются большая по сравнению с осталь-

ными типами протезов приближенность к есте-

ственной эрекции и расслаблению полового члена,

а также низкий риск появления боли и эрозии окру-

жающих тканей.

К неудобствам применения такого протеза мож-

но отнести только необходимость обучения паци-

ента обращению с имплантатом и выработку у него

определенного навыка его использования, а также

наличие повышенного риска возникновения меха-

нического отказа протеза.

Применение трехкомпонентного гидравличе-

ского протеза AMS 700 позволяет создать практиче-

ски естественную эрекцию и достичь нормального

расслабления полового члена. При планировании

осуществления протезирования у больных, перенес-

ших РЦЭ и РПЭ, пациенты в обязательном порядке

были предупреждены о том, что имплантат обеспе-

чивает только эрекцию и не восстанавливает либи-

до, ощущение оргазма и эякуляцию.

Одному больному была выполнена одномомент-

ная установка трехкомпонентного протеза АМS 700

и слинга Advance в связи с возникновением у него

недержания мочи II степени и эректильной дис-

функции после осуществления РПЭ.

Срок наблюдения за пациентами составил

в среднем 18 мес. Развитие осложнений было заре-

гистрировано у 2 больных. У 1 пациента на 2-е сутки

после операции в результате несоблюдения режима

образовалась гематома мошонки объемом 150 мл, в

связи с чем ему были выполнены ревизия мошонки

и удаление гематомы. На 15-е сутки после осущест-

вления хирургического вмешательства у больного

появились жалобы на дискомфорт в области про-

межности. Через 1 мес пациент обратил внимание

на перфорацию мошонки и появление участка сое-

динительной трубки (см. рис. 5). Началось выделе-

ние гнойного содержимого через образовавшийся в

мошонке свищ, что потребовало удаления протеза.

Во втором случае у пациента, перенесшего в 2006 г.

РПЭ, в 2008 г. – гормонолучевую терапию по поводу

рецидива, в 2009 г. – протезирование полового чле-

на имплантатом AMS 700, в 2010 г. была выявлена

перфорация правого кавернозного тела и кожи дис-

тальным концом компонента протеза (см. рис. 2–4).

В течение 6 мес больной чувствовал жжение, но к

врачам не обращался. В других случаях осложнений

не отмечалось.

Выводы Протезирование полового члена у больных, под-

вергшихся РЦЭ и РПЭ, является методом выбора III

этапа реабилитации.

В настоящее время созданию практически есте-

ственной эрекции и нормальному расслаблению

полового члена может способствовать только уста-

новка гидравлических трехкомпонентных про-

тезов, однако они обеспечивают лишь эрекцию и

не восстанавливают либидо, ощущение оргазма и

эякуляцию. При этом во многих случаях длина на-

пряженного полового члена меньше, чем до разви-

тия заболевания. Увеличить длину члена позволяет

только применение протеза AMS 700 Ultrex™.

Проведение лучевой и антиандрогенной тера-

пии не является противопоказанием к осуществле-

нию протезирования полового члена у больных,

перенесших РЦЭ и РПЭ.

На сегодняшний день у больных РМП возможно

одновременное выполнение имплантации проте-

за полового члена и формирования сфинктера ис-

кусственного мочевого пузыря.


71


1. Montague D.K., Lakin M.M. Early

experience with the controlled girth and length

expanding cylinder of the American Medical

Systems Ultrex penile prosthesis. J Urol

1992;148:1444–6.

2. Daitch J.A., Angermeier K.W., Lakin M.M.

et al. Long-term mechanical reliability of

AMS 700 series inflatable penile prostheses:

comparison of CX/CXM and Ultrex cylinders.

J Urol 1997;158:1400–2.

3. Milbank A.J., Montague D.K.,

Angermeier K.W. et al. Mechanical failure of

the American Medical Systems Ultrex inflatable

penile prosthesis: before and after 1993 structural

modification. J Urol 2002;167:2502–6.

4. Chew K.K., Stuckey B.G.A., Earle C.M.

et al. Penile fibrosis in intracavernosal

prostaglandin E1 injection therapy for erectile

dysfunction. Int J Impot Res 1997;9:225–9.

5. Carson C.I. Initial success with the AMS

700 series inflatable penile prosthesis with

InhibiZone antibiotic surface treatment: a

retrospective review of revision cases incidence

and comparative results versus non-treated

devices. J Urol 2004;171:236.

6. Walsh P.C. Radical prostatectomy,

preservation of sexual function, cancer control.

Urol Clin North Am 1987;14:663–73.

7. Kearse W.S. Jr., Sago A.L., Peretsman S.J.

et al. Report of a multicenter clinical evaluation

of the Dura-II penile prosthesis. J Urol

1996;155:1613–6.

8. Ferguson K.H., Cespedes R.D. Prospective

long-term results and quality-of-life assessment

after Dura-II penile prosthesis placement.

Urology 2003;61:437–41.

9. Levine L.A., Estrada C.R., Morgentaler A.

Mechanical reliability and safety of, and patient

satisfaction with the Ambicor inflatable penile

prosthesis: results of a 2 center study. J Urol

2001;166:932–7.

10. Sexton W.J., Benedict J.F., Jarow J.P.

Comparison of long-term outcomes of penile

prostheses and intracavernosal injection therapy.

J Urol 1998;159:811–5.

11. Pedersen B., Tiefer L., Ruiz M., Melman A.

Evaluation of patients and partners 1 to 4

years after penile prosthesis surgery. J Urol

1988;139:956–8.

12. McLaren R.H., Barrett D.M. Patient and

partner satisfaction with the AMS 700 penile

prosthesis. J Urol 1992;147:62–5.

13. Devine C.J. Jr., Somers K.D., Jordan

S.G., Schlossberg S.M. Proposal: trauma

as the cause of the Peyronie’s lesion. J Urol

1997;157:285–90.

14. Montague D.K., Angermeier K.W.,

Lakin M.M., Ingleright B.J. AMS 3-piece

inflatable penile prosthesis implantation in men

with Peyronie’s disease: comparison of CX and

Ultrex cylinders. J Urol 1996;156:1633–5.

15. Wilson S., Delk J.I., Henry G., Siegel A.

New surgical technique for sphincter urinary

control system using upper transverse scrotal

incision. J Urol 2003;169:261–4.

16. Carson C.C. 3rd. Efficacy of antibiotic

impregnation of inflatable penile prostheses in

decreasing infection in original implants. J Urol

2004;171:1611–4.

17. Wolter C., Hellstrom W. The hydrophilic-

coated inflatable penile prosthesis: 1-year

experience. J Sexual Med 2004;1:221–4.

18. Rajpurkar A., Dhabuwala C. Comparison

of satisfaction rates and erectile function in

patients treated with sildenafil, intracavernous

prostaglandin E1 and penile implant surgery for

erectile dysfunction in urology practice. J Urol

2003;170:159–63.

19. Savoie M., Kim S.S., Soloway M.S.

A prospective study measuring penile length

in men treated with radical prostatectomy for

prostate cancer. J Urol 2003;169:1462–4.

20. Beutler L.E., Scott F.B., Karacan I. et al.

Women’s satisfaction with partners’ penile

implant: inflatable vs noninflatable prosthesis.

Urology 1984;24:552–8.

21. Wilson S.K., Cleves M.A., Delk J.R. 2nd.

Comparison of mechanical reliability of original

and enhanced Mentor Alpha I penile prosthesis.

J Urol 1999;162(3 pt 1):715–8.


Депо-форма лейпрорелина ацетата (Элигард) в лечении рака предстательной железы: что выигрывают пациенты?

В.Б. Матвеев, М.И. Волкова, Д.З. Купчан, Я.В. ГридневаГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Мария Игоревна Волкова [email protected]

Элигард (лейпрорелина ацетат, система доставки Атригель) – синтетический аналог лютеинизирующего гормона рилизинг-

гормона (ЛГРГ), вызывающий быстрое снижение уровня тестостерона до концентрации, сравнимой с таковой после

хирургической кастрации. Элигард продемонстрировал значительное преимущество в отношении глубины андрогенной супрессии,

а также частоты транзиторных повышений уровня тестостерона в начале и на фоне лечения перед другими аналогами ЛГРГ.

Элигард доступен в виде 1-, 3- и 6-месячной депо-форм, что предоставляет возможность гибкого подхода к индивидуальному

формированию режима терапии. Эффективность Элигарда не уступает методам кастрационной терапии. Лечение Элигардом

ассоциировано с низкой частотой побочных эффектов и хорошо переносится больными.

Ключевые слова: рак предстательной железы, агонисты ЛГРГ, Элигард, лейпрорелина ацетат


72


Рак предстательной железы – национальная проблемаРак предстательной железы (РПЖ) в России по-

степенно приобретает статус национальной про-

блемы. В структуре онкозаболеваемости мужчин

РФ эта локализация находится на 3-м, а по величи-

не прироста − на 1-м ранговых местах. Внедрение

в клиническую практику определения уровня про-

статического специфического антигена (ПСА) наря-

ду с совершенствованием диагностических методик

привело к постепенной миграции стадии заболева-

ния в сторону снижения частоты выявления распро-

страненных опухолей. Тем не менее у 16% пациентов

при первичном обращении уже имеются отдаленные

метастазы, а РПЖ занимает 2-е место по смертности

среди злокачественных новообразований [1].

Роль гормонотерапии в лечении РПЖВ 1941 г. Huggins и Hodges выявили стимули-

рующее действие андрогенов на рост клеток РПЖ.

Многочисленные исследования, последовавшие за

этим событием, продемонстрировали, что аденокар-

цинома предстательной железы представлена тре-

мя популяциями клеток: гормоночувствительными,

гормонозависимыми и гормононечувствительны-

ми. В связи с изначальным численным преоблада-

нием клеточных пулов, жизнеспособность которых

определяется мужскими половыми гормонами, РПЖ

является андрогензависимой опухолью, уникально

чувствительной к блокаде андрогенной стимуляции

путем проведения гормонотерапии (ГТ).

ГТ применяют при всех стадиях опухолевого

процесса за исключением локализованных форм

заболевания, излечение которых возможно за счет

местной эрадикации первичного очага путем ради-

кальной простатэктомии, лучевой терапии или раз-

личных видов абляции. Методом выбора в лечении

местно-распространенного РПЖ служит облучение,

результаты которого могут быть достоверно улуч-

шены благодаря проведению длительной андроген-

ной депривации. При распространенных формах

заболевания единственным эффективным видом

лечебного воздействия является ГТ. Переход РПЖ

в гормонально-резистентную фазу служит показа-

нием к проведению химиотерапии, основанной на

таксанах; при этом для подавления резидуальных

гормоночувствительных и гормонозависимых пулов

показано продолжение осуществления андрогенной

депривации.

Основными методами ГТ, использующимися при

РПЖ, являются хирургическая кастрация, терапия

агонистами и антагонистами лютеинизирующего

гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ), эстрогенами, ан-

тиандрогенами, а также некоторыми агентами других

групп. Андрогенная блокада может осуществлять-

ся путем кастрации, максимальной андрогенной

блокады (МАБ − комбинация кастрации и антиан-

дрогенов), монотерапии антиандрогенами, сочета-

ния ингибиторов 5α-редуктазы с антиандрогенами,

а также с помощью трехмодальной терапии (ком-

бинация кастрации, антиандрогенов и ингибиторов

5α-редуктазы) [2].

Медикаментозная кастрация агонистами ЛГРГ – при-влекательная альтернатива двусторонней орхиэктомии

Хирургическая кастрация до сих пор являет-

ся одним из наиболее распространенных методов

гормонального лечения, применяемых при РПЖ.

Двусторонняя орхиэктомия имеет ряд серьезных не-

достатков, к которым относят риск развития опера-

ционных осложнений, необратимый характер гормо-

нального воздействия и тяжелый психологический

дискомфорт, значимо ухудшающий качество жизни

пациентов.

Привлекательной альтернативой хирургической

кастрации, исключающей моральную травму и ассо-

циированной с обратимыми изменениями эндокрин-

ного фона, является применение агонистов ЛГРГ.

Один из наиболее изученных агентов данной груп-

пы − лейпрорелин, синтетический непептидный ана-

лог человеческого ЛГРГ. Лейпрорелин имеет большее

Leuprorelin acetate depot (Eligard) in the treatment of prostate cancer: what do patients win?

V.B. Matveev, M.I. Volkova, D.Z. Kupchan, Ya.V. GridnevaN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Eligard (leupropelin acetate, Atrigel delivery system) is a synthetic analogue of luteinizing-hormone-realizing hormone (LHRH), which

causes a rapid reduction in the level of testosterone to the concentration comparable with that after surgical castration. Eligard demonstrated

a considerable advantage over other LHRH analogues in the depth of androgenic suppression and in the frequency of transient increases in

testosterone levels at the beginning and during therapy. Eligard is available as 1-, 3-, and 6-month depot formulations, which allows a flexible

approach to be applied to individually making up a therapy regimen. Eligard is as effective as castration therapy techniques. Treatment with

this drug shows the low frequency of side effects and is well tolerated by patients.

Key words: prostate cancer, luteinizing-hormone-realizing hormone agonists, Eligard, leuprorelin acetate


73


время полужизни по сравнению с натуральным ЛГРГ,

что обусловлено его большим аффинитетом к рецеп-

торам и наличием устойчивости к белковой деграда-

ции [3].

Элигард: преимущества прогрессивной системы до-ставки агониста ЛГРГ

Применение лейпрорелина происходит посред-

ством осуществления подкожных или внутримышеч-

ных инъекций. Исходно был разработан лейпрорелин

в дозе 1 мг для ежедневного введения. В дальнейшем

появилась депо-форма, основанная на технологии

биодеградирующих полимерных микросфер, внутри

которых находится действующее вещество. После

парентерального введения препарата постепенно

происходит распад микросфер и высвобождение

лейпрорелина, что обусловливает пролонгированное

действие агента. Последовательно были разработа-

ны 1-, 3- и 4-месячные депо-формы лейпрорелина,

позволившие избежать ежедневного выполнения

инъекций. Также была предложена технология хи-

рургического вживления имплантатов, содержащих

лейпрорелин, высвобождающийся в течение 12 мес.

Однако имплантация данной формы агента ассоции-

рована с большей частотой развития осложнений,

чем инъекции.

В настоящее время в России появился новый пре-

парат, активным веществом которого является лей-

прорелин, − Элигард («Астеллас Фарма»). Его осо-

бенность заключается в уникальной системе доставки

действующего вещества Атригель, представляющей

собой биодеградирующий полимерный матрикс.

После введения препарата образуется сферический

имплантат, который медленно биодеградирует, при-

водя к постепенному высвобождению лейпрорелина.

Элигард существует в нескольких формах, различаю-

щихся по составу полимерного матрикса, что обеспе-

чивает различную скорость выделения действующего

вещества. По сравнению с микросферами-депо Эли-

гард благодаря системе доставки Атригель содержит

двойную дозу активного вещества [4].

Дозы и кратность назначения Элигарда: чем реже – тем лучше

Элигард производится в виде комбинации двух

стерильных заранее наполненных шприцев, в одном

из которых содержится лиофилизат лейпрорелина

ацетата (10,2 мг для дозировки 7,5 мг; 28,2 мг для до-

зировки 22,5 мг; 58,2 мг для дозировки 45 мг), в дру-

гом – растворитель (330 мг для дозировки 7,5 мг; 440

мг для дозировки 22,5 мг; 426 мг для дозировки 45 мг).

Избыток лейпрорелина ацетата компенсирует потери

в шприце и игле.

Элигард назначают в виде подкожной инъекции

1 раз в мес при дозировке 7,5 мг, 1 раз в 3 мес при до-

зировке 22,5 мг и 1 раз в 6 мес при дозировке 45 мг.

Элигард – единственный препарат в России, кото-

рый может использоваться 1 раз в 6 мес. Применение

6-месячной депо-формы лейпрорелина предостав-

ляет ряд преимуществ для пациента и врача, одним

из которых является проведение качественного ле-

чения с посещением клиники всего 2 раза в году.

Это особенно важно для мужчин, образ жизни кото-

рых связан с длительными отъездами, и пациентов,

имеющих ограниченную двигательную активность.

Шестимесячное депо агониста ЛГРГ также удобно

для проведения неоадъювантной терапии при об-

лучении больных с местно-распространенными фор-

мами РПЖ. Кроме того, введение препарата 2 раза в

году снижает риск возникновения постинъекцион-

ных осложнений [5]. По данным С. Schulman (2007),

почти 3/4 пациентов убеждены, что возможность

применения препарата 1 раз в 6 мес может суще-

ственно улучшить качество их жизни [6]. При опросе

урологов 77% врачей указали на то, что они отдают

предпочтение 6-месячному депо лейпрорелина, а не

формам с более коротким сроком действия [7].

Фармакокинетика ЭлигардаЧерез 4−8 ч после осуществления первой инъек-

ции Элигарда средний уровень концентрации лей-

прорелина (Сmax

), определяемой в сыворотке крови,

повышается до 25,3, 127 и 82 нг/дл при применении

лейпрорелина в дозе 7,5 , 22,5 и 45 мг соответствен-

но. После первоначального повышения уровень лей-

прорелина в сыворотке остается относительно ста-

бильным (0,2−2 нг/мл). Фаза плато составляет от 2 до

28, от 3 до 84 и от 3 до 168 дней для дозировок 7,5;

22,5 и 45 мг соответственно. Связь с белками плаз-

мы – 43−49%. При введении 1 мг лейпрорелина аце-

тата внутривенно здоровым добровольцам мужского

пола средний клиренс составил 8,34 л/ч с конечным

периодом полувыведения приблизительно 3 ч. Ис-

следований по выведению Элигарда не проводили.

Фармакокинетические данные клинических испы-

таний подтверждают постоянное и контролируемое

выделение лейпрорелина из матрикса Атригель в те-

чение заявленного производителем времени [8].

Механизм действия ЭлигардаЭлигард вызывает длительную постоянную сти-

муляцию рецепторов ЛГРГ в гипофизе, что приво-

дит к временному повышению уровня половых сте-

роидов. Затем происходит парадоксальное снижение

стимуляции экспрессии рецепторов ЛГРГ с после-

дующим уменьшением выработки ЛГ, фолликуло-

стимулирующего гормона и, как следствие, тестосте-

рона, уровень которого снижается до кастрационных

значений, в среднем в течение 2−4 нед после начала

лечения [8].


74


Кастрационный уровень тестостерона: Элигард против традиционных форм аналогов ЛГРГ

Способность к оптимальному контролю уров-

ня андрогенов является одной из важнейших харак-

теристик аналогов ЛГРГ. В течение многих лет ка-

страционной считалась концентрация тестостерона

< 50 нг/дл [9]. Однако при использовании новых

лабораторных методов было продемонстрировано,

что средний уровень тестостерона после хирурги-

ческой кастрации составляет около 20 нг/дл [10].

В литературе частота регистрации уровня тестостеро-

на, превышающего 50 нг/дл у больных, получающих

депо-формы агонистов ЛГРГ, колеблется от 2 до 17%

[11−14]. При использовании более жестких критериев

определения пограничной концентрации тестостеро-

на ( 20 нг/дл) доля больных, не достигших кастра-

ционных показателей андрогенов на фоне терапии

препаратами данной группы, возрастает до 13−38%

[11−15]. В начале лечения традиционными формами

агонистов ЛГРГ, в том числе микросферическими

формами лейпрорелина, в 0−12,5% случаев отмечают

транзиторное повышение уровня тестостерона и обу-

словленное им усиление интенсивности симптомов

заболевания (феномен вспышки), а в 0−10% случаев

на фоне продолжающейся длительной терапии реги-

стрируют так называемые мини-вспышки (кратков-

ременное повышение уровня тестостерона) [16, 17].

Значение их неизвестно, однако можно предполо-

жить возможность неблагоприятного влияния таких

вспышек на качество жизни пациентов, имеющих

клинические проявления заболевания. Все перечис-

ленное выше свидетельствует о том, что традицион-

ные аналоги ЛГРГ часто не способны обеспечить и

поддержать тестостерон на уровне, сравнимом с кон-

центрацией андрогенов после выполнения хирурги-

ческой кастрации.

По данным клинических исследований, Элигард −

единственный препарат, который приводит к стойко-

му снижению концентрации тестостерона до уровня,

сравнимого с хирургической кастрацией, как при ис-

пользовании 1- [18] и 3- [19], так и в случае примене-

ния 6-месячной [5] депо-форм. Медиана уровня те-

стостерона через 6 мес лечения Элигардом составляет

6,1±0,4; 10,1±0,7 и 10,4±0,53 нг/дл для дозировок 7,5;

22,5 и 45 мг соответственно. Одно- и 3-месячная депо-

формы препарата позволяют добиться концентрации

тестостерона 50 нг/дл у 100%, а 6-месячная – у 99%

больных. При использовании пограничного значения

уровня тестостерона 20 нг/дл кастрационные значения

регистрируют у 98, 94 и 88% пациентов, получавших 1-,

3- и 6-месячное депо Элигард соответственно. Фено-

мен вспышки отсутствовал при назначении Элигарда

в дозе 7,5 мг и отмечен лишь у 1% больных, получав-

ших препарат в дозировках 22,5 и 45 мг. Возникнове-

ния мини-вспышек на фоне длительного применения

данного препарата не наблюдалось. Отсутствие подъ-

емов концентрации тестостерона в начале и во время

терапии Элигардом может быть объяснено тем, что при

использовании системы доставки Атригель за единицу

времени высвобождается доза лейпрорелина в 2 раза

превосходящая таковую при введении микросфериче-

ской формы этого агониста ЛГРГ [5, 18, 19] (табл. 1).

Эффективность Элигарда при РПЖЛейпрорелина ацетат – хорошо изученный пре-

парат, появившийся на фармацевтическом рынке в

1984 г. В ряде исследований продемонстрирована вы-

сокая эффективность использования лейпрорелина у

больных распространенным РПЖ в виде монотера-

пии [20−23], в составе МАБ в постоянном [20, 23] и

интермиттирующем [24] режимах (табл. 2).

Эффективность 1-, 3- и 6-месячной депо-форм

лейпрорелина с системой доставки Атригель (Эли-

гард) доказана в кинических испытаниях. В открытое

многоцентровое исследование R. Perez-Marreno и со-

авт. [18] вошли 120 больных распространенным РПЖ,

которым назначали подкожные инъекции Элигарда в

дозе 7,5 мг 1 раз в 28 дней в течение 6 мес. На фоне

проводившегося лечения не отмечено увеличения ча-

стоты клинических проявлений заболевания, а также

значимых изменений соматического статуса. За 6 мес

медиана концентрации ПСА в группе снизилась с

32,9 (0,1−639,1) до 3,2 (0,2−93,2) нг/мл, средний уро-

вень кислой фосфатазы в процентном отношении к

норме упал со 140 до 39%.

В открытое несравнительное многоцентровое ис-

следование, проведенное F.M. Chu и соавт. [19], вош-

ли 117 больных распространенным РПЖ, которым

в течение 6 мес выполняли подкожные инъекции

Элигарда в дозе 22,5 мг каждые 3 мес. На фоне тера-

пии не зарегистрировано увеличения частоты воз-

никновения боли в костях, боли при мочеиспуска-

нии и затруднения мочеиспускания. Соматический

статус в группе не изменился. Через 6 мес медиана

ПСА достоверно снизилась по сравнению с исхо-

Концентрация тестостерона, нг/дл

Традиционные агонисты ЛГРГ, %

Элигард, %

7,5 мг 22,5 мг 45 мг

> 50 2–17 0 0 1

> 20 13–38 2 6 12

> 50 после

первой инъекции 0–12,5 0 1 1

> 50 на фоне

лечения0–10 0 0 0

Таблица 1. Снижение концентрации тестостерона и ее поддержание при использовании традиционных агонистов ЛГРГ и Элигарда


75


дным уровнем с 86,4±48,8 до 1,7±0,5 нг/мл. Средняя

концентрация кислой фосфатазы за время лечения

уменьшилась на 15% (с 5,7±1,8 до 4,8±0,1 МЕ).

В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН Элигард в дозе

22,5 мг 1 раз в 3 мес подкожно получали 38 пациентов

с диссеминированным РПЖ. Ни в одном наблюде-

нии не зарегистрировано увеличения интенсивности

клинических проявлений заболевания и изменения

соматического статуса на фоне терапии. Снижение

концентрации ПСА после первой инъекции отмече-

но во всех случаях; уровень маркера уменьшился на

96,7%.

Открытое многоцентровое исследование

E.D. Crawford и соавт. [5] включало 111 пациентов,

страдающих распространенным РПЖ. Всем боль-

ным назначали Элигард в дозе 45 мг 1 раз в полгода

в течение 12 мес. По истечении года терапии медиа-

на концентрации ПСА в группе уменьшилась на 97%

(с 39,8±21,5 до 1,2±0,3 нг/мл).

Лейпрорелина ацетат не уступает другим видам терапии в отношении снижения уровня тестостерона

В ряде исследований проведено сравнение непо-

средственных и отдаленных результатов применения

лейпрорелина ацетата и других методов кастрацион-

ной терапии. Группа исследования леупролида (The

Leuprolide Study Group, 1984) провела сравнитель-

ный анализ эффективности и безопасности исполь-

зования лейпрорелина (n=98) и диэтилстилбэстрола

(n=101) у больных диссеминированным РПЖ, не по-

лучавших предшествующего лечения. Частота дости-

жения объективных ответов (86 и 85% соответствен-

но) и 1-летняя выживаемость (87 и 78%) в группах

достоверно не различались. Отмечено достоверное

увеличение частоты развития осложнений среди

больных, получавших эстрогены [25].

В настоящее время завершено несколько про-

токолов, в которых сравнивали эффективность лей-

прорелина ацетата и антагониста ЛГРГ абареликса.

В рандомизированном исследовании D. McLeod и

соавт. [26], включавшем 271 больного распространен-

ным РПЖ, проведен сравнительный анализ результа-

тов осуществления медикаментозной кастрации лей-

прорелина ацетатом (n=91) и абареликсом (n=180).

Установлено, что абареликс закономерно быстрее вы-

зывает снижение концентрации сывороточного тесто-

стерона до кастрационного уровня за счет отсутствия

эффекта вспышки, индуцированного инициальной

гиперандрогенэмией. Оба препарата позволяют до-

стичь и поддерживать кастрационную концентрацию

тестостерона у 90% пациентов при сроке наблюде-

ния 12 нед. J. Trachtenberg и соавт. [27], сравнивавшие

эффективность использования лейпрорелина ацета-

та и абареликса у 255 пациентов с РПЖ, не выявили

различий между препаратами в отношении снижения

концентраций ПСА и сывороточного тестостерона

при меньшей скорости уменьшения уровня андроге-

нов в группе, получавшей агонист ЛГРГ.

В многоцентровых рандомизированных исследова-

ниях доказана одинаковая эффективность применения

медикаментозной кастрации, выполненной с исполь-

зованием всех аналогов ЛГРГ, в том числе лейпрорели-

на, и двусторонней орхиэктомии. Частота достижения

объективных ответов в группах составила 82 и 77%, вре-

мя до прогрессирования – 52 и 53 нед, медиана выживае-

мости – 119 и 136 нед соответственно [28].

В метаанализе, выполненном J. Seidenfeld [29]

и включившем данные 1908 больных РПЖ из 10 ис-

следований (в том числе 1 серии наблюдений, в ко-

торой применяли лейпрорелина ацетат), выявлено,

что различия в показателях общей и беспрогрес-

сивной выживаемости при использовании хирур-

гической кастрации, медикаментозной кастрации

эстрогенами или агонистами ЛГРГ отсутствуют. При

сравнении эффективности применения лейпроре-

лина ацетата и выполнения двусторонней орхиэк-

томии отношение рисков составило 1,0994 (довери-

тельный интервал 0,207–5,835). Также не выявлено

разницы результатов лечения в зависимости от вида

применявшегося агониста ЛГРГ (лейпрорелин, бу-

серелин, гозерелин).

Автор, годЧисло

больныхРежим

Объекти-вный ответ на лечение,

%

Медиана общей

выживае-мости, мес

R. Sharifi,

M. Soloway 1990

[23]

56

Монотерапия

(7,5 мг 1 раз

в 28 дней)

81 −

W. Bischoff,

1990 [21]190


(3,75 или 7,5 мг

1 раз в 28 дней)

84,1 25,3

E.D. Crawford

и соавт., 1990

[22]

300


(3,75 мг 1 раз

в 28 дней)− 27,9

E. Kienle,

G. Lubben, 1996

[20]

102


(3,75 мг 1 раз

в 28 дней)

94,1 42,5

E.D. Crawford

и соавт., 1990

[22]

303

МАБ,

постоянный режим

(лейпрорелин

3,75 мг 1 раз в 28

дней + флутамид

750 мг/сут)

− 35

E. Kienle,

G. Lubben, 1996

[20]

71

МАБ,

постоянный режим

(лейпрорелин

3,75 мг 1 раз в 28

дней + флутамид

750 мг/сут)

94,4 33

Таблица 2. Эффективность применения лейпрорелина ацетата при распространенном РПЖ [20−25]


76


терапии, не зарегистрировано. Побочные эффекты,

наблюдаемые при использовании Элигарда, в основ-

ном были обусловлены фармакологическим действи-

ем препарата и свойственны группе агонистов ЛГРГ.

Наиболее распространенными осложнениями явля-

лись приливы и транзиторный дискомфорт в месте

инъекции. Кроме того, у ряда больных наблюдались

недомогание и слабость, атрофия яичек и гинекома-

стия. Большинство побочных эффектов имели сла-

бую или умеренную степень выраженности и удо-

влетворительно переносились больными (табл. 3)

[5, 18, 19].

ЗаключениеЭлигард (лейпрорелина ацетат, система достав-

ки Атригель) – синтетический аналог ЛГРГ, вызы-

вающий быстрое снижение уровня тестостерона до

концентрации, сравнимой с таковой после осущест-

вления хирургической кастрации. Элигард продемон-

стрировал значительное преимущество в отношении

глубины андрогенной супрессии, а также частоты

транзиторных повышений уровня тестостерона в на-

чале и на фоне лечения по сравнению с другими ана-

логами ЛГРГ, в том числе с препаратами лейпрорели-

на с микросферической системой доставки. Элигард

доступен в виде 1-, 3- и 6-месячной депо-форм, что

предоставляет возможность гибкого подхода к инди-

видуальному формированию режима терапии; про-

лонгированная 6-месячная форма препарата позво-

ляет сократить частоту визитов к врачу до 2 раз в год и

уменьшить риск возникновения постинъекционных

осложнений. Эффективность Элигарда как минимум

не уступает другим методам кастрационной терапии.

Лечение Элигардом ассоциировано с низкой часто-

той развития побочных эффектов и хорошо перено-

сится больными.

Побочный эффектЭлигард, %

7,5 мг 22,5 мг 45 мг

Приливы:

слабая степень

умеренная степень

тяжелая степень

44,2

11,7

0,8

48,7

10,3

0

33,3

24,3

0

Слабость/недомогание:




3,3

0

0

6

0

0

7,2

4,5

0

Тошнота/рвота:




0

0

0

2,6

0,9

0

0

0

0

Головокружение:




3,3

0

0

3,3

0

0

0

0

0

Атрофия яичек:




4,2

0,8

0

1,7

0

0

5,4

0

0

Снижение либидо:




0

0

0,8

0,9

0

0

0

0

0

Гинекомастия:




0,8

0,8

0

0,9

0

0

3,6

0

0

Таблица 3. Побочные эффекты Элигарда

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика

злокачественных новообразований в России

и странах СНГ в 2007 году. М., 2009.

2. Heidenreich A., Aus G., Bolla M. et al.

EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol

2008;53:68–80.

3. Chrisp P., Sorkin E.M. Leuprorelin: a review of

its pharmacology and therapeutic use in prostatic

disorders. Drugs Aging 1991;1:487–509.

4. Perez-Marrero R., Tyler R.C. A subcutaneous

delivery system for the extended release

of leuprolide acetate for the treatment of

prostate cancer. Expert Opin Pharmacother

2004;5(2):447–57.

5. Crawford E.D., Sartor O., Chu F. et al.

A 12-month clinical study of LA-2585 (45.0 mg):

a new 6-month subcutaneous delivery system for

leuprolide acetate for the treatment of prostate

cancer. J Urol 2006;175:533–6.

6. Schulman C. Assessing the attitudes to prostate

cancer treatment among European male patients.

BJU Int 2007;100(Suppl. 1):6–11.

7. Painter M.R. Reimbursement issues with

hormonal therapies for prostate cancer. Rev Urol

2005;7:44–7.

8. Berges R. Eligard: pharmacokinetics, effect on

testosterone and PSA levels and tolerability. Eur

Urol Suppl 2005;4:20–5.

9. Oefelein M.G., Feng A., Scolieri M.J. et al.

Reassessment of the definition of castrate levels

of testosterone: implications for clinical decision

making. Urology 2000;56:1021–4.

10. Lin B.J., Chen K.K., Chen M.T., Chang L.S.

The time for serum testosterone to reach castrate

level after bilateral orchidectomy or oral estrogen

in the management ofmetastatic prostatic cancer.

Urology 1994;43:834–7.

11. Oefelein M.G., Cornum R. Failure to achieve

castrate levels of testosterone during luteinizing

hormone releasing hormone agonist therapy:

the case for monitoring serum testosterone

and a treatment decision algorithm. J Urol

2000;164:726–9.

12. McLeod D., Zinner N., Tomera K. et al.

A phase 3, multicenter, open-label, randomized

study of abarelix versus leuprolide acetate in men

with prostate cancer. Urology 2001;58:756–61.

13. Esquena S., Abascal J.M., Trilla E., Morote

J. Failure of luteinising hormonal releasing

hormonal agonist therapy to achieve castration.

Does it exist? Eur Urol Suppl 2004;3:57;


Безопасность и переносимость ЭлигардаВ завершенных клинических испытаниях при-

менение Элигарда не приводило к возникновению

серьезных побочных эффектов и смерти. Отказов от

лечения, обусловленных появлением осложнений


77

44 ’ 2 0 1 0Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак яичка

abstr 218.

14. Wechsel H.W., Zerbib M., Pagano F.,

Coptcoat M.J. Randomized open labelled

comparative study of the efficacy, safety and

tolerability of leuprorelin acetate 1M and 3M

depot in patients with advanced prostatic cancer.

Eur Urol 1996;30(suppl 1):7–14.

15. Kawakami J., Morales A. A comprehensive

hormonal evaluation in patients with cancer

of the prostate on androgen suppression with

LHRH agonists. J Urol 2002;167(suppl 4):288.

16. Zinner N.R., Bidair M., Centeno A.,

Tomera K. Similar frequency of testosterone

surge after repeat injections of goserelin (Zoladex)

3.6 mg and 10.8 mg: results of a randomized

open-label trial. Urology 2004;64:1177–81.

17. Sharifi R., Browneller R. Serum testosterone

suppression and potential for agonistic

stimulation during chronic treatment with

monthly and 3-month depot formulations of

leuprolide acetate for advanced prostate cancer.

J Urol 2002;168:1001–4.

18. Perez-Marreno R., Chu F.M., Gleason D.

et al. A six-month, open-label study assessing

a new formulation of leuprolide 7.5 mg for

suppression of testosterone in patients with

prostate cancer. Clin Ther 2002;24:1902–14.

19. Chu F.M., Jayson M., Dineen M.K. et al.

A clinical study of 22.5 mg. La-2550: a new

subcutaneous depot delivery system for leuprolide

acetate for the treatment of prostate cancer.

J Urol 2002;168:1199–203.

20. Kienle E., Lubben G. Efficacy and safety of

leuprorein depot for prostate cancer. Urol Int

1996;56 (Suppl 1):23–30.

21. Bischoff W., German Leuprorelin Study

Group. 3.75 and 7.5 mg leuprorelin acetate depot

in the treatment of advanced prostate cancer:

preliminary report. J Int Med Res 1990;18(Suppl

1):103–13.

22. Crawford E.D., Blumenstein B.A., Goodman

P.J. et al. Leuprolide with and without flutamide

in advanced prostate cancer. Cancer 1990;66(5

Suppl):1039–44.

23. Sharifi R., Soloway M. Clinical study of

leuprolide depot formulation in the treatment of

advanced prostate cancer. J Urol 1990;143(1):

68–71.

24. Sato K., Akakura S., Isaka H. et al.

Intermittent androgen suppression for locally

advanced and metastatic prostate cancer:

Preliminary report of a prospective multicenter

study. Urology 2004;64(2):341–5.

25. Heyns C.F., Simonin M.P., Grosgurin P. et al.

For the South African Triptorelin Study Group.

Comparative efficacy of triptorelin pamoate and

leuprolide acetate in men with advanced prostate

cancer. BJU Int 2003;92(3):226–31.

26. McLeod D., Zinner N., Tomera K. et al.

Aberalix Study Group. A phase 3, multicenter,

open-label, randomized study of abarelix versus

leuprolide acetate in men with prostate cancer.

Urology 2001;58:756–61.

27. Trachtenberg J., Gittleman M.,

Steidle C. et al. A phase 3, multicenter, open

label, randomized study of abarelix versus

leuprolide plus daily antiandrogen in men with

prostate cancer. J Urol 2002;167(4):1670–4.

28. Parmar H., Lightman S.L., Allen L. et al.

Randomised controlled study of orchidectomy

vs. long-acting D-Trp-6-LHRH microcapsules

in advanced prostatic carcinoma. Lancet

1985;2:1201–5.

29. Jerome S., David J. Samson D.J.,

Hasselblad V. et al. Single-therapy androgen

suppression in men with advanced prostate

cancer: a systematic review and meta-analysis.

Ann Intern Med 2000;132:566–77.

30. Аbbou C.C., Lucas C., Leblanc V. Tolerance

and clinical and biological responses during

the first 6 months of treatment with 1-month

sustained release LHRH agonists leuprolerin and

triptolerin in patients with metastatic prostate

cancer. Prog Urol 1997;7(6):984–95.

Диагностика и лечение опухолей яичка у детей

М.А. РохоевКафедра детской онкологии ГОУ ДПО РМАПО

Контакты: Магомед Ахмадулаевич Рохоев [email protected]

Диагностика и лечение опухолей яичка у детей традиционно сопряжена со сложностями, обусловленными редкостью заболевания,

необходимостью выбора правильной тактики диагностики, адекватного оперативного вмешательства и последующего лечения.

В детском возрасте в мировой практике опухоли яичка представлены в виде описания отдельных случаев, при этом обращает на

себя внимание отсутствие единой программы диагностики и лечения. За прошедшие десятилетия опухоли яичка у детей стали

моделью курабельности злокачественной опухоли, главным фактором которой является высокая чувствительность к различным

химиотерапевтическим препаратам, в частности к цисплатину. Выбор оптимального вида лечения бывает затруднен, особенно

на ранних стадиях заболевания, а также при распространенных процессах и рецидивах. По этой причине пациенты не всегда

получают медицинскую помощь в оптимальном объеме.

Ключевые слова: дети, яичко, герминогенная опухоль

Testicular tumors in children: diagnosis and treatment

M.A. Rokhoyev Department of Pediatric Oncology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education

The diagnosis and treatment of testicular tumors in children are customarily associated with the difficulties caused by the rarity of the disease,

the necessity of choosing a correct tactic for its diagnosis, adequate surgical intervention, and further treatment. Childhood testicular tumors

are globally described as sporadic cases; the fact that there is no unique diagnosis and treatment program is noteworthy. In the past decades,


78

44 ’ 2 0 1 0 Диагностика и лечение опухолей мочеполовой системы. Рак яичка

ВведениеЗлокачественные опухоли яичка (ЗОЯ) являются срав-

нительно редкими. Частота встречаемости ЗОЯ у детей со-

ставляет 0,5−2% [1–3]. На сегодняшний день нет единого

мнения о частоте развития ЗОЯ и доброкачественных

новообразований яичка у детей. Многие отечественные и

зарубежные авторы указывают на преобладание в детском

возрасте доброкачественных опухолей [1, 4, 5].

Однако ряд исследователей считают ЗОЯ у детей

превалирующими и достигающими 83,6% среди всех за-

болеваний органа [5, 7]. У детей и взрослых преобладают

герминогенные опухоли яичка (ГОЯ) [8–14]. У взрослых

мужчин они представлены семиномами, возникновение

которых крайне редко наблюдается у детей и подростков

[5, 7, 15]. В детском возрасте наиболее часто возникают

опухоли желточного мешка (ОЖМ) – 40–70% случаев,

тератомы – 23%, ГОЯ сложного строения – 15% [5, 6,

15–18]. У детей прослеживается определенная зависи-

мость между возрастом и гистологическим строением

опухоли: ОЖМ и зрелую тератому диагностируют пре-

имущественно в возрасте до 3 лет [6], возникновение

эмбриональной рабдомиосаркомы (РМС) и семиномы

характерно для более старшего возраста [2].

Эпидемиология ГОЯ изучена наиболее подробно.

Существуют заметные различия в частоте заболеваемо-

сти опухолями яичка в различных странах. Патология

чаще встречается у молодых мужчин белой расы, реже –

среди афроамериканцев и лиц азиатского происхожде-

ния (табл. 1).

Существование различий в заболеваемости меж-

ду расовыми группами, особенно в пределах одной

географической зоны, подтверждает возможный

этиогенетический компонент. В литературе имеются

данные о возможности рецессивного наследования

заболевания [19, 20]. Часто встречаются семейные

случаи, возникающие, вероятно, вследствие наличия

одного доминантного гена с небольшой пенетрант-

ностью [7]. Вероятность заболевания раком яичка

(РЯ) для отцов и сыновей больных опухолью яичка в

2–4 раза выше, чем в обычной мужской популяции, а

для братьев – выше приблизительно в 8–10 раз [21].

Крипторхизм является наиболее изученным факто-

ром риска возникновения РЯ, при этом риск разви-

тия болезни увеличивается приблизительно в 5 раз

при одностороннем и более чем в 10 раз – при дву-

стороннем неопущении [5].

Т.Л. Зухубая [6] обращает внимание на сочета-

ние опухоли яичек с некоторыми пороками разви-

тия: пахово-мошоночной грыжей, водянкой яичка,

гипоспадией, ребром Люшка. Существует мнение,

что опухоли яичек чаще возникают после получения

травм.

Морфологическая структура опухолей яичка

крайне разнообразна, о чем свидетельствует сложная

морфологическая классификация, постоянно пересма-

триваемая и дополняемая.

ГОЯ возникают из примордиальной герминогенной

клетки – стволовой клетки, предшественницы спермато-

гоний [16]. Эта клетка может подвергнуться неопласти-

ческой трансформации, возникающей на пути миграции

между зоной желточного мешка и эмбриональным уро-

генитальным гребнем или в эктопическом неопустив-

шемся яичке. Примордиальные герминогенные клетки

формируются из эндодермы желточного мешка на 4–6-й

неделях внутриутробного развития и начинают ми-

грировать в развивающийся эмбрион посредством

проникновения сквозь дорсальную брыжейку задней

кишки в урогенитальный гребень [7, 16]. Последний

в дальнейшем разделяется на медиальную (гениталь-

ную) и латеральную (мезонефральную) части и рас-

полагается от СVI до SII. Длительная персистенция

каудальной части урогенитального гребня способ-

ствует отделению некоторых примордиальных герми-

ногенных клеток. Из них могут возникать тератомы

малого таза, крестцово-копчиковой и забрюшинной

областей. Расположение опухоли вдоль срединной

линии тела свидетельствует в пользу происхождения

Страна Заболеваемость ГОЯ, %

Шотландия 5,8

Великобритания и Уэльс 4,7

Канада 3,9

Финляндия 2,4

Израиль (нееврейское население) 0,9

США (белая раса) 5,4

Нидерланды 4,0

Израиль (еврейское население) 3,0

Испания 1,8

США (черная раса) 0,8

Таблица 1. Приблизительная структура заболеваемости ГОЯ на 100 тыс. населения в различных странах

testicular tumors in children have become a model of curability of malignancy, the major factor of which is its high susceptibility to various

chemotherapeutic agents, cisplatin in particular. It is difficult to choose the optimal treatment particularly at the early stages of the disease and

in disseminated processes and recurrences. That is why the patients do not always receive optimal medical care.

Key words: children, testis, germinal tumor


79


из примордиальных герминогенных клеток, оседаю-

щих на протяжении пути миграции [16].

ГОЯ обычно представлены 6 морфологическими

видами, 5 из которых включают семиному, хориокарци-

ному, ОЖМ (опухоль энтодермального синуса), эмбрио-

нальную карциному (эмбриональный рак), тератомы

(доброкачественные и злокачественные) и встречаются

у молодых мужчин, а 1 тип – сперматогенные (сперма-

тоцитные) семиномы – отмечают преимущественно у

пациентов пожилого возраста.

Карцинома in situ (CIS) представляет собой герми-

ногенные клетки с обильно вакуолизированной цито-

плазмой и большим, неправильной формы ядром, рас-

положенные в семенных канальцах. Цитоплазма клеток

содержит гликоген и дает положительную реакцию с

антителами к плацентарной щелочной фосфатазе – ЩФ

(PLAP). CIS не имеет характерных симптомов и не мо-

жет быть выявлена в ходе клинического обследования.

Единственным методом диагностики CIS является ги-

стологическое исследование опухоли, полученной в ре-

зультате выполнения биопсии или орхиэктомии.

ОЖМ (опухоль энтодермального синуса) пред-

ставлена скоплением слабо вакуолизированных клеток

с формированием анастомозирующих тубоацинарных

структур, симулирующих желточный мешок, аллантоис

и экстраэмбриональную мезенхиму.

Тератомы обычно состоят из нескольких типов тка-

ней, представляющих различные герминогенные слои:

эндодерму, мезодерму и эктодерму.

Зрелая тератома состоит только из хорошо диффе-

ренцированных зрелых тканей.

Незрелая тератома – опухоль, представленная не

полностью дифференцированными незрелыми или эм-

бриональными тканями. Обычно ее компонентами явля-

ются незрелые элементы мезенхимы, хряща, фетальной

эктодермы, мукозные железы эмбриона. Митотическая

активность данной опухоли может быть высокой.

Разница в прогнозе и лечении повлекла за собой не-

обходимость разделения ГОЯ на семиномные и несе-

миномные. Семиномы имеют четкую и относительно

гомогенную морфологию. Несеминомные опухоли харак-

теризуются разнообразной морфологией, имеют призна-

ки эмбриональных клеток и симулируют картину иска-

женного гистиогенеза тканей и клеток у эмбриона [7, 16].

РМС яичка преобладают у детей и молодых мужчин

(в 81% случаев возраст пациентов не превышает 20 лет)

[22]. Это наиболее распространенная негерминоген-

ная опухоль области мошонки, встречающаяся у детей

и подростков. РМС яичка развивается из эмбриональ-

ных зачатков мышечной ткани (примитивных рабдо-

миобластов) или клеток мезенхимального типа, что,

по-видимому, обусловлено наличием дисэмбриоплазий.

Это единственная опухоль в детской практике, которая

может иметь любую локализацию за исключением цен-

тральной нервной системы [23]. Предполагается, что ис-

точником развития эктопических РМС (т. е. опухолей,

встречающихся там, где нет поперечно-полосатой му-

скулатуры) являются клетки, «отказавшиеся» по какой-

либо причине от участия в нормальном онтогенезе на

одной из стадий эмбрионального развития еще до до-

стижения ими зрелого, дифференцированного состоя-

ния. O. Cakmak и соавт. сообщают о случае неонатальной

РМС, возникновение которой было ассоциировано с

гипоспадией. Паратестикулярные РМС представлены

эмбриональным и, крайне редко, альвеолярным вариан-

тами и наблюдаются преимущественно в детском и под-

ростковом возрасте [22].

Опухоли, возникающие из стромы гонад – произ-

водных клеток Лейдига и Сертоли, клеток гранулезы

(theca) – встречаются редко и составляют 31,9% среди

всех не-ГОЯ [22]. Критерием злокачественности служит

наличие ингибина, метастазов, инвазии в сосуды и об-

ширных зон некроза [22].

Приблизительно 1–3% всех опухолей яичка разви-

ваются из клеток Лейдига, которые располагаются в ин-

терстиции между извитыми канальцами и синтезируют

андрогены [14, 22].

Опухоли, возникающие из клеток Сертоли, крайне

редко встречаются в детском возрасте (1,3% случаев всех

опухолей яичка) [24]. Клетки Сертоли отвечают за мета-

болическую и структурную поддержку развивающихся

сперматозоидов: фагоцитоз избыточной цитоплазмы

сперматид, синтез связывающего андрогены белка и

трансформацию тестостерона в эстрогены [7].

К образованиям лимфоидной и гемопоэтической

природы относят лимфомы, плазмоцитомы, лейкоз.

При лимфомах (как правило, это В-клеточные вариан-

ты) происходит межканальцевая инфильтрация, реже

(в 30% наблюдений) в процесс вовлекаются извитые ка-

нальцы. Часто процесс выходит за пределы яичка. Лим-

фогранулематоз крайне редко поражает тестикулы.

Самой агрессивной патологией, характеризующейся

неблагоприятным прогнозом, является десмопластиче-

ская мелкокруглоклеточная опухоль. Она развивается в

оболочках придатка и яичка и аналогична по характери-

стикам опухолям перитонеума.

Данные о вторичных (метастатических) опухолях

яичка единичны [25]. Имеются ссылки на возможность

метастазирования нефробластомы в тестикулярную

ткань [15, 17].

Определение стадии болезни в настоящее время осу-

ществляется в соответствии с рекомендованной UICC

TNM Классификацией злокачественных опухолей (7-е

издание, 2010). Классификация основана на самом низ-

ком значении маркеров, зафиксированном после удале-

ния опухоли яичка.

Для несеминомных ГОЯ предусмотрено 3 груп-

пы – хорошего, промежуточного и плохого прогноза;

для семином – только 2 – хорошего и промежуточного

прогноза. Для больных семиномой выделение группы


80


с плохим прогнозом классификация International Germ

Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG) не предусма-

тривает (табл. 2).

Клиническая картинаНаиболее распространенными симптомами опухо-

лей яичка в любом возрасте являются увеличение мошон-

ки или наличие в ней дополнительного пальпируемого

образования (79–82% случаев [4–6]). При опухолевом

процессе определяются неоднородная консистенция

яичка, неровная его поверхность [3]. Консистенция опу-

холи может быть различной – плотноэластической или

плотно-бугристой. В редких случаях новообразование

состоит из нескольких узлов [6]. Ряд авторов отмечают

более частое поражение правого яичка [5].

Боль в мошонке (тупая или острая) возникает позд-

но, в далеко зашедших случаях при прорастании сероз-

ной оболочки или инфаркте опухоли [4]. Обычно опу-

холь определяется как участок уплотнения ткани яичка

и на начальных стадиях болей не вызывает.

Проявления общего опухолевого симптомоком-

плекса (снижение аппетита, массы тела, бледность, по-

вышение температуры и т. д.) характерны для диссеми-

нации процесса [2, 6].

При осмотре больного следует обращать внимание

на тип оволосения, характер распределения жировой

клетчатки, размеры грудных желез и степень развития

наружных половых органов. Наличие признаков раннего

полового созревания у детей или феминизации у взрос-

лых может быть симптомом возникновения не-ГОЯ [16].

Увеличение живота в объеме связано с асцитом/по-

ражением забрюшинных ЛУ. Могут присутствовать жа-

лобы на гинекомастию, наличие патологических масс в

орбите [26]. По мере роста опухоли появляется асимме-

трия мошонки, яичко и его придаток сливаются в еди-

ный конгломерат, граница между ними стирается.

Опухоль может развиваться на фоне скопления жид-

кости в оболочках яичка. В связи с этим выявление при-

знаков гидроцеле (например, по результатам диафано-

скопии) не исключает диагноз новообразования.

Диагностика опухолей яичкаПри обследовании детей с опухолями яичка

для оценки распространенности процесса необ-

ходимо определение опухолевых маркеров и вы-

полнение ультразвукового (УЗИ) и компьютерно-

томографического (КТ) исследований (табл. 3).

Исключительно важный вклад в диагностику и

стадирование ГОЯ вносит исследование сывороточ-

ных маркеров – АФП, бета-субъединицы ХГ и ЛДГ.

P. Albers и соавт. [27] рекомендуют определять уро-

вень этих маркеров перед осуществлением орхо-

фуникулэктомии (ОФЭ) и затем еженедельно после

ее выполнения вплоть до нормализации показателей.

В норме уровень ЛДГ сыворотки крови коле-

блется в пределах 90–280 МЕ/л. Считается, что чув-

ствительность и специфичность маркера для опухо-

лей яичка невысока. В качестве реального признака

наличия опухоли можно рассматривать повышение

концентрации ЛДГ в сыворотке крови >2000 МЕ/л.

Несеминомные опухоли Семинома

Хороший прогноз при наличии всех признаков

Опухоль яичка/внегонадная забрюшинная

Метастазы в ЛУ и/или легкие

AФП < 1000 нг/мл, ХГ < 5000 ЕД/л

ЛДГ < 1,5 верхней границы нормы 56% больных

5-летняя выживаемость – 92%

Умеренный прогноз при наличии всех признаков

Опухоль яичка/внегонадная

забрюшинная

Метастазы в ЛУ и/или легкие

AФП > 1000 и < 10 000 нг/мл

или

ХГ > 5000 и < 50 000 ЕД/л или

ЛДГ > 1,5 и < 10 верхней

границы нормы

28% больных


Любая локализация первичной

опухоли

Метастазы в печень, кости,

головной мозг

Нормальный уровень АФП

Любой уровень ХГ

Любой уровень ЛДГ

10% больных


Плохой прогноз при наличии хотя бы одного признака

Внегонадная опухоль

средостения

Метастазы в печень, кости,

головной мозг

АФП > 10 000 нг/мл или

ХГ > 50 000 ЕД/л или

ЛДГ > 10 верхней границы

нормы

16% больных


Больные семиномой не

подпадают под понятие

плохого прогноза

Таблица 2. Определение прогноза (классификация IGCCCG)

Примечание. ЛУ – лимфатические узлы, АФП – α-фетопротеин,

ХГ – хорионический гонадотропин, ЛДГ – лактатдегидрогеназа.

Таблица 3. Диагностика опухолей яичка

Вид диагностики Примечание

УЗИ мошонки (датчик 7,5 MГц)Рентгенография органов грудной клеткиКТ органов брюшной полости и малого тазаКТ органов грудной клетки

МРТ* органов грудной клетки и брюшной полости

КТ либо МРТ (предпочтительнее) головного мозга

Радиоизотопное исследование костей скелета

Не обязательно при I стадии семиномыТолько при наличии противопоказаний к проведению КТ (непереносимость контраста)Только при промежуточном или неблагоприятном прогнозе либо при наличии соответствующих симптомов

Только при повышенном уровне ЩФ либо при наличии соответствующих симптомов

Примечание. *МРТ – магнитно-резонансная томография.


81


Уровень фермента отражает степень деструкции тка-

ней, пропорционален массе новообразования и мо-

жет быть использован для прогнозирования течения

болезни [27, 28].

Дополнительные анализы – исследование уровней

нейронспецифической енолазы (NSE) и PLAP [27].

Диагностика опухолей яичка связана с поиском но-

вых маркеров. У взрослых R.T. Oliver указывает на значе-

ние маркеров FGF4, CD30 и OCT-4, которые позволяют

определять степень злокачественности опухолей (семи-

номных и несеминомных) и избегать неоправданного ис-

пользования химиотерапии (ХТ).

Наиболее заметная роль в диагностике опухолей

яичка и оценке степени распространения процесса при-

надлежит УЗИ, выполнение которого считается обяза-

тельным во всех случаях [6]. Адекватное стадирование

процесса с помощью УЗИ является затруднительным в

связи с невозможностью осуществления четкой визуали-

зации белочной оболочки яичка [28].

МРТ мошонки при опухолях яичка демонстри-

рует чувствительность и специфичность, прибли-

жающиеся к 95–100%. Несмотря на то что КТ счи-

тается методом выбора в диагностике забрюшинных

метастазов, исследование не позволяет достоверно

дифференцировать резидуальную опухолевую ткань

после проведения ХТ и фиброзно-некротические

массы. Отсутствие патологических изменений, по

данным КТ, не дает оснований судить о полном из-

лечении [29]. МРТ, по мнению большинства исследо-

вателей, не продемонстрировала существенных пре-

имуществ перед КТ в оценке состояния пораженных

ЛУ и, как правило, может не выполняться [28, 29].

Немаловажную роль в диагностике опухоли яич-

ка играет цитологическое исследование. Выполнение

пункционной биопсии образования с последующим

проведением цитологического исследования по-

зволяет на раннем этапе морфологически верифи-

цировать опухоль, что необходимо для правильного

выбора метода лечения и объема оперативного вме-

шательства. Следует отметить, что осуществление

пункционной биопсии с последующим выполнением

цитологического исследования более оправдано при

диссеминированном опухолевом процессе, посколь-

ку рекомендации Европейской ассоциации урологов

(2005) допускают в исключительных случаях при на-

личии диссеминированного опухолевого процесса и

угрожающих жизни метастазов начинать лечение с

проведения упреждающей ХТ [27].

Для определения объема хирургического лечения

в целях уменьшения числа осложнений рекомендуется

по возможности выполнять биопсию верхнего полюса

яичка. Биопсию яичка следует осуществлять по его ла-

теральной поверхности, а разрез белочной оболочки – в

поперечном направлении, что позволяет предотвратить

повреждение субкапсулярных сосудов [30].

ОФЭ выполняют как первый этап лечения. При

нормальном уровне опухолевых маркеров и малень-

кой опухоли яичка необходимо выполнение сроч-

ной интраоперационной биопсии для определения

объема оперативного вмешательства (при доброка-

чественной опухоли можно ограничиться резекцией

яичка). У больных, находящихся в тяжелом состоя-

нии, обусловленном возникновением обширного ме-

тастатического процесса, а также при высоком уровне

АФП или ХГ показано проведение ХТ, а по ее оконча-

нии – и ОФЭ. Практически все исследователи одно-

значно рекомендуют выполнять операцию только из

пахового доступа с осуществлением лигирования и

пересечения семенного канатика на уровне внутрен-

него отверстия пахового канала [28, 29].

Заключение патоморфолога должно содержать

детальное описание макроскопической картины

яичка, его придатка, оболочек и семенного канати-

ка с обязательным указанием стороны поражения,

размеров яичка и максимального диаметра опухоли.

F.K. Mostofi и I.A. Sesterhenn подчеркивают, что ма-

кропрепарат не должен уничтожаться, по крайней

мере до тех пор, пока клиницист и патолог не кон-

статируют полное соответствие морфологического

заключения клиническим проявлениям [31].

При наличии типичной клинической картины с по-

вышенными уровнями АФП и ХГ необходимо немедлен-

ное начало ХТ. Выбор режима ХТ зависит от морфологии

послеоперационного материала (цитология), степени

распространенности процесса и возраста пациента.

Стандартным лечением больных ГОЯ группы хоро-

шего прогноза по IGCCCG является проведение 3 курсов

ХТ по программе ВЕР (блеомицин, этопозид, циспла-

тин). При наличии противопоказаний к применению

блеомицина возможно назначение 4 курсов ЕР (этопо-

зид, цисплатин). По эффективности 5-дневный «клас-

сический» режим ВЕР (этопозид в дозе 100 мг/м2 и ци-

сплатин – 20 мг/м2 в 1–5-й дни) равнозначен 3-дневному

(этопозид в дозе 165 мг/м2 в 1–3-й дни и цисплатин – 50

мг/м2 в 1-й и 2-й дни). Таким образом, 4 курса «класси-

ческого» 5-дневного режима ВЕР остаются стандартным

лечением больных групп промежуточного и неблагопри-

ятного прогноза. Очередной курс ХТ следует начинать

каждый 22-й день. Редукция доз недопустима.

Стандартным лечением пациентов с РМС яичка яв-

ляется программа ДОРМС. На этапе индукции все боль-

ные должны получить 4 альтернирующих курса поли-ХТ

по приведенной ниже схеме.

Для пациентов, получающих поли-ХТ по схеме VAC

(винкристин, дактиномицин, циклофосфан), дозы пре-

паратов рассчитывают в зависимости от возраста больно-

го на момент начала лечения (табл. 4).

Режим ХТ, используемый в рамках программы

ДОРМС, обладает большей отсроченной токсичностью,

проявляющейся возникновением миелосупрессии, пе-


82


риферической нейропатии и нарушений со стороны

желудочно-кишечного тракта (рвота, боли, запоры).

Наблюдение детей с опухолями яичка включает

в себя проведение регулярных клинических осмо-

тров, осуществление контроля опухолевых маркеров

и лучевые диагностические исследования. Врачи

и родители пациентов должны всегда помнить о воз-

можности развития опухоли контралатерального яич-

ка. Все повторные опухоли яичка должны выявляться

на ранней стадии благодаря осуществлению регуляр-

ного контроля. Риск развития рецидивов и прогрес-

сирования заболевания сильно варьирует в зависи-

мости от стадии и варианта лечения. Для достижения

наилучших результатов лечения пациенты должны

быть переведены в специализированные центры для

немедленного начала терапии.

Схема проведения ХТ по программе ДОРМС:

V – винкристин, A – дактиномицин, C – циклофосфан, T – топотекан

Недели 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

V v v V v v V v v V V V Оценка

A T A T эффекта

C C C C

Таблица 4. Дозы препаратов, применяющихся при проведении ХТ по схеме VAC, в зависимости от возраста пациента

Примечание. *Если пациенту уже есть 3 года, рекомендуется использовать дозу аналогичную таковой для детей старше 3 лет. В/в – внутривенно.

Возраст, годы

ВинкристинПрепарат Циклофосфан (недели 0, 6, 12, 15, 18,

24, 30, 36)Дактиномицин

>31,5 мг/м2 в/в струйно

(максимальная доза 2 мг)

0,045 мг/кг – 1 доза

(максимальная доза 2,5 мг)2,2 г/м2 в/в в течение 30 мин + месна

1–30,05 мг/кг в/в струйно

(максимальная доза 2 мг)*

0,045 мг/кг – 1 доза

(максимальная доза 2,5 мг)73 мг/кг в/в в течение 30 мин + месна

<1 0,025 мг/кг в/в струйно0,025 мг/кг –

1 доза36 мг/кг в/в в течение 30 мин + месна

1. Атабекова Л.А., Бурков С.Г. Ультразву-

ковая диагностика заболеваний органов

мошонки. Sonoace Intern 2000;(7):84–9.

2. Богданова Е.О., Веснин А.Г.,

Карлов П.А. Оценка эффективности ле-

чения больных с метастазами опухолей

яичек при помощи методов лучевой диа-

гностики. Юбилейный сборник научных

работ Онкологического диспансера

Санкт-Петербурга. СПб., 1996; с. 81–5.

3. Jimenez-Isabel M.A.,

Gomez-Fraile A., Aransay-Brantot A.

et al. Tumores testiculares en la infancia.

Revision de 13 ans. [Testicular tumors in

childhood. Review of cases in the course of

13 years]. Cir Pediatr 1996;9(1):13–6.

4. Делягин В.М., Герберг А.М.,

Демина Е.С. и др. Роль ультразвуковых

исследований в диагностике состоя-

ний органов мошонки. Sonoace Intern

2000;(7): 74–83.

5. Gill M., Shah S., Soomro I.

Morphological pattern of testicular tumors.

J Pak Med Assoc 2000;50(4):110–3.

6. Зухубая Т.Л. Опухоли яичек у детей.

Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.,

1979.

7. Хеффнер Л. Половая система в норме

и патологии. М., ГЭОТАР-МЕД, 2003.

8. Haas R.J, Schmidt P., Gobel U.,

Harms D. Testicular germ cell tumors, an

update. Results of the German cooperative

studies 1982–1997. Klin Padiatr 1999;

211(4):300–4.

9. Hale G.A., Marina N.M., Wallace D.

et al. Late effects of treatment for germ cell

tumors during childhood and adolescence.

J Pediatr Hematol Oncol 1999;21(2):115–22.

10. Kusumakumary P., Mathew B.S.,

Hariharan S. et al. Testicular germ cell

tumors in prepubertal children. Pediatr

Hematol Oncol 2000;17(1):105–11.

11. Magelssen H., Haugen Т.В., von

During V. et al. Twenty years experience

with semen cryopreservation in testicular

cancer patients: who needs it? Eur Urol

2005; 48:779–85.

12. Nichols C.R. Testicular cancer. Curr

Probl Cancer 1998;22(4):187–274.

13. Rescorla F.J., Breitfeld P.P. Pediatric

germ cell tumors. Curr Probl Cancer

1999;23(6):257–303.

14. Rich M., Keating M. Leydig cell tumors

and tumors associated with congenital

adrenal hyperplasia. Urol Clin North Am

2000;27(3):519–58.

15. Luker G.D., Siegel M.J. Scrotal US

in pediatric patients: comparison of power

and standard color Doppler US. Radiology

1996;198(2):381–5.

16. Шабанов М.А. Герминогенные

опухоли гонадной и экстрагонадной

локализации у детей. Автореф. дис. …

д-ра мед. наук. М., 1992.

17. Luker G.D., Siegel M.J. Color doppler

sonography of the scrotum in children. AJR

1994;163:649–55.

18. McKiernan J.M., Goluboff E.T.,

Liberson G.L. et al. Rising risk of testicular


О Н К О У Р О Л О Г И Я 44 ’ 2 0 1 0

83

Случай из практики

cancer by birth cohort in the United

States from 1973 to 1995. J Urol 1999;

162(2):361–3.

19. Harland S.J., Nicholson P.W.

Implications of a hereditary model for

testicular cancer. In: Germ cell tumours

IV. Jones W.G., Appleyard I., Harnden P.,

Joffe J.K. eds. London: John Libbey, 1998;

p. 17–25.

20. Opot E., Magoha G. Testicular cancer at

Kenyatta National Hospital, Nairobi. East

Afr Med J 2000;77(2):80–5.

21. Heimdal K., Olsson H., Tretli S.

et al. Familial testicular cancer in Norway

and southern Sweden. Br J Cancer

1996;73:964–9.

22. Гурарий Л.Л. Негерминогенные

опухоли яичка и паратестикулярные

опухоли. Автореф. дис. … канд. мед.

наук. М., 2002.

23. Ferrari A., Casanova M.,

Massimino M. et al. The management of

paratesticular rhabdomyosarcoma: a single

institutional experience with 44 consecutive

children. J Urol 1998;159(3):1031–4.

24. Borer J, Tan P., Diamond D. et al. The

spectrum of Sertoli cell tumors in children.

Urol Clin North Am 2000;27(3):529–41.

25. Dutt N., Bates A.W., Baithun S.I.

Secondary neoplasms of the male genital

tract with different patterns of involvement

in adults and children. Histopathology

2000; 37(4):323–31.

26. Nicholson P.W., Harland S. Inheritance

and testicular cancer. Br J Cancer

1995;71:421–6.

27. Albers P., Albrecht W., Algaba F. et al.

Guidelines on testicular cancer. Eur Urol

2005;48:885–94.

28. Матвеев В.Б., Волкова М.И. Опухоли

яичка и паратестикулярных тканей.

Клиническая онкоурология. Под ред.

Б.П. Матвеева. М.: Вердана, 2003;

с.617–84.

29. Bosl G.J., Bajorin D.F., Sbeinfeld J.

et al. Cancer of the testis. Cancer Principles

& amp. Practice of oncology. V.T. de

Vita, S. Heliman, S.A. Rosenberg eds.

Philadelphia, Baltimore: Lippincott

Williams & Wilkins, 2005; p. 1269–94.

30. Dieckmann K.P., Heinemann V.,

Frey U., Picblmeier U. How harmful is

contralateral testicular biopsy. An analysis

of serial imaging studies and a prospective

evaluation of surgical complications. Eur

Urol 2005;48:662–72.

31. Mostofi F.K., Sesterhenn I.A. Tumours

of the testis and paratesticular tissue.

Introduction. Pathology and genetics of

tumours of the urinary system and male

genital organs. J.N. Eble, G. Sauter, J.I.

Epstein, I.A. Sesterhenn eds. Lyon: IARC

Press, 2004; p. 220.

Экстракорпоральная резекция почки c аутотрансплантацией у больного

раком подковообразной почки(клинический случай)

О.Г. Суконко1, Л.П. Ткачев2, С.А. Красный1, А.И. Ролевич1, С.Л. Поляков1, А.В. Полуянчик1

1Отдел онкоурологической патологии РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова; 2Отделение пересадки почки 4-й ГКБ, Минск, Республика Беларусь

Контакты: Александр Игоревич Ролевич [email protected]

Представлен случай хирургического лечения распространенной опухоли подковообразной почки с использованием

экстракорпоральной резекции с последующей аутотрансплантацией в подвздошную область. Описана хирургическая техника,

приведен краткий обзор литературы по данному вопросу.

Ключевые слова: рак почки, подковообразная почка, экстракорпоральная резекция почки, аутотрансплантация

Extracorporeal partial nephrectomy with autotransplantation in patients with horseshoe kidney cancer (a clinical case)

O.G. Sukonko1, L.P. Tkachev2, S.A. Krasny1, A.I. Rolevich1, S.L. Polyakov1, A.V. Poluyanchik1 1Department of Urologic Oncological Pathology, N.N. Alexandrov Republican Research and Practice Center of Oncology and Medical

Radiology; 2Unit of Kidney Transplantation, City Clinical Hospital Four, Minsk, Republic of Belarus

The paper presents a case of surgical treatment for disseminated horseshoe kidney tumor, by applying extracorporeal resection with further

autotransplantation into the iliac region. It also describes surgical techniques and gives a brief review of literature on this matter.

Key words: kidney cancer, horseshoe kidney, extracorporeal partial nephrecomy, autotransplantation

О Н К О У Р О Л О Г И Я 44 ’ 2 0 1 0

84


ВведениеНесмотря на успехи, достигнутые в лекарственной

терапии почечно-клеточного рака (ПКР), рак почки

(РП) по-прежнему остается «хирургической» болезнью.

Радикальная хирургическая операция представляет со-

бой единственную возможность излечения при этой

патологии. Несмотря на то что при локализованных

формах РП хирургическое лечение хорошо отработано

и не представляет каких-либо сложностей, при местно-

распространенных опухолях выполнение операции в

ряде случаев представляет крайне сложную задачу. Од-

ним из таких случаев является экстенсивное поражение

опухолью единственной почки или поражение обеих

почек. В данной ситуации возможными вариантами ле-

чения являются выполнение резекции почки in situ, пе-

ревод пациента в ренопривное состояние или осущест-

вление так называемой экстракорпоральной резекции

почки [1]. При технической невозможности проведения

резекции почки in situ предпочтительнее использование

последнего варианта лечения, поскольку это позволя-

ет избежать хронического гемодиализа, необходимости

осуществления трансплантации почки и улучшить каче-

ство жизни.

Одной из редких разновидностей двусторонней па-

тологии почек является массивное поражение опухолью

обеих половин подковообразной почки. Нами представ-

лен случай хирургического лечения распространенного

опухолевого поражения подковообразной почки с ис-

пользованием техники экстракорпоральной резекции с

последующим осуществлением аутотрансплантациии в

подвздошную область.

В отделение онкоурологии РНПЦ ОиМР им. Н.Н. Алек-

сандрова госпитализирован мужчина в возрасте 56 лет с

жалобами на увеличение живота в объеме, эпизодическое

наличие примеси крови в моче, наблюдавшееся больным в

течение последних 3 мес. При проведении физикального ис-

следования у пациента выявлено ограниченно подвижное

безболезненное образование, занимающее левую половину

живота и эпигастрий (рис. 1). По данным ультразвуко-

вого исследования (УЗИ) и компьютерной томографии

(КТ) установлено, что почки смещены книзу и, вероят-

нее всего, были сращены медиально нижними полюсами

(подковообразная почка) на уровне бифуркации аорты.

Вся левая половина подковообразной почки, перешеек

и нижние 2/3 правой были замещены неоднородной бу-

гристой опухолью размерами до 25×18×15 см (рис. 2).

При выполнении КТ грудной и брюшной полостей, а

также остеосцинтиграфии другой патологии не обна-

ружено. После проведения консилиума больному пред-

ложено хирургическое лечение в объеме удаления под-

ковообразной почки, выполнения экстракорпоральной

резекции с последующим осуществлением аутотран-

сплантации оставшегося участка почки в правую под-

вздошную область. Получено информированное согласие

пациента на проведение планируемого вмешательства.

Операцию выполняли из срединной лапаротомии от

мечевидного отростка до лона (рис. 3). Рассечена брю-

шина вдоль корня брыжейки тонкой кишки и по линии

Тольда, мобилизованы тонкий кишечник и правая по-

ловина толстого. После последовательного выделения,

Рис. 1. Опухоль почки деформирует переднюю брюшную стенку

и занимает левую половину живота и эпигастрий

Рис. 2. Компьютерная томограмма пациента. Опухоль

подковообразной почки занимает практически всю брюшную полость

Рис. 3. Вид операционного поля после выполнения лапаротомии

О Н К О У Р О Л О Г И Я 44 ’ 2 0 1 0

85


пересечения и перевязки почечных сосудов проведена ра-

дикальная нефрадреналэктомия единым блоком с окру-

жающей клетчаткой в пределах фасции Героты. После

удаления почки последняя обложена льдом, начата пер-

фузия почечной артерии охлажденным до 5°С раство-

ром Soltran – «Baxter» (рис. 4).

Из препарата удалена паранефральная клетчат-

ка с сохранением жировой клетчатки, окружающей

мочеточник. При продолжающемся охлаждении почки

в условиях визуализации ее сегментарных сосудов вы-

полнена резекция органа в пределах здоровых тканей.

Вскрывшаяся чашечно-лоханочная система ушита

Викрилом 3/0, вскрывшиеся артериальные сосуды ви-

зуализированы в ходе перфузии почки и ушиты. Ушита

также паренхима почки, в ходе которой сформирована

поверхность почки (рис. 5).

Отслоена брюшина в правой подвздошной области,

выделены правые подвздошные сосуды. Внутренняя под-

вздошная артерия пересечена на 2 см ниже бифуркации,

ее дистальный конец перевязан. Осуществлены анасто-

мозы между почечной и наружной подвздошной венами

по типу «конец в бок», почечной и внутренней подвздош-

ной артериями – «конец в конец». Восстановлен крово-

ток в почке, гемостаз. Внепузырно с формированием

подслизистого тоннеля выполнен уретеронеоцистоана-

стомоз (рис. 6). На рану наложены послойные швы.

Диурез был восстановлен сразу же после операции и

достигал 1600 мл в первые 2 сут. В послеоперационном

периоде на 2-е сутки зафиксировано возникновение ану-

рии с развитием гематомы в области трансплантата.

В ходе проведения хирургической ревизии выявлен тром-

боз почечной и наружной подвздошной вен, выполнена

тромбэктомия с реанастомозированием почечной вены.

В последующем имели место явления почечной недоста-

точности со снижением диуреза до 100 мл/сут и по-

вышением уровня креатинина в крови до 740 мкмоль/л,

были проведены сеансы гемодиализа. Пациент выписан

из клиники на 37-е сутки после выполнения операции

с сохраненным диурезом (600 мл/сут) и показателями

креатинина сыворотки до 530 мкмоль/л.

ОбсуждениеРаспространенная опухоль единственной почки

представляет существенную проблему для лечения.

При наличии условий для безопасного проведения

радикальной резекции опухоли in situ эта операция

является методом выбора, поскольку обеспечивает

хорошие отдаленные результаты с низкой частотой

развития осложнений [2]. Однако при отсутствии

таких условий (мультифокальные опухоли, новооб-

разования в зоне почечного синуса, контактирую-

щие с магистральными сосудами почки) достаточно

простых и безопасных методов лечения не существу-

ет. Перед врачами стоит выбор перевода пациента в

ренопривное состояние с последующим проведени-

ем гемодиализа либо выполнением трансплантации

почки от донора.

Нефрэктомия с последующим осуществлением

трансплантации донорской (чаще всего трупной)

почки является одним из возможных вариантов ле-

Рис. 4. Удаленный препарат помещен на лед, начата перфузия

охлажденным раствором Soltran

Рис. 5. Вид трансплантата после проведения реконструкции

Рис. 6. Размещение аутотрансплантата (указан стрелкой) в правой

подвздошной области после наложения сосудистых и мочеточникового

анастомозов

О Н К О У Р О Л О Г И Я 44 ’ 2 0 1 0

86


чения в подобной ситуации. Тем не менее существует

ряд факторов, делающих такое лечение проблематич-

ным. Известно, что у пациентов, перенесших транс-

плантацию почки, возрастает риск возникновения

злокачественных новообразований [3]. В случае если

у больного уже имеется рак, проведение иммуно-

супрессии приводит к значительному увеличению

риска развития рецидива заболевания [4], поэтому

перед выполнением трансплантации почки пациен-

ту с местно-распространенным РП рекомендуется в

течение >2 лет находиться на гемодиализе [5]. Кроме

того, острая нехватка донорских почек делает такое

лечение маловероятным.

Техническое обеспечение гемодиализа в послед-

ние десятилетия значительно улучшилось, что при-

вело к снижению частоты развития осложнений и

увеличению выживаемости больных [6]. С учетом по-

правок на возраст и сопутствующие заболевания раз-

личия в выживаемости при проведении гемодиализа

и трансплантации трупной почки в настоящее время

несущественны [7]. Таким образом, нефрэктомия с

последующим осуществлением хронического гемо-

диализа представляет собой приемлемый вариант ле-

чения. Однако в связи с необходимостью постоянных

визитов в больницу, иногда находящуюся на большом

удалении от места жительства пациента, и ухудшени-

ем качества жизни [8] обоснован поиск других вари-

антов лечения.

Экстракорпоральная резекция почки была

впервые предложена английским хирургом-

трансплантологом R.Y. Calne из университета

г. Кембриджа в 1971 г. для удаления больших опухо-

лей из области ворот почки [9]. В 1975 г. R.F. Gittes

и D.L. McCullough повторили опыт английского хи-

рурга, выполнив первую успешную резекцию почки

с аутотрансплантацией в США [10]. Эти авторы ввели

новый термин «bench surgery» – хирургия на лабора-

торном столике. Достоинствами такого подхода были

значительное удобство для хирурга, наличие бескров-

ного операционного поля, возможность более точно-

го выполнения резекции с максимальным сохране-

нием паренхимы почки, а также более аккуратного

проведения реконструкции почки.

Конец 70-х и начало 80-х гг. были отмечены рас-

пространением этой техники в небольшом числе ве-

дущих клиник мира. Так, в 1992 г. группа урологов из

клиники Мейо (Рочестер, США) представили свой

опыт выполнения 20 экстракорпоральных резекций

в течение 10 лет [11]. У 4 (20%) больных операция

оказалась безуспешной из-за развития у них тром-

боза сосудов или инвазии опухоли в почечную вену.

У 4 пациентов в среднем через 35 мес после выпол-

нения операции зарегистрировано возникновение

местных рецидивов. В итоге только у 6 из 16 больных

не применяли гемодиализ и отсутствовали рецидивы.

В последующем зафиксировано снижение интереса

к этим операциям, о чем свидетельствует практическое

отсутствие публикаций по этой теме в 90-е годы. В по-

следнее время в связи с улучшением оперативной техни-

ки интерес к этим операциям снова возрос. Так, в 2007 г.

G. Mickisch (Бремен, Германия) представил свой опыт

выполнения 36 операций в течение последних 5 лет [12].

Операция завершилась осуществлением нефрэктомии

всего лишь у 1 больного, 1 – умер после операции. В за-

ключении автор указывает, что проведение экстракорпо-

ральных операций является последней попыткой в лече-

нии этой сложной патологии.

ЗаключениеПредставленный случай массивного пораже-

ния опухолью обеих половин подковообразной поч-

ки считается достаточно редким, во всяком случае

в литературе отсутствуют данные об аналогичных

случаях, что было обнаружено в ходе проведенного

поиска в базе данных PubMed. Техническая трудность

выполненной операции заключалась в том, что нали-

чие множества питающих почку артерий и большие

размеры опухоли препятствовали быстрому изъя-

тию органа из организма с минимальным временем

тепловой ишемии. Тем не менее достаточно быстрое

удаление опухоли с сохранением почечной функции

оказалось возможным, о чем свидетельствует быстрое

восстановление диуреза после операции. К сожа-

лению, течение послеоперационного периода было

осложнено развитием венозного тромбоза, что при-

вело к возникновению венозной гипертензии, об-

разованию паранефральной гематомы и в конечном

итоге к нарушению функции почки. Наиболее веро-

ятной причиной развития венозного тромбоза, по на-

шему мнению, являлась избыточная длина почечной

вены, обусловившая ее перегиб и деформацию.

ВыводыПриведенный случай продемонстрировал, что

при наличии массивного поражения опухолью обеих

половин подковообразной почки выполнение экс-

тракорпоральной резекции почки с аутотрансплан-

тацией является осуществимой процедурой. Для про-

филактики возникновения венозных осложнений

трансплантата показан тщательное осуществление

анастомоза между почечной и подвздошной венами.

Проведение подобных операций возможно только

при наличии квалифицированной мультидисципли-

нарной команды специалистов, соответствующей

инфраструктуры и опыта выполнения сложных хи-

рургических вмешательств.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 44 ’ 2 0 1 0

87


1. Клиническая онкоурология. Под ред.

Б.П. Матвеева. М.: Вердана, 2003.

2. Berdjis N., Hakenberg O.W., Novotny V.

et al. Nephron-sparing surgery for renal cell

carcinoma in the solitary kidney. Scand J Urol

Nephrol 2007;41: 10–13.

3. Penn I. De novo malignancies in pediatric

organ transplant recipients. Pediatr Transplant

1998;2:56–63.

4. Penn I. The effect of immunosuppression

on pre-existing cancers. Transplantation

1993;55:742–7.

5. European best practice guidelines for

renal transplantation (part 1). Nephrol Dial

Transplant 2000;15(Suppl 7):6–7.

6. Elinder C.-G., Jones E., Briggs J.D. et al.

Improved survival in renal replacement therapy

in Europe between 1975 and 1992. Nephrol

Dial Transplant 1999;14:2351–6.

7. Port F.K., Wolfe R.A., Mauger E.A. et al.

Comparison of survival probabilities for dialysis

patients vs cadaver renal transplant recipients.

JAMA 1993;270: 1339–43.

8. Simmons R.G., Abress L. Quality-of-life

issues for end-stage renal disease patients. Am J

Kidney Dis 1990;15:201–8.

9. Calne R.Y. Tumour in a single

kidney: nephrectomy, excision, and

autotransplantation. Lancet 1971;2:761–2.

10. Gittes R.F., McCullough D.L. Bench

surgery for tumor in a solitary kidney. J Urol

1975;113:12–5.

11. Stormont T.J., Bilhartz D.L.,

Zincke H. Pitfalls of «bench surgery» and

autotransplantation for renal cell carcinoma.

Mayo Clin Proc 1992;67:621–8.

12. Mickisch G. Renal cell cancer:

bench surgery and autotransplantation

for complex localised disease. Eur Urol

2007;(Suppl 6):544–8.


Метастатическое поражение щитовидной желе-

зы (ЩЖ) встречается довольно редко и составляет

2,2% всех злокачественных новообразований дан-

ной локализации [1]. Средний возраст пациентов

с метастазами в ЩЖ – 50–60 лет [2]. При этом чаще

остальных первичным источником поражения явля-

ются злокачественные опухоли таких локализаций,

как молочная железа (МЖ), почка, толстая кишка,

легкое [1, 3, 4], реже – носоглотка, шейка матки [5].

Помимо метастазов рака в ЩЖ, описаны метастазы

лейомиосаркомы [5], злокачественной фиброзной

гистиоцитомы [6], аденомиоэпителиомы (МЖ) [7].

В последнее время отмечают рост случаев метастати-

ческого поражения ЩЖ [3], что, по мнению ряда ав-

торов, служит достоверным признаком плохого про-

гноза [1, 4, 8].

Рак почки (РП) занимает 10-е место по уровню

заболеваемости среди злокачественных новообразо-

Метастаз рака почки в щитовидную железу: особенности диагностики и лечения (описание клинического случая)

Л.П. Яковлева, И.С. Романов, И.Н. Туркин, Е.Л. Дронова, В.Б. Матвеев, Я.В. ГридневаГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Яна Владимировна Гриднева [email protected]

Представлено наблюдение случая метастатического поражения щитовидной железы раком почки. Особенностью наблюдения

являются трудности, возникающие в диагностике при оценке характера и распространенности процесса и выборе тактики

хирургического лечения.

Ключевые слова: щитовидная железа, рак почки, метастазирование в щитовидную железу

Metastasis of renal carcinoma to the thyroid, specific features of diagnosis and treatment (description of a case)

L.P. Yakovleva, I.S. Romanov, I.N. Turkin, E.L. Dronova, V.B. Matveev, Ya.V. GridnevaN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The paper describes a case of metastatic involvement of the thyroid by renal carcinoma. The specific features of this observation are diagnostic

difficulties in assessing the pattern and extent of a process and in choosing surgical treatment tactics.

Key words: thyroid, renal carcinoma, metastasis to the thyroid

О Н К О У Р О Л О Г И Я 44 ’ 2 0 1 0

88


ваний и составляет в России, по данным статистики

(1998), 9 на 100 тыс. населения. Метастазирование

РП происходит гематогенным и лимфогенным пу-

тем. На момент установления диагноза метастазы

обнаруживают у 25% пациентов. Продолжительность

жизни данных больных составляет от 6 до 12 мес, и

только 10% пациентов переживают 2 года. Прибли-

зительно у 30–50% больных в различные сроки после

выполнения нефрэктомии появляются метахронные

метастазы. Прогноз последней группы несколько

лучше, однако 5-летняя выживаемость их также не

превышает 9%. По данным H. Saitoh и соавт. [9], наи-

более распространенными локализациями множе-

ственных метастазов являются легкие (76% случаев),

лимфатические узлы – ЛУ (64%), кости (43%), печень

(41%), ипсилатеральный (19%) и контралатеральный

(11,5%) надпочечники, контралатеральная почка

(25%) и головной мозг (11,2%). Солитарные мета-

стазы или метастатическое поражение только одного

органа имеет место в 8–11% наблюдений. Развитие

солитарных метастазов в ЩЖ зафиксировано в 2%

случаев. Ни в отечественной, ни в зарубежной лите-

ратуре нам не встретилось описания метастатическо-

го солитарного поражения этого органа в сочетании с

тромбозом крупных магистральных сосудов.

По данным ряда авторов, стадия опухолевого

процесса (Т), отражающая анатомическую распро-

страненность новообразования, является наиболее

значимым фактором прогноза при РП. Пациенты

с опухолью, ограниченной почкой, имеют лучший

прогноз. Возникновение инвазии за пределы капсулы

Героты (Т3а) приводит к уменьшению выживаемости

на 27%, а опухолевого тромбоза почечной и нижней

полой вен (T2b–c) – на 40%.

При наличии отдаленных метастазов стадия Т

почечно-клеточного рака (ПКР) прогностического

значения не имеет.

Большая продолжительность жизни при диссе-

минированном ПКР наблюдается при метахронном

появлении метастазов и наличии солитарных опухо-

левых очагов, локализующихся в одном органе [10].

Одним из важных прогностических факторов служит

возможность радикального удаления всех определяе-

мых метастазов. В связи с этим существует опреде-

ленная вероятность обращения пациентов с мета-

статическим поражением того или иного органа к

врачам, не занимающимся напрямую урологией или

онкоурологией. С учетом изложенного выше мы соч-

ли возможным представить вниманию клиницистов

следующее наблюдение.

Пациентка Р., 45 лет, обратилась РОНЦ

им. Н.Н. Блохина РАМН по поводу возникновения

образования в левой почке, выявленного по месту

жительства при проведении ультразвукового иссле-

дования (УЗИ) брюшной полости. Активных жалоб

пациентка не предъявляла. В ходе выполнения УЗИ

в верхней половине левой почки обнаружено объемное

образование с жидкостными участками больших раз-

меров в центре. Размер всего образования составлял

17×10 см. Сосудистая ножка расширена, без призна-

ков тромбоза. Нижняя полая вена проходима. Остав-

шаяся часть почки имела диаметр 5–7 см. Объемное

образование левой почки тесно прилегало к селезенке

без признаков прорастания. Увеличения забрюшинных

ЛУ не выявлено. При осуществлении комплексной ре-

носцинтиграфии отмечено значительное угнетение

функции левой почки. Функция правой почки сохра-

нена. В ходе проведения комплексного обследования

пациентки дополнительных объемных образований не

обнаружено. В июле 2007 г. больной было выполнено

плановое радикальное хирургическое вмешательство

в объеме нефрэктомии слева. При патологоанато-

мическом исследовании установлено, что почка то-

тально замещена опухолевой тканью с полостью

распада в центре. Ткань опухоли представлена раз-

растаниями светлоклеточного ПКР II степени ана-

плазии с врастанием в капсулу почки без признаков

инвазии окружающей клетчатки. В операционном

крае мочеточника и вены, так же как и в ЛУ, элемен-

тов опухолевого роста не выявлено. Послеопераци-

онный период протекал без осложнений. Пациентке

было рекомендовано динамическое наблюдение с про-

ведением контрольных осмотров 1 раз в 3 мес.

Через 1 год после операции при осуществлении

планового контрольного осмотра у онколога по месту

жительства по данным УЗИ обнаружено опухолевое

поражение левой доли ЩЖ с подозрением на наличие

тромбоза левой внутренней яремной вены. При выпол-

нении пункционной биопсии диагностический материал

получить не удалось вследствие присутствия элемен-

тов крови. Пациентке было предложено осуществление

тиреоидэктомии без верификации диагноза, от кото-

рой она отказалась и повторно обратилась в РОНЦ.

При обращении больной предъявлены жалобы на

увеличение ЩЖ. В ходе проведения осмотра зафик-

сировано увеличение ЩЖ за счет появления узла диа-

метром около 5 см в диаметре в левой доле. Конси-

стенция узла плотная, образование безболезненное,

ограниченно смещаемое. В средней трети шеи слева

по ходу сосудистого пучка при пальпации определялось

узловое образование размером до 3 см, плотное, ограни-

ченно смещаемое. При выполнении УЗИ выявлена опу-

холь, исходящая из перешейка и левой доли ЩЖ и харак-

теризующаяся диффузно-неоднородной структурой,

размером до 5 см в диаметре, к латеральной поверхно-

сти которой в зоне сосудистого пучка шеи слева плот-

но (без четких границ) прилежал опухолевый узел, рас-

пространяющийся в просвет внутренней яремной вены в

виде тромба. Ткань опухоли, по данным ультразвуковой

допплерографии, имела обильное кровоснабжение. По

О Н К О У Р О Л О Г И Я 44 ’ 2 0 1 0

89


данным компьютерной томографии (КТ), выполненной

с внутривенным контрастным усилением, подтверж-

дено наличие опухоли в левой доле ЩЖ (рис. 1) и опу-

холевого тромба в просвете внутренней яремной вены

слева, который распространялся от уровня верхнего

края щитовидного хряща слева (рис. 2). Нижняя гра-

ница тромба находилась на 1,5 см ниже уровня слияния

внутренней яремной и подключичной вен (рис. 3).

Под контролем УЗИ пациентке была выполнена

тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия.

В процессе осуществления цитологического исследова-

ния установлено, что данное образование в левой доле

ЩЖ является метастазом ПКР.

При проведении дополнительного комплексно-

го обследования (УЗИ и КТ органов брюшной полости,

радиоизотопное сканирование костей скелета) наличия

дополнительных признаков отдаленного метастазиро-

вания не зарегистрировано.

С учетом того, что данный солитарный метастаз

в ЩЖ, сочетающийся с тромбозом внутренней яремной

вены, являлся единственным проявлением заболевания, он-

коурологами было рекомендовано хирургическое лечение.

Проведение хирургического лечения в этом случае

было сопряжено с определенными трудностями, возник-

шими в связи с наличием тромбоза внутренней яремной

вены. Пациентке было показано полное удаление ЩЖ

и выполнение левосторонней шейной лимфодиссекции с

перевязкой и удалением внутренней яремной вены сле-

ва. В том случае, если бы тромбоз сосуда ограничивал-

ся шейным его отделом, операция была бы выполнена в

стандартном для хирургов, оперирующих в области го-

ловы и шеи, объеме (тиреоидэктомия и операция Край-

ла слева). Безусловно, оперативное вмешательство не-

обходимо было начинать с осуществления мобилизации

проксимального отдела внутренней яремной вены и его

перевязки во избежание развития тромбоэмболии. Од-

нако в связи с тем, что нижняя граница тромба спуска-

лась в левую плечеголовную вену на уровне верхнего средо-

стения, на I этапе оперативного вмешательства нами

была выполнена стандартная манубриотомия второго

межреберья слева и выделена плечеголовная вена. При

этом установлено, что из внутренней яремной вены в

Рис. 1. Опухолевый узел в левой доле ЩЖ с тромбом в просвете

внутренней яремной вены

Рис. 2. Опухолевый тромб в просвете внутренней яремной вены на

уровне верхнего края щитовидного хряща

Рис. 3. Нижняя граница опухолевого тромба в просвете внутренней

яремной вены, находящаяся на 1,5 см ниже уровня слияния внутренней

яремной и подключичной вен

О Н К О У Р О Л О Г И Я 44 ’ 2 0 1 0

90


плечеголовную спускается опухолевый тромб, инфиль-

трирующий переднюю стенку вены на протяжении

2 см. Вена была отжата. Далее происходило выделение

и отжатие проксимального отдела левой подключичной

вены. Также был выделен и взят на держалки прокси-

мальный отдел внутренней яремной вены слева (рис. 4).

Далее последовательно проведено выделение клет-

чатки бокового треугольника шеи слева и левой акцес-

сорной области с сохранением добавочного нерва. Вы-

делен дистальный участок внутренней яремной вены

под основанием черепа слева, где она была перевязана и

пересечена. Внутренняя яремная вена с клетчаткой шеи

была отведена медиально и далее выполнена стандарт-

ная тиреоидэктомия.

При осуществлении мобилизации мягких тканей вокруг

проксимального участка внутренней яремной вены выделя-

ли и лигировали грудной лимфатический проток (рис. 5).

В связи с тем, что опухолевый тромб инфильтри-

ровал всю переднюю стенку плечеголовной вены, со-

хранить непрерывность сосуда путем «вывихивания»

тромба из его просвета с последующим ушиванием не

представлялось возможным, поэтому после проведе-

ния полной мобилизации венозного угла плечеголовная

и подключичная вена слева были перевязаны и пересече-

ны. При вскрытии просвета внутренней яремной вены

выявлено тотальное поражение венозных стенок опу-

холевым тромбом, на дистальной части которого был

фиксирован кровяной тромб протяженностью до 2 см

(рис. 6, 7).

Рис. 4. Проксимальный отдел внутренней яремной вены, взятый на

держалку, и плечеголовная вена

Рис. 5. Грудной лимфатический проток, взятый на держалку. Хорошо

визуализирована граница перехода лимфатического эпителия в венозный

Рис. 6. Вид операционной раны после вскрытия просвета внутренней

яремной и плечеголовной вен – весь просвет сосудов выполнен опухо-

левым тромбом

Рис. 7. Вид операционной раны после удаления опухоли. Выделены

дистальный и проксимальный участки лигированной подключичной

вены слева

О Н К О У Р О Л О Г И Я 44 ’ 2 0 1 0

91


Рис. 10. Инфильтрация жировой ткани метастатическими клет-

ками светлоклеточного ПКР

Рис. 11. Инфильтрация мышечной ткани метастатическими клет-

ками светлоклеточного ПКР

Рис. 12. Наличие тромба, представленного опухолевой тканью,

в просвете сосуда

Рис. 8. Ложе удаленной опухоли

Рис. 9. Макропрепарат

О Н К О У Р О Л О Г И Я 44 ’ 2 0 1 0

92

Случай из практики / Обзоры

После осуществления мобилизации тромба препа-

рат в едином блоке (ЩЖ и клетчатка шеи с внутрен-

ней яремной веной) был удален. На рис. 8 представлено

ложе удаленной опухоли, где хорошо визуализируются

все анатомические структуры шеи и верхнего средо-

стения.

Гистологическое исследование показало, что ЩЖ

представлена правой долей размерами 3,5×2,5×1,5 см,

перешейком и левой долей – 4,5×3,4×5,3 см (разграни-

чение перешейка и левой доли макроскопически неосу-

ществимо), а также клетчаткой шеи в едином блоке,

включавшем 11 ЛУ и сосуд, просвет которого был пол-

ностью обтурирован опухолевым тромбом (рис. 9).

При проведении микроскопического исследо-

вания в правой доле ЩЖ наблюдались признаки

очагово-диффузного хронического лимфоцитарного

тиреоидита, в левой доле и перешейке ЩЖ, а также в

окружающей поперечно-полосатой мышечной и жи-

ровой ткани – множественные метастазы светлокле-

точного ПКР (рис. 10–12).

Послеоперационный период у пациентки протекал

без осложнений. Послеоперационная рана зажила пер-

Вирус папилломы человека как фактор риска при раке мочевого пузыря

Г.М. Волгарева1, Г.А. Франк2, Д.А. Головина1, Л.Э. Завалишина2, Ю.Ю. Андреева2,А.В. Хачатурян3, Н.Л. Чебан3, В.Б. Матвеев3

1НИИ канцерогенеза РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН; 2Отделение патологической анатомии ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена; 3НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Галина Михайловна Волгарева [email protected]

Представлен обзор литературы по проблеме возможного участия вируса папилломы человека в индукции рака мочевого пузыря

(РМП). Суммированы результаты собственных исследований в этой области. Данные, полученные на клиническом материале

и экспериментальных моделях in vivo и in vitro, свидетельствуют в пользу точки зрения, согласно которой вирус папилломы

человека может участвовать в генезе РМП.

Ключевые слова: рак мочевого пузыря, вирус папилломы человека

Human papillomavirus as a risk factor for bladder cancer

G.M. Volgareva1, G.A. Frank2, D.A. Golovina1, L.E. Zavalishina2, Yu.Yu. Andreyeva2,A.V. Khachaturyan3, N.L. Cheban3, V.B. Matveev3

1Research Institute of Carcinogenesis, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Russian

Agency for Medical Technologies; 2Department of Human Pathology, P.A. Herzen Moscow Research Oncological Institute; 3Research Institute of Clinical Oncology, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

вичным натяжением, швы сняты на 7-е сутки. Явлений

паратиреоидной недостаточности, которые могли воз-

никнуть в связи с удалением ЩЖ, не отмечено, голосо-

вая функция сохранена полностью. С заместительной

целью пациентке был назначен прием L-тироксина, ре-

комендовано динамическое наблюдение.

Данный клинический случай является крайне

редким наблюдением метастатического поражения

ЩЖ при РП, особенно в сочетании с опухолевым

тромбозом внутренней яремной вены, что, на наш

взгляд, может представлять интерес для практикую-

щих онкологов как в области онкоурологии, так и в

отношении опухолей головы и шеи. При этом кли-

ницистам при проведении диагностических меро-

приятий, направленных на выявление, диагностику

и лечение опухолей ЩЖ, необходимо комплексно

оценивать как клинические, так и анамнестические

данные пациента, воспринимая проблему в полном

объеме. Такой подход позволяет правильно поставить

диагноз и, как следствие, обеспечивает адекватное

планирование и успешность радикального хирурги-

ческого вмешательства.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 44 ’ 2 0 1 0

93

Обзоры

Вирусы папилломы человека (ВПЧ) типов вы-

сокого риска часто приводят к возникновению рака

шейки матки (РШМ). Этиологически гетероген-

ными в плане участия ВПЧ являются карциномы

некоторых других органов, таких как влагалище,

вульва, половой член, ротоглотка, прямая кишка

[1–3]. В каждом из этих органов, включая шейку мат-

ки, ВПЧ-положительный рак отличается от ВПЧ-

отрицательного молекулярно-биологически, морфо-

логически и клинически [4, 5].

Канцерогенность ВПЧ типов высокого риска

обусловливают 2 вирусных гена − Е6 и Е7, экспрес-

сия которых признана необходимым и достаточным

условием превращения зараженной ВПЧ клетки из

нормальной в раковую. Вирусные онкобелки Е6 и

Е7 способны взаимодействовать со многими клеточ-

ными белками, нарушая их нормальное функциони-

рование. Среди активностей этих белков главными

принято считать способность Е7 связываться с бел-

ком ретинобластомы pRb, а также способность Е6

взаимодействовать с белком p53. В результате оба

этих клеточных белка-супрессора опухолевого роста

инактивируются и распадаются. При этом наруша-

ются все подконтрольные им процессы, такие как

пролиферация, апоптоз, репарация, функциониро-

вание теломеразы и др. [1, 3].

Поскольку РШМ является вторым по часто-

те в мире онкологическим заболеванием женщин,

поиском ранних диагностических маркеров этой

формы рака занимаются многие группы исследо-

вателей. Накопленный при этом опыт после со-

ответствующих проверок распространяют и на

ВПЧ-ассоциированный рак других органов. При раз-

работке маркеров РШМ попытки выявления ДНК

ВПЧ высокого риска в полимеразной цепной реак-

ции (ПЦР) не привели к созданию надежного теста:

рак in situ и инвазивный РШМ развиваются лишь у

малой части женщин, у которых выявлены ВПЧ-

положительные дисплазии шейки матки [3]. Таким

образом, вопреки высокой чувствительности ПЦР

специфичность данного подхода оказалась низкой.

Попытки усовершенствовать раннюю диагностику

РШМ в настоящее время сосредоточены на поиске

генов зараженной ВПЧ клетки-хозяина, экспрессия

которых в дисплазиях и карциномах необратимо ме-

няется под действием онкобелков вируса.

Одним из этих генов оказался INK4a. Он кодирует

белок p16INK4a, являющийся ингибитором циклин-Д-

зависимых киназ Cdk 4/6. В зараженных ВПЧ типов

высокого риска диспластических и раковых клетках

эпителия шейки матки вследствие экспрессии ви-

русного онкобелка Е7 транскрипция INK4a много-

кратно усиливается по сравнению с нормальным

эпителием, при этом резко возрастает и содержание

белка p16INK4a [6]. Описанный феномен лег в основу

иммуногистохимического теста, получившего широ-

кое применение в ранней диагностике РШМ [7, 8]. В

последнее время этот тест приобретает популярность

и в диагностике ВПЧ-положительных опухолей дру-

гих локализаций [9, 10].

Что касается рака мочевого пузыря (РМП), то в

структуре онкологической заболеваемости в мире

он занимает 7-е место. РМП составляет примерно

2–5% всех новообразований. Мужчины болеют РМП

в 2,5–6 раз чаще женщин: ежегодно в мире регистри-

руется 260 тыс. новых случаев РМП у мужчин и 76

тыс. – у женщин. Характерно нарастание частоты

заболевания с возрастом. Опухоли мочевого пузы-

ря редко выявляют у людей моложе 35 лет, однако

в последние годы карцинома мочевого пузыря все

чаще встречается у молодых пациентов [11]. В связи

с этим достойна упоминания попытка анализа дина-

мики молекулярных маркеров РМП, предпринятая

скандинавскими исследователями [12]. Результаты

данной работы свидетельствуют о том, что за 70 лет

произошли существенные изменения молекулярного

профиля заболевания. Это обстоятельство, возмож-

но, отражает произошедшие за это время изменения

в наборе факторов, причастных к этиологии РМП.

В России в структуре онкологической заболевае-

мости на долю РМП приходится 2,7%. За последние

10 лет отмечена устойчивая тенденция роста вновь

выявленных случаев этого заболевания [13].

Возникновение РМП – многостадийный про-

цесс, характеризующийся непредсказуемым тече-

нием. Известен ряд факторов, повышающих риск

развития РМП [14−18]. К их числу относят географи-

ческое положение, в зависимости от которого частота

возникновения РМП может варьировать 10-кратно;

профессиональную деятельность − установлено око-

ло 40 потенциально опасных в плане развития РМП

профессий (производство красителей, пластмасс,

кожевенное дело и др.); курение; характер питания и

качество питьевой воды; применение определенных

видов лекарств (фенацетин, циклофосфамид); пара-

зитарное заболевание, вызываемое гельминтами из

The paper reviews the data available in the literature on the possible involvement of human papillomavirus in the induction of bladder cancer

(BC). The results of the authors’ studies in this area are summarized. The data obtained in clinical and experimental studies in vivo and in

vitro count in favor of the idea that human papillomavirus may be implicated in the genesis of BC.

Key words: bladder cancer, human papillomavirus

О Н К О У Р О Л О Г И Я 44 ’ 2 0 1 0

94

Обзоры

рода Schistosoma. Обсуждаются и другие факторы по-

вышенного риска развития РМП: радиация, семей-

ная предрасположенность, ВПЧ [3, 17, 19].

На возможность участия биологических факторов

в возникновении РМП указывают результаты оцен-

ки онкологической заболеваемости, полученные в

когортном исследовании, включавшем около 6000

больных, которым ранее провели трансплантацию

того или иного органа (почка, печень и др.) и которые

в связи с трансплантацией получали иммуносупрес-

сорные препараты [20]. Частота встречаемости РМП

среди этих пациентов в 2−4 раза превысила ожидае-

мую на основании популяционных показателей. Для

сравнения − формы карцином, в этиологии которых

роль ВПЧ является доказанной, возникали у таких

больных еще чаще. Так, частота развития карцином

вульвы и влагалища в данной группе была повышена

в 20 раз, анального рака и рака ротовой полости − в 10

и 5 раз соответственно.

Вопрос о том, принимают ли участие ВПЧ в уро-

телиальном онкогенезе, не является новым. Истори-

чески одним из первых указаний на возможную связь

РМП с ВПЧ стало то, что частота возникновения вто-

ричного РМП, зарегистрированная у женщин с пер-

вичным РШМ, оказалась достоверно (в 5−6 раз) по-

вышенной по сравнению с ожидаемой на основании

популяционных данных [21−23]. Лишь позже, после

того как в работах H. zur Hauzen и соавт. была доказа-

на канцерогенность ВПЧ типов высокого риска для

эпителия шейки матки [1, 2, 24], стала возможной

интерпретация этого факта как свидетельства при-

частности именно ВПЧ к онкогенезу в мочевом пу-

зыре. Однако окончательное истолкование этих дан-

ных в пользу ВПЧ как этиологического агента РМП

остается затруднительным в силу того, что и РШМ, и

РМП чаще развиваются у курящих женщин.

Еще одним указанием на возможность участия

ВПЧ в злокачественном превращении клеток, вы-

стилающих мочевой пузырь, стали сообщения о еди-

ничных больных с иммунодефицитами, у которых в

доброкачественных или злокачественных новооб-

разованиях мочевого пузыря была обнаружена ДНК

ВПЧ [25−28].

Международной группой экспертов по ВПЧ

было отобрано более 20 работ, посвященных выяс-

нению роли ВПЧ в генезе РМП, которые были вы-

полнены в 1991−2001 гг. в разных лабораториях мира.

ДНК ВПЧ в образцах РМП авторы этих работ выяв-

ляли с помощью методов ПЦР, гибридизации in situ

и/или блот-гибридизации по Саузерну. Доля ВПЧ-

положительных образцов в данных сообщениях ва-

рьировала в пределах от 0 до 82,6%; закономерностей

в колебаниях результатов в зависимости от исполь-

зованного метода, типа РМП (переходно-клеточный

или плоскоклеточный), географического региона

проследить не удалось. В итоге РМП был отнесен к

той же категории опухолей, что и рак пищевода, лег-

кого, молочной железы, яичников, предстательной

железы, в возникновении которых роль ВПЧ остает-

ся неясной – inadequate evidence [3].

В последние годы появилось еще несколько сооб-

щений, свидетельствующих о том, что вопрос о роли

ВПЧ в этиологии РМП сохраняет свою актуальность

[29−32].

Так, в 35,6% (21 из 59 изученных) образцов

переходно-клеточного РМП, полученных ирански-

ми исследователями, была обнаружена ДНК ВПЧ

[29]. Преобладающим типом вируса, выявленного у

17 (81%) из 21 больного, оказался 18-й, являющий-

ся вторым по частоте встречаемости после ВПЧ-16

этиологическим агентом РШМ. Примером положи-

тельного контроля послужили образцы ткани моче-

вого пузыря, полученные от 20 неонкологических

больных: ДНК ВПЧ-18 в контрольной группе была

обнаружена в 1 (5%) случае (у больного с тяжелым

циститом, не исключающим, по мнению авторов, на-

личия предраковых изменений). Авторы считают, что

ВПЧ в Иране может играть роль причинного фактора

в возникновении РМП.

Сходной точки зрения придерживается и иссле-

довательская группа из Нидерландов [30]. В ходе изу-

чения материалов, полученных от 107 больных РМП,

эти авторы выявили ДНК ВПЧ различных типов в об-

разцах РМП у 15,2% больных, а ДНК типов высокого

риска – в 8,1% случаев. От стадии к стадии (Ta, T1 и

T2–T4) частота получения образцов РМП, положи-

тельных по ДНК ВПЧ типов высокого риска, возрас-

тала: 0, 12,5 и 18,2% соответственно.

Н. Yang и соавт. представили данные, под-

твержденные спустя год другой группой авторов из

Египта – А. Helal Tel и соавт. [32]. При проведении

анализа 64 шистозомозассоциированных образцов

РМП, ДНК ВПЧ-16/18 эти исследователи обнару-

жили только в 1 (при плоскоклеточном раке in situ).

В данной работе был использован значительно менее

чувствительный метод детекции ДНК ВПЧ, чем в ис-

ледовании Н. Yang и соавт., − гибридизация in situ, чем,

по-видимому, и объясняется наличие такого контра-

ста между результатами А. Helal Tel и соавт., с одной

стороны, и Н. Yang и соавт. − с другой. В общей слож-

ности А. Helal Tel и соавт. изучили 114 образцов РМП

(67 – переходно-клеточного, 32 – плоскоклеточного,

15 − прочих карцином), среди которых упомянутый

ВПЧ-положительный образец оказался единствен-

ным. Авторы пришли к заключению, что в Египте

ВПЧ в патогенезе РМП, по-видимому, роли не играет.

Результаты последних двух работ и сделанные их

авторами взаимоисключающие выводы могут расце-

ниваться как предупреждение против поспешных за-

ключений, которые могут иметь место при решении

О Н К О У Р О Л О Г И Я 44 ’ 2 0 1 0

95

Обзоры

вопроса о роли ВПЧ в генезе РМП. Существенным

является тот факт, что именно результат Н. Yang H.

и соавт. недавно получил подтверждение в работе

еще одной египетской исследовательской группы –

Н. Badawi и соавт. [33]. Этими авторами с помощью

метода ПЦР ДНК ВПЧ типов высокого риска (16,

18, 52) в образцах РМП были верифицированы до-

стоверно чаще, чем в данных, полученных при вы-

полнении биопсии мочевого пузыря у больных ци-

ститом. Имело место полное совпадение результатов

ПЦР с данными анализа сыворотки крови больных

ВПЧ-16-положительным РМП на присутствие ан-

тител к белку L1 вируса. Установлена связь между

ВПЧ-положительным ответом у пациентов с РМП

и склонностью заболевания к развитию рецидива.

Авторы считают, что в генезе РМП ВПЧ оказывают

синергетическое действие наряду с другими факто-

рами риска, одним из которых мог быть шистозомоз

мочевого пузыря, также часто встречающийся у об-

следованной группы пациентов. Для оптимизации

лечения больных РМП и дальнейшего наблюдения

за ними авторы рекомендуют использование теста на

антитела к L1.

Таким образом, знакомство с проблемой свиде-

тельствует о ее сложности. По этой причине возника-

ют следующие вопросы.

• Каковы источники противоречивости дан-

ных разных авторов относительно возможной роли

ВПЧ в возникновении РМП? Можно ли в связи с

этим оптимизировать собственное исследование?

• Обнаруживаются ли ВПЧ в образцах уроте-

лиальных дисплазий и карцином, полученных от рос-

сийских больных?

• Предпринимались ли попытки исследовать

роль ВПЧ в уротелиальном канцерогенезе на экспе-

риментальных моделях?

• Если предположение о существовании ВПЧ-

ассоциированного РМП в медицинской науке полу-

чит подтверждение, что это может дать практической

онкоурологии?

Каковы источники противоречивости данных раз-ных авторов относительно возможной роли ВПЧ в воз-никновении РМП? Можно ли в связи с этим оптимизи-ровать собственное исследование?

Вероятные источники неоднородности данных о

роли ВПЧ в этиологии РМП исследователи традици-

онно относят к одной из 2 категорий:

1) объективная этногеографическая неоднород-

ность РМП;

2) методические особенности работ, посвящен-

ных детекции ВПЧ в клиническом материале, полу-

ченном от больных РМП.

В первом случае представляется очевидным на-

личие связи между состоянием выстилки экскре-

торного органа и такими факторами, как качество

потребляемой воды, региональные и национальные

особенности питания, эндемичные паразитарные за-

болевания мочевого пузыря. Любой из этих факторов

может влиять и на частоту ассоциаций РМП с ВПЧ.

Подтвердить этот тезис могло бы сравнение частоты

развития ВПЧ-положительного РМП в разных ре-

гионах мира, проведенное одной и той же группой

исследователей с использованием одних и тех же ме-

тодов. Подобные работы, насколько нам известно, не

проводились.

Вторая группа причин включает наличие малого

числа образцов РМП в некоторых работах, использо-

вание единственного метода детекции вирусной ДНК

в раковых клетках (чаще всего ПЦР или гибридиза-

ции in situ, где каждый из методов имеет и свои до-

стоинства, и свои ограничения), обнаружение только

1 или 2 типов ВПЧ (обычно HPV-16 и 18, являющих-

ся основными этиологическими агентами РШМ),

что не исключает возможности участия в онкогенезе

ВПЧ иных типов. Последнее подтверждают данные,

полученные С. De Gaetani и соавт. [34], которые с

помощью применения метода гибридизации in situ

выявили ВПЧ с зондами к ДНК типов 31/33/35 в об-

разцах РМП в 60% всех ВПЧ-положительных случа-

ев, тогда как реакция с зондами к ДНК типов 16/18

была положительной только в 24% наблюдений.

Кроме того, в подавляющем большинстве работ,

в которых была отмечена высокая частота обнаруже-

ния ДНК-ВПЧ-положительного РМП, не предпри-

нималось попыток подтвердить наличие экспрессии

вирусного генома, в частности экспрессии онкоге-

нов Е6 и Е7 ВПЧ типов высокого риска. Следует от-

метить, что помимо лабораторной контаминации

исследуемых образцов продуктами амплификации

вирусного генома, которая в подобных исследова-

ниях нередко дает ложноположительные результаты,

при РМП не исключена также онтаминация «внутри

больного»: при возникновении инфекции ВПЧ со-

седних органов (вульва, половой член) случайное по-

падание одной или нескольких клеток из них в мо-

чевой пузырь (с током крови во время операции, на

наружной поверхности эндоскопа при выполнении

цистоскопии и т. д.) может привести к получению

ложноположительного результата как при скринин-

ге ткани мочевого пузыря с помощью ПЦР на при-

сутствие ДНК ВПЧ, так и при проверке экспрессии

вирусных онкогенов на уровне мРНК методом ПЦР с

обратной транскрипцией.

Таким образом, для изучения возможного участия

ВПЧ в уротелиальном канцерогенезе целесообразно

применять комплексный подход. Выявление гене-

тического материала вируса желательно проводить

методами, дающими возможность обнаруживать не

только ВПЧ-16 и 18, но и ВПЧ иных типов. Провер-

О Н К О У Р О Л О Г И Я 44 ’ 2 0 1 0

96

Обзоры

ку экспрессии онкогенов Е6 и Е7 ВПЧ в ДНК ВПЧ-

положительных образцах целесообразно осущест-

влять как на уровне мРНК Е6/Е7 с помощью метода

ПЦР с обратной транскрипцией, так и иммуногисто-

химически на уровне соответствующих онкобелков.

У женщин, больных РМП, желательно проверять на-

личие ВПЧ в эпителии шейки матки.

Обнаруживаются ли ВПЧ в образцах уротелиаль-ных дисплазий и карцином, полученных от российских больных?

ДНК ВПЧ-16 и 18 была выявлена методом ги-

бридизации in situ приблизительно в 50% дисплазий

и карцином in situ мочевого пузыря [35]. Также осу-

ществляли проверку тканей мочевого пузыря на при-

сутствие ДНК ВПЧ иных типов (6, 11, 31, 33 и 51).

Наличия генетического материала вирусов этих ти-

пов в мочевом пузыре не обнаружено.

Скрининг 130 образцов РМП, полученных от

другой группы урологических больных, на присут-

ствие в них ДНК ВПЧ был проведен нами с помощью

нескольких версий ПЦР, включая ПЦР в режиме ре-

ального времени, с праймерами к генам L1, Е6 и Е7

ВПЧ [36−39]. Среди прочего были использованы и

литературные, так называемые вырожденные прай-

меры GP5−6, позволяющие выявлять генетический

материал ВПЧ различных, в том числе и не описан-

ных до настоящего времени, типов. ДНК ВПЧ-16

обнаружена в 40% случаев. Методом ПЦР с обрат-

ной транскрипцией в режиме реального времени в

части ДНК-ВПЧ-положительных случаев выявлена

экспрессия генома ВПЧ-16 на уровне мРНК. С по-

мощью применения иммуногистохимического мето-

да подтверждено наличие экспрессии в опухолевых

клетках больных РМП вирусного онкобелка Е7 ВПЧ-

16 [38, 40]. Образцы РМП, давшие положительную

реакцию при окрашивании их поликлональной анти-

сывороткой к E7 ВПЧ-16, разработанной S. Cheng

и соавт., окрашивали антителами к Е6 и Е7 ВПЧ-16

от Neodiagnostic [41]. Факт обнаружения онкобелка

E7 ВПЧ-16 примерно в 30% образцов РМП свиде-

тельствует о том, что ВПЧ-16 действительно играет

какую-то роль в уротелиальном канцерогенезе у рос-

сийских больных РМП. Вместе с тем в случае ВПЧ-

ассоциированного канцерогенеза в эпителии моче-

вого пузыря, по-видимому, существуют и некоторые

отличия от тех процессов, которые имеют место при

возникновении РШМ. На это указывают следующие

сделанные нами наблюдения.

Во-первых, наряду с образцами РМП, в которых

вирусный онкобелок Е7 выявляется, как и при РШМ,

во всех опухолевых клетках, встречаются и образцы

РМП, где он присутствует только в некоторых груп-

пах клеток или в отдельных клетках (так называемое

фокальное окрашивание). Принципиально то, что

для части таких образцов мы получили подтвержде-

ние экспрессии вирусного генома и на уровне мРНК

методом ПЦР с обратной транскрипцией. В связи с

этим необходимо отметить, что во всех случаях, ког-

да в образце РМП имело место фокальное окраши-

вание Е7 ВПЧ-16-специфичными антителами, оно

наблюдалось именно в массиве опухолевых клеток,

а не в виде так называемого краевого эффекта. Это

дает основание исключать описанную выше воз-

можность контаминации мочевого пузыря ВПЧ-

положительными клетками другого органа «внутри

больного». Фокальная экспрессия вирусного онко-

белка Е7 ВПЧ-16 в части образцов РМП в нашей ра-

боте хорошо согласуется с результатами С. de Gaetani

и соавт. [34], полученными при осуществлении де-

текции ДНК ВПЧ в РМП методом гибридизации in

situ. Эти исследователи располагали материалом не-

скольких биопсий, взятом от каждого из 10 больных

РМП. Лишь в одном из 10 случаев однородные поло-

жительные результаты были получены при выполне-

нии всех 5 биопсий из РМП 1 больного, в остальных

9 − только часть образцов оказывалась ДНК-ВПЧ-

положительной.

Во-вторых, в случаях фокального окрашивания

образца часть опухолевых клеток содержат белок Е7

исключительно в цитоплазме, что дает основание

усомниться в способности Е7 связываться с ядерным

белком pRb.

В-третьих, онкобелок Е7 ВПЧ-16 был неожидан-

но обнаружен нами и в некоторых образцах морфо-

логически нормального уротелия мочевого пузыря,

полученных от пожилых больных, умерших от неон-

кологических заболеваний. Остается неясным, озна-

чают ли эти результаты, что «нормальный» уротелий

мочевого пузыря был получен в этих случаях от лиц,

не успевших дожить до возникновения своего ВПЧ-

ассоциированного РМП.

Неожиданными оказались и результаты про-

веденного нами в 2009 г. повторного обследования

больной рецидивирующим РМП. Ранее в первичной

опухоли, удаленной у нее в 2004 г., были выявлены

ДНК ВПЧ-16, мРНК, соответствующая онкогену Е7,

а также белок Е7 (при окрашивании антителами 2 ти-

пов). Больная курила. Более 20 лет она проработала на

химическом производстве, где контактировала с рас-

творителями и анилиновыми красителями. В период с

2005 по 2008 г. у нее было зарегистрировано 3 рецидива

заболевания. При очередном рецидиве, возникшем в

2009 г., ДНК ВПЧ в опухолевых клетках отсутствовала.

Белок Е7 ВПЧ-16 в клетках РМП также не выявлен.

Больной проведено кольпоскопическое обследование

шейки матки и проверено наличие у нее ДНК ВПЧ в

клетках цервикального эпителия. Результаты обоих

тестов свидетельствовали об отсутствии у пациентки

ВПЧ в клетках эпителия шейки матки [42].

О Н К О У Р О Л О Г И Я 44 ’ 2 0 1 0

97

Обзоры

Еще один аспект предпринятого нами комплекс-

ного изучения роли ВПЧ в уротелиальном онкогенезе

базировался на упомянутом выше феномене возник-

новения гиперэкспрессии p16INK4a в клетках церви-

кального эпителия в случае наличия экспрессии в

этих клетках вирусного онкобелка Е7. С целью под-

тверждения факта присутствия экспрессии генома

ВПЧ-16 в образцах РМП, в которых была обнаружена

ДНК вируса, экспрессия клеточного гена INK4a была

исследована нами на уровне мРНК и белка p16INK4a.

Работу проводили на 50 образцах РМП, в 12 из ко-

торых имела место экспрессия Е7 ВПЧ-16 на уров-

не мРНК и/или белка, а также на образцах морфо-

логически нормального уротелия мочевого пузыря,

полученного от 5 из тех же больных РМП. Наличие

гиперэкспрессии гена INK4a, кодирующего этот бе-

лок на уровне мРНК и белка p16INK4a, наблюдалось в

опухолевых клетках у части больных РМП, ассоции-

рованных с ВПЧ-16. Однако, в отличие от РШМ, в

уротелиальных карциномах существование данного

феномена ни в одном cлучае не коррелировало с на-

личием экспрессии онкогена Е7 ВПЧ-16 [43]. Тем не

менее мы не расцениваем получение этого результата

как повод для того, чтобы усомниться в роли ВПЧ в

уротелиальном канцерогенезе. Дело в том, что, со-

гласно данным литературы, факторы, определяющие

экспрессию p16INK4a в клетках РМП, могут принципи-

ально отличаться от таковых в ВПЧ-положительном

РШМ. Так, в РМП, в отличие от РШМ, ген INK4a

часто подвергается делециям и точечным мутациям, а

также метилируется в промоторной области [44−46].

Вследствие любого из перечисленных событий экс-

прессия INK4a на уровне белка может частично или

полностью быть подавлена. Так, гомозиготные де-

леции гена INK4a, в результате возникновения ко-

торых клетка лишается возможности синтезировать

p16INK4a, обнаружены приблизительно в 30−50% об-

разцов РМП [45, 46]. Таким образом, полученный

нами результат можно рассматривать не как опровер-

жение возможного участия ВПЧ в генезе РМП, а как

указание на непригодность использования p16INK4a в

качестве маркера ВПЧ-ассоциированного уротели-

ального канцерогенеза.

В целом, результаты, полученные нами при изу-

чении возможной роли ВПЧ в генезе РМП и осно-

ванные на клиническом материале российских

больных, свидетельствуют о том, что генетический

материал ВПЧ типов высокого риска может быть вы-

явлен в разных выборках РМП с частотой до 40−50%.

Наличие в опухолевых клетках ДНК ВПЧ нередко со-

провождается развитием экспрессии вирусных онко-

генов. Эти результаты согласуются с представлением,

согласно которому ВПЧ могут принимать участие в

инициации злокачественного перерождения клеток

эпителия мочевого пузыря как сольно, так и в соче-

тании с другими факторами, в частности с влияни-

ем химических канцерогенов. Вместе с тем имеются

основания предполагать, что роль этих вирусов в уро-

телиальном канцерогенезе не полностью сходна с той

ролью, которую они играют в генезе РШМ.

Предпринимались ли попытки исследовать роль ВПЧ в уротелиальном канцерогенезе на эксперимен-тальных моделях?

Мочевой пузырь, так же как и другие органы мо-

чевыводящей системы (почечные лоханки, мочеточ-

ники, мочеиспускательный канал), выстлан эпите-

лием особого типа, так называемым переходным (e.

transitorium, синоним – эпителий Генле [47]). В связи с

этим вопрос о том, способны ли ВПЧ вызывать онко-

генез в эпителии мочевого пузыря на эксперименталь-

ных моделях, представляет особый интерес.

In vivo эта проблема была изучена M. Campo и

соавт. [48, 49] на модели крупного рогатого скота.

Участие бычьего папилломавируса (ВПБ-2) в гене-

зе РМП авторы показали для условий как спонтан-

ного, так и экспериментального заражения. Важной

особенностью данной модели явилось то, что ВПБ-

ассоциированный РМП чаще развивался у коров, в

рационе которых в свежем или сушеном виде присут-

ствовал папоротник орляк. Помимо РМП у таких ко-

ров очень часто имели место карциномы разных отде-

лов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Оказалось,

что орляк содержит ряд веществ, обладающих мута-

генными, канцерогенными и иммуносупрессорными

свойствами.

С учетом видоспецифичности канцерогенного

действия вирусов папиллом полная экстраполяция ре-

зультатов этих работ на ВПЧ и их возможное участие в

уротелиальном онкогенезе Homo sapiens, очевидно, не

вполне корректна. Есть, однако, косвенные указания

на то, что экстраполяция является небезоснователь-

ной. Во-первых, среди различных гистологических ти-

пов РМП этими авторами зарегистрировано наличие у

крупного рогатого скота значительной доли переход-

ноклеточных карцином, составляющих подавляющую

часть всех случаев РМП среди российских больных.

Во-вторых, потребление людьми в пищу орляка, так

же как и в случае крупного рогатого скота, способ-

ствовало развитию у них рака ЖКТ. ВПЧ-16 в соот-

ветствующих регионах, в частности, в Бразилии, был

обнаружен в большинстве всех дисплазий и карцином

пищевода. В-третьих, с помощью кверцетина − одного

из мутагенов, содержащихся в орляке, была продемон-

стрирована трансактивация промотора ВПЧ-16. Та-

ким образом, установлено, что некоторые формы рака

человека, при которых в опухолевых клетках регуляр-

но выявляются ВПЧ, в частности, рак верхних отделов

ЖКТ, могут иметь этиологию, сходную с этиологией

рака крупного рогатого скота [50] (цитируется по [49]).

О Н К О У Р О Л О Г И Я 44 ’ 2 0 1 0

98

Обзоры

Попытку ответить на вопрос о способности ВПЧ

вызывать онкогенез уротелия in vitro предприняли С.

Reznikoff и соавт. [51]. В клетки изогенных клонов,

полученных из ткани слизистой оболочки мочеиспу-

скательного канала человека, по отдельности или со-

вместно они вводили гены Е6 и Е7 ВПЧ-16. Осущест-

вление интеграции в геном клеток как E6, так и E7

вызвало их иммортализацию, такой же результат дало

и совместное введение этих двух генов. Морфологи-

ческие нарушения и нестабильность генома уротели-

альных клеток оказались гораздо более выраженными

в случае введения в них Е6, чем при трансформации

их с помощью Е7 (при этом отмечено нарушение

функций клеточных супрессоров опухолевого роста

p53 и pRb соответственно). Совместное введение двух

этих генов ВПЧ-16 приводило к возникновению из-

менений кариотипа и фенотипа клеток, которые ока-

зались очень сходны с изменениями, вызываемыми

введением Е6. Наряду со случайными нарушениями

кариотипа, сопровождавшими трансформацию кле-

ток, были зафиксированы и перестройки клоновой

природы: амплификация района 20q − при трансфор-

мации с помощью E7 и утрата районов 3p, 6q и 9p −

при трансформации с помощью E6. Ни при одном из

трансформированных этими вирусными онкогенами

вместе и/или по отдельности клеточных клонов не

наблюдалось развития опухоли в ходе осуществления

попытки привить их бестимусным мышам на 25-м

пассаже культивирования in vitro. С учетом большого

сходства аномалий кариотипа в клетках трансфор-

мированных клонов с аномалиями, которые другие

исследователи находили в клиническом материале,

полученном от больных РМП, авторы пришли к за-

ключению, что описанные ими явления могут соот-

ветствовать начальной стадии онкогенеза в уротелии

in vivo.

Таким образом, результаты, полученные на экспе-

риментальных моделях, свидетельствуют о том, что нет

достаточных оснований для исключения папилломави-

русов из перечня потенциальных участников онкогенеза

в уротелии мочевого пузыря у Homo sapiens.

Если предположение о существовании ВПЧ-ассоциированного РМП в медицинской науке получит подтверждение, что это может дать практической он-коурологии?

В случае подтверждения данного предположе-

ния откроется новая перспектива для профилактики

РМП. С учетом того что разработаны эффективные

вакцины для профилактики РШМ, с одной стороны,

а также того, что РМП является преимущественно

«мужским» видом рака, с другой, таким направле-

нием могло бы стать введение этих вакцин не только

девочкам, но и мальчикам [2]. Примечательно, что

при обсуждении вопроса о целесообразности осу-

ществления вакцинации мальчиков (а обсуждение

это пока ведется исключительно в плане повыше-

ния надежности профилактики РШМ у их будущих

жен) в странах с ограниченным бюджетным финан-

сированием здравоохранения вопрос этот неизмен-

но решается отрицательно. Что же касается РМП у

женщин, то информация о возможности предупре-

ждения с помощью применения профилактической

ВПЧ-вакцины не только РШМ, но также и других

ВПЧ-ассоциированных форм рака, в том числе РМП,

могла бы стать дополнительным аргументом в пользу

проведения вакцинации девочек.

Знание о существовании ВПЧ-ассоциированного

РМП должно заострить внимание как клиницистов,

так и экспериментаторов на уяснении возможных пу-

тей попадания ВПЧ в клетки эпителия мочевого пу-

зыря человека. Это также должно стать основанием

для дополнения принятых ныне методов предопера-

ционного обследования больных РМП проведени-

ем тестов на наличие у них аногенитальных ВПЧ и

постановки вопроса о безопасности использования

цистоскопа и катетера при лечении тех пациентов с

РМП, у которых имеют место аногенитальные ВПЧ-

инфекции.

Несмотря на то что вопрос об участии ВПЧ в

возникновении РМП пока остается открытым, не-

сколько групп исследователей попытались получить

ответ на другой, близкий к нему, вопрос: влияет ли на

характер течения РМП обнаружение генетического

материала папилломавирусов в клетках уротелия мо-

чевого пузыря?

Так, Ю.Ю. Андреева и соавт. [52] выясняли, влия-

ет ли ВПЧ мочевого пузыря на частоту рецидивирова-

ния РМП. Из общей группы пациентов с поверхност-

ным РМП (стадии Ta и T1) было отобрано 44 образца

по признаку наличия в них койлоцитов − косвенного

доказательства существования вирусной инфекции.

Данные образцы разделили на 3 группы: 16 − полу-

ченные от больных с высоким, 13 – средним и 15 –

низким риском рецидивирования. ДНК ВПЧ-16 и 18

была обнаружена с помощью метода гибридизации in

situ на гистологических срезах только в материалах,

полученных от больных со средним и высоким ри-

ском рецидивирования РМП. В последнем случае у 7

(44%) из 16 пациентов в раковых клетках установлено

наличие ДНК ВПЧ-16. В группе со средним риском

рецидивирования у 3 (23%) больных выявлен генети-

ческий материал ВПЧ-18, тогда как наличия ВПЧ-16

у этих пациентов не обнаружено. Полученные резуль-

таты послужили основанием для заключения, соглас-

но которому присутствие в уротелиальных клетках

ДНК ВПЧ с большой вероятностью повышает риск

развития рецидива поверхностного РМП.

А. Lopes-Beltran и соавт. [53] исследовали влия-

ние присутствия ДНК ВПЧ в раковых клетках на

О Н К О У Р О Л О Г И Я 44 ’ 2 0 1 0

99

Обзоры

выживаемость больных РМП. Работа проведена в

группе больных переходноклеточным РМП (n=76)

без осуществления какого-либо предварительного их

отбора. Методом ПЦР в материалах, полученных в

ходе выполнения трансуретральной резекции (ТУР),

определяли присутствие ДНК ВПЧ 6, 11, 16 и 18-

го типов. В 7 (9,2%) случаях в клетках опухоли был

обнаружен генетический материал ВПЧ-16, а у 1 из

этих больных также имела место ДНК ВПЧ-6. Нали-

чия ВПЧ 11-го и 18-го типов не зарегистрировано ни

у одного пациента. Наблюдение за всеми больными

проводили на протяжении 5 лет. Через 9−13 мес боль-

шинство (5 из 7) ВПЧ-положительных пациентов

умерли. У всех умерших при поступлении в госпи-

таль был диагностирован РМП III степени анапла-

зии. У 2 ВПЧ-положительных больных, проживших

5 лет после осуществления ТУР и не имевших через

5 лет признаков заболевания, на момент проведения

операции были верифицированы карциномы I степе-

ни анаплазии. Итоговые показатели 5-летней выжи-

ваемости, полученные среди ВПЧ-положительных (2

из 7; 28,6%) и ВПЧ-отрицательных (52 из 69; 75,4%)

пациентов, позволили исследователям сделать вывод

о том, что присутствие ДНК ВПЧ в раковых клетках

является фактором прогноза выживаемости при РМП.

С данными А. Lopes-Beltran и соавт. хорошо согласу-

ются результаты исследования, проведенного С. de

Gaetani и соавт. [34]. При проведении детекции ДНК

ВПЧ в клетках 43 образцов РМП методом гибриди-

зации in situ эти авторы обнаружили ее в 17 случаях (с

зондами к типам 16/18 или 31/33/35). Подтверждением

того, что присутствие в РМП генетического материала

ВПЧ является отрицательным фактором прогноза за-

болевания, служат следующие результаты: при среднем

времени наблюдения за больными равном 72 мес среди

17 ВПЧ-положительных умерли 10 (59%), а среди 26

ВПЧ-отрицательных – 5 (20%) пациентов.

То обстоятельство, что, по-видимому, существуют

различия в клиническом течении заболевания у паци-

ентов с ВПЧ-отрицательным и ВПЧ-положительным

РМП, делает актуальными проведение их дифферен-

циальной диагностики и разработку соответствующих

маркеров.

Признание существования ВПЧ-ассоцииро-

ванного РМП в недалекой перспективе, возможно,

позволит дополнить существующие методы лечения

РМП введением в мочевой пузырь больных с ВПЧ-

положительным РМП низкомолекулярных химиче-

ских соединений, ингибирующих экспрессию онко-

генов ВПЧ. Первые результаты успешных испытаний

использования таких соединений, полученные на

экспериментальных моделях, были представлены на

25-й Международной конференции по папилломави-

русам [54].

В целом, признание того факта, что ВПЧ-

ассоциированный РМП все-таки существует, по-

зволит предложить применение дополнительного

комплекса мер для профилактики этого заболевания.

Знание о том, что конкретный случай заболевания

РМП может быть ВПЧ-ассоциированным и что от

этого зависит прогноз (подверженность рака рециди-

вированию, вероятность развития летального исхода)

заболевания, ставит на повестку дня вопросы о выра-

ботке оптимальных подходов и определении марке-

ров для осуществления дифференциальной диагно-

стики такого РМП. В недалеком будущем, очевидно,

появятся химические препараты, с помощью кото-

рых станет возможным более эффективное лечение

этих больных.

ЗаключениеВопрос о возможном участии папилломавиру-

сов в злокачественном перерождении клеток уроте-

лия мочевого пузыря человека остается открытым.

В комплексном исследовании, проведенном на

клиническом материале, полученном от россий-

ских больных, с использованием различных методов

выявления ДНК ВПЧ (гибридизация in situ, ПЦР с

несколькими типами праймеров) на нескольких вы-

борках образцов дисплазий и РМП, частота выявле-

ния нами ВПЧ-положительных случаев составила

40–50%. Для многих образцов это сопровождалось

наличием экспрессии вирусных онкогенов Е6 и Е7

на уровне мРНК и/или белка. Так, вирусный онкобе-

лок Е7 ВПЧ-16, известный своей способностью на-

рушать функционирование белка ретинобластомы

pRb (в результате чего клетка бесконтрольно перехо-

дит из стадии G1 клеточного цикла в стадию S), был

обнаружен нами в каждом третьем образце РМП,

в котором определялась ДНК ВПЧ-16. Результаты

других исследователей, полученные на клиниче-

ском материале и экспериментальных моделях in

vivo и in vitro, также свидетельствуют в пользу точки

зрения, согласно которой ВПЧ могут участвовать в

генезе РМП. Имеется ряд указаний на то, что роль

ВПЧ в уротелиальном онкогенезе может отличаться

от роли этих вирусов в генезе РШМ. Наиболее веро-

ятной представляется их роль в инициации процесса

в условиях совместного с другими агентами (парази-

тические гельминты, иммуносупрессоры, промыш-

ленные вредные вещества, компоненты табачного

дыма) воздействия на клетки эпителия мочевого пу-

зыря. Знания о том, что у некоторых больных РМП

ВПЧ принимают участие в уротелиальном онкогене-

зе, могут быть полезны при проведении профилак-

тики заболевания, прогнозировании его течения и в

перспективе − при лечении ВПЧ-ассоциированного

РМП.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 44 ’ 2 0 1 0

100

Обзоры

1. Zur Hauzen H. Papillomaviruses causing

cancer: evasiom from host-cell control in early

events in carcinogenesis. J Natl Cancer Inst

2000;92:690−8.

2. Zur Hauzen H. Papillomaviruses – to

vaccination and beyond. Biochemistry

2008;73(5):498−505.

3. IARC monographs on the evaluation

of carcinogenic risks to humans. Human

papillomaviruses. Lyon, 2007. Available from:

http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/

vol90/index.php

4. Morrison C., Catania F., Wakely P. Jr.,

Nuovo G.J. Highly differentiated keratinizing

squamous cell cancer of the cervix. A rare,

locally aggressive tumor not associated

with human papillomavirus or squamous

intraepithelial lesions. Am J Surg Path

2001;25:1310−5.

5. Gillison M.L., Shah K.V. Role of mucosal

human papillomavirus in nongenital

cancers. J Natl Cancer Inst Monograph

2003;31(9):57−65.

6. Волгарева Г.М., Завалишина Л.Э.,

Андреева Ю.Ю. и др. Гиперэкспрессия кле-

точного белка p16INK4a в эпителиальных

злокачественных опухолях, индуцирован-

ных вирусами папиллом человека. Обзор.

Арх патол 2008;70(5):57−61.

7. Klaes R., Fridrich T., Spitkovsky D.

et al. Overexpression of p16 (INK4A) as a

specific marker for dysplastic and neoplastic

epithelial cells of the cervix uteri. Int J Cancer

2001;92:276−84.

8. Volgareva G., Zavalishina L., Andreeva Y.

et al. Protein p16 as a marker of dysplastic and

neoplastic alterations in cervical epithelial

cells. BMC Cancer, 2004. Available from:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/

PMC517716/

9. Begum S., Gillison M.L.,

Nikol T.L., Westra W.H. Detection of human

papillomavirus-16 in fine-needle aspirates

to determine tumor origin in patients

with metastatic squamous cell carcinoma

of the head and neck. Clin Cancer Res

2007;13(4):1186−91.

10. Kim S.H., Koo B.S., Kang S. et al. HPV

integration begins in the tonsillar crypt and

leads to the alteration of p16, EGFR and

c-myc during tumor formation. Int J Cancer

2007;120:1418−25.

11. Parkin D.M., Whelan S.L., Ferlay J. et al.

Cancer incidence in five continents. Vol. VIII.

Lyon: IARC Press, 2002; p.705−71.

12. Litlekalsoy J., Vatne V., Hostmark J.G.,

Laerum O.D. Immunohistochemical markers

in urinary bladder carcinomas from paraffin-

embedded archival tissue after storage for 5−70

years. Br J Urol Int 2007;99:1013−9.

13. Злокачественные новообразования в

России в 2007 г. (заболеваемость и смерт-

ность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Ста-

ринского, Г.В. Петровой. М., 2009.

14. Заридзе Д.Г., Некрасова Л.И.,

Басиева Т.Х. Факторы повышенного риска

возникновения рака мочевого пузыря.

Вопр онкол 1992;38(7−9):1066−73.

15. Заридзе Д.Г. Эпидемиология и этио-

логия злокачественных новообразований.

Канцерогенез. Руководство. М.: Медицина,

2004; с. 29−85.

16. Заридзе Д.Г. Профилактика рака. М.:

ИМА-ПРЕСС, 2009.

17. Матвеев Б.П. Статистика, эпидемио-

логия и генетическая детерминация рака

мочевого пузыря. В кн.: Клиническая

онкоурология. Под ред. Б.П. Матвеева. М.:

Вердана, 2003; с. 197−206.

18. Dinney C.P.N., McConcey D.J.,

Millikan R.E. et al. Focus on bladder cancer.

Cancer Cell 2004;6:111−6.

19. Zur Hauzen H. Infection causing human

cancer. WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.,

KgaA, Weiheim, Germany, 2006; p.182−3.

20. Adami J., Gabel H., Lindelof B. et al.

Cancer risk following organ transplantation:

a nationwide cohort study in Sweden. Br J

Cancer 2003;89:1221−7.

21. Bailar J.C. The incidence of independent

tumors among uterine cancer patients. Cancer

1963;16:842−53.

22. Newell G.R., Rawlings W., Krementz E.T.,

Roberts J.D. Multiple primary neoplasms in

blacks compared to whites. III. Initial cancers at

the female breast and uterus. J Natl Cancer Inst

1974;53:369−73.

23. Newell G.R., Krementz E.T., Roberts J.D.

Exess occurrence of cancer of the oral cavity,

lung, and bladder following cancer of the cervix.

Cancer 1975;36: 2155−8.

24. Durst M., Gissmann L., Ikenberg H.,

zur Hauzen H. A papillomavirus DNA from

a cervical carcinoma and its prevalence

in cancer biopsy samples from different

geographic regions. Proc Natl Acad Sci USA

1983;80:3812−5.

25. Querci della Rovere G., Oliver R.T.,

McCance D.J., Castro J.E. Development

of bladder tumor containing HPV type 11

DNA after renal transplantation. Br J Urol

1988;62:36−8.

26. Del Mistro A., Koss L.G., Braunstein J.

et al. Condyloma acuminata of the urinary

bladder. Natural history, viral typing, and DNA

content. Am J Surg Path 1988;12:205−12.

27. Kitamura T., Yogo Y., Ueki T. et al. Presence

of human papillomavirus type 16 genome

in bladder carcinoma in situ of a patient

with mild immunodeficiency. Cancer Res

1988;48:7207−11.

28. Maloney K.E., Wiener J.S., Walther P.J.

Oncogenic human papillomaviruses are rarely

associated with squamous cell carcinoma of the

bladder: evaluation by differential polymerase

chain reaction. J Urol 1994;151:360−4.

29. Barghi M.R.,

Hajimohammadmehdiarbab A., Moghaddam

S.M., Kazemi B. Correlation between

human papillomavirus infection and bladder

transitional cell carcinoma. BMC Infect Dis

2005;5:102. Available from: http://www.ncbi.

nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1310619/

30. Moonen P.M., Bakkers J.M.,

Kiemeney L.A. et al. Human papilloma virus

DNA and p53 mutation analysis on bladder

washes in relation to clinical outcome of bladder

cancer. Eur Urol 2007;52(2):468−9.

31. Yang H., Yang K., Khafagi A. et al. Sensitive

detection of human papillomavirus in cervical,

head/neck, and schistosomiasis-associated

bladder malignancies. Proc Natl Acad Sci USA

2005;102(21):7683−8.

32. Helal Tel A., Fadel M.T., El-Sayed N.K.

Human papilloma virus and p53 expression

in bladder cancer in Egypt: correlation to

schistosomiasis and clinicopathologic factors.

Pathol Oncol Res 2006;12(3):173−8.

33. Badawi H., Ahmed H., Ismail A. et al. Role

of human papillomavirus types 16, 18 and 52

in recurrent cystitis and urinary bladder cancer

among Egyptian patients. Medscape J Med

2008;10:232. Available from: http://www.ncbi.

nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2605136/

34. De Gaetani C., Ferrari G., Righi E.

et al. Detection of human papillomavirus

DNA in urinary bladder carcinoma by in situ

hybridization. J Clin Pathol 1999;52:103−6.

35. Франк Г.А., Завалишина Л.Э.,

Андреева Ю.Ю. Иммуногистохимическая

характеристика и степень дифференци-

ровки рака мочевого пузыря. Арх патол

2002;64(6):16−8.

36. Volgareva G., Zavalishina L., Golovina D.

et al. In search of bladder cancer markers: are

human papillomaviruses and cellular INK4a

expression associated? In: Tumor markers

research perspectives. G.A. Sinise ed. NY: Nova

Science Publishers, 2007; p.135−43.

37. Volgareva G.M., Kuevda D.A.,

Zavalishina L.E. et al. Human

papillomaviruses: is bladder urothelium a target

of their carcinogenic action? World Cancer

Congress UICC Geneva 2008. Int J Cancer

2008; (Suppl):216.

38. Volgareva G., Trofimova O., Kuevda D.

et al. HPV and urinary bladder cancer. 25-th

International Papillomavirus Conference,

Malmo, Sweden, May 2009. Abstract book;

p.18−42.

39. Trofimova O., Kuevda D., Shipulina O.,

Volgareva G. Development of HPV genotyping

and expression methods and validation

on group of urinary bladder cancer. 25-th



p.29−58.


Головина Д.А. и др. Обнаружение онко-


О Н К О У Р О Л О Г И Я 44 ’ 2 0 1 0

101

Обзоры

белка E7 HPV16 в раковом и нормальном

уротелии мочевого пузыря. Арх патол

2009;71(1):29−30.

41. Cheng S., Hsiao L., Jung S.,

Volgareva G.M. Detection of HPV E6 and

E7 oncoproteins in bladder cancers. 25-th



p.14−9.


Трофимова О.Б. и др. Причастны ли вирусы

папиллом человека к возникновению рака

мочевого пузыря? Описание клинического

случая. Арх патол 2010;72(3).


Головина Д.А. и др. Экспрессия гена

INK4a в клетках рака мочевого пузыря,

ассоциированного с вирусом папиллом

человека 16-го типа. Бюлл экспер биол мед

2010;149(2):204−8.

44. Ruas M., Peters G. The p16INK4a/

CDKN2A tumor suppressor and its relatives.

Biochim Biophys Acta 1998;1378:115−77.

45. Aveyard J.S., Knowles M.A. Measurement

of relative copy number of CDKN2A/ARF

and CDKN2B in bladder cancer by real-time

quantitative PCR and multiplex ligation-

dependent probe amplification J Mol Diagnost

2004;6(4):356−64.

46. Gallucci M., Vico E., Merola R. et al.

Adverse genetic prognostic profiles define a

poor outcome for cystectomy in bladder cancer.

Exp Mol Pathol 2007;83:385−91.

47. Энциклопедический словарь медицин-

ских терминов. М.: Советская энциклопе-

дия, 1984.

48. Campo M.S., Jarrett W.F., Barron R. et al.

Association of bovine papillomavirus type 2

and braken fern with bladder cancer in cattle.

Cancer Res 1992;52:6898−904.

49. Campo M.S. Animal models of

papillomavirus pathogenesis. Virus Res

2002;89:249−61.

50. Campo M.S., Beniston R.G.,

Connolly J.A., Grindlay G.J. Synergism

between papillomavirus and braken fern in

carcinogenesis of the upper gastrointestinal

tract in cattle and humans: quercetin and

cell transformation. In: Braken fern: toxicity,

biology and control. Taylor J.A., Smith R.T. eds.

Manchester, 1999; p. 116−22.

51. Reznikoff C.A., Belair C., Savelieva E.

et al. Long-term genome stability and minimal

genotypic and phenotypic alterations in

HPV16 E7-, but not E6-, immortalized human

uroepithelial cells. Gen Dev 1994;8:2227−40.

52. Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э.,

Морозов А.А. и др. Выявление ДНК вируса

папилломы человека в поверхностной уро-

телиальной карциноме мочевого пузыря.

Онкоурология 2008;(1):34−5.

53. Lopes-Beltran A., Escudero A.L.,

Vicioso L. et al. Human papillomavirus DNA

as a factor determining the survival of bladder

cancer patients. Br J Cancer 1996;73:124−7.

54. Hellner K., Baldwin A., Xian J. et al. PAK3

inhibitors identified by high-throughput-

screening as therapeutics for HPV-associated

cancers. 25-th International Papillomavirus

Conference, Malmo, Sweden, May 2009.

Abstract book: oral presentation O-09.05.

О Н К О У Р О Л О Г И Я 44 ’ 2 0 1 0

102

Уважаемые коллеги!

Российское общество онкоурологов (РООУ) открывает цикл семинаров для пациентов. Первый семинар пройдет в Москве 23 октября 2010 г. для пациентов с диагнозом

Р А К П Р Е Д С Т А Т Е Л Ь Н О Й Ж Е Л Е З Ы .

На встрече мы будем рассказывать пациентам и их близким о существующих методах диагностики, терапии и реабилитации, о правах на медицинскую помощь, постараемся ответить на все вопросы. Участие в семинаре бесплатное.

Просим вас информировать ваших пациентов о предстоящем мероприятии. Зарегистрироваться для участия пациенты и их близкие могут на сайте www.netoncology.ru или по тел. +7 (495) 988-89-92.

Если вы работаете в другом городе и хотите, чтобы подобные семинары проходили у вас, или можете оказать нам профессиональную помощь в поддержке и просвещении паци-ентов (выступление на семинарах, участие в подготовке печатных материалов и т. д.), пожалуйста, пишите нам по e-mail: [email protected] или звоните по тел. +7 (495) 988-89-92.

103

И н ф о р м а ц и я д л я а в т о р о в

При оформлении статей, направляемых в журнал «Онкоуро-логия», следует руководствоваться следующими правилами:

1. Статья должна быть представлена в электронном виде (компакт-диск или дискета) с распечаткой на бумаге формата А4 в двух экземплярах (табли-цы, графики, рисунки, подписи к рисункам, список литературы, резюме — на отдельных листах).

Шрифт — Times New Roman, 14 пунктов, через 1,5 интервала. Все стра-ницы должны быть пронумерованы.

2. На первой странице должно быть указано: название статьи, инициалы и фамилии всех авторов, полное название учреждения (учреждений), в кото-ром (которых) выполнена работа, город.

Обязательно указывается, в каком учреждении работает каждый из авторов.

Статья должна быть подписана всеми авторами. В конце статьи должны быть обязательно указаны контактные телефоны, рабочий адрес с ука-занием индекса, факс, адрес электронной почты и фамилия, имя, от-чество полностью, занимаемая должность, ученая степень, ученое звание автора (авторов), с которым редакция будет вести переписку.

3. Объем статей: оригинальная статья — не более 12 страниц; описание отдельных наблюдений, заметки из практики — не более 5 страниц; обзор литературы — не более 20 страниц; краткие сообщения и письма в редак-цию — 3 страницы.

Структура оригинальной статьи: введение, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, заключение (выводы).

К статьям должно быть приложено резюме на русском языке, отра-жающее содержание работы, с названием статьи, фамилиями и инициалами авторов, названием учреждений. Объем резюме — не более 1/3 машино-писной страницы с указанием ключевых слов.

4. Иллюстративный материал:• Фотографии должны быть контрастными; рисунки, графики и диаграм-мы — четкими.• Фотографии представляются в оригинале или в электронном виде в формате TIFF, JPG, CMYK с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм).• Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате EPS Adobe Illustrator 7.0—10.0. При невозможности представления файлов в данном формате необходимо связаться с редакцией.• Все рисунки должны быть пронумерованы и снабжены подрисуночными подписями. Подписи к рисункам даются на отдельном листе. На рисунке указываются «верх» и «низ»; фрагменты рисунка обозначаются строчны-ми буквами русского алфавита — «а», «б» и т. д. Все сокращения и обозна-чения, использованные на рисунке, должны быть расшифрованы в под-рисуночной подписи.• Все таблицы должны быть пронумерованы, иметь название. Все сокраще-ния расшифровываются в примечании к таблице.

Уважаемые коллеги! • Ссылки на таблицы, рисунки и другие иллюстративные материалы приво-дятся в надлежащих местах по тексту статьи в круглых скобках, а их располо-жение указывается автором в виде квадрата на полях статьи слева.

5. Единицы измерений даются в СИ. Все сокращения (аббревиатуры) в тексте статьи должны быть полно-

стью расшифрованы при первом употреблении. Использование необщепри-нятых сокращений не допускается.

Название генов пишется курсивом, название белков — обычным шрифтом.

6. К статье должен быть приложен список цитируемой литературы, оформленный следующим образом:• Список ссылок приводится в порядке цитирования. Все источники долж-ны быть пронумерованы, а их нумерация — строго соответствовать нуме-рации в тексте статьи. Ссылки на неопубликованные работы не допускаются.• Для каждого источника необходимо указать: фамилии и инициалы авторов (если авторов более 4, указываются первые 3 автора, затем ставится «и др.» в русском или «et al.» – в английском тексте).• При ссылке на статьи из журналов указывают также название статьи; на-звание журнала, год, том, номер выпуска, страницы.• При ссылке на монографии указывают также полное название книги, ме-сто издания, название издательства, год издания.• При ссылке на авторефераты диссертаций указывают также полное на-звание работы, докторская или кандидатская, год и место издания.• При ссылке на данные, полученные из Интернета, указывают электрон-ный адрес цитируемого источника.• Все ссылки на литературные источники печатаются арабскими цифрами в квадратных скобках (например, [5]).• Количество цитируемых работ: в оригинальных статьях желательно не бо-лее 20—25 источников, в обзорах литературы — не более 60.

7. Представление в редакцию ранее опубликованных статей не до-пускается.

8. Все статьи, в том числе подготовленные аспирантами и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно.

Статьи, не соответствующие данным требованиям, к рассмотрению не принимаются.

Все поступающие статьи рецензируются.Присланные материалы обратно не возвращаются.Редакция оставляет за собой право на редактирование статей,

представленных к публикации.

Авторы могут присылать свои материалы по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, а/я 35 либо по электронной почте на адрес редакции: [email protected] с обязательным указанием названия журнала или на адрес [email protected] проф. Б.П. Матвееву.

44 ’ 2 0 1 0

104

О Н К О У Р О Л О Г И Я Некролог

15 сентября 2010 г. после тяже-

лой продолжительной болезни ушел

из жизни заведующий отделением

онкоурологии Тюменского област-

ного онкологического диспансера

(ТООД), заслуженный врач Россий-

ской Федерации Владимир Петро-

вич Изгейм.

Трудовую деятельность В.П. Из-

гейм начал в 1978 г. в ТООД после

окончания Тюменского государ-

ственного медицинского института

(1971−1977 гг.) и интернатуры по

специальности «хирургия». Начав

работу хирурга-онколога, Владимир Петрович

увлекся урологией и прошел первичную специали-

зацию по данной специальности. За 10 лет работы

он успешно освоил практически все виды опера-

ций при онкопатологии органов брюшной поло-

сти, забрюшинного пространства и малого таза и в

апреле 1991 г. возглавил созданное в ТООД одно из

первых в РФ специализированное отделение он-

коурологии, которым руководил до конца жизни.

В.П. Изгейм – основоположник онкоурологи-

ческой службы Тюменской области. Являясь но-

ватором и экспериментатором в хирургии и онко-

логии, он впервые в регионе внедрил метод общей

управляемой гипертермии при генерализованных

формах онкозаболеваний, эндоскопические опе-

рации при раке мочевого пузыря, органосохра-

няющие виды лечения рака почки, систему скри-

нинга рака предстательной железы и радикальную

позадилонную простатэктомию, радиочастотную

абляцию опухолей почки и другие методы лечения

онкоурологических больных. Наибольшим дости-

жением В.П. Изгейма является накопленный им

обширный, один из самых уникальных в РФ, опыт

по радикальному хирургическому лечению ин-

вазивного рака мочевого пузыря с применением

кишечной пластики и методики экстраперитоне-

альной цистэктомии. Тысячам пациентов он смог

продлить жизнь, используя свои знания и навыки.

Помимо практической

деятельности, В.П. Изгейм

вел большую научную работу.

Владимир Петрович являлся

членом Российского обще-

ства онкоурологов с первых

дней его основания, был

членом Европейской ассо-

циации урологов, входил в

состав редколлегии журнала

«Онкоурология». Совместно

с коллегами им опубликова-

но более 100 научных статей

и тезисов, в которых отражен

большой практический опыт. Несмотря на то что

Владимир Петрович не имел официальной научной

степени, коллеги, пациенты и друзья называли его

профессором. За большие заслуги в отечественной

медицине в 2005 г. В.П. Изгейму присуждено зва-

ние «Заслуженный врач Российской Федерации».

Неоднократно его труд был отмечен руководством

Тюменской области и г. Тюмени. В 2008 г. на III Кон-

грессе Российского общества онкоурологов за вклад

в развитие российской онкоурологической науки

ему была присвоена серебряная медаль. За время

своей работы Владимир Петрович подготовил плея-

ду учеников, которые успешно продолжают его дело.

В.П. Изгейм был очень эрудированным че-

ловеком, любил литературу, природу, спорт. С

друзьями и коллегами был внимательным, бес-

корыстным товарищем, заводилой и душой любой

компании, блестящим рассказчиком, всегда был

готов прийти на помощь, дать дельный совет.

Светлая память о Владимире Петровиче Из-

гейме навсегда останется в наших сердцах!

Правление Российского общества онкоурологов

Редакция журнала «Онкоурология»

Коллектив Тюменского областного

онкологического диспансера

Date post:	13-Feb-2020
Category:	Documents
Upload:	others
View:	3 times
Download:	0 times

Ru.Doc.09.03netoncology.ru/.uploads/press/journals/oncourology/archiv/2010_04/Onko... · CONTENTS...

Documents