Aim of the courseSuccess means different things to different people and it can be particularly difficult to define in the case of assisted reproductive technologies (ART).Different clinicians in different disciplines identify success differently, and the clinical definition may not be important to the patient. In ART, it isgenerally agreed that the delivery of an individual, healthy, full-term infant is the ultimate goal for both the healthcare professional and the patient;however, several obstacles hinder us from reaching this goal and the question of whether we should focus on the relative contribution of eachprofessional participant remains. This live educational event will introduce the technologies that can be used to improve and standardize outcomesand will introduce debates that may lead us to a consensus view.

Serono Symposia International Foundation | Your Continuing Medical Education PartnerFor further information or to register, visit www.reproductive-medicine.seronosymposia.org.

Scientific organizers

Santiago MunnéReprogeneticsLivingston, NJ, USA

Antonio PellicerInstituto Valenciano de Infertilidad (IVI)Valencia, Spain

List of faculty members

Carlo Alviggi, ItalyMaryse Bonduelle, BelgiumFrank Broekmans, The NetherlandsAlexander M. Dlugi, USAFrancesco Fiorentino, ItalyRobert Fischer, Germany

SSIF_RMfollow us on

http://twitter.com/SSIF_RM

Register to Serono Symposia International Foundation website:www.seronosymposia.org

Juan Antonio García-Velasco, SpainNicolás Garrido Puchalt, SpainGab Kovacs, AustraliaSantiago Munné, USAAntonio Pellicer, Spain

Laura Rienzi, ItalyCarlos Simón Vallés, SpainArne Sunde, NorwaySesh Kamal Redla Sunkara, UKBasil C. Tarlatzis, Greece

poster_atene_Layout 1 19/03/13 10:05 Pagina 1

ΘEMATA MAIEYTIKHΣ - ΓYNAIKOΛOΓIAΣ

TΕΤPΑMHNIAIO ΠEPIOΔIKO THΣ ENΩΣEΩΣ MAIEYTHPΩN - ΓYNAIKOΛOΓΩΝ EΛΛAΔΟΣ

ΔIOIKHTIKON ΣYMBOYΛION

Πρόεδρος: Ν.ΛιΝαρδος A’αντιπρόεδρος: ι.ΤζαφεΤΤας B’αντιπρόεδρος: I.ζερΒος Γ’αντιπρόεδρος: Κ.αρΓΥροΥ Γεν.Γραμματέας: I.αΝδρεοΥ ειδ.Γραμματέας: α.ΧιοΝΗς Ταμίας: Π.ΚαραΝΤζΗς Mέλη: Γ.δραΓαΤΗς

ι.ΧριςΤοΠοΥΛος Ν.ΤςαΤςαρΗς

Π.ΠοΛΥΜεΝαΚος

ΣYNTAKTIKH EΠITPOΠH•IΩANNHςTZAφETTAς•BΛAςHςΨYXOΓΥIOς

IδIOKTHςIA:ENΩςHMAIEYTHPΩN-ΓYNAIKOΛOΓΩNEΛΛAδOςιδρΥΤΗς:ιΩαΝΝΗςΚαραΝΤαΝΗς

εΠOΠΤεια:ιΩαΝΝΗςαΝδρεOΥ-φΩΤιοςΓΚοΥΤζιοΥΛΗςEρυθρούςταυρού6,15123MαρούσιEΛΛAς,Tηλ.2106869279,2106869000,Fax:2106840894

UNIONOFGYNECOLOGISTS-OBSTETRICIANSOFGREECE6,ErythrouStavroust.,15123Amaroussion-Eρυθρούςταυρού6,Aμαρούσιον15123

EKΔOTHΣ - ΔIEYΘYNTHΣ: HΛIAΣ KAYKAΣ - ΔερματολόγοςEKΔOΣEIΣ KAYKAΣ: MEΣOΓEIΩN 215, 115 25 AΘHNA - THΛ.: 2106777590, FAX: 2106756352

E-mail: kafkas@otenet.gr, Website: www.kafkas-publications.com

PUBLISHED BY KAFKAS MEDICAL PUBLICATIONS: 215 MESOGEION, 115 25 ATHENS - TEL.: 21067 77 590, FAX: 21067 56 352

διεΥΘΥΝΤΗςςΥΝΤαΞεΩς:ιΩαΝΝΗςΜ.ΤζαφεΤΤας

AΓOPAςTOςΘEOδΩPOς

ANAςTAςIOYBAςIΛEIOς

ANδPEOYIΩANNHς

ANTςAKΛHςAPIςTEIδHς

BΛAδIMHPOςΛAZAPOς

BPETTOςANAςTAςIOς

ΓEΩPΓIOYIΩANNHς

ΓΚοΥΤζιοΥΛΗςφΩΤιος

ΓKPIMΠIZHςΓPHΓOPIOς

δANEZHςIΩANNHς

δεΛΗΓεΩρOΓΛOΥεΥΘΥΜιOς

δOYPATςOςEΛΠIδOφOPOς

KAρAΓIANNHςΒαςιΛειος

KAPANTZHςΠANAΓIΩTHς

KAςςANOςδHMHTPIOς

KINTHςΓEΩPΓIOς

KOPKONδEIΛAςEMMANOYHΛ

KOYPOYNHςΓEΩPΓIOς

KPEATςAςΓEΩPΓIOς

ΛOYΚOΠOYΛOςAPIςTOTEΛHς

MAKPYδHMAςΓEΩPΓIOς

MATAΛΛIΩTAKHςIΩANNHς

MAYPEΛOςKΩNςTANTINOς

NTAΪΛIANAςςTEφANOς

NTANOςKΩNςTANTINOς

ΞYΓKAKHςANTΩNIOς

OIKONOMOYOΘΩN

ΠANAΓOΠOYΛOςΠEPIKΛHς

ΠANTOςΓEΩPΓIOς

ΠAΠANIKOΛAOYAΛEΞHς

ΠETPOΠOYΛOςΠETPOς

ςAΛAMAΛEKHςEMMANOYHΛ

ςHφAKHςςTAYPOς

ςΠIPTOςNIKOΛAOς

ςTAYPOYδHMHTPIOς

TςAΠANOςBAςIΛEIOς

TςAΠOYΛHςAΛKIBIAδHς

XAPITATOςΓEΩPΓIOς

ÈÅÌÁÔÁ ÌÁÉÅÕÔÉÊÇÓ - ÃÕÍÁÉÊÏËÏÃÉÁÓÔΕΤÑΑÌÇÍÉÁÉÁ ÅÊÄÏÓÉÓ ÅÍÙÓÅÙÓ ÌÁÉÅÕÔÇÑÙÍ ÃÕÍÁÉÊÏËÏÃÙÍ ÅËËÁÄÏÓ

EÔÏÓ ΚΣΤ´ Ôåý÷ïò 3 Σεπτέμβριος - Οκτώβριος - Νοέμβριος - Δεκέμβριος 2012

ÐÅÑÉÅ×ÏÌÅÍÁ

ΑνασκοπήσειςΤυχαιοποιημένημελέτηχημειοπροφύλαξηςμεκεφουροξίμηήαμπικιλλίνη/σουλμπακτάμησεασθενείςπουυποβλήθηκανσεγυναικολογικέςεπεμβάσειςγιακαλοήθειςπαθήσεις.

Ε. Ζιώγος, Σ. Τσιόδρας, Ι. Ματαλλιωτάκης, Γ. Νικολάου , Ε. Γιαμαρέλλου,

Κ. Κανελλακοπούλου ............................................................................................................ 121

Ηεπιδημιολογίατηςενδομητρίωσης

Ε. Ζιώγος, Γ. Νικολάου, Γ. Σταθουδάκης, Ι. Ματαλλιωτάκης......................................... 129

Ενδιαφέρουσα ΠερίπτωσηΥπερομοκυστεϊναιμίαστηνκύηση

Κ. Τσόμπος ............................................................................................................................ 138

YEAr 26 No 3 September - October - November - December 2012

TOPICS IN OBSTETrICS AND GYNECOLOGYOFFICIAL PUBLICATION OF THE UNION OF GYNECOLOGISTS - OBSTETrICIANS OF GrEECE

CONTENTS

reviewsAntimicrobialprophylaxisingynecologicsurgery:aprospectiverandomizedstudycomparingAmpicillin/SulbactamwithCefuroxime.

Ziogos E, Tsiodras S, Matalliotakis I, Nikolaou G, Giamarellou E, Kanellakopoulou K ...........

................................................................................................................................................ 121

Theepidemiologyofendometriosis

Ziogos E, Nikolaou G, Stathoudakis G, Matalliotakis I ..................................................... 129

Case reportHyperomocysteinemiainpregnancy

Tsompos C ............................................................................................................................ 138

Η Mοναδική Καινοτόμος

& Αποτελεσματική Θεραπεία!

ΑΙΜΟΡΡΟΪΔΕΣ; Ένα ενοχλητικό πρόβλημα.

Τώρα έχει 2 λύσεις!

Φάρμακα - Ιατρικά είδηΕφέσου 6 171 21 Νέα Σμύρνη Τηλ: 210 9374576-8 Fax: 210 9374579 www.pharmaq.gr

Χωρίς κορτιζόνη

και Τοπικά Αναισθητικά

77% αυτών που δοκίμασαν το HEMOCLIN αισθάνθηκαν άμεση ανακούφιση

από τα συμπτώματα

Medical Device class IΙa

CE

1.ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ:AIDOL 2.Ποιοτική και Ποσοτική Σύνθεση: Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 500 mg μεφαιναμικού οξέος. Κάθε 5 ml πόσιμου εναιωρήματος περιέχουν 50 mg μεφαιναμικού οξέος.Mefenam-ic acid ( C15H18NO2-N) : ( 2,3,-xylyl) anthranilic acid. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλέπε παρ. 6.1. 3.Φαρμακοτεχνική μορφή: AIDOL® film coated tablets: Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο. AIDOL® oral suspension: Πόσιμο εναιώρημα. 4.Κλινικά στοιχεία: 4.1Θεραπευτικές ενδείξεις: Χρόνιες φλεγμονώδεις αρθροπάθειες (ρευματοειδής αρθρίτιδα, αγκυλωτική σπονδυλαρθρίτιδα, ψωριασική αρθρίτιδα, κ.λπ.). Εκφυλιστικές αρθροπάθειες περιφερικών αρθρώσεων και σπονδυλικής στήλης. Επώδυνα εξωαρθρικά μυοσκελετικά σύνδρομα (περιαρθρίτιδα, τενοντίτιδα, τραυματικές κακώσεις, κτλ.). Πρωτοπαθής δυσμηνόρροια. Δύναται να χρησιμοποιηθεί σε παιδιά ηλικίας άνω των 6 μηνών σαν αντιπυρετικό για διάστημα έως και επτά (7) ημερών. Αντιμετώπιση κρίσεων ημικρανίας, οδοντικός πόνος, πόνος από τραύματα , μετεγχειρητικός πόνος. Μηνορραγία, οφειλόμενη σε ορμονική δυσλειτουργία, ή παρουσία ενδομητρικής συσκευής όταν δεν υπάρχει οργανική βλάβη. 4.2Δοσολογία και τρόπος χορήγησης: Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να ελαχιστοποιηθούν εφόσον χρησιμοποιούνται για την πλέον μικρή διάρκεια θεραπείας που απαιτείται για τον έλεγχο των συμπτωμάτων ( βλ. παρ. 4.4). Ενήλικες και παιδιά άνω των 14 ετών : Συνήθης δόση από το στόμα 500 mg, 3 φορές την ημέρα, κατά προτίμηση μετά τα γεύματα. Δυσμηνόρροια : 500 mg 3 φορές την ημέρα. Η αρχική δόση να χορηγείται με το ξεκίνημα του πόνου της εμμηνόρυσης και να συνεχιστεί όσο διαρκούν τα συμπτώματα. Μηνορραγία: 500 mg 3 φορές την ημέρα. Αρχική δόση να χορηγείται με το ξεκίνημα της αιμορραγίας και των συσχετιζόμενων συμπτωμάτων και να συνεχιστεί όσο διαρκούν τα συμπτώματα. Παιδιά άνω των 6 μηνών σαν αντιπυρετικό, για διάστημα έως και 7 ημέρες: 5 mg/kg σωματικού βάρους, κάθε 6 ώρες. 4.3Αντενδείξεις: Σε ασθενείς με ενεργό πεπτικό έλκος ή ιστορικό πεπτικού έλκους ή άλλες οργανικές παθήσεις του γαστρεντερικού όπως η ελκώδης κολίτις και η νόσος του Crohn ή με ιστορικό υποτροπιαζουσών αιμορραγιών. Σε ασθενείς που έχουν εκδηλώσει ασθματική προσβολή, αλλεργική ρινίτιδα ή κνίδωση μετά από χρήση ακετυλοσαλικυλικού οξέος ή άλλων με στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων. Σε ασθενείς αλλεργικούς στο φάρμακο Στην κύηση και γαλουχία ( η ασφάλειά του για τέτοια χρήση δεν έχει ακόμη διαπιστωθεί). Σε παιδιά κάτω των 14 ετών δεν υπάρχει ακόμα μεγάλη εμπειρία, ( εκτός της ένδειξης του σαν αντιπυρετικό για παιδιά από 6 μηνών και άνω και για διάστημα έως και 7 ημέρες). Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα ή ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Σε ασθενείς με αιματολογική νόσο ή ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με επιληπτική νόσο. Θεραπεία του περι-εγχειρητικού άλγους στα πλαίσια επέμβασης αορτοστεφανιαίας παράκαμψης με μόσχευμα. Σε ασθενείς με βαριά καρδιακή ανεπάρκεια. 4.4Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση: Oι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να ελαχιστοποιηθούν χρησιμοποιώντας την κατώτατη αποτελεσματική δόση για την πλέον μικρή διάρκεια θεραπείας που απαιτείται για τον έλεγχο των συμπτωμάτων (βλέπε παρ. 4.2 και κινδύνους από το γαστρεντερικό και καρδιαγγειακό). Η ταυτόχρονη χρήση μεφαιναμικού οξέος και ΜΣΑΦ , περιλαμβανομένων των αναστολέων του COX-2 πρέπει να αποφεύγεται. Το φάρμακο πρέπει να χορηγείται σε μειωμένη δόση : Σε υπερήλικες και εξασθενημένα άτομα. Σε ασθενείς με σημαντική έκπτωση της καρδιακής λειτουργίας. Σε ασθενείς με υπέρταση που λαμβάνουν διουρητικά. Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο. Σε μακροχρόνια χορήγηση χρειάζεται κατά διαστήματα αιματολογικός και βιοχημικός έλεγχος του ασθενούς. Να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό αλλεργικού ή βρογχικού άσθματος καθώς επίσης και σε ασθενείς με λοίμωξη γιατί μπορεί να καλύψει τα συμπτώματα του πυρετού και της φλεγμονής. Καρδιαγγειακές και αγγειακές εγκεφαλικές επιδράσεις. Απαιτείται η σωστή παρακολούθηση και η παροχή συμβουλών σε ασθενείς με ιστορικό υπέρτασης και/ ή με ελαφρά έως μέτρια συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια καθώς έχει αναφερθεί κατακράτηση υγρών και οίδημα σε σχέση με θεραπεία με ΜΣΑΦ. Δεδομένα από κλινικές δοκιμές και επιδημιολογικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η χρήση μερικών ΜΣΑΦ (ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις και σε μακροχρόνιες θεραπείες), μπορεί να συσχετίζεται με μια μικρή αύξηση του κινδύνου για εμφάνιση θρομβωτικών αρτηριακών συμβάντων ( για παράδειγμα έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο), τα οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα. Οι ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο. Για να ελαχιστοποιηθεί ο δυνητικός κίνδυνος για καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες στους ασθενείς που λαμβάνουν μεφαιναμικό οξύ, θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση για την πλέον μικρή διάρκεια θεραπείας. Οι ιατροί και οι ασθενείς θα πρέπει να είναι προετοιμασμένοι για την εμφάνιση τέτοιων ενεργειών, ακόμα και απουσία καρδιαγγειακών συμπτωμάτων. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με τα σημεία και/ ή συμπτώματα της σοβαρής καρδιαγγειακής τοξικότητας και σχετικά με το τι πρέπει να κάνουν σε περίπτωση που εμφανισθούν. Ασθενείς με μη ρυθμισμένη υπέρταση, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, εγκατεστημένη ισχαιμική καρδιακή νόσο, περιφερική αρτηριακή νόσο, και/ ή αγγειακή εγκεφαλική νόσο θα πρέπει να υποβληθούν σε θεραπεία σε θεραπεία με μεφαιναμικό οξύ μόνο μετά από προσεκτική θεώρηση του θέματος. Παρόμοια θεώρηση θα πρέπει να γίνεται πριν την έναρξη μεγαλύτερης θεραπείας σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου (π.χ. υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, σακχαρώδης διαβήτης, κάπνισμα). Υπέρταση: Όπως όλα τα ΜΣΑΦ έτσι και το μεφαιναμικό οξύ μπορεί να οδηγήσει στην έναρξη νέας υπέρτασης ή στην επιδείνωση προϋπάρχουσας υπέρτασης, καθεμία από τις καταστάσεις αυτές μπορεί να συμβάλει στην αύξηση της συχνότητας εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Τα ΜΣΑΦ, περιλαμβανομένου και του μεφαιναμικού οξέος, πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με υπέρταση. Η αρτηριακή πίεση πρέπει να παρακολουθείται στενά κατά την έναρξη της θεραπείας με μεφαιναμικό οξύ. Κατακράτηση Υγρών και Οίδημα : Όπως και με άλλα φάρμακα που αναστέλλουν τη σύνθεση της προσταγλανδίνης, έχουν παρατηρηθεί κατακράτηση υγρών και οίδημα σε μερικούς ασθενείς που λαμβάνουν ΜΣΑΦ, περιλαμβανομένου και του μεφαιναμικού οξέος. Επομένως, το μεφαιναμικό οξύ πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κατεσταλμένη καρδιακή λειτουργία και άλλες καταστάσεις που προδιαθέτουν σε, ή επιδεινώνονται από την, κατακράτηση υγρών. Ασθενείς με προϋπάρχουσα συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή υπέρταση πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό αλλεργικού ή βρογχικού άσθματος, καθώς επίσης και σε ασθενείς με λοίμωξη, γιατί μπορεί να καλύψει τα συμπτώματα του πυρετού και της φλεγμονής. Γαστρεντερικές επιδράσεις : H χορήγηση του φαρμάκου πρέπει να διακόπτεται αν εμφανιστεί διάρροια ή γαστρεντερικά ενοχλήματα. Τα ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένου του μεφαιναμικού οξέος, μπορεί να προκαλέσουν σοβαρές γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες, περιλαμβανομένων των: φλεγμονή, αιμορραγίας, εξέλκωσης και διάτρησης στομάχου, λεπτού εντέρου ή παχέος εντέρου , οι οποίες μπορεί να είναι και θανατηφόρες. Όταν παρουσιασθεί γαστρεντερική αιμορραγία ή εξέλκωση σε ασθενείς που λαμβάνουν μεφαιναμικό οξύ, πρέπει να διακοπεί η θεραπεία. Οι ασθενείς που διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν τέτοιου είδους γαστρεντερικές επιπλοκές με τα ΜΣΑΦ είναι οι ηλικιωμένοι, οι ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο, οι ασθενείς που χρησιμοποιούν ταυτόχρονα ακετυλοσαλικυλικό οξύ ή οι ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό ή με ενεργή γαστρεντερική νόσο, όπως εξέλκωση, γαστρεντερική αιμορραγία ή φλεγμονώδεις καταστάσεις. Επομένως το μεφαιναμικό οξύ πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς ( βλ. παράγραφο 4.3. Αντενδείξεις). Η λήψη με τροφή ή γάλα και η σύγχρονη χορήγηση αντιόξινων ή Η2 αναστολέων ή μισοπροστόλης ή αναστολέων της αντλίας πρωτονίων, ιδίως στους ηλικιωμένους ασθενείς μειώνει τον κίνδυνο των εκ του στομάχου ανεπιθύμητων ενεργειών. Δερματικές Αντιδράσεις: Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, μερικές από τις οποίες είχαν ως αποτέλεσμα το θάνατο, που περιλαμβάνουν την αποφολιδωτική δερματίτιδα, το σύνδρομο Stevens-Johnson και την τοξική επιδερμική νεκρόλυση, έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σε σχέση με τη χρήση των M.Σ.Α.Φ., συμπεριλαμβανομένου του μεφαιναμικού οξέος. Οι ασθενείς φαίνεται να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για αυτά τα συμβάματα κατά τα πρώτα στάδια της θεραπείας, με την έναρξη του συμβάματος να παρουσιάζεται στην πλειονότητα των περιπτώσεων εντός του πρώτου μήνα της θεραπείας. Το μεφαιναμικό οξύ πρέπει να διακόπτεται με την πρώτη εμφάνιση δερματικού εξανθήματος, βλάβης του βλενογόννου ή κάποιο άλλο σημείο υπερευαισθησίας. Εργαστηριακές εξετάσεις: Μια ψευδώς θετική αντίδραση για χολή στα ούρα μπορεί να προκύψει με τη χρήση της δοκιμασίας του διάζο δισκίου, μετά από χορήγηση μεφαιναμικού οξέος. Αν υπάρχει υποψία χολουρίας θα πρέπει να πραγματοποιούνται άλλες διαγνωστικές μέθοδοι όπως η δοκιμασία κηλίδας Harrison. Νεφρικές επιδράσεις: Σε σπάνιες περιπτώσεις, τα ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένου του μεφαιναμικού οξέος, μπορεί να προκαλέσουν διάμεση νεφρίτιδα των ουροφόρων, σπειραματίτιδα, θηλοειδική νέκρωση και νεφρωσικό σύνδρομο. Τα ΜΣΑΦ αναστέλλουν τη σύνθεση των νεφρικών προσταγλανδινών, οι οποίες υποβοηθούν τη διατήρηση της αιμάτωσης των νεφρών σε ασθενείς στους οποίους η νεφρική ροή αίματος και ο όγκος του αίματος έχουν μειωθεί. Στους ασθενείς αυτούς , η χορήγηση ΜΣΑΦ μπορεί να προκαλέσει έκδηλη νεφρική δυσλειτουργία, την οποία κατά κανόνα ακολουθεί αποκατάσταση στην προ της θεραπείας κατάσταση, μετά τη διακοπή της χορήγησης ΜΣΑΦ. Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο πρόκλησης της παραπάνω παθολογικής αντίδρασης, είναι αυτοί που παρουσιάζουν συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, κίρρωση του ήπατος, νεφρωσικό σύνδρομο, εμφανή νεφροπάθεια και οι ηλικιωμένοι. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή κατά τη διάρκεια της λήψεως ΜΣΑΦ. Η διακοπή της χορήγησης του ΜΣΑΦ συνήθως επαναφέρει τη νεφρική λειτουργία στην προηγούμενη κατάσταση. Επειδή οι μεταβολίτες του μεφαιναμικού οξέος απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς, το φάρμακο δε θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με σημαντικά μειωμένη νεφρική λειτουργία. Αιματολογικές Επιδράσεις: Το μεφαιναμικό οξύ μπορεί να εμποδίσει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων και να επιμηκύνει το χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά. Ηπατικές Επιδράσεις: Είναι δυνατόν να εμφανισθεί διαταραχή μιας ή περισσότερων εξετάσεων της ηπατικής λειτουργίας, η οποία μπορεί να είναι παροδική ή να επιδεινωθεί με τη συνέχιση της λήψεως του μεφαιναμικού οξέος. Ασθενείς με συμπτώματα ή σημεία ηπατικής δυσλειτουργίας ή σε αυτούς που παρουσιάζεται διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν επιδείνωση της ηπατικής λειτουργίας. Εάν η διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας επιμένει ή επιδεινώνεται , εάν εμφανισθούν συμπτώματα ή σημεία ηπατικής δυσλειτουργίας ή άλλες συστηματικές εκδηλώσεις η λήψη του μεφαιναμικού οξέος πρέπει να διακοπεί. Επιληψία: Να χορηγείται με προσοχή σε επιληπτικούς ασθενείς. Προφυλάξεις που σχετίζονται με τη γονιμότητα : H χρήση του μεφαιναμικού οξέος μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα στις γυναίκες και δε συνιστάται η χρήση του σε γυναίκες που προσπαθούν να συλλάβουν. Θα πρέπει να εξετάζεται η διακοπή του μεφαιναμικού οξέος σε γυναίκες που δυσκολεύονται να συλλάβουν ή βρίσκονται υπό διερεύνηση στειρότητας. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης: To φάρμακο, όπως και τα υπόλοιπα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, συνδέεται σε μεγάλο ποσοστό με τις λευκωματίνες του ορού και υπάρχει η πιθανότητα να εκτοπίσει από αυτές άλλα φάρμακα, που έχουν την ίδια ή μικρότερη ικανότητα σύνδεσης, αυξάνοντας έτσι τη δραστικότητά τους. Γι’ αυτό χρειάζεται προσοχή όταν χορηγείται ταυτόχρονα, ιδιαίτερα σε μεγάλες δόσεις, με κουμαρινικού τύπου αντιπηκτικά (π.χ. βαρφαρίνη), σουλφονυλουρίες, υδαντοΐνες ή σουλφοναμίδια. Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι η ταυτόχρονη χορήγηση ακετυλοσαλικυλικού οξέος και μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων προκαλεί πτώση του επιπέδου στο πλάσμα και της δραστηριότητας των τελευταίων. Επειδή ο συνδυασμός αυτός δεν έχει αποδειχθεί ότι έχει θεραπευτικά πλεονεκτήματα, καλό θα είναι να μην χρησιμοποιείται. Αντιυπερτασικά, περιλαμβανομένων των διουρητικών, των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) και των ανταγωνιστών της αγγειοτενσίνης ΙΙ ( ΑΙΙΑ): τα ΜΣΑΦ μπορεί να μειώσουν την αποτελεσματικότητα των διουρητικών και άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων. Σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία ( π.χ. αφυδατωμένους ασθενείς ή ηλικιωμένους ασθενείς με κατεσταλμένη νεφρική λειτουργία), η συγχορήγηση ενός αναστολέα του ΜΕΑ ή ενός ΑΙΙΑ μαζί με έναν αναστολέα της κυκλοοξυγενάσης , μπορεί να επιδεινώσει περισσότερο τη νεφρική λειτουργία, περιλαμβανομένης της πιθανότητας οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, η οποία είναι συνήθως αναστρέψιμη και τον κίνδυνο της υπερκαλιαιμίας. Σε ασθενείς που λαμβάνουν μεφαιναμικό οξύ, μαζί με έναν αναστολέα του MEA ή έναν ΑΙΙΑ, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο εμφάνισης αυτών των αλληλεπιδράσεων. Επομένως η συγχορήγηση αυτών των φαρμάκων πρέπει να γίνεται με προσοχή , ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους ασθενείς. Οι ασθενείς πρέπει να είναι επαρκώς ενυδατωμένοι και πρέπει να αξιολογείται η ανάγκη παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη της συγχορηγούμενης θεραπείας και κατόπιν σε τακτά διαστήματα. Άλλα αναλγητικά συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης . Συνιστάται η αποφυγή ή συγχορήγηση δυο ή περισσότερων ΜΣΑΦ ( συμπεριλαμβανομένης της ασπιρίνης) καθώς μπορεί να αυξηθεί ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών. Αντικαταθλιπτικά : Οι εκλεκτικοί αναστολής επαναπρόσληψης σεροτονίνης ( SSRIs) αυξάνουν τον κίνδυνο γαστρεντερικής αιμορραγίας. Αμινογλυκοσίδες: Μείωση της νεφρικής λειτουργίας σε ευπαθή άτομα, μειωμένη απομάκρυνση των αμινογλυκοσιδών και αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες: αυξάνεται ο κίνδυνος γαστρεντερικής εξέλκωσης ή αιμορραγίας. Προβενεσίδη: Μείωση μεταβολισμού και απομάκρυνσης των ΜΣΑΦ και μεταβολιτών. Ζιδοβουδίνη: Αυξημένος κίνδυνος αιματολογικής τοξικότητας όταν τα ΜΣΑΦ χορηγούνται με ζιδοβουδίνη. Υπάρχουν ενδείξεις αυξημένου κινδύνου αιμάθρωσης και αιματώματος σε HIV (+), αιμορροφιλικούς ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ζιδοβουδίνη και ιβουπροφαίνη παράλληλα. Με τις κινολόνες πιθανόν να αυξάνει ο κίνδυνος εμφανίσεως σπασμών. Ανταγωνίζεται την αντιυπερτασική δράση των αντιυπερτασικών φαρμάκων. Μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα των καρδιοτονωτικών γλυκοσιδών στο πλάσμα. Μεθοτρεξάτη: Συνιστάται προσοχή όταν η μεθοτρεξάτη χορηγείται συγχρόνως με ΜΣΑΦ, περιλαμβανομένου του μεφαιναμικού οξέος, καθώς η χορήγηση ΜΣΑΦ μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων μεθοτρεξάτης στο πλάσμα, αυξάνοντας τον κίνδυνο της τοξικής δράσης της. Κυκλοσπορίνη: Λόγω της επίδρασής τους στις νεφρικές προσταγλανδίνες, οι αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης, όπως η δικλοφενάκη, μπορεί μαζί με την κυκλοσπορίνη να αυξήσουν τον κίνδυνο νεφροτοξικότητας. Τακρόλιμους: Πιθανώς αυξημένος κίνδυνος νεφροτοξικότητας, όταν χορηγούνται ΜΣΑΦ μαζί με τακρόλιμους. Με διουρητικά αυξάνει ο κίνδυνος της νεφροτοξικότητας. Μειώνει την απέκκριση και αυξάνει τον κίνδυνο τοξικότητας του λιθίου. Να μη χορηγείται συγχρόνως και για 12 ημέρες μετά τη λήψη μιφεπριστόνης. Κορτικοστεροειδή: Αυξημένος κίνδυνος γαστρεντερικής εξέλκωσης ή αιμορραγίας Με τα αλκοολούχα ποτά αυξάνει ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών από το γαστρεντερικό. Ψευδώς θετική αντίδραση για το ουροχολιγόνο και τα χολικά άλατα στα ούρα είναι δυνατόν να παρουσιασθεί μετά από χορήγηση μεφαιναμικού οξέος. Υπογλυκαιμικοί παράγοντες: Υπάρχουν αναφορές για μεταβολές στην επίδραση των από του στόματος υπογλυκαιμικών παραγόντων παρουσία ΜΣΑΦ. Επομένως το μεφαιναμικό οξύ πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ινσουλίνη ή από του στόματος υπογλυκαιμικούς παράγοντες. 4.6 Κύηση και Γαλουχία: Χρήση κατά την κύηση: Επειδή δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία και καλώς ελεγχόμενες μελέτες σε εγκύους το φάρμακο δεν πρέπει να χορηγείται κατά την κύηση. Δεν είναι γνωστό αν το μεφαιναμικό οξύ ή οι μεταβολίτες του διαπερνούν τον πλακούντα. Εξαιτίας των συνεπειών των φαρμάκων αυτής της κατηγορίας ( αναστολείς της σύνθεσης προσταγλανδίνης)στο καρδιαγγειακό σύστημα του εμβρύου ( π.χ. πρώιμη σύγκλειση του αρτηριακού πόρου), η χρήση του μεφαιναμικού οξέος αντενδείκνυται κατά την κύηση. Το μεφαιναμικό οξύ αναστέλλει τη σύνθεση προσταγλανδίνης, με πιθανό αποτέλεσμα την παράταση της κύησης και την παρέμβαση στον τοκετό, όταν χορηγείται σε προχωρημένο στάδιο της κύησης. Οι γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία με μεφαιναμικό οξύ θα πρέπει να συμβουλευτούν το γιατρό τους αν αποφασίσουν να μείνουν έγκυες (βλέπε Παράγραφο 4.4.). Χρήση κατά τη γαλουχία: Ελάχιστες ποσότητες μεφαιναμικού οξέος μπορεί να ανευρεθούν στο μητρικό γάλα και να μεταβιβαστούν στο νεογνό. Επομένως το μεφαιναμικό οξύ δεν πρέπει να λαμβάνεται από γυναίκες σε γαλουχία. 4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων: Επειδή μπορεί να προκαλέσει υπνηλία, ζάλη, κόπωση και διαταραχές όρασης συνιστάται να αποφεύγεται η οδήγηση και η χρήση επικίνδυνων μηχανημάτων τουλάχιστον έως ότου ο ασθενείς βεβαιωθεί ότι οι ικανότητες του δεν έχουν επηρεαστεί. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες: Διαταραχές του γαστρεντερικού: Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του μεφαιναμικού οξέος εμφανίζονται στο γαστρεντερικό σωλήνα ( βλ. Παράγραφο 4.4). Η διάρροια είναι η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια και συνήθως είναι δοσοεξαρτώμενη. Γενικώς υποχωρεί με τη μείωση της δόσης και παύει με τη διακοπή της λήψεως. Συχνές επίσης είναι η ναυτία με ή χωρίς έμετο και το κοιλιακό άλγος. Γαστρεντερικές/ ήπατος- χοληφόρων, ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβάνουν : ανορεξία, αίσθημα καύσου, μετεωρισμός, εντεροκολίτις, κολίτις, επιδείνωση της νόσου του Crohn, στεατόρροια, χολοστατικός ίκτερος, ηπατίτις, παγκρεατίτις, ήπια ηπατική τοξικότητα, ηπατονεφρικό σύνδρομο, διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας, δυσκοιλιότητα, αιμορραγική γαστρίτις, πεπτικό έλκος με ή χωρίς γαστρορραγία. Διαταραχές του Αιμοποιητικού και του Λεμφικού Συστήματος: Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία (μετά από μακρά λήψη, υποχωρεί με τη διακοπή), πτώση του αιματοκρίτου, λευκοπενία, ηωσινοφιλία, θρομβοπενική πορφύρα, ακοκκιοκυτταραιμία, πανκυττοπενία, απλαστική αναιμία και υποπλασία μυελού των οστών. Διαταραχές του Ανοσοποιητικού Συστήματος: Αναφυλαξία Διαταραχές του Μεταβολισμού και της Θρέψης: Δυσανεξία στη γλυκόζη σε διαβητικούς ασθενείς, υπονατριαιμία. Ψυχιατρικές Διαταραχές : Νευρικότητα, σύγχυση, κατάθλιψη, παραισθήσεις. Διαταραχές του Νευρικού Συστήματος : Άσηπτη μηνιγγίτιδα (ειδικά σε ασθενείς με αυτοάνοσες διαταραχές, όπως συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, μικτή νόσο του συνδετικού ιστού) με συμπτώματα όπως αυχενική δυσκαμψία, κεφαλαλγία, ναυτία, έμετο, πυρετό ή αποπροσανατολισμό. Οπτική νευρίτιδα, παραισθησία, υπνηλία, ζάλη, κεφαλαλγία, θαμπή όραση, σπασμοί και αϋπνία. Οφθαλμικές Διαταραχές: Ερεθισμός των οφθαλμών, αναστρέψιμη απώλεια της ικανότητας διακρίσεως των χρωμάτων. Διαταραχές του Ωτός και του Λαβυρίνθου : Ωταλγία, εμβοές , ίλιγγος. Καρδιακές Διαταραχές: Αίσθημα παλμών, οίδημα, υπέρταση και καρδιακή ανεπάρκεια έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία με τα ΜΣΑΦ. Δεδομένα από κλινικές δοκιμές και επιδημιολογικές μελέτες, υποδεικνύουν ότι η χρήση κάποιων ΜΣΑΦ ( ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις και σε μακροχρόνιες θεραπείες), μπορεί να συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση θρομβωτικών αρτηριακών συμβάντων (π.χ. έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο- βλέπε παρ. 4.4.). Αγγειακές Διαταραχές : Υπόταση. Διαταραχές των Νεφρών και των Ουροφόρων οδών : Νεφρική ανεπάρκεια περιλαμβανομένης της νέκρωσης των θηλών, αιματουρία, δυσουρία, αλλεργική σπειραματονεφρίτιδα, οξεία διάμεση νεφρίτιδα, πρωτεϊνουρία, νεφρωσικό σύνδρομο. Διαταραχές του Αναπνευστικού Συστήματος, του Θώρακα και του Μεσοθωρακίου, Άσθμα, δύσπνοια. Διαταραχές του Δέρματος και του Υποδόριου Ιστού: Αγγειοοίδημα, οίδημα λάρυγγα, σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση ( σύνδρομο του Lyell), πολύμορφο ερύθημα, εφίδρωση, κνησμός, κνίδωση, εξάνθημα, οίδημα προσώπου. Γενικές Διαταραχές: Κόπωση, δυσφορία, πολυοργανική ανεπάρκεια, πυρεξία. Παιδιατρικοί ασθενείς : Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης, υποθερμία. 4.9Υπερδοσολογία – Αντιμετώπιση: Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. Μετά από τυχαία υπερδοσολογία, θα πρέπει να προκληθεί εμετός ή να γίνει πλύση στομάχου και να ακολουθήσει χορήγηση ενεργού άνθρακα. Οι ζωτικές λειτουργίες θα πρέπει να ελέγχονται και να υποβοηθούνται. Η αιμοδιύλιση δεν προσφέρεται, επειδή το μεφαιναμικό οξύ και οι μεταβολίτες του συνδέονται σταθερά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Μετά από λήψη υπερβολικής δόσης μεφαιναμικού οξέος έχουν αναφερθεί επιληπτικοί σπασμοί, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, κώμα. Η υπερδοσολογία έχει προκαλέσει θανάτους. 5. Φαρμακολογικές ιδιότητες: Κωδικός ΑΤC: M01AG01 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες: To μεφαιναμικό οξύ είναι ένα μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο με αποδεδειγμένη σε πειραματόζωα, αντιφλεγμονώδη, αναλγητική και αντιπυρετική δράση. Δεν είναι ναρκωτικό. Έχει διαπιστωθεί, μετά από πειράματα σε πρότυπα ζώων, ότι το μεφαιναμικό οξύ αναστέλλει τη σύνθεση των προσταγλανδινών, ενώ φαίνεται ότι δεσμεύει και τους υποδοχείς τους. 5.2 Φαρμακοκινητική. Απορρόφηση: Απορροφάται γρήγορα και ικανοποιητικά από το γαστρεντερικό σωλήνα. Μετά από του στόματος χορήγηση 1 g σε ενήλικες, η μέγιστη στάθμη του στο αίμα είναι 10 mcg/ml και επιτυγχάνεται σε 1 έως 4 ώρες, με χρόνο ημιζωής 2 ώρες. Τα επίπεδα στο αίμα, μετά από πολλαπλή χορήγηση, είναι ανάλογα της δόση, χωρίς να παρατηρείται συσσώρευση του φαρμάκου. Η λήψη 1 g μεφαιναμικού οξέος, σε τέσσερις δόσεις ημερησίως, επιτυγχάνει μέγιστα επίπεδα στο αίμα της τάξης των 20 mcg/ml, έως τη δεύτερη ημέρα της χορήγησης. Μεταβολισμός: Μεταβολίζεται, με βιομετατροπή στο ήπαρ, κυρίως μέσω του κυτοχρώματος P450 CYP 2C9, προς δύο διαφορετικά μεταβολικά προϊόντα: α) 3-υδροξυ-μεθυλο-παράγωγο (μεταβολίτης Ι) και β) 3 καρβοξυλο-παράγωγο (μεταβολίτης ΙΙ). Στους ασθενείς για τους οποίους είναι γνωστό ή υπάρχει υποψία ότι το CYP 2C9 έχει μειωμένη μεταβολική δραστηριότητα, βάσει ιστορικού/προηγούμενης εμπειρίας με άλλα υποστρώματα του CYP 2C9, η χορήγηση μεφαιναμικού οξέος πρέπει να γίνεται με προσοχή , καθώς ενδέχεται να εμφανίσουν μη φυσιολογικά υψηλά επίπεδα στο πλάσμα, λόγω μειωμένης μεταβολικής κάθαρσης. Κατανομή: Οι μεταβολίτες δεσμεύονται σε μεγάλο βαθμό από τις πρωτεΐνες του πλάσματος, δεν παρουσιάζουν φαρμακολογική δράση, μετασχηματίζονται σε γλυκουρονίδια, εστεροποιούνται και απεκκρίνονται. Απέκκριση Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση το 52-67% της δόσεως επανακτήθηκε στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο ή ως δυο μεταβολίτες. Στα κόπρανα ανακτήθηκαν εντός τριημέρου το 20-25 % της δόσεως, κυρίως ως ασύνδετος μεταβολίτης ΙΙ. Η μεγαλύτερη ποσότητα του φαρμάκου απεκκρίνεται με τη μορφή γλυκουρονιδίων των μεταβολιτών του, ιδιαίτερα του μεταβολίτη Ι ( 25 %). Ελάχιστη ποσότητα απεκκρίνεται ως αμιγές μητρικό φάρμακο και το 6% περίπου της αρχικής δόσης με τη μορφή του γλυκουρονιδίου του. Τα μεγαλύτερα ποσοστά απέκκρισης παρατηρούνται για το μεν μεφαιναμικό οξύ 2-4 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης, για τους δε μεταβολίτες, 4-8 ώρες για το μεταβολίτη Ι και 2-12 ώρες για το μεταβολίτη ΙΙ. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια. Επίμυες στους οποίους χορηγήθηκαν δόσεις μέχρι και 10 φορές μεγαλύτερες της δόσης στον άνθρωπο, παρουσίασαν μειωμένη γονιμότητα, καθυστέρηση τοκετού και μειωμένο ποσοστό επιβίωσης έως τον απογαλακτισμό. Στη μελέτη αυτή, καθώς και σε μια άλλη σε σκύλους που έλαβαν δεκαπλάσια δόση από τη δόση που χορηγείται στον άνθρωπο, δεν παρατηρήθηκαν εμβρυϊκές ανωμαλίες. 6.Φαρμακευτικές πληροφορίες: 6.1 Κατάλογος των εκδόχων: AIDOL® – Δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο: Δραστική Ουσία: Mefenamic Acid 500 mg/δισκίο. Έκδοχα: Microcrystalline cellu-lose (Avicel), Povidone, Sodium starch glycollate (Primogel), Magnesium stearate, Opadry yellow. AIDOL® – Εναιώρημα πόσιμο: Δραστική Ουσία: Mefenamic Acid 50 mg / 5 ml. Έκδοχα: Polyvi-done, Aluminium magnesium silicate, Hydrochloric acid, Sorbitol solution 70%, Sodium benzoate, Carmellose sodium, Gluconodelta lactone, Sodium hydroxide, Sucrose, Saccharin sodium, Flavour banana, Imitation Chocolate flavour Anise flavour Mint flavor, Ethanol, Water. 6.2 Ασυμβατότητες: Καμία γνωστή. 6.3 Διάρκεια ζωής: Δισκία: 36 μήνες. Σιρόπι: 48 μήνες. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος: Το φάρμακο πρέπει να φυλάσσεται σε θερμοκρασία όχι ανώτερη των 25ο C. Μετά το άνοιγμα του φιαλιδίου αυτό διατηρείται στο ψυγείο για 14 ημέρες.6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη: AIDOL® film coated tablets: Κουτί που περιέχει blister PVC / Αλουμινίου των 12 και 24 δισκίων. Στο κουτί περιλαμβάνονται και φύλλο με οδηγίες χρήσεως του φαρμάκου. AIDOL® oral suspension: Κουτί που περιέχει γυάλινο καραμελέ φιαλίδιο των 125 ml με πώμα ασφαλείας και οδηγία χρήσης. 6.6 Οδηγίες χρήσης / χειρισμού: Δεν είναι απαραίτητες. 6.7 Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας - Παρασκευαστής: IASIS PHARMA Λεωφ. Φυλής 137, 134 51 Καματερό Αττικής. Τηλ.: 210-6109080. 7. Αριθμός της άδειας κυκλοφορίας: AIDOL® δισκία: 19173/22-3-2010 AIDOL® εναιώρημα: 78633/27-11-2012. 8. Ημερομηνία της πρώτης άδειας AIDOL® Δισκία: 10-2-92. AIDOL® Εναιώρημα: 2-2-95 / Ανανέωση της άδειας κυκλοφορίας: AIDOL ® Δισκία: 10-2-92. AIDOL® Εναιώρημα: 2-2-95. 9. Ημερομηνία της (μερικής) αναθεώρησης του κειμένου: 27-11-12

Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος

IASIS PHARMA HELLAS ABEE ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ & ΚΑΛΛΥΝΤΙΚΩΝ PHARMACEUTICAL & COSMETICS INDUSTRY e-mail: iasis@iasispharma.gr, www.iasispharma.gr

pharma Q A.E.Φάρμακα - Ιατρικά είδηΕφέσου 6, Νέα Σμύρνη, 171 21, Τηλ: 210 9374576-8, Fax: 210 9374579, www.pharmaq.gr

Επιστημoνική Ενημέρωση

Β Ι Β Λ Ι Ο Π Α Ρ Ο Υ Σ Ι Α Σ Η

Η λαπαροσκοπική χειρουργική αποτελεί σήμερα μια συχνή και συνεχώς εξελισσόμενη επεμβατική μέθοδο αντιμετώπισης πολλών γυναικολογικών παθήσεων.

Παράλληλη εξέλιξη έχει και η ρομποτική χειρουργική, η οποία υπόσχεται ακόμα περισσότερη βοήθεια στη χειρουργική γυναικολογία παρά το αυξημένο κόστος της.

Οι νέοι συνάδελφοι, οφείλουν σήμερα να γνωρίζουν τουλάχιστον τις βασικές αρχές της λαπαροσκοπικής χειρουργικής. Ο τομέας της γυναικολογικής ενδοσκόπησης γενικότερα συστήνεται για εξειδίκευ-ση επειδή προσφέρει σημαντική βοήθεια στη γυναίκα με στείρωση, συγγενείς ανωμαλίες και άλλες παθολογικές καταστάσεις του γεν-νητικού συστήματος.

Στη Β´ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών, στο Αρεταίειο Νοσοκομείο, λειτουργεί ένα πολύ καλά οργανωμένο τμήμα λαπαροσκοπικής χειρουργικής στο οποίο εκπαι-δεύονται οι νέοι ιατροί μας.

Χαιρετίζουμε την προσπάθεια του συναδέλφου κου Ν. Βλάχου, ο οποίος είναι υπεύθυνος του τμήματος και ο οποίος με την σύνταξη του παρόντος εγχειριδίου αποδεικνύει το ενδιαφέρον του για το γνωστικό αυτό αντικείμενο και τον συγχαίρουμε διότι την προσπάθεια αυτή την ξεκίνησε με τους φοιτητές μας και την ολοκλήρωσε ο ίδιος.

Θεωρούμε ότι το εγχειρίδιο αυτό θα αποβεί χρήσιμο στους εν-διαφερόμενους και θα προσφέρει θεωρητική και κλινική εμπειρία, κυρίως στους νέους ιατρούς.

Καθηγητής Γ. Κ. ΚρεατσάςΔιευθυντής Β' Μαιευτικής - Γυναικολογικής Κλινικής

Αρεταίειου Νοσοκομείου

Το εγχειρίδιο, επίσης, συνοδεύεται από ένα DVD, στο οποίο υπάρχουν επιλεγ-μένα βίντεο που αφορούν την λαπαροσκοπική ανατομία και επιλεκτικά, μερικές λαπαροσκοπικές επεμβάσεις. Στο σύγγραμμα περιλαμβάνονται και ορισμένοι αλγόριθμοι, οι οποίοι αφορούν την αντιμετώπιση επειγόντων προβλημάτων κατά το λαπαροσκοπικό χειρουργείο και είναι απόρροια της εμπειρίας 2000 λαπαροσκοπικών επεμβάσεων του συγγραφέα τα τελευταία 20 χρόνια.

ΕΚΔΟΣΕΙΣ ΚΑΥΚΑΣΜεσογείων 215, 115 25 Αθήνα

Τηλ: 210 6777590Fax: 210 6756352

Website: www.kafkas-publications.com

E-mail: kafkas@otenet.gr

ΕΓΧΕΙΡΙΔΙΟ ΛΑΠΑΡΟΣΚΟΠΙΚΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ

ΝΙΚΟΛΑΟΣ Φ. ΒΛΑΧΟΣΑναπλ. Καθηγητής Μαιευτικής - Γυναικολογίας

vlaxos(����������).indd 95 26/2/2013 10:49:10 πµ

ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: MYCAZOLE. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΔΡΑΣΤΙΚΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ: Fluconazole 200 mg/tab. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ: Αναβράζοντα δισκία. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ • Θεραπευτικεσ ενδειξεισ: Το φάρμακο ενδείκνυται για τη θεραπεία των ακόλουθων παθολογικών καταστάσεων: Κρυπτοκοκκίαση περιλαμβανόμενης και της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας και λοιμώξεων άλλων περιοχών (π.χ. πνεύμονες, δέρμα). Φυσιολογικοί ξενιστές και ασθενείς με AIDS, μεταμόσχευση οργάνων ή άλλα αίτια ανοσοκαταστολής μπορούν να υποβληθούν σε θεραπεία. Το φάρμακο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη συντηρητική θεραπεία προς πρόληψη υποτροπών κρυπτοκοκκικών παθήσεων σε ασθενείς με AIDS. Γενικευμένη καντιντίαση, περιλαμβανόμενης της καντινταιμίας σε κλινικά σταθερούς και μη ουδετεροπενικούς αρρώστους, της διάσπαρτης καντιντιάσεως και των εστιακών καντιντιάσεων (λοιμώξεις του περιτόναιου, του ενδοκαρδίου καθώς και λοιμώξεις των πνευμόνων και του ουροποιητικού συστήματος). Επίσης μπορούν να υποβληθούν σε θεραπεία με το φάρμακο ασθενείς με κακοήθη νεοπλάσματα, ή ευρισκόμενοι σε μονάδες εντατικής παρακολούθησης, καθώς και ασθενείς λαμβάνοντες κυτταροστατικά ή ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Εν τω βάθει ενδημικές μυκητιάσεις περιλαμβάνουσες την κοκκιδιοΪδομυκητίαση, την παρακοκκιδιοιδομυκητίαση, τη σποροτρίχωση και την ιστοπλάσμωση σε μη ανοσοκατασταλμένους ασθενείς. Καντιντίαση των βλεννογόνων. Σε αυτή περιλαμβάνονται η στοματοφαρρυγική, η οισοφαγική καντιντίαση, οι μη διηθητικές βρογχοπνευμονικές καντιντιάσεις, η καντιντιουρία, η χρόνια ατροφική στοματική καντιντίαση, ως εναλλακτική της τοπικής θεραπείας. Ασθενείς κυρίως με διαταραχές της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος, μπορούν να υποβληθούν σε θεραπεία με το φάρμακο. Δερματοφυτιάσεις που περιλαμβάνουν τη δερματοφυτίαση ποδών, ψιλού δέρματος, μηρογεννητικών πτυχών, την ποικιλόχρου πιτυρίαση, τη δερματοφυτίαση των ονύχων (ονυχομυκητίαση) και δερματικές λοιμώξεις οφειλόμενες στην Candida. Πρόληψη των μυκητιασικών λοιμώξεων σε ασθενείς με ουδετεροπενία και κακοήθεις νόσους που προδιαθέτουν στην ανάπτυξη τέτοιων λοιμώξεων ως αποτέλεσμα χημειοθεραπείας με κυτταροστατικά φάρμακα ή ακτινοθεραπείας και κατόπιν μεταμόσχευσης μυελού. Εφιστάται η προσοχή στο γεγονός ότι η χρόνια χορήγηση αζολών αυξάνει την πιθανότητα ανάπτυξης C.krusei, Aspergilus, Mucorales, Fusarium, C.glabrata, που συχνά παρουσιάζουν φυσική αντοχή στις αζόλες • Δοσολογία και τρόπος χρήσης: Χορηγείται από το στόμα. Συνιστάται η διάλυση του δισκίου σ’ ένα ποτήρι νερό. Η ημερήσια δόση του πρέπει να καθορίζεται με βάση τη φύση και τη βαρύτητα της μυκητιασικής λοίμωξης. Οι περισσότερες περιπτώσεις κολπικής καντιντίασης ανταποκρίνονται θεραπευτικώς σε εφάπαξ χορήγηση. Για τις μορφές λοιμώξεων που απαιτούν χορήγηση πολλαπλών δόσεων του φαρμάκου, η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται έως ότου οι κλινικές παράμετροι και οι εργαστηριακές δοκιμασίες υποδείξουν υποχώρηση της ενεργού μυκητιασικής λοίμωξης. Η ανεπαρκής χρονική διάρκεια της θεραπείας είναι δυνατόν να οδηγήσει σε υποτροπή της ενεργού λοίμωξης. Ασθενείς με AIDS και κρυπτοκοκκικη μηνιγγίτιδα συνήθως απαιτούν θεραπεία συντηρήσεως προς πρόληψη υποτροπής Ενήλικες • 1. Για τη θεραπεία της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας και κρυπτοκοκκικών λοιμώξεων άλλων περιοχών του σώματος η συνήθης δόση είναι 400mg την πρώτη ημέρα της θεραπείας ακολουθούμενη από δόση 200-400mg άπαξ ημερησίως. Η διάρκεια της θεραπείας επί κρυπτοκοκκικών λοιμώξεων εξαρτάται από την κλινική και μυκητολογική ανταπόκριση στην θεραπεία, αλλά συνήθως είναι τουλάχιστον 6-8 εβδομάδες επί κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας ή 10-12 εβδομάδες μετά την αρνητικοποίηση της καλλιέργειας του ΕΝΥ • 2. Για τη θεραπεία της καντινταιμίας, της γενικευμένης καντιντιάσεως και άλλων βαρειών καντιντιάσεων η συνήθης δόση του φαρμάκου είναι 400mg την πρώτη ημέρα της θεραπείας, ακολουθούμενη από δόση 200mg ημερησίως. Ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση των ασθενών η δόση μπορεί να αυξηθεί σε 400mg ημερησίως. Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από την κλινική ανταπόκριση των ασθενών • 3. Για τις εν τω βάθει μυκητιάσεις μπορεί να απαιτηθούν δόσεις 200-400 mg ημερησίως για διάστημα διάρκειας μέχρι 2 ετών • 4. Για τη θεραπεία της στοματοφαρυγγικής καντιντιάσεως η συνήθης δόση είναι 50-100mg άπαξ ημερησίως επί 7-14 ημέρες. Εάν είναι αναγκαίο σε ασθενείς με βαριές διαταραχές της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί για μακρύτερο χρονικό διάστημα. Για τη θεραπεία της ατροφικής στοματικής καντιντιάσεως που παρατηρείται επί τεχνητών οδοντοστοιχιών η συνήθης δόση της fluconazole είναι 50mg άπαξ ημερησίως επί 14 ημέρες, χορηγούμενη ταυτόχρονα με την εφαρμογή αντισηπτικών μέτρων επί των οδοντοστοιχιών. Για τη θεραπεία άλλων καντιντιασικών λοιμώξεων των βλεννογόνων π.χ. της οισοφαγίτιδος, των μη εξελισσόμενων ταχέως βρογχοπνευμονικών λοιμώξεων, της καντιντιουρίας, της χρόνιας βλεννοδερματικής καντιντιάσεως κ.λ.π. η συνήθης αποτελεσματική δόση του φαρμάκου είναι 50-100mg ημερησίως χορηγούμενη επί 14-30 ημέρες • 5.Για τη θεραπεία της κολπικής καντιντίασης και της καντιντιασικής βαλανίτιδας πρέπει να χορηγούνται 150 mg από του στόματος ως εφάπαξ δόση • Για δερματικές λοιμώξεις που περιλαμβάνουν τη δερματοφυτίαση των ποδών, του ψιλού δέρματος και των μηρογεννητικών πτυχών καθώς εκείνες που οφείλονται στη Candida, η συνιστώμενη δόση είναι 150 mg άπαξ εβδομαδιαίως ή 50 mg άπαξ ημερησίως. Η διάρκεια της θεραπείας κυμαίνεται από 2 έως 4 εβδομάδες, αλλά ειδικά η δερματομηκυτίαση των ποδών μπορεί να απαιτήσει θεραπεία έως 6 εβδομάδες. Για την ποικιλόχρου πιτυρίαση η συνιστώμενη δόση είναι 50 mg άπαξ ημερησίως για 2-4 εβδομάδες • Για δερματοφυτιάσεις των ονύχων η συνιστώμενη δόση είναι 150 mg απάξ εβδομαδιαίως. Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται έως ότου το πάσχον νύχι αντικατασταθεί από υγιές. Η ανάπτυξη υγιών νυχιών στα δάχτυλα των χεριών και των ποδιών φυσιολογικά απαιτεί 3 με 6 μήνες και 6 με 12 μήνες αντίστοιχα • Για την πρόληψη των μυκητιασικών λοιμώξεων σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο να αναπτύξουν γενικευμένη λοίμωξη η συνιστώμενη δόση είναι 400 mg άπαξ ημερησίως και για την πρόληψη των μυκητιασικών λοιμώξεων σε ασθενείς με ουδετεροπενία και κακοήθεις νόσους που προδιαθέτουν στην ανάπτυξη τέτοιων λοιμώξεων ως αποτέλεσμα χημειοθεραπείας με κυτταροστατικά φάρμακα ή ακτινοθεραπείας η δόση κυμαίνεται από 50-400 mg άπαξ ημερησίως. Η χορήγηση πρέπει να ξεκινά αρκετές μέρες πριν την εκδήλωση της αναμενόμενης ουδετεροπενίας και να συνεχίζεται για 7 ημέρες μετά την αύξηση του αριθμού των ουδετερόφιλων κυττάρων σε τιμές άνω των 1000 κυττάρων ανα mm3 • Παιδιά ηλικίας μεγαλύτερης των 4 εβδομάδων: Όπως και στην περίπτωση των ενηλίκων με παρόμοιες λοιμώξεις, η διάρκεια της θεραπείας βασίζεται στην κλινική ανταπόκριση. Η μέγιστη χορηγούμενη ημερήσια δόση σε παιδιά δεν πρέπει να υπερβαίνει τη μέγιστη ημερήσια δόση για ενήλικες. Χορηγείται ως μια απλή ημερήσια δόση μόνο στις ακόλουθες ενδείξεις: H συνιστώμενη δόση για καντιντίαση των βλενογόννων είναι 3 mg/kg ημερησίως. Δόση εφόδου ίση με 6 mg/kg μπορεί να χρησιμοποιηθεί την πρώτη ημέρα για ταχύτερη επίτευξη σταθεροποιημένων επιπέδων στο αίμα. Για την θεραπεία της γενικευμένης καντιντίασης και των κρυπτοκοκκικών λοιμώξεων, η συνιστώμενη δόση είναι 6-12 mg/kg ημερησίως, εξαρτώμενη από τη βαρύτητα της νόσου. Για την πρόληψη των μυκητιασικών λοιμώξεων σε ασθενείς με ανοσοκαταστολή που διατρέχουν κίνδυνο ουδετεροπενίας ως αποτέλεσμα κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας ή ακτινοθεραπείας, η δόση πρέπει να είναι 3-12 mg/kg ημερησίως,εξαρτώμενη από την έκταση και τη διάρκεια της προκληθείσας ουδετεροπενίας. Για παιδιά με διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας η ημερήσια δόση πρέπει να μειώνεται σύμφωνα με τις οδηγίες που δίνονται για τους ενήλικες εξαρτώμενη από το βαθμό της διαταραχής • Νεογνά:Τα νεογνά αποβάλλουν τη φλουκοναζόλη αργά. Κατά τις δύο πρώτες εβδομάδες της ζωής τους, πρέπει να χρησιμοποιείται για τις ίδιες ενδείξεις και στην ίδια δόση σε mg/kg με αυτή που χορηγείται στα μεγαλύτερα παιδιά, αλλά να χορηγείται κάθε 72 ώρες. Κατά τη διάρκεια των 3-4 εβδομάδων της ζωής τους, η ίδια δόση πρέπει να χορηγείται κάθε 48 ώρες • Ασθενείς με νεφροπάθεια: Σε χορήγηση εφ’άπαξ δόσης του φαρμάκου δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης αυτής. Επί χορηγήσεως πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς με νεφροπάθεια πρέπει να χορηγείται μια αρχική δόση εφόδου από 50 έως 400 mg. Στη συνέχεια, η ημερήσια δόση (σύμφωνα με τις ενδείξεις) πρέπει να βασίζεται στην κάθαρση της κρεατινίνης: για κάθαρση κρεατινίνης >50 ml/min, το ποσοστό της συνιστώμενης δόσης είναι 100%. Για κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 11-50 ml/min, η συνιστώμενη δόση είναι 50%. Στους ασθενείς που βρίσκονται σε αιμοδιύλυση χορηγείται το 100% της δόσης μετά από κάθε συνεδρία αιμοδιυλύσεως. Όταν η κρεατινίνη ορού είναι ο μόνος δείκτης της νεφρικής λειτουργίας, εφαρμόζεται ο πιο κάτω τύπος για ανεύρεση της κάθαρσης κρεατινίνης: Άνδρες: Βάρος σώματος(kg)×(140-ηλικία)/ 72×κρεατινίνη ορού (mg/100ml). Γυναίκες: το 0.85 της τιμής των ανδρών • Αντενδείξεις: Το φάρμακο δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία προς το φάρμακο ή στα έκδοχά του ή σε συγγενή σκευάσματα αζολών. Το φάρμακο περιέχει ασπατρτάμη και δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που πάσχουν από φαινυλκετονουρία. Η φλουκοναζόλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με σιζαπρίδη. Με βάση τα αποτελέσματα μελέτης αλληλεπίδρασης με πολλαπλές δόσεις, η συγχορήγηση με τερφεναδίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν πολλαπλές δόσεις ίσες ή μεγαλύτερες των 400 mg φλουκοναζόλης ημερησίως • Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση: Ηπατική βλάβη: η χορήγηση φλουκοναζόλης έχει συσχετιστεί σε σπάνιες περιπτώσεις με σοβαρή ηπατοτοξικότητα που σε εξαιρετικά σπάνιες περιπτώσεις ήταν μοιραία, ιδίως για ασθενείς με υποκείμενα σοβαρά νοσήματα. Η ηπατοτοξικότητα από φλουκοναζόλη είναι συνήθως, αλλά όχι πάντα αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της θεραπείας. Ασθενείς που παρουσιάζουν βιοχημικές διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φλουκοναζόλη, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την πιθανότητα εξέλιξης σοβαρής ηπατικής βλάβης. Η φλουκοναζόλη θα πρέπει να διακόπτεται εάν παρουσιαστούν κλινικά συμπτώματα ή σημεία ενδεικτικά ηπατικής νόσου, τα οποία μπορεί να οφείλονται στην φλουκοναζόλη. Σπάνια ασθενείς έχουν αναπτύξει αποφολιδωτική δερματίτιδα, όπως σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση κατά τη διάρκεια θεραπείας με φλουκοναζόλη. Ασθενείς που πάσχουν από AIDS είναι περισσότερο επιρρεπείς στην εκδήλωση σοβαρών δερματικών αντιδράσεων οφειλόμενων στη χρήση πολλών φαρμάκων. Αν εμφανιστεί εξάνθημα, σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία για επιφανειακές μυκητιασικές λοιμώξεις, το οποίο θεωρηθεί ότι οφείλεται στη φλουκοναζόλη, η περαιτέρω θεραπεία με το φάρμακο πρέπει να διακοπεί. Αν ασθενείς με διηθητικές/συστηματικές μυκητιάσεις αναπτύξουν εξανθήματα, πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή και η θεραπεία με φλουκοναζόλη να διακόπτεται αν εμφανιστούν φυσαλιδώδεις βλάβες ή πολύμορφο ερύθημα του δέρματος. Σε σπάνιες περιπτώσεις, όπως και με τις υπόλοιπες αζόλες, έχει αναφερθεί αναφυλακτική αντίδραση • Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης: Αντιπηκτικά: Σε μελέτη αλληλεπιδράσεως το φάρμακο βρέθηκε ότι αυξάνει τον χρόνο προθρομβίνης μετά τη χορήγηση WARFARIN σε υγιή άρρενα άτομα. Παρότι το μέγεθος της μεταβολής ήταν μικρό (12%), συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση του χρόνου προθρομβίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κουμαρινικά αντιπηκτικά. Σουλφονυλουρίες: Το προϊόν βρέθηκε ότι παρατείνει την ημιπερίοδο ζωής των ταυτόχρονα χορηγούμενων σουλφονυλουριών από του στόματος σε υγιείς εθελοντές. Το φάρμακο και οι από του στόματος σουλφονυλουρίες μπορεί να χορηγηθούν ταυτόχρονα σε διαβητικούς ασθενείς, αλλά η δυνατότητα εμφανίσεως υπογλυκαιμικών επεισοδίων πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν. Υδροχλωροθειαζίδη: Σε μελέτη κινητικής αλληλεπίδρασης η ταυτόχρονη χορήγηση πολλαπλών δόσεων υδροχλωροθειαζίδης σε υγιείς εθελοντές που ελάμβαναν το φάρμακο, αύξησε τις πυκνότητες του στο πλάσμα κατά 40%. Φαινυντοΐνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση του φαρμάκου και της PHENYTOIN μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της PHENYTOIN σε κλινικά σημαντικό βαθμό. Αν είναι απαραίτητη η ταυτόχρονη χορήγηση αμφοτέρων των φαρμάκων, πρέπει να παρακολουθούνται τα επίπεδα της PHENYTOIN στο αίμα και να προσαρμόζεται η δόση αυτής ώστε να διατηρούνται τα θεραπευτικά επίπεδα του φαρμάκου. Ριφαμπικίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση της φλουκανοζόλης και της ριφαμπικίνης προκάλεσε μείωση κατά 25% της AUC και ωράχυνση κατά 20% της ημιπεριόδου ζωής της φλουκοναζόλης. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα και ριφαμπικίνη πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της αύξησης της δόσης της φλουκοναζόλης. Κυκλοσπορίνη: Σε φαρμακονινητική μελέτη επί ασθενών που υπεβλήθησαν σε μεταμόσχευση νεφρών βρέθηκε ότι η χορήγηση φλουκοναζόλης σε δόση 200mg ημερησίως προκάλεσε αύξηση των πυκνοτήτων της κυκλοσπορίνης. Εν τούτοις σε άλλη μελέτη κατά την οποία χορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις φλουκοναζόλης ίσες προς 100mg ημερησίως δεν προκλήθηκε επίδραση επί των πυκνοτήτων της κυλοσπορίνης σε ασθενείς με μεταμόσχευση μυελού των οστών. Προσοχή: Όταν χορηγούνται ταυτόχρονα φλουκοναζόλη και κυκλοσπρορίνη για περισσότερο από 10 ημέρες ή η φλουκοναζόλη χορηγείται σε ημερήσια δόση μεγαλύτερη των 200mg χρειάζεται έλεγχος και παρακολούθηση των επιπέδων της κυκλοσπορίνης στο αίμα, διότι μπορεί να αυξηθούν με αποτέλεσμα την εμφάνιση τοξικών ενεργειών. Θεοφυλλίνη: Σε ελεγχόμενη μελέτη αλληλεπίδρασης με εικονικό φάρμακο (placebo), η χορήγηση φλουκοναζόλης σε δόση 200mg επί 14 ημέρες, προκάλεσε μείωση κατά 18% της μέσης τιμής κάθαρσης της θεοφυλλίνης από το πλάσμα. Ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν μεγάλες δόσεις θεοφυλλίνης ή ασθενείς που παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο τοξικών εκδηλώσεων εκ θεοφυλλίνης πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία τοξικότητας εκ θεοφυλλίνης κατά το χρόνο λήψεως της φλουκοναζόλης η δε θεραπεία πρέπει να τροποποιείται καταλλήλως επί εμφάνισης σημείων τοξικότητας. Ζιδοβουδίνη: Δύο φαρμακοκινητικές μελέτες έδειξαν αυξημένα επίπεδα ζιδοβουδίνης πιθανότατα λόγω του μειωμένου ρυθμού μετατροπής της στον κυρίως μεταβολίτη της. Τεφρεναδίνη: Εξ αιτίας της εμφάνισης σοβαρών αρρυθμιών που έχουν παρουσιαστεί δευτερογενώς προς την παράταση του διαστήματος QTc, σε ασθενείς που ελάμβαναν αντιμυκητιασικές αζόλες και τερφεναδίνη, πραγματοποιήθηκαν μελέτες αλληλεπίδρασης. Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης, σε δόσεις μικρότερες από 400mg ημερησίως, και τερφεναδίνης πρέπει να ελέγχεται προσεκτικά. Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης σε δόσεις 400mg ή μεγαλύτερες αντενδείκνυται. Αστεμιζόλη: Η χρήση της φλουκοναζόλης σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα σιζαπρίδη, αστεμιζόλη ή άλλα φάρμακα που μεταβολίζονται από τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ-450, μπορεί να σχετίζεται με την αύξηση των επιπέδων των φαρμάκων αυτών στον ορό του αίματος. Λόγω απουσίας σαφών πληροφοριών, απαιτείται προσοχή κατά την συγχορήγηση φλουκοναζόλης και αστεμιζόλης. Σιζαπρίδη: Έχουν αναφερθεί καρδιακά επεισόδια, που πειλαμβάνουν torsade de pointes σε ασθενείς σους οποίους χορηγήθηκε ταυτόχρονα φλουκοναζόλη και σιζαπρίδη. Η σιζαπρίδη μεταβολίζεται στο ήπαρ από το ένζυμο CYP 3A4. Επειδή οι αζόλες αναστέλλουν το ένζυμο αυτό, η σύγχρονη χορήγηση της σιζαπρίδης με τις ουσίες αυτές μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης διαταραχών του καρδιακού ρυθμού • Χορήγηση κατά την κύηση και το θηλασμό: Κύηση: Η χρήση του φαρμάκου στην κύηση πρέπει να αποφεύγεται, εκτός ασθενών με βαρειές και επαπειλούσες τη ζωή μυκητιασικές λοιμώξεις, στις οποίες μπορεί να χρησιμοποιηθεί το φάρμακο εάν τα αναμενόμενα οφέλη από τη θεραπεία υπερκαλύπτουν τον πιθανό κίνδυνο τοξικής επιδράσεως επί του εμβρύου. Γαλουχία: Η φλουκοναζόλη ανιχνεύτηκε στο γάλα γυναικών σε πυκνότητες παρόμοιες με εκείνες του πλάσματος και επομένως δεν συνιστάται η χρήση του φαρμάκου στις θηλάζουσες μητέρες • Ανεπιθύμητες ενέργειες: Το φάρμακο είναι κατά κανόνα καλά ανεκτό. Σε 4000 ασθενείς που πήραν φλουκοναζόλη για διάφορους λόγους επί 7 ημέρες ή και περισσότερο η συχνότητα των παρενεργειών ήταν 16%. Η συχνότητα ήταν μεγαλύτερη στους HIV(+) και έφτανε το 21% ενώ στους μη HIV(+) ήταν 13%. Οι συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη χρήση του φαρμάκου αφορούν το γαστρεντερικό σύστημα. Σε αυτές περιλαμβάνονται η ναυτία, η επιγαστραλγία, η διάρροια και ο μετεωρισμός. Οι δεύτερες κατά σειρά συχνότητας ανεπιθύμητες ενέργειες μετά τις γαστρεντερικές είναι η κεφαλαλγία και το εξάνθημα του δέρματος. Σπάνια αναφέρονται αποφολιδωτικές δερματίτιδες, όπως σύνδρομο STEVENS-JOHNSON και τοξική επιδερμική νεκρόλυση, ιδίως σε ασθενείς με AIDS που έπαιρναν και άλλα φάρμακα. Συμπτώματα υπερδοσολογίας, μέτρα αντιμετώπισης και αντίδοτα: Σε περίπτωση λήψης υπερβολικής δόσης γίνεται συμπτωματική θεραπεία (θεραπεία υποστήριξης και εφ’όσον είναι ανάγκη η πλύση του στομάχου). Η φλουκοναζόλη αποβάλλεται κυρίως με τα ούρα. Η αύξηση της διούρησης αυξάνει προφανώς το ρυθμό αποβολής του φαρμάκου. Η εφαρμογή αιμοδιύλισης επί 3 ώρες μειώνει τις πυκνότητες του φαρμάκου στο πλάσμα κατά 50% • ΦΑΡΜΑΚOΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ • Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες: Η fluconazole ανήκει στην ομάδα των τριαζολούχων αντιμυκητιακών παραγόντων και είναι ένας ισχυρός και ειδικός αναστολέας της σύνθεσης στερολών από τους μύκητες. Η fluconazole χορηγούμενη από το στόμα ήταν δραστική σε ποικιλία πειραματικών μυκητιάσεων σε πειραματόζωα. Η δραστικότητά της αποδείχτηκε εναντίον τυχαίων μυκητιάσεων, όπως είναι λοιμώξεις που οφείλονται σε είδη CANDIDA, συμπεριλαμβανομένης και της συστηματικής καντιντιάσεως σε πειραματόζωα που έχουν υποστεί ανοσοκαταστολή, στον CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS, συμπεριλαμβανομένων και ενδοκρανιακών λοιμώξεων, σε είδη MICROSPORUM και σε είδη TRICHOPHYTON. H fluconazole έχει επίσης αποδειχτεί δραστική σε πειραματικές ενδημικές μυκητιάσεις, που οφείλονται στους μύκητες BLASTOMYCES DERMATITIDIS, COCCIDIOIDES IMMITIS, και HISTOPLASMA CAPSULATUM σε φυσιολογικά και ανοσοκατασταλθέντα πειραματόζωα. Η fluconazole παρουσιάζει υψηλή εξειδίκευση για τα ένζυμα που εξαρτώνται από το κυτόχρωμα P-450 των μυκήτων. Η fluconazole χορηγούμενη σε δόση 50 mg ημερησίως μέχρι 28 ημέρες, βρέθηκε ότι δεν επηρεάζει τις πυκνότητες της τεστοστερόνης του πλάσματος στους άνδρες ή τις πυκνότητες των στεροειδών στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Η χορήγηση δόσεων φλουκοναζόλης 200-400 mg ημερησίως δεν έχει κλινικώς σημαντική επίδραση επί των επιπέδων των ενδογενών στεροειδών ή επί της διεγερτικής ανταπόκρισης στην ACTH σε υγιείς άρρενες εθελοντές. Μελέτες αλληλεπίδρασης με την antipyrine υποδεικνύουν ότι εφάπαξ ή πολλαπλές δόσεις 50 mg φλουκοναζόλης δεν επηρεάζουν το μεταβολισμό της ουσίας αυτής • Φαρμακοκινητικές ιδιότητες: Η fluconazole απορροφάται καλώς μετά τη χορήγηση από το στόμα, οι δε πυκνότητες της στο πλάσμα και η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα αυτής υπερβαίνουν το 90% των πυκνοτήτων, που επιτυγχάνονται κατόπιν ενδοφλεβίου χορηγήσεώς της. Η απορρόφηση της fluconazole δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής. Οι μέγιστες πυκνότητες στο αίμα επί νήστεως ατόμου επιτυγχάνονται μετά 1-2 ώρα από της χορήγησεώς της, με ημιπερίοδο αποβολής από το πλάσμα περίπου 30 ώρες. Οι πυκνότητες στο πλάσμα είναι ανάλογες προς τη δόση. Μετά 5-10 ημέρες χορήγησης φλουκοναζόλης άπαξ ημερησίως, προσεγγίζεται ποσοστό το 90% των σταθεροποιημένων συγκεντρώσεων στο πλάσμα. Η χορήγηση δόσεως εφόδου, διπλάσιας της συνήθους δόσεως, την πρώτη ημέρα της θεραπείας συντελεί ώστε να επιτυγχάνονται πυκνότητες του φαρμάκου στο πλάσμα ίσες περίπου προς το 90% των σταθεροποιημένων επιπέδων αυτού κατά τη δεύτερη ημέρα από της χορηγήσεως. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής του φαρμάκου είναι περίπου ίσος προς την ολική ποσότητα του ύδατος στον οργανισμό. Η δέσμευση του φαρμάκου από τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι μικρή, (11-12%). Η fluconazole επιτυγχάνει καλή διάχυση εντός όλων των υγρών του σώματος στα οποία μελετήθηκε. Οι πυκνότητες της fluconazole στον σίελο και στα πτύελα είναι παρόμοιες των πυκνοτήτων αυτής στο πλάσμα. Σε ασθενείς με μυκητιασική μηνιγγίτιδα τα επίπεδα της fluconazole στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι περίπου 80% των αντίστοιχων πυκνοτήτων αυτού στο πλάσμα. Υψηλές συγκεντρώσεις φλουκοναζόλης στο δέρμα, υψηλότερες των συγκεντρώσεων του ορού, επιτυγχάνονται στην κεράτινη στοιβάδα, στην επιδερμίδα του χορίου και στο έκκριμα του ιδρώτα. Η φλουκοναζόλη συσσωρεύεται στην κεράτινη στοιβάδα. Με δόσεις 50 mg άπαξ ημερησίως, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης μετά 12 ημέρες ήταν 73 μg/g και 7 ημέρες μετά τη λήξη της θεραπείας παρέμεινε ίση με 5.8 μg/g. Με δόση 150 mg άπαξ εβδομαδιαίως, η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στην κεράτινη στοιβάδα την έβδομη ημέρα ήταν 23.4 μg/g και 7 ημέρες μετά την δεύτερη δόση περέμεινε ίση με 7.1 μg/g. Η συγκέντρωση της φλουκοναζόλης στα νύχια, μετά από διάστημα 4 μηνών χορήγησης 150 mg άπαξ εβδομαδιαίως ήταν 4.05 μg/g σε υγιή και 1.8 μg/g σε μη υγιή νύχια και η φλουκοναζόλη εξακολουθούσε να είναι μετρήσιμη σε δείγματα νυχιών 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας. Η κύρια οδός απεκκρίσεως του φαρμάκου είναι οι νεφροί και ποσοστό περίπου 80% της χορηγούμενης δόσεως απεκκρίνεται στα ούρα αναλλοίωτο. Η κάθαρση της fluconazole είναι ανάλογη προς την κάθαρση της κρεατινίνης. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ανεύρεσης μεταβολιτών στην κυκλοφορία. Η μακρά ημιπερίοδος ζωής του φαρμάκου στο πλάσμα, σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία παρέχει τη δυνατότητα για εφ' άπαξ ημερήσια χορήγησή του κατά τη θεραπεία της κολπικής καντιντιάσεως και τη θεραπεία δια μίας απλής ημερήσιας δόσης και δια μιας απλής εβδομαδιαίας δόσης επί όλων των άλλων μυκητιασικών λοιμώξεων στις οποίες ενδείκνυται • Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας: Καρκινογένεση: Η φλουκοναζόλη δεν παρουσίασε ενδείξεις δυνητικής καρκινιγόνου δράσης σε ποντικούς και αρουραίους, στους οποίους χορηγήθηκαν για 24 μήνες, δόσεις από το στόμα ίσες με 2.5, 5 ή 10 mg/kg/ημέρα (περίπου 2-7 φορές μεγαλύτερες της συνιστώμενης ανθρώπινης δόσης). Αρσενικοί αρουραίοι, στους οποίους χορηγήθηκαν 5 και 10 mg/kg/ημέρα φλουκοναζόλης, παρουσίασαν αύξηση της συχνότητας εμφάνισης ηπατοκυτταρικών αδενωμάτων. Μεταλλαξιγένεση: Η φλουκοναζόλη με ή χωρίς μεταβολική ενεργοποίηση δεν ήταν μεταλλαξιογόνος σε 4 στελέχη του βακτηρίου S. TYPHIMURIUM όπου μελετήθηκε η δράση της καθώς και το σύστημα L5178Y λεμφώματος ποντικού. Διαταραχές Γονιμότητας: Η φλουκοναζόλη δεν επηρέασε την γονιμότητα σε αρσενικούς ή θυληκούς αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκαν από το στόμα ημερήσιες δόσεις 5, 10 ή 20 mg/kg αν και υπήρξε μικρή καθυστέρηση της έναρξης του τοκετού με δόσεις 20 mg/kg p.o. • ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ • Ποιοτική σύνθεση σε έκδοχα: Sodium hydrogen carbonate, Citric acid anhydrous, Sorbitol, Macrogol 6000, Povidone, Aspartame, Saccharin sodium, Orange flavour • Διάρκεια ζωής: Το φάρμακο έχει διάρκεια ζωής 36 μήνες στην συνήθη συσκευασία του εμπορίου • Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος: Το φάρμακο πρέπει να φυλάσσεται σε θερμοκρασία περιβάλλοντος (<25×C), προστατευμένο από το φως και μακριά από τα παιδιά • Φύση και συστατικά του περιέκτη: Κουτί που περιέχει 7 δισκία συσκευασμένα σε aluminium foil strips ή σε plastic bottles • Αριθμός Άδειας Κυκλοφορίας: 49409/22-8-2005.

ΣΥΝΤΑΓΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ MYCAZOLE Fluconazole, eff. tabs 200 mg

Β Ι Β Λ Ι Ο Π Α Ρ Ο Υ Σ Ι Α Σ Η

Οι επιπολής μυκητιάσεις του δέρματος και η εργα-

στηριακή τους διάγνωση αποτελούν το αντικεί-

μενο του παρόντος βιβλίου της Ε. Μιχαήλογλου

- Φραγκούλη, Διευθύντριας του Μικροβιολογικού Εργαστηρίου

του Νοσοκομείου «Α. Συγγρός».

Το σύγγραμμα πραγματεύεται την κλινική και εργαστηρι-

ακή προσέγγιση των επιπολής μυκητιάσεων του δέρματος

και αναπτύσσονται διεξοδικά οι εργαστηριακές μέθοδοι που

χρησιμοποιούνται ώστε να παρέχονται έγκαιρα στον ιατρό

ακριβή και αξιόπιστα αποτελέσματα. Αρχικά παρέχονται γενικές

πληροφορίες για τους μύκητες και τα γενικά χαρακτηριστικά

τους και ακολουθεί η περιγραφή της κλινικής εικόνας των

επιπολής μυκητιάσεων. Στη συνέχεια αναλύεται η ακριβής

και εργαστηριακή μεθοδολογία για τη συλλογή του κλινικού

δείγματος, την άμεση μικροσκόπηση, την καλλιέργεια, την

απομόνωση και την ταυτοποίηση των μυκήτων. Περιλαμβάνεται

επίσης γλωσσάριο των συνήθων μυκητολογικών όρων ενώ

είναι εμπλουτισμένο με πληθώρα φωτογραφιών, πινάκων και

σχηματικών απεικονίσεων. Aποτελεί κατάθεση της μακρο-

χρόνιας εμπειρίας της συγγραφέως στον τομέα της Ιατρικής

Μυκητολογίας και των επιπολής μυκητιάσεων. Είναι γραμμένο

με αναλυτικό τρόπο και συνιστά πολύτιμο εγχειρίδιο για τους

Ιατρούς Βιοπαθολόγους - Μικροβιολόγους, Δερματολόγους,

Λοιμωξιολόγους αλλά και για Ιατρούς άλλων ειδικοτήτων.

Αποκλειστική διάθεση Εκδόσεις ΚΑΥΚΑΣ

Μεσογείων 215, 115 25 ΑθήναΤηλ: 210 6777590Fax: 210 6756352

Website: www.kafkas-publications.comE-mail: kafkas@otenet.gr

ΕΠΙΠΟΛΗΣ ΜΥΚΗΤΙΑΣΕΙΣ Εργαστηριακή Διάγνωση

Ε. Μιχαήλογλου - Φραγκούλη

121

Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ ΗΑ Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η

Διεύθυνση Αλληλογραφίας:

Ε. Ζιώγος,Μαντινείας 30,

Τ.Κ. 121 36, Περιστέρι, Αθήνα

Τηλ.: 6977272675E-mail: elziogos@ yahoo.gr

Τυχαιοποιημένη μελέτη χημειοπροφύλαξης με κε-φουροξίμη ή αμπικιλλίνη/σουλμπακτάμη σε ασθε-νείς που υποβλήθηκαν σε γυναικολογικές επεμβά-σεις για καλοήθεις παθήσεις.

Ε. Ζιώγος1, Σ. Τσιόδρας2, Ι. Ματαλλιωτάκης3, Γ. Νικολάου1 , Ε. Γιαμαρέλλου2,

Κ. Κανελλακοπούλου2

1Μαιευτική Και Γυναικολογική Κλινική, Γ. Ν. Καλαμάτας2 Δ΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο «Αττικόν»3 Μαιευτική Και Γυναικολογική Κλινική, Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου

Ηρακλείου

ΠΕΡΙΛΗΨΗΕισαγωγή: Πρόκειται για προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη η οποία σχεδιάστηκε για να εξετάσει την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της Αμπικιλλίνης/Σουλμπακτάμης (με ευρύτερο αντιμικροβιακό φάσμα) σε σχέση με την Κεφουροξίμη σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε γυναικολογικές επεμβάσεις για καλοήθεις παθήσεις στην πρόληψη της μετεγχειρητικής λοίμωξης. Υλικό και Μέθοδοι: Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε γυναικολογικές επεμβάσεις τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες. Οι ασθενείς της ομάδας Α έλαβαν 3gr Αμπικιλλίνης/Σουλμπακτάμης iv, ενώ οι ασθενείς της ομάδας Β έλαβαν 1.5gr Κεφουροξίμης iv, με την εισαγωγή στην αναισθησία, σύμφωνα με την τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς των δύο ομάδων παρακολουθήθηκαν μετεγχειρητικά για την εκδήλωση λοιμώξεων, ενώ μελετήθηκαν οι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την εκδήλωση μετεγχειρη-τικών λοιμώξεων.Αποτελέσματα: 142 ασθενείς (μέση ηλικία IQR: 48.2 ± 15.2 έτη) υποβλήθηκαν σε γυναικολογικές επεμβάσεις για καλοήθεις παθήσεις κατά τη χρονική περίοδο Ιούλιος 2004-Ιανουάριος 2007. Η μελέτη ξεκίνησε στο Π.Γ.Ν.Ν «Πειραιώς» και ολοκλη-ρώθηκε στο ΠΑ.Γ.Ν.Η. 70/142(49.3%) ασθενείς έλαβαν ως χημειοπροφύλαξη 3gr Αμπικιλλίνης/Σουλμπακτάμης iv (ομάδα Α), ενώ 72/142(50.7%) ασθενείς έλαβαν ως χημειοπροφύλαξη 1.5gr Κεφουροξίμης iv (ομάδα Β). 8/72(11.1%) ασθενείς

ΘΕΜΑΤΑ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓIΑΣ, ΤΕΥΧΟΣ 3, 2012122

που έλαβαν Κεφουροξίμη εκδήλωσαν μετεγχειρητικά λοιμώξεις σε σχέση με 1 (1.4%) ασθενή που έλαβε Αμπικιλλίνη/Σουλμπακτάμη (p=0.03). Η συχνότητα εκ-δήλωσης των λοιμώξεων εγχειρητικού πεδίου και των ουρολοιμώξεων ήταν επίσης υψηλότερη στην ομάδα της Κεφουροξίμης 4.2% έναντι 0%, και 8.3% έναντι 1.4%, αντίστοιχα. Διαπιστώθηκε μία λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος σε ασθενή που έλαβε ως χημειοπροφύλα-ξη Αμπικιλλίνη/Σουλμπακτάμη, ενώ δεν σημειώθηκαν θάνατοι σε κάποια από τις δύο ομάδες. Οι ασθενείς που εκδήλωσαν λοίμωξη μετεγχειρητικά είχαν μακρύτερη διάρκεια νοσηλείας.Συμπέρασμα: Μία ενδοφλέβια δόση 3gr Αμπικιλλίνης/Σουλμπακτάμης ήταν εξίσου ασφαλής και αποτελε-σματική με μία δόση 1.5gr Κεφουροξίμης σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε γυναικολογικές επεμβάσεις για καλοήθεις παθήσεις, ενώ φαίνεται ότι η Αμπικιλλίνη/Σουλμπακτάμη πλεονεκτεί στην πρόληψη της μετεγχει-ρητικής νοσηρότητας.

Λέξεις-κλειδιά: χημειοπροφύλαξη, Αμπικιλλίνη/Σουλμπακτάμη, Κεφουροξίμη, γυναικολογικές επεμβάσεις.

ΕΙΣΑΓΩΓΗΣκοπός της αντιμικροβιακής προφύλαξης στις γυναικο-

λογικές επεμβάσεις, είναι η πρόληψη της μετεγχειρητικής λοίμωξης του εγχειρητικού πεδίου και η μείωση της μετεγχειρητικής λοιμογόνου νοσηρότητας και θνησιμό-τητας και ως εκ τούτου η μείωση της διάρκειας και του κόστους νοσηλείας. Η συχνότητα των μετεγχειρητικών λοιμώξεων προσεγγίζει το 38%1,26. Ο μετεγχειρητικός πυρετός και η λοίμωξη αποτελούν τις πιο συχνές επι-πλοκές των γυναικολογικών επεμβάσεων. Η επίπτωση του μετεγχειρητικού πυρετού ποικίλλει από 18-45%, ενώ της λοίμωξης από 14-51% για τις ασθενείς που δεν έλα-βαν προεγχειρητικά χημειοπροφύλαξη2,3. Η συχνότητα των λοιμώξεων μετά από κολπική υστερεκτομή μειώ-θηκε από 32 σε 6.3% με τη χορήγηση αντιμικροβιακής προφύλαξης, ενώ η συχνότητα τους μετά από κοιλιακή υστερεκτομή με/χωρίς χημειοπροφύλαξη κυμάνθηκε σε 9.0-9.8% και 21-23.4% αντίστοιχα2,5,31. Στους παρά-γοντες κινδύνου που ενοχοποιούνται για την εκδήλωση μετεγχειρητικά λοίμωξης περιλαμβάνονται: η διάρκεια της επέμβασης, η νεαρή ηλικία, ο σακχαρώδης διαβήτης, η παχυσαρκία, η απώλεια αίματος, η αναιμία, το χαμηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο και η βακτηριακή κόλπωση (bacterial vaginosis)6,27,30. Έναν επιπρόσθετο παρά-γοντα κινδύνου για την εκδήλωση λοίμωξης μετά από κοιλιακή υστερεκτομή αποτελεί το πάχος του υποδορίου

ιστού7. Για τις γυναικολογικές επεμβάσεις, η χορήγηση της αντιμικροβιακής προφύλαξης ξεκινά 30 λεπτά πριν την επέμβαση ή με την εισαγωγή στην αναισθησία. Τα προτεινόμενα σχήματα προφύλαξης περιλαμβάνουν την cefoxitin, cefazolin, την amoxicillin-clavulanic acid και την cefotetan8. Για τις περισσότερες επεμβάσεις μια δόση αντιβιοτικού είναι εξίσου αποτελεσματική όπως οι πολλαπλές δόσεις, ανεξάρτητα από τον τύπο της επέμβασης7,8. Οι πιο κοινές λοιμώξεις του εγχειρητι-κού πεδίου σε αυτές τις επεμβάσεις προκαλούνται από μικροοργανισμούς που προέρχονται από τον κατώτερο γεννητικό σωλήνα όπως η E. coli και άλλα gram αρνητικά βακτηρίδια, ο Streptococcous spp., ο S. aureus, και οι κοαγουλάση-αρνητικοί Staphylococci, ο Enterococcous faecalis, η Gardnerella vaginalis και τα αναερόβια όπως το Bacteroides spp. και ο Peptostreptococcous spp.7-9. Για τις γυναικολογικές επεμβάσεις έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως ως χημειοπροφύλαξη οι κεφαλοσπορίνες β΄και γ΄ γενεάς. Ο αντιμικροβιακός συνδυασμός Αμπικιλλίνης/Σουλμπακτάμης έχει ευρύτερο φάσμα δράσης συγκριτι-κά με τις α΄και β΄ γενεάς κεφαλοσπορίνες10. Το φάσμα δράσης της περιλαμβάνει τους εντερόκοκκους και τα α-ναερόβια, ενώ σε μία πρόσφατη τυχαιοποιημένη μελέτη φάνηκε να πλεονεκτεί συγκριτικά με τις κεφαλοσπορίνες ως διεγχειρητική χημειοπροφύλαξη στη χειρουργική των χοληφόρων11. Στην παρούσα μελέτη συγκρίναμε την α-ποτελεσματικότητα και ασφάλεια μιας δόσης συνδυασμού Αμπικιλλίνης/Σουλμπακτάμης με μια δόση Κεφουροξίμης ως χημειοπροφύλαξη σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε γυναικολογικές επεμβάσεις για καλοήθεις παθήσεις είτε λαπαροσκοπικά είτε με λαπαροτομία. Η κύρια υπόθεση ήταν ότι με το συνδυασμό Αμπικιλλίνης/Σουλμπακτάμης θα προκύψουν λιγότερες μετεγχειρητικές λοιμώξεις.

ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙΚατά τη χρονική περίοδο από τον Ιούλιο του 2004 έως

και τον Ιανουάριο του 2007, διενεργήθηκε μία προοπτι-κή τυχαιοποιημένη μελέτη σε μία μεγάλη νοσοκομειακή μονάδα τριτογενούς φροντίδας στην ευρύτερη περιο-χή των Αθηνών και ολοκληρώθηκε στο Περιφερειακό Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Ηρακλείου. Οι ασθε-νείς της κάθε ομάδας επιλέχθηκαν τυχαία με τη βοήθεια μίας γεννήτριας τυχαίων αριθμών (πρόγραμμα STATSTM v1.1, Decision Analyst Inc. 1998). Οι ασθενείς χωρίστη-καν σε δύο ομάδες: εκείνοι στην οποία χορηγήθηκαν 3gr Αμπικιλλίνης/Σουλμπακτάμης iv (ομάδα Α) και εκείνοι στην οποία χορηγήθηκε 1.5gr Κεφουροξίμης iv (ομάδα Β), 30 λεπτά πριν την επέμβαση. Ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στις πενικιλίνες, κεφαλοσπορίνες, ε-

ΧΗΜΕΙΟΠρΟφΥΛΑξΗ ΜΕ ΚΕφΟΥρΟξΙΜΗ Η ΑΜΠΙΚΙΛΛΙΝΗ/ΣΟΥΛΜΠΑΚΤΑΜΗ ΣΕ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΠΕΜβΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ. 123

κείνες που έχρηζαν αντιμικροβιακής θεραπείας ή είχαν λάβει αντιβιοτικά κατά τις προηγούμενες δύο εβδομάδες, εκείνες που ήταν σε κλινική μελέτη με άλλο εξεταζόμενο παράγοντα και εκείνες που είχαν ανοσολογική, νεφρική ή ηπατική βλάβη που θα μπορούσε να παρερμηνεύσει τα αποτελέσματα της θεραπείας αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Οι ασθενείς βρίσκονταν υπό κλινική και εργα-στηριακή παρακολούθηση για λοιμώξεις επί 30 ημέρες μετεγχειρητικά, με τη χρήση ενός δομημένου κλινικού πρωτοκόλλου. Η πληροφόρηση συλλεγόταν καθημε-ρινά στη διάρκεια της μετεγχειρητικής νοσηλείας: ζωτικά σημεία των ασθενών, κλινικά σημεία και συμπτώματα λοίμωξης του εγχειρητικού πεδίου (σκληρότητα, ερυ-θρότητα, άλγος, θερμότητα, εκροή από το τραύμα) και σημεία και συμπτώματα λοίμωξης από άλλη εστία. Δείγματα για βακτηριολογικές καλλιέργειες λαμβάνο-νταν όταν και από όπου πιθανόν μια μετεγχειρητική λοίμωξη αναπτυσσόταν. Ως λοίμωξη του εγχειρητικού πεδίου ορίστηκε η οποιαδήποτε βαθμού επιπολής ή εν τω βάθει μικροβιακή επινέμεση ιστού στην περιοχή διε-νέργειας της επέμβασης βάσει των οδηγιών του Εθνικού Κέντρου Λοιμωδών Ασθενειών και του Κέντρου Ελέγχου και Πρόληψης Ασθενειών των ΗΠΑ13. Σε όλες τις ασθε-νείς που ανέπτυξαν λοίμωξη του εγχειρητικού πεδίου, εστάλησαν πολλαπλά δείγματα πύου ή και πλήθος τμημάτων ιστού για καλλιέργεια, τόσο αερόβιων όσο και αναερόβιων μικροοργανισμών. Τυχούσες ενδείξεις τοπικής φλεγμονής με ή χωρίς πυρετό, λευκοκυττάρωση, συλλογή υγρών και αρνητικά αποτελέσματα καλλιέργειας, ορίστηκαν ως στείρες συλλογές τραύματος. Συμπτώματα όπως υψηλός πυρετός, ρίγος, άλγος υπογαστρίου, πό-νος και πυώδης εκροή από το εγχειρητικό τραύμα, λευ-κοκυττάρωση και θετικά ευρήματα του απεικονιστικού ελέγχου (υπερηχοτομογράφημα, αξονική τομογραφία), χρησιμοποιήθηκαν για τη διάγνωση ενδοκοιλιακού α-ποστήματος. Χρησιμοποιήθηκαν τα ακόλουθα κριτήρια για τον καθορισμό της μετεγχειρητικής νοσηρότητας: Η θερμική νοσηρότητα ορίστηκε ως θερμοκρασία από το στόμα υψηλότερη των 38,5οC μία φορά, ή 38ο C σε 2 μετρήσεις την 1η μετεγχειρητική ημέρα. Ο μετεγχειρητικός πυρετός ορίστηκε ως θερμοκρασία λαμβανόμενη από το στόμα άνω των 38,5οC σε 2 μετρήσεις 24 ώρες μετά την επέμβαση, ή άνοδο θερμοκρασίας υψηλότερη των 38οC μετά την 1η μετεγχειρητική ημέρα. Η ουρολοίμωξη διαγνώστηκε όταν από το δείγμα του καθετήρα απομο-νώθηκαν ≥100.000 αποικίες με ή χωρίς μετεγχειρητικό πυρετό, δυσουρικά ενοχλήματα και υπερηβική ευαι-σθησία. Οι λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος διαγνώστηκαν από τα κλινικά σημεία και συμπτώματα

των ασθενών, καθώς και από τον ακτινογραφικό έλεγχο. Οι ασθενείς που εκδήλωσαν μετεγχειρητικές λοιμώξεις αντιμετωπίστηκαν με αντιμικροβιακή αγωγή βάσει των αντιστοίχων καλλιεργειών. Η ασφάλεια των αντιβιοτικών εξακριβώθηκε από το εύρος των αναφερόμενων ανεπιθύ-μητων ενεργειών, τα αποτελέσματα του εργαστηριακού ελέγχου και τα ευρήματα της φυσικής εξέτασης.

ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑΤο λογισμικό που χρησιμοποιήθηκε για τη στατιστική

ανάλυση των δεδομένων ήταν το SPSS version 10.0 για Windows (SPSS, Inc., Chicago, IL). Η παρουσίαση των περιγραφικών στατιστικών στοιχείων γίνεται με τη χρήση του μέσου όρου και σταθεράς απόκλισης (mean± SE), και των γραφικών δεδομένων με τη χρήση του μέσου όρου και του σταθερού σφάλματος του μέσου (mean± SE). Χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία t-test σε ζεύγη δειγμάτων για κανονικά κατανεμημένα δεδομένα, ενώ σε κάθε άλλη περίπτωση έγινε χρήση της δοκιμασίας Wilcoxon Signed Rank. Διενεργήθηκε σύγκριση των αρχικών χαρακτηρι-στικών ανάμεσα στις δύο ομάδες για κάθε ένα από τα φάρμακα της έρευνας με τη χρήση ειδικών δοκιμασιών για μη κανονικά κατανεμημένες μεταβλητές (non-parametric tests), όπως η δοκιμασία Kruskal- Wallis και Wilcoxon Rank Sum test για συνεχείς μεταβλητές (continuous variables) και η ακριβής δοκιμασία chi- square/ Fisher για κατηγοριοποιημένα δεδομένα (categorical variables).

Διενεργήθηκε συγκριτική μελέτη μεταξύ των δύο ομά-δων βάσει συντελεστών συσχέτισης (Spearman correla-tion coefficient), η οποία περιελάμβανε τη σχέση μεταξύ του περιεγχειρητικού κινδύνου, των συνυπαρχουσών νόσων, της κατηγοριοποίησης κατά ASA, του ΒΜΙ, του τύπου της επέμβασης, των αντιμικροβιακών που χορη-γήθηκαν διεγχειρητικά, της διάρκειας του χειρουργείου, της παρουσίας βακτηριακής κόλπωσης, του είδους της αναισθησίας, της απώλειας αίματος και της λοίμωξης του εγχειρητικού πεδίου με μονοπαραγοντική ανάλυση. Για την ενίσχυση της αξιοπιστίας της στατιστικής ανάλυσης όλες οι στατιστικές δοκιμασίες που χρησιμοποιήθηκαν ήταν επιπέδου two- tailed.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑΚατά τη χρονική περίοδο Ιούλιος 2004 - Ιανουάριος

2007, 142 ασθενείς υποβλήθηκαν σε γυναικολογική επέμβαση είτε λαπαροσκοπικά είτε με λαπαροτομία για καλοήθεις παθήσεις. 27 ασθενείς αποκλείσθηκαν από τη μελέτη εξαιτίας γνωστής υπερευαισθησίας στις πενι-κιλίνες, κεφαλοσπορίνες (n=8), καθώς και ασθενείς που είχαν ανοσολογική, νεφρική ή ηπατική βλάβη (n=11),

ΘΕΜΑΤΑ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓIΑΣ, ΤΕΥΧΟΣ 3, 2012124

που θα μπορούσε να παρερμηνεύσει τα αποτελέσματα της μελέτης ή είχαν λάβει αντιβιοτικά κατά τις προη-γούμενες δύο εβδομάδες (n=8). Από τις 142 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε γυναικολογικές επεμβάσεις και έλαβαν χημειοπροφύλαξη 70 (49.3%) ασθενείς έλαβαν

3gr Αμπικιλλίνης/Σουλμπακτάμης iv, ενώ 72 (50.7%) ασθενείς έλαβαν 1.5gr Κεφουροξίμης iv, 30 λεπτά πριν τη χειρουργική επέμβαση. Η μέση ηλικία των ασθενών της μελέτης μας ήταν 48.24±15.19 έτη. Το εύρος ηλικίας των ασθενών κυμαινόταν από 20 έως 82 έτη (IQR:37-

ΜεταβλητήΣύνολο ασθενών

n=142Κεφουροξίμη

n=72

Αμπικιλλίνη/ Σουλμπακτάμη

n=70P - value

Ηλικία σε έτη 48.2±15.2 49.9±14.9 46.5±15.4 0.16

ΒΜΙ>30kg/m2(%) 33(23.2%) 21(29.2%) 12(17.1%) 0.11

ASA score≥2, n(%) 38(26.8%) 23(31.9%) 15(21.4%) 0.19

Διάρκεια νοσηλείας 4.8±1.8 5±2.3 4.5±1.2 0.43

Διάρκεια επέμβασης

>60min, n(%)98(69%) 54(75%) 44(62.9%) 0.15

Κοιλιακή υστερεκτομή, n(%) 51(35.9%) 28(38.9%) 23(32.9%) 0.49

Απώλεια αίματος

<500ml, n(%)52(36.6%) 25(34.7%) 27(38.6%) 0.79

Απώλεια αίματος >500ml &<1000 n(%) 61(43%) 28(38.9%) 33(47.1%) 0.4

Απώλεια αίματος >1000ml, n(%) 29(20.4%) 19(26.4%) 10(14.3%) 0.1

Σακχαρώδης διαβήτης, n(%) 11(7.7%) 6(8.3%) 5(7.1%) 1

Χρόνια αναπνευστική ανεπάρκεια, n(%) 3(2.1%) 3(4.2%) 0(0) 0.25

Υπερτασική νόσος-

καρδιοαγγειακές παθήσεις, n(%)31(21.8%) 18(25%) 13(18.6%) 0.42

Χρήση κορτικοειδών, n(%) 4(2.8%) 3(4.2%) 1(1.4%) 0.62

Μετεγχειρητική λοίμωξη, n(%) 9(6.3%) 8(11.1%) 1(1.4%) 0.03

Λοίμωξη εγχειρητικού πεδίου, n(%) 3(2.1%) 3(4.2%) 0(0%) 0.25

Λοίμωξη αναπνευστικού, n(%) 1(0.7%) 0(0) 1(1.4%) 0.49

Ουρολοιμώξεις, n(%) 6(4.3%) 5(8.3%) 1(1.4%) 0.28

Ενδοκοιλιακή λοίμωξη, n(%) 1(0.7%) 1(0.7%) 0(0) 1

Πίνακας 1. Παράγοντες κινδύνου για μετεγχειρητική λοίμωξη σε 142 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε γυ-ναικολογική επέμβαση για καλοήθη πάθηση (στις 142 ασθενείς συμπεριλαμβάνονται και 9 ασθενείς με διαγνωσμένη εξωμήτριο κύηση).

ΧΗΜΕΙΟΠρΟφΥΛΑξΗ ΜΕ ΚΕφΟΥρΟξΙΜΗ Η ΑΜΠΙΚΙΛΛΙΝΗ/ΣΟΥΛΜΠΑΚΤΑΜΗ ΣΕ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΠΕΜβΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ. 125

60 έτη). Ο μέσος όρος παραμονής στο νοσοκομείο μετά το χειρουργείο ήταν 2.6±1.9 ημέρες, ενώ η συνολική παραμονή στο Νοσοκομείο ήταν 4.76±1.83 ημέρες. Τα κύρια δημογραφικά χαρακτηριστικά των ασθενών της κάθε ομάδας χημειοπροφυλακτικής αγωγής αναγράφονται στον Πίνακα 1. Δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στις παραμέτρους έκβασης μεταξύ των δύο ομάδων. Από τις 142 ασθενείς, 19 (13.4%) ασθενείς υποβλήθηκαν σε κολπική υστερεκτομή άνευ των εξαρτημάτων, 51 (35.9%) ασθενείς υποβλήθηκαν σε κοιλιακή ολική υστερεκτομή μετά των εξαρτημάτων, 21 (14.8%) ασθενείς υποβλή-θηκαν σε αφαίρεση κύστεων ωοθήκης (κυστεκτομή, αποφλοίωση), 24 (16.9%) ασθενείς υποβλήθηκαν σε εκπυρήνιση ινομυωμάτων, 11 (7.7%) ασθενείς σε προ-σθιοοπίσθια κολπορραφία, ενώ 12 (8.5%) ασθενείς αντι-μετωπίστηκαν λαπαροσκοπικά για καλοήθη πάθηση. Από τις 12 ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν λαπαροσκοπικά, 9 ασθενείς είχαν διαγνωσμένη έκτοπη κύηση. 4 από τις 9 αυτές ασθενείς αντιμετωπίστηκαν λαπαροσκοπικά, ενώ όλες ήταν ασθενείς χαμηλού κινδύνου. 104/142 (72%) ασθενείς είχαν διάρκεια παραμονής στο Νοσοκομείο μεγαλύτερη από 5 ημέρες, ενώ 38/142 (28%), διάρκεια παραμονής μικρότερη από 4 ημέρες. Μετεγχειρητικές λοιμώξεις εκδήλωσαν 9/142 (6.3%) ασθενείς, εκ των οποίων 8/72 (11.1%) ασθενείς έλαβαν Κεφουροξίμη και 1/69 (1.4%) ασθενείς έλαβαν Αμπικιλλίνη/Σουλμπακτάμη. 8/9 (88.9%) ασθενείς που εκδήλωσαν λοίμωξη εγχει-ρητικού πεδίου έλαβαν Κεφουροξίμη (p=0.033). Η συχνότητα των λοιμώξεων εγχειρητικού πεδίου και των ουρολοιμώξεων ήταν υψηλότερη στην ομάδα ασθε-νών που έλαβε Κεφουροξίμη(4% έναντι 0% και 8.3% έναντι 1.4% αντίστοιχα). Διαπιστώθηκε μία λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος (0.7%) στην ομάδα των ασθενών που έλαβε Αμπικιλλίνη/Σουλμπακτάμη, ενώ δεν παρατηρήθηκαν σηπτικοί θάνατοι σε κάποια από τις δύο ομάδες. Διαπιστώθηκε μία εν τω βάθει λοίμωξη εγχειρητικού πεδίου (απόστημα) (0.7%) στην ομάδα που έλαβε Κεφουροξίμη. 6/72 (8.3%) ασθενείς που έλαβαν Κεφουροξίμη εκδήλωσαν μετεγχειρητικά ουρολοίμωξη σε σχέση με 1/169 (1.4%) ασθενείς που έλαβαν Αμπικιλλίνη/Σουλμπακτάμη (p=0.023). 5/137 (3.6%) των ουρολοιμώξεων εκδηλώθηκαν σε ασθενείς που δεν λάμβαναν κορτικοειδή σε σχέση με 1/4 (25%) ασθενείς που λάμβαναν κορτικοθεραπεία (p=0.16).

2/3 (66.7%) ασθενείς με αναπνευστική ανεπάρκεια εκδήλωσαν μετεγχειρητικά λοίμωξη σε σχέση με 7/138 που δεν είχαν παρόμοιο ιστορικό (p=0.01).

2/3 (66.7%) ασθενείς που είχαν αναπνευστική ανεπάρ-κεια εκδήλωσαν μετεγχειρητικά ουρολοίμωξη σε σχέση

με 4/138 (2.9%) ασθενείς που εκδήλωσαν ουρολοίμωξη χωρίς αναπνευστική ανεπάρκεια (p=0.04).

1/11 (9.1%) ασθενείς με ιστορικό σακχαρώδη διαβήτη εκδήλωσαν μετεγχειρητικά λοίμωξη σε σχέση με 8/131 (6.1%) ασθενείς που δεν είχαν παρόμοιο ιστορικό.

Από τις 8 ασθενείς που εκδήλωσαν λοίμωξη εγχειρητικού πεδίου και έλαβαν ως χημειοπροφύλαξη Κεφουροξίμη, στις καλλιέργειες του υγρού τραύματος απομονώθηκαν οι παρακάτω μικροοργανισμοί: Citrobacter koseri (1), Enterococcus faecalis (1), Staphylococcus epidermidis (1), Klebsiela pneumonaie (1), Acinetobacter baumani (1), B. Fragilis (2). Μία ασθενής που έλαβε Κεφουροξίμη εκδήλωσε λοίμωξη εγχειρητικού πεδίου όπου στην καλλιέργεια υγρού τραύματος απομονώθηκαν Klebsiela pneumonaie, Acinetobacter baumani, Enterococcus faecalis. Στην ασθενή που έλαβε ως χημειοπροφύλαξη Αμπικιλλίνη/Σουλμπακτάμη και εκδήλωσε λοίμωξη εγχει-ρητικού πεδίου, από την καλλιέργεια του υγρού τραύματος απομονώθηκαν: Peptococcus spp & Peptostreptococcus asacharoliticus ταυτόχρονα (Πίνακας 2). Καμία από τις ασθενείς που υποβλήθηκαν σε λαπαροσκοπική αντιμετώ-πιση καλοήθους γυναικολογικής πάθησης δεν εκδήλωσε μετεγχειρητικά λοίμωξη εγχειρητικού πεδίου συγκριτικά με 9/130 (6.3%) ασθενείς που υποβλήθηκαν σε γυναι-κολογικές επεμβάσεις με λαπαροτομία και εκδήλωσαν μετεγχειρητικά λοίμωξη εγχειρητικού πεδίου. Εν κατα-κλείδι, οι ασθενείς που εκδήλωσαν λοίμωξη νοσηλεύ-θηκαν για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα συγκριτικά με αυτές που δεν εκδήλωσαν λοίμωξη (5±2.3 ημέρες για την ομάδα της Κεφουροξίμης έναντι 4.5±1.2 ημέρες για την ομάδα της Αμπικιλλίνης/Σουλμπακτάμης, p=0.43). Οι ασθενείς που εκδήλωσαν λοίμωξη ανταποκρίθηκαν ικανοποιητικά στα αντιβιοτικά. Δεν αναφέρθηκαν ανεπι-θύμητες ενέργειες στα αντιβιοτικά.

ΣΥΖΗΤΗΣΗΣε αυτήν την τυχαιοποιημένη μελέτη εξετάσαμε την

αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια μίας δόσης διεγ-χειρητικά Αμπικιλλίνης/Σουλμπακτάμης ή Κεφουροξίμης ως χημειοπροφύλαξη σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε γυναικολογικές επεμβάσεις με λαπαροτομία ή λα-παροσκοπικά για καλοήθεις παθήσεις. Η χρήση της Κεφουροξίμης και της Αμπικιλλίνης/Σουλμπακτάμης μειώνει τη συχνότητα της μετεγχειρητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας και ως εκ τούτου τη διάρκεια και το κόστος νοσηλείας. Και τα δύο αντιβιοτικά μειώνουν τη συχνότητα των μετεγχειρητικών λοιμώξεων καθώς και των λοιμώξεων εγχειρητικού πεδίου. Ωστόσο, ο λοιμο-γόνος ρόλος που μπορεί να κατέχει ο Εντερόκοκκος, στην

ΘΕΜΑΤΑ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓIΑΣ, ΤΕΥΧΟΣ 3, 2012126

ανάπτυξη των λοιμώξεων εγχειρητικού πεδίου μετά από γυναικολογικές επεμβάσεις, καθώς και η αναγκαιότητα χημειοπροφύλαξης των ασθενών που υποβάλλονται σε αυτές τις επεμβάσεις με αντιβιοτικό δραστικό έναντι του Εντερόκοκκου δεν έχει ερευνηθεί ακόμα. Δεδομένου των αποτελεσμάτων της παρούσης μελέτης, ακολουθεί διεξοδική ανάλυση των πιο πάνω ερωτημάτων. Τα δύο σχήματα χημειοπροφύλαξης ήταν καλά ανεκτά από τις ασθενείς, ενώ δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων. Οι Κεφαλοσπορίνες έχουν ευρέως χρη-σιμοποιηθεί ως χημειοπροφυλακτικοί παράγοντες στις μαιευτικές και γυναικολογικές επεμβάσεις. Εντούτοις, δεν είναι δραστικές έναντι των Εντερόκοκκων15. Η Αμπικιλλίνη/Σουλμπακτάμη έχει ευρύτερο αντιμικροβιακό φάσμα από τις Κεφαλοσπορίνες, περιλαμβάνοντας και τους Εντερόκοκκους. Γενικά για τις γυναικολογικές επεμβά-σεις προτείνεται πρωτόκολλο μίας δόσης χημειοπρο-φύλαξης χρησιμοποιώντας μία ποικιλία παραγόντων (Κεφαλοσπορίνη β΄ ή γ΄γενεάς όπως η Cefazolin, η Cefotetan, η Cefoxetin) ενδοφλεβίως με την εισαγωγή στην αναισθησία, ή 30 λεπτά πριν την επέμβαση2,5,14. Στη μελέτη μας, 9/142 (6.3%) ασθενείς εκδήλωσαν μετεγχειρητικές λοιμώξεις. Η υστερεκτομή μπορεί να

ακολουθηθεί από λοιμώξεις του εγχειρητικού πεδίου από πυελική ή κολπική κυτταρίτιδα, από απόστημα ή από σηψαιμία13. Η πιθανότητα των λοιμώξεων του εγχειρητικού πεδίου είναι γενικά υψηλότερη μετά από κολπική υστερεκτομή (με ποσοστά από 14-57% χωρίς αντιμικροβιακή χημειοπροφύλαξη) συγκριτικά με την κοιλιακή υστερεκτομή (περίπου 15-24%) και είναι ακόμα υψηλότερη μετά από ριζική υστερεκτομή (17-87%)7. Στη μελέτη μας, η συχνότητα των μετεγχειρητικών λοιμώξεων κυμάνθηκε μεταξύ 1.4% και 11.1% για την ομάδα της Αμπικιλλίνης/Σουλμπακτάμης και της Κεφουροξίμης αντί-στοιχα. Τα ευρήματα αυτά συμφωνούν με προηγούμενες μελέτες όπου χρησιμοποιήθηκαν Κεφαλοσπορίνες ως χημειοπροφυλακτικοί παράγοντες και ο επιπολασμός της μετεγχειρητικής νοσηρότητας κυμάνθηκε από 2-12%16. Οι λοιμώξεις εγχειρητικού πεδίου που επιπλέκουν την κοιλιακή/κολπική υστερεκτομή αυξάνουν τη διάρκεια και το κόστος νοσηλείας των ασθενών, επιβραδύνοντας την ανάρρωση, ενώ παράλληλα μπορεί να χρειαστεί δεύ-τερη χειρουργική επέμβαση17. Στην παρούσα μελέτη, η συχνότητα των επιπολής λοιμώξεων εγχειρητικού πεδίου ήταν 4.2% και 1.4%, στην ομάδα της Κεφουροξίμης και της Αμπικιλλίνης/Σουλμπακτάμης, αντίστοιχα. Επίσης

Μικροοργανισμοί ΚεφουροξίμηΑμπικιλλίνη/

ΣουλμπακτάμηΣύνολο

Citrobacter koseri 1 1

Enterococcus faecalis 2 2

B. fragilis 2 2

Staphylococcus epidermidis

1 1

Klebsiella pneumonia 2 2

Peptococcus spp 1 1

Peptostreptococcus Asacharoliticus

1 1

Acinetobacter baumanii 2 2

Πίνακας 2. Απομονούμενα παθογόνα από τις λοιμώ-ξεις εγχειρητικού πεδίου στις ασθενείς με γυναι-κολογικές επεμβάσεις.

ΧΗΜΕΙΟΠρΟφΥΛΑξΗ ΜΕ ΚΕφΟΥρΟξΙΜΗ Η ΑΜΠΙΚΙΛΛΙΝΗ/ΣΟΥΛΜΠΑΚΤΑΜΗ ΣΕ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΠΕΜβΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ. 127

είχαμε μία εν τω βάθει λοίμωξη εγχειρητικού πεδίου (α-πόστημα) στην ομάδα της Κεφουροξίμης. Η Αμπικιλλίνη/Σουλμπακτάμη, καθώς και η Κεφουροξίμη έχουν καλή in vitro δραστικότητα έναντι των κυριότερων μικρο-οργανισμών που ενοχοποιούνται στις μετεγχειρητικές λοιμώξεις, όπως τα αρνητικά κατά Gram βακτήρια, ενώ οι Κεφαλοσπορίνες έχουν περιορισμένη δραστικότητα έναντι των αναερόβιων. Σε μία μελέτη 698 ασθενών που υποβλήθηκαν σε γυναικολογικές επεμβάσεις με λαπαροτομία λαμβάνοντας μία δόση χημειοπροφύλαξης με Amoxicillin/Clavulanic acid ή Cefazolin, δεν παρα-τηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στη συχνότητα των μετεγχειρητικών λοιμώξεων (ουροποιητικού και α-ναπνευστικού συστήματος), καθώς και των λοιμώξεων εγχειρητικού πεδίου18. Σε άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη, συγκρίθηκε η Amoxicillin/Clavulanic acid με την Cefazolin ως χημειοπροφύλαξη σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε κολπική υστερεκτομή, και διαπιστώθηκε αυξημένη συχνότητα ουρολοιμώξεων στην ομάδα της Amoxicillin/Clavulanic acid, όχι όμως στατιστικά σημαντική. Σε αυτήν την εργασία δεν αναφέρθηκαν λοιμώξεις του αναπνευ-στικού συστήματος ή σηπτικοί θάνατοι19. Οι Brower και συν.21 σε μία μελέτη 26 γυναικών που υποβλήθηκαν σε κοιλιακή υστερεκτομή και έλαβαν τρεις δόσεις 1.5gr Cefuroxime και μία δόση 500mg Metronodazole κατά την εισαγωγή στην αναισθησία διαπίστωσαν μία λοίμω-ξη εγχειρητικού πεδίου. Η δεύτερη και η τρίτη δόση της Cefuroxime χορηγηθήκαν 6 και 12 ώρες μετά την πρώτη δόση. Οι Jandial και συν.22 σε άλλη μελέτη ανέφεραν συχνότητα 5.8% μετεγχειρητικών ουρολοιμώξεων σε 120 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε γυναικολογικές επεμβάσεις με λαπαροτομία. Από τις ασθενείς αυτές, 90 υποβλήθηκαν σε υστερεκτομή και οι υπόλοιπες 30 σε άλλου είδους γυναικολογικές επεμβάσεις λαμβάνο-ντας μία δόση προεγχειρητικά 1.5gr Κεφουροξίμης iv. Η χορήγηση χημειοπροφύλαξης προσέφερε καλύτερα αποτελέσματα συγκριτικά με την ομάδα placebo (19/120 ή 15.8%, p<0.05). Στα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα σχήματα προφύλαξης περιλαμβάνονται η Cefazolin22, η Cephradine και Metronidazole23, η Metronidazole μόνη24 και η Piperacilline25, έχοντας αποδειχτεί ότι εί-ναι εξίσου αποτελεσματικά και ασφαλή σχήματα στην πρόληψη της μετεγχειρητικής νοσηρότητας μετά από κοιλιακή υστερεκτομή.

Παράλληλα με τους σχολαστικούς χειρουργικούς χει-ρισμούς, η χορήγηση χημειοπροφύλαξης διεγχειρητικά φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο στην πρόληψη της μετεγχειρητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας20.

Συμπερασματικά, μία ενδοφλέβια δόση 3gr

Αμπικιλλίνης/Σουλμπακτάμης ήταν εξίσου ασφαλής και αποτελεσματική με μία δόση 1.5gr Κεφουροξίμης στην πρόληψη των μετεγχειρητικών λοιμώξεων σε ασθε-νείς που υποβλήθηκαν σε γυναικολογικές επεμβάσεις λαπαροτομικά για καλοήθεις παθήσεις, ενώ φάνηκε η Αμπικιλλίνη/Σουλμπακτάμη να πλεονεκτεί στην πρόληψη της μετεγχειρητικής νοσηρότητας. Εντούτοις, η μελέτη μας δεν είχε τη στατιστική δύναμη να ανιχνεύσει στατιστικά πραγματικό όφελος από την Αμπικιλλίνη/Σουλμπακτάμη έναντι των μετεγχειρητικών εντεροκοκκικών λοιμώξεων. Απαιτείται ίσως μία μελέτη με μεγαλύτερο αριθμό συμ-μετεχόντων υψηλού κινδύνου για εκδήλωση μετεγχειρη-τικών εντεροκοκκικών λοιμώξεων, ώστε να αποδειχθεί η αξία της Αμπικιλλίνης/Σουλμπακτάμης.

SUMMARYIntroduction: The aim of this paper was to compare

Ampicillin/Sulbactam with Cefuroxime as ultra-short term prophylaxis in gynecologic surgery for benign gynecologic conditions.

Material and Methods: a prospective randomized study was conducted to compare 2 antimicrobial regimens in the surgical prophylaxis of gynecologic surgery. Patients who were scheduled for gynecologic surgery were randomized into two treatment groups, to receive a single dose Ampicillin/Sulbactam (3gr) [Group A] or Cefuroxime(1.5gr)[Group B] as prophylaxis 30 minutes before surgery. The two groups were evaluated for evidence of postoperative infections and risk factors analysis was performed.

Results: One hundred and forty-two patients (IQR: 48.2±15.2yrs) were enrolled in the study during the period July 2004-Janouary 2007. Seventy-two (50.7%) patients received Cefuroxime as antimicrobial prophylaxis (Group B) and seventy (49.3%) patients received Ampicillin/Sulbactam (Group A). Postoperative infections developed in 8/72 (11.1%) patients from group B compared to 1 (1.4%) patient from group A (p=0.03). Wound infections and urinary tract infections were also higher, but not significantly in the Cefuroxime group (4.2% versus 0%, and 8.3% versus 1.4%, respectively). There was one respiratory tract infection (0.7%) in group B and no septic death in either group. Patients who developed infection had a lengthier hospital stay.

Conclusions: Ultra-short term prophylaxis with both Ampicillin/Sulbactam and Cefuroxime is safe and effective in elective gynecologic surgery, but Ampicillin/Sulbactam maybe a better antimicrobial agent in prevention of postoperative morbidity.

ΘΕΜΑΤΑ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓIΑΣ, ΤΕΥΧΟΣ 3, 2012128

Keywords: antimicrobial prophylaxis, Ampicillin/Sulbactam, Cefuroxime, gynecologic surgery

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ1. Schey D, Salom EM, Papadia A, et al. Extensive fever workup

produces low yield in determining infectious etiology. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:1729-34.

2. Tanos V, Rojansky N. Prophylactic antibiotics in abdominal hysterectomy. J Am Coll Surg 1994; 179:593-600.

3. Duff P. Antibiotic prophylaxis for abdominal hysterectomy. Obstet Gynecol 1982; 60:25-29.

4. Sweet R, Gibbs R, eds. Antibiotic prophylaxis in obstetrics and gynecology, 3rd edn Baltimore: Williams& Wilkins, 1995.

5. Mittendorf R, Aronson MP, Berry RE, Williams MA, Kupelnick B, Klickstein A, et al. Avoiding serious infections associated with abdominal hysterectomy: a meta- analysis of antibiotic prophylaxis. Am J Obstet Gynecol 1993; 169:1119-24.

6. Shapiro M, Munoz A, Tager B, Schoenbaum SC, Polk BF. Risk factors for infection at the operative site after abdominal or vaginal hysterectomy. N Engl J Med 1982; 307:1611-1616.

7. Guaschino S, De Santo D, De Seta F. New perspectives in an-tibiotic prophylaxis for obstetric and gynaecological surgery. J Hosp Infect 2002 Jan;50 Suppl A:S13-6.

8. Committee on gynecologic practice. Prophylactic use of anti-biotics with abdominal hysterectomy. ACOG 2006.

9. Smaill F, Hofmeyr GJ. Antibiotic prophylaxis for cesarean sec-tion. Cochrane Database Syst Rev 2002(3):CD000933.

10. Bush LM, Calmon J, Johnson CC. Newer penicillins and beta-lactamase inhibitors. Infectious disease clinics of North America 1995 Sep;9(3):653-86.

11. Dervisoglou A, Tsiodras S, Kanellakopoulou K, Pinis S, Galanakis N, Pierakakis S, et al. The value of chemoprophylaxis against Enterococcus species in elective cholecystectomy: a random-ized study of cefuroxime vs ampicillin-sulbactam. Arch Surg 2006 Dec;141(12):1162-7.

12. Mangram AJ, Horan TC, Pearson ML, Silver LC, Jarvis WR. Guideline for prevention of surgical site infection, 1999. Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Infect Control Hosp Epidemiol 1999 Apr;20(4):250-78; quiz 79-80.

13. Hemsell DL. Posthysterectomy infections. Infectious dis-eases in women. Philadelphia W.B. Saunders Company: 2001:p284-304.

14. Wittewaal- Evelaer EW, Verbrugh HA, Kroeks MVAM, Haspels AA. Antibiotic prophylaxis in elective abdominal hysterec-tomy: a meta- analysis. Contemp Rev Obstet Gynecol 1992; 4: 202-8.

15. Dancer SJ. The problem with cephalosporins. J Antimicrob Chemother 2001 Oct;48(4):463-78.

16. Mc Donald PJ, O’ Lounglin JA. Prophylactic antibiotics, and prevention of surgical sepsis. Baill Clin Obstet Gynecol 1993; 7: 219-36.

17. Nichols RL. Surgical infections: prevention and treatment. Am J Surg 1996; 172: 68-74.

18. Gennaro Cormio, Franco Di Fazio, Cinzia Cacciapuoti, Stefano Bettacchi, Luisella Borraccino and Luigi Selvaggi. Prospective randomized study comparing Amoxicillin/ Clavulanic acid with Cefazolin as antimicrobial prophylaxis in laparoto-mic gynecologic surgery. Acta Obstet Gynecol Scand 2003; 82:1130-1134.

19. Cormio G, Vicino M, Loizzi V, Tangari D, Selvaggi L. Antimicrobial prophylaxis in vaginal gynecologic surgery: a prospective ran-

domized study comparing Amoxicillin/ Clavulanic acid with Cefazolin. J Chemoter 2007 Apr; 19 (2):193-7.

20. Larsen J, Hanger W David, Livengood H. Charles. Guidelines for the diagnosis, treatment and prevention of postoperative infections. Infect Obstet Gynecol 2003; 11:65-70.

21. Brouwer WK, Kuiper KM, Longbroek W. The efficacy of pro-phylaxis with Cefuroxime and Metronidazol in gynecological surgery. Res Clin Forums 1984; 6: 25-31.

22. Chongsomchai C, Lumbiganon P, Thinkhamrop J, Ounchai J and Vudhikamoaksa N. Placebo- controlled double- blind randomized study of prophylactic antibiotics in elective ab-dominal hysterectomy. Journal of Hospital Infection (2002) 52: 302-306.

23. Tehan S, Whittaker J. A multi- center double- blind prospective study comparing the efficacy and tolerance of Augmentin with the combination of Cephradine plus Metranidazole as surgical prophylaxis. Surg Series Comm 1989; 6: 97-105.

24. Brown EM, Depares J, Robertson AA, Jones S, Hughes AB, Coles EC, et al. Amoxycillin/ Clavulanic acid versus Metronidazole as prophylaxis in hysterectomy: a prospective randomized clinical trial. Br J Obstet Gynecol 1988; 95: 286-93.

25. Janknegt R, Schepers JP, Haest JW, Fabius GT, Lohman JJ, Smeets AP. Antimicrobial prophylaxis in hysterectomies. A double- blind randomized, comparative study of a single dose of piperacillin (2g) versus a single dose of amoxycilin/ clavulanic acid (2.2g). Infection 1993; 21: 214-9.

26. Faro C, Faro S. Postoperative Pelvic Infections. Infect Dis Clin N.Amer 22 (2008) 653-663.

27. Matteso KA, Peiper JF Hirway P, Cotter K, D Luigi Aj, Jamshidi RM. Factors associated with increased changes for hysterec-tomy. Obstet Gynecol 2006; 107:1057-63.

28. Her-Young SU, Dah-C D, Da-Chung C, Mei-Fen L, Jah Y L, Feng-Yee C. Prospective randomized comparison of single dose vs 1-day cefazolin for prophylaxis in gynecologic surgery. Acta Obstet Gynaecol Scand 2005; 84:384-8.

29. Sae-Tia L, Chongomchai C. Appropriateness of antibiotic prophylaxis in gynecologic surgery at Srina-garind Hospital. J Med Assoc Thai 2006; 89:2010-4.

30. Lin L, Song J, Kimber N, Shott S, Tangora J, Aroutcheva A, Mazees MB, Wells A, Cohen A and Faro S. The role of bacte-rial vaginosis in infection after major gynecologic surgery. Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology 7:169-174 (1999).

31. Mats Lfgren, Inger Sundstrm Poromaa, Jan Henkrik Stjerndahl and Birgitta Denstrm. Postoperative infections and antibiotic prophylaxis for hysterectomy in Sweden: a study by the Swedish National Register for gynecologic surgery. Acta Obstet Gynecol Scand 2004; 83: 1202-1207.

32. Broodt Pj, Snijders WP, Janknegt K. Single dose prophylaxis in hysterectomies. J Pharm World Sci 1990; 12:280-3.

33. Tchabo JG, Cutting ME, Butter C. Prophylactic antibiotic in patients undergoing total vaginal or abdominal hysterectomy. Int Surg 1985; 70:349-52.

34. Ahmed F, Wasti S. Infectious complications following ab-dominal hysterectomy in Karachi Pakistan. Int. J Gynaecol Obstet 2001; 73:27-34.

129

Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ Η

Διεύθυνση Αλληλογραφίας:

Ελευθέριος ΖιώγοςΕπιμελητής Β΄ Μαιευτικής

– Γυναικολογίας Γενικού Νοσοκομείου ΚαλαμάταςΜαντινείας 30, Περιστέρι

12136, ΑθήναΤηλ: 6977272675

Email: elziogos@yahoo.gr

Η επιδημιολογία της ενδομητρίωσης

Ε. Ζιώγος1, Γ. Νικολάου1, Γ. Σταθουδάκης2, Ι. Ματαλλιωτάκης2

1Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Γενικού Νοσοκομείου Καλαμάτας2Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Ηρακλείου

ΠΕΡΙΛΗΨΗΗ ενδομητρίωση είναι μια από τις πιο κοινές καλοήθεις γυναικολογικές παθήσεις.

Τα δεδομένα που έχουν δημοσιευθεί σχετικά με την επιδημιολογία της έχουν δείξει επανειλημμένα ότι οι άτοκες γυναίκες, καθώς και αυτές που ανέφεραν μικρούς και βαρείς εμμηνορρυσιακούς κύκλους βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο. Έχει διαπιστω-θεί ότι τα άτομα της μαύρης φυλής εκδηλώνουν χαμηλότερα ποσοστά ενδομητρί-ωσης, ενώ οι Ανατολίτες έχουν υψηλότερα ποσοστά από τις λευκές. Οι γυναίκες με ενδομητρίωση είναι υψηλότερες και πιο αδύνατες. Δεν υπάρχει ισχυρή τεκμηρίωση αναφορικά με τον τρόπο ζωής που μπορεί να επηρεάζει τα επίπεδα των οιστρογόνων και τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου. Το κάπνισμα και η σωματική άσκηση συνδυ-άζονται με μειωμένο κίνδυνο εκδήλωσης της νόσου, ενώ αυξάνει ο κίνδυνος με τη χρήση καφεΐνης ή αλκοόλ.

Λέξεις-κλειδιά: επιδημιολογία, ενδομητρίωση

ΕΙΣΑΓΩΓΗΗ ενδομητρίωση ορίζεται ως ο πολλαπλασιασμός και η διαφοροποίηση ιστού πα-

ρόμοιου με το ενδομήτριο εκτός της κοιλότητας της μήτρας. Η ενδομητρίωση είναι η δεύτερη σε συχνότητα γυναικολογική πάθηση που αφορά το 10-15% των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας. Είναι καλοήθης, χρόνια οιστρογονοεξαρτώμενη νόσος και χαρακτηρίζεται από πυελικό άλγος, δυσμηνόρροια, δυσπαρεύνια ή υπογονιμότητα, ενώ είναι άγνωστης αιτιολογίας. Η αναφερόμενη συχνότητα της ενδομητρίωσης κυμαί-νεται από 1-20% σε ασυμπτωματικές γυναίκες, 10-25% σε υπογόνιμες ασθενείς και 60-70% σε ασθενείς που αιτιώνται χρόνιο πυελικό άλγος1. 25-50% των υπογόνιμων γυναικών πάσχουν από ενδομητρίωση, ενώ 30-50% των γυναικών με ενδομητρίωση είναι υπογόνιμες2. Η ενδομητρίωση διακρίνεται σε ενδοπυελική και εξωπυελική. Στην ενδοπυελική ενδομητρίωση η πιο συχνή θέση εντόπισης είναι οι ωοθήκες (30%), οι ιερομητρικοί σύνδεσμοι και ο πλατύς σύνδεσμος (18-24%), οι σάλπιγγες (20%), το πυελικό περιτόναιο, ο Δουγλάσειος χώρος και ο γαστρεντερικός σωλήνας. Στις εξω-

ΘΕΜΑΤΑ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓIΑΣ, ΤΕΥχΟΣ 3, 2012130

πυελικές εντοπίσεις περιλαμβάνονται η τραχηλική μοίρα (0,5%), ο κόλπος, το ορθοκολπικό διάφραγμα, οι στρογ-γύλοι σύνδεσμοι, ο κηλικός σάκκος της βουβωνοκήλης (0,3-0,6%), ο ομφαλός (1%), οι ουλές του κοιλιακού τοιχώματος μετά από γυναικολογικές επεμβάσεις (1,5%), καθώς και οι ουλές μετά από καισαρική τομή (0,5%). Η ενδομητρίωση σπανίως προσβάλλει εξωκοιλιακά όργανα όπως τους πνεύμονες, το ουροποιητικό, το δέρμα και το ΚΝΣ3. Η ενδομητρίωση στο γαστρεντερικό έχει ανιχνευθεί στο 3-37% των γυναικών, ενώ η πιο συχνή εντόπισή της αφορά το ορθοσιγμοειδές και τον περιφερικό ειλεό5,6. Η μέση ηλικία των ασθενών είναι τα 39 έτη με συνυπάρ-χουσα ενδοπυελική ενδομητρίωση στην πλειονότητα των περιπτώσεων (80%). Ο επιπολασμός της εξωπυελικής ενδομητρίωσης στη σκωληκοειδή απόφυση υπολογίζε-ται κατά προσέγγιση σε 0,8-1%, ενώ εξαιρετικά σπάνιες είναι οι περιτοναϊκές εστίες, όπως το εγκάρσιο κόλον και η χοληδόχος κύστη και οι ενδομητριωτικές κύστεις του ήπατος και του παγκρέατος4.

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑΤο αναπάντητο ερώτημα της εγκατάστασης της ενδο-

μητρίωσης σε ένα περιορισμένο ποσοστό γυναικών παρά το γεγονός ότι η παλίνδρομη εμμηνορρυσία αποτελεί καθολικό φαινόμενο σε γυναίκες με διαβατές σάλπιγγες, ώθησε τους ερευνητές στη διαμόρφωση διαφόρων θε-ωριών. Τρεις θεωρίες ιστογένεσης έχουν τη μεγαλύτερη αποδοχή: 1) Η πλέον αποδεκτή θεωρία είναι η μετανα-στευτική, κατά την οποία ενδομητρικός ιστός μεταναστεύει από τον ενδομήτριο βλεννογόνο και φτάνει σε έκτοπες θέσεις, τόσο μέσω αιμοφόρων ή λεμφικών αγγείων, όσο και δια της ανιούσης οδού, μέσω των σαλπίγγων, ενώ πιθανή είναι και η μετανάστευση με άμεση διήθηση. 2) Κατά τη μεταπλαστική θεωρία, το επιθήλιο της γενετικής οδού προέρχεται από το μεσοθήλιο του σπλαχνικού κοιλώματος. Έτσι, μετά από διέγερσή του, το σπλαχνι-κό περιτόναιο μπορεί να παράγει ενδομήτριους αδένες. 3) Κατά την εμβρυϊκή θεωρία, εμβρυϊκά υπολείμματα των πόρων του Wolff και του Muller, όταν διεγερθούν, μπορούν και παράγουν ενδομητριακό ιστό. Η θεωρία αυτή προσφέρει την καλύτερη εξήγηση της ενδομητρί-ωσης της ουροδόχου κύστης σε άνδρες, που για μεγάλο χρονικό διάστημα πριν την εμφάνιση των συμπτωμάτων ελάμβαναν οιστρογόνα. Εκτός από τις παραπάνω θεω-ρίες που δεν καλύπτουν την παθογένεση της πάθησης, φαίνεται ότι επιπρόσθετοι παράγοντες είναι απαραίτητοι για τη δημιουργία της παθολογικής αυτής κατάστασης. Η πλέον πρόσφατη υπόθεση είναι ότι η εμφάνιση και εξέλιξη της ενδομητρίωσης σχετίζεται με διαταραχές της

λειτουργίας του συστήματος τόσο της κυτταρικής όσο και της χυμικής ανοσίας, με αποτέλεσμα ανεπαρκή απάντηση του αμυντικού συστήματος του περιτοναίου στον ενδομη-τρικό ιστό που παλινδρομεί. Η εμπλοκή του ανοσοποιη-τικού συστήματος στην παθογένεση της ενδομητρίωσης ενισχύεται από την εναπόθεση συμπληρώματος γύρω από ενδομητριωτικές εστίες, την ανεύρεση αντισωμά-των κατά αντιγόνων του ενδομητρίου, την αύξηση των συγκεντρώσεων στοιχείων του συμπληρώματος στον ορό και στο ελεύθερο περιτοναϊκό υγρό, την αύξηση ανοσοσφαιρινών και αυτοαντισωμάτων, την αυξημένη ενεργοποίηση των περιτοναϊκών μακροφάγων και τις αυξημένες συγκεντρώσεις ιντερλευκινών και αυξητικών παραγόντων στο περιτοναϊκό υγρό. Έτσι, η ανεπαρκής απάντηση του αμυντικού συστήματος του περιτοναίου επιτρέπει ή ακόμη και διευκολύνει την εμφύτευση των υπολειμμάτων ενδομητρίου, που με τον μηχανισμό της παλίνδρομης διασποράς φθάνουν στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Ακόμη, φαίνεται ότι υπάρχουν διαφορετικοί μηχανισμοί παθογένεσης για διαφορετικές εντοπίσεις της πάθησης και πιο συγκεκριμένα για τις εντοπίσεις στο τοιχωματικό περιτόναιο, στις ωοθήκες και στο ορθοκολ-πικό διάφραγμα. Τέλος, είναι πιθανόν και ο παράγοντας της κληρονομικότητας να παίζει ρόλο στην εμφάνιση της πάθησης, καθώς γυναίκες με βεβαρημένο οικογενειακό ιστορικό φαίνεται να έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν ενδομητρίωση και μάλιστα σε νεαρότερη ηλικία και μεγαλύτερης βαρύτητας7.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑΗ συχνότητα της νόσου είναι δύσκολο να καθοριστεί με

ακρίβεια, διότι τα συμπτώματα είναι ποικίλα και μη ειδικά, ενώ παράλληλα 20-25% των γυναικών είναι ασυμπτω-ματικές. Ο προσδιορισμός της βασίζεται στην εντόπιση των ενδομητριωτικών εστιών και κυμαίνεται σε: 1% στις γυναίκες που υποβάλλονται σε μείζονα γυναικολογική επέμβαση, 1-7% στις γυναίκες που υποβάλλονται σε απολίνωση σαλπίγγων, 12-32% σε γυναίκες αναπαρα-γωγικής ηλικίας που υποβάλλονται σε λαπαροσκόπηση στα πλαίσια διερεύνησης πυελικού άλγους, 9-50% στις γυναίκες που υποβάλλονται σε λαπαροσκόπηση για διερεύνηση υπογονιμότητας σε αντιδιαστολή με 6,7% των γυναικών που υποβάλλονται σε λαπαροσκόπηση χωρίς προηγούμενο ιστορικό υπογονιμότητας, και 50% στις έφηβες που υποβάλλονται σε λαπαροσκόπηση για διερεύνηση χρόνιου πυελικού άλγους ή δυσμηνόρροι-ας11-13. Οι έφηβες που εκδηλώνουν βαριάς μορφής δυσμηνόρροια ίσως να οφείλεται σε ενδομητρίωση, εύρημα που χρήζει περαιτέρω διερεύνησης.

Η ΕΠΙδΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΕΝδΟΜΗΤρΙωΣΗΣ 131

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥΗλικία

Η πυελική ενδομητρίωση απαντά σπάνια πριν την εμμηναρχή, ενώ μειώνεται ο επιπολασμός της μετά την εμμηνόπαυση. Σε ορισμένες σειρές ασθενών ηλικίας κάτω των 50 ετών φαίνεται να αυξάνεται η συχνότητα εμφάνισης της ενδομητρίωσης με την ηλικία μέχρι την περίοδο της εμμηνόπαυσης, σε αντιδιαστολή με άλλες πρόσφατες μελέτες που δεν επιβεβαιώνουν τα παραπά-νω ευρήματα14,15. Η ασυμφωνία των παραπάνω αποτε-λεσμάτων οφείλεται στα διαφορετικά κριτήρια μελέτης των ομάδων. Κατά τα τελευταία χρόνια, περισσότερες νέες γυναίκες υποβάλλονται σε λαπαροσκόπηση για διερεύνηση υπογονιμότητας, σε αντιδιαστολή με τα προ-ηγούμενα χρόνια όπου οι ίδιες ασθενείς υποβάλλονταν σε λαπαροτομία για τη διάγνωση της ενδομητρίωσης. Δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ ηλικίας και βαρύτητας της νόσου κατά τη διάγνωση16.

Φυλή και μορφωτικό επίπεδοΈχει παρατηρηθεί υψηλότερη συχνότητα εκδήλωσης

της ενδομητρίωσης μεταξύ γυναικών με υψηλή μορ-φωτική στάθμη17. Ως εξήγηση δίνεται η προσοχή που δείχνουν οι γυναίκες αυτές στο πυελικό άλγος ή την υ-πογονιμότητα που χαρακτηρίζουν την ενδομητρίωση. Η ίδια διαγνωστική προσέγγιση θα μπορούσε να εξηγήσει την υψηλή συχνότητα της νόσου μεταξύ ατόμων της λευκής φυλής. Δεδομένα που αφορούν τη συχνότητα της νόσου σε διάφορες φυλές δε λαμβάνονται κατά τη λήψη της απόφασης για χειρουργικές επεμβάσεις, από τα οποία θα μπορούσαν να συλλεχθούν και να δοθούν πληροφορίες αναφορικά με τον επιπολασμό της νόσου στις μελετούμενες ομάδες. Για τις ΗΠΑ, όπου οι περισ-σότερες μελέτες έχουν πραγματοποιηθεί σε γυναίκες μαύρης φυλής, διαπιστώνεται συσχέτιση της νόσου με το χαμηλό κοινωνικοοικονομικό status και συγκριτικά με άτομα της λευκής φυλής. Στις λίγες μελέτες που έχουν εκτιμήσει πληθυσμούς με σύγκριση των ενδείξεων για διαγνωστικές επεμβάσεις με τις κοινωνικοοικονομικές συνθήκες δεν διαπιστώνεται σημαντική διαφορά στη διακύμανση της νόσου μεταξύ των γυναικών διαφορε-τικών φυλών18.

Εμμηνορρυσιακός και ορμονικός παράγονταςΥπάρχει ισχυρή συσχέτιση της δυσμηνόρροιας με τον

κίνδυνο εκδήλωσης της ενδομητρίωσης14. Αποδεχόμενοι τη θεωρία της παλίνδρομης εμμηνορρυσίας ως πρωταρ-χικού παθογενετικού μηχανισμού στη δημιουργία της εν-δομητρίωσης, έρχεται σαν φυσική συνέχεια η διαπίστωση ότι οι περιπτώσεις ενδομητρίωσης είναι αυξημένες σε γυ-

ναίκες με πρόωρη εμμηναρχή, με συχνομηνόρροια (κύκλοι μικρότεροι των 26 ημερών), με μεγαλύτερη διάρκεια της εμμηνορυσίας (πέρα των 7 ημερών)15. Επιδημιολογικές μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί στις ΗΠΑ και την Ιταλία έχουν δείξει ότι γυναίκες με πρόωρη εμμηναρχή και συχνομηνόρροια αποτελούν ομάδα υψηλού κινδύνου για την εμφάνιση ενδομητρίωσης19. Οι περισσότερες από τις μελέτες ορίζουν την πρόωρη εμμηναρχή ως εμφάνιση της εμμηνορρυσίας πριν την ηλικία των 11 ετών, αυξάνο-ντας τον κίνδυνο για εκδήλωση της ενδομητρίωσης. Δεν υπάρχει ισχυρή τεκμηρίωση αναφορικά με τη διάρκεια και τη βαρύτητα του εμμηνορρυσιακού κύκλου. Δεχόμενοι το γεγονός ότι ο κίνδυνος εκδήλωσης της ενδομητρίω-σης αυξάνει με την πρόωρη εμμηναρχή, και αυξάνει με τον εμμηνορρυσιακό παράγοντα, δεν εκπλήσσει η δια-πίστωση ότι η τεκνοποίηση σε νεαρή ηλικία όπως και ο αριθμός των κυήσεων δρα προστατευτικά στην εκδήλωση της ενδομητρίωσης. Τα λίγα διαθέσιμα επιδημιολογικά δεδομένα δεν έχουν δείξει συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας κατά την πρώτη εγκυμοσύνη, των αυτόματων αποβολών και της ενδομητρίωσης20. Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε απολίνωση σαλπίγγων δεν φάνηκε ο αριθμός των κυήσεων να σχετίζεται με χαμηλό κίνδυνο εμφάνισης της ενδομητρίωσης21.

Υπάρχουν αντικρουόμενα δεδομένα αναφορικά με την από του στόματος λήψη αντισυλληπτικών δισκίων και της εμφάνισης ενδομητρίωσης. Σε ορισμένες μελέ-τες, ο κίνδυνος εμφάνισης της νόσου ήταν χαμηλότερος μεταξύ των γυναικών που έκαναν χρήση από του στό-ματος αντισυλληπτικών22. Σε μία ευρεία μελέτη (Oxford Family Planning Association study), η συχνότητα της ενδομητρίωσης ήταν χαμηλότερη μεταξύ των γυναικών που έκαναν χρήση αντισυλληπτικών από του στόματος σε αντιδιαστολή με τις γυναίκες που δεν ελάμβαναν α-ντισυλληπτικά (RR:0.4 , 95% CI:0.2-0.7), όπως και των γυναικών που είχαν σταματήσει τη λήψη των δισκίων για περισσότερο από 2-4 χρόνια έχοντας όμως υψηλότερο κίνδυνο (RR:1.8, 95% CI:1.0-3.1)22. Παρόμοια ποσοστά κινδύνου φάνηκαν και από δύο άλλες cohort μελέτες: τη Royal College of General Practitioners study και τη Walnut Creek study.23,24. Έχει υποστηριχτεί ότι η λήψη από του στόματος αντισυλληπτικών δισκίων καταστέλλει προσωρινά την ενδομητρίωση. Είναι φανερό ότι η φαρμα-κευτική αγωγή με αντισυλληπτικά δισκία δεν θεραπεύει αποτελεσματικά την ενδομητρίωση, αλλά μετατρέπει τις έκτοπες ενδομητριωτικές εστίες σε ατροφικές, έτοιμες όμως να επανενεργοποιηθούν όταν η αγωγή σταματή-σει25. Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι οι έκτοπες εστίες της ενδομητρίωσης επηρεάζονται από τα στεροειδή. Παρ’

ΘΕΜΑΤΑ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓIΑΣ, ΤΕΥχΟΣ 3, 2012132

όλα αυτά η πλειονότητα των εστιών δεν εμφανίζει τις τυπικές ιστολογικές διαφοροποιήσεις που απαντώνται στο ενδομήτριο.

Πιθανολογείται ότι η διαφορετική χρονικά ανταπόκριση του ενδομητρίου και των έκτοπων εστιών στα γοναδικά στεροειδή οφείλεται στους διαφορετικούς πληθυσμούς των ορμονικών υποδοχέων ή σε διαφοροποίηση της αναλογικής σχέσης επιθηλίου-στρώματος του ενδομη-τρίου. Ενώ στη συντριπτική πλειοψηφία των έκτοπων εστιών ανευρέθηκαν προγεστερονικοί υποδοχείς, μόνο στο 30% των περιπτώσεων διαπιστώθηκαν οιστρογονικοί υποδοχείς26. Στις έκτοπες ωοθηκικές εστίες το πλήθος των οιστρογονικών και προγεστερονικών υποδοχέων ήταν σημαντικά μικρότερο από το ενδομήτριο27. Από την άλλη πλευρά, η διασπορά των οιστρογονικών υποδο-χέων στις έκτοπες εστίες είναι διαφορετική στο στρώμα από ότι στο επιθήλιο. Δεδομένου ότι οι ορμόνες κατά προτίμηση δεσμεύονται στους υποδοχείς του στρώματος και από εκεί επηρεάζουν τα επιθηλιακά κύτταρα, η δια-πιστωθείσα διαταραχή της σχέσης επιθηλίου-στρώματος στις έκτοπες εστίες μπορεί να εξηγήσει τη διαφορετική ορμονική ανταπόκριση.

Η ερμηνεία του πιθανού ρόλου των αντισυλληπτικών δισκίων στην ενδομητρίωση στηρίζεται στην υπόθεση ότι τα αντισυλληπτικά δισκία μειώνουν τον κίνδυνο μέσω καταστολής της ωορρηξίας, διότι οι ρυθμικοί εμμηνορ-ρυσιακοί κύκλοι αυξάνουν τον κίνδυνο πρόκλησης της ενδομητρίωσης28.

Η δυσμηνόρροια αποτελεί συχνό σύμπτωμα της εν-δομητρίωσης, αποτελώντας ένδειξη για λήψη από του στόματος αντισυλληπτικών δισκίων. Έτσι, ο υψηλότερος κίνδυνος μεταξύ της συνεχούς και της προηγούμενης λήψης αντισυλληπτικών δισκίων μπορεί να οφείλεται σε μηχανισμούς επιλογής και σε στατιστικές αποκλίσεις. Οι γυναίκες με ενδομητρίωση που πάσχουν από δυσμηνόρ-ροια θα μπορούσαν επιλεκτικά να αποκλεισθούν από την ομάδα που δεν έλαβε αντισυλληπτικά δισκία, αυξάνοντας έτσι τον κίνδυνο για την ομάδα με προηγούμενη λήψη αντισυλληπτικών δισκίων. Από την άλλη πλευρά η χρήση τους μειώνει την πιθανότητα διάγνωσης της ενδομητρί-ωσης, διότι τα αντισυλληπτικά δισκία καταπολεμούν τη δυσμηνόρροια, με αποτέλεσμα οι γυναίκες αυτές να μη διερευνώνται ώστε να διαγιγνώσκεται η ενδομητρίωση. Επομένως, οι γυναίκες με αδιάγνωστη ενδομητρίωση αυξάνουν τον αριθμό του ελεγχόμενου πληθυσμού που λαμβάνει αντισυλληπτικά δισκία, οδηγώντας σε εμφανή προστατευτικό ρόλο για τις χρήστριες.

Οικογενειακό ιστορικόΈχει φανεί ότι ο κίνδυνος εκδήλωσης της ενδομητρίωσης

είναι υψηλότερος μεταξύ γυναικών με αδερφές/μητέρες που πάσχουν από τη νόσο29,30, έχοντας βαρύτερη κλινική εικόνα29. Οι Simpson et al υποστήριξαν ότι ο κίνδυνος ανάπτυξης ενδομητρίωσης σε γυναίκες με συγγένεια α΄ βαθμού αυξάνεται κατά 7 φορές σε αντιδιαστολή με τον υπόλοιπο πληθυσμό8, ενώ οι Lamb και συν. έδειξαν σε άλλη μελέτη αύξηση του παραπάνω κινδύνου κατά 4 φορές στις μητέρες και τις αδερφές ασθενών με ενδο-μητρίωση9. Σε μία μελέτη διδύμων εμβρύων φάνηκε ότι η συχνότητα εκδήλωσης της ενδομητρίωσης ήταν διπλάσια στα μονοζυγωτικά δίδυμα σε σχέση με τα διζυγωτικά10. Συμπερασματικά, ο κίνδυνος ανάπτυξης ενδομητρίωσης σε γυναίκες με συγγένεια α΄ βαθμού αυξάνεται κατά 4-7 φορές, ενώ με συγγένεια β΄ βαθμού είναι 2%9. Υψηλότερη συχνότητα εκδήλωσης της ενδο-μητρίωσης έχει αναφερθεί σε συγγενείς α΄ βαθμού από μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί στη Νορβηγία και την Ιταλία (Πίνακας 2).

Από ορισμένους ερευνητές υποστηρίζεται ότι η ενδο-μητρίωση είναι μία γενετικά μεταδιδόμενη πάθηση που η διαφοροποιημένη ανοσολογική ετοιμότητα επιτρέπει την εμφύτευση των ενδομητρικών κυττάρων της παλίν-δρομης εμμηνορρυσίας, καθώς και την αύξησή τους σε ενδομητριοειδείς εστίες.

Γενετικές ανωμαλίες και μεταλλάξεις γονιδίων εμπλέκο-νται στην παθογένεση της ενδομητρίωσης. Πολυμορφισμοί που σχετίζονται με την ενδομητρίωση έχουν βρεθεί σε γονίδια που έχουν σχέση με το μεταβολισμό της γαλα-κτόζης, με τον καρκίνο και με τους πυρηνικούς υποδοχείς των κυττάρων. Έτσι έχουν ερευνηθεί πολυμορφισμοί που εμπλέκονται στη αποτοξίκωση του ενζύμου glutathion-S-tranferase33, esterase D34, και τον N314 D πολυμορ-φισμό της galactose tranferase, που σχετίζεται με μειω-μένο μεταβολισμό της γαλακτόζης35. Γονιδιακές μελέτες, που έχουν βασιστεί στην έκφραση των οιστρογονικών υποδοχέων, έχουν δείξει ότι μονός πολυμορφισμός του οιστρογονικού υποδοχέα ERa είναι ικανός να μεταβάλλει τη δράση των οιστρογόνων. Δύο μονοί πολυμορφισμοί, ο PvuII και ο XbaI, έχουν ανακαλυφθεί στο ιντρόνιο 1.5’ και στο εξόνιο 2 του ERa, καθώς και ένας επαναλαμβανό-μενος TA-δινουκλεοτιδικός πολυμορφισμός στο σημείο 5’ του εξονίου 1 του ιδίου γονιδίου36.

Κάπνισμα, δίαιτα, άλλες έξειςΟρισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι οι βαρείς καπνιστές

έχουν μειωμένο κίνδυνο εκδήλωσης της ενδομητρίωσης28. Το αποτέλεσμα αυτό εξηγείται μέσω των αντιοιστρογο-νικών αποτελεσμάτων του καπνίσματος. Τα διαθέσιμα δεδομένα που αφορούν τη συσχέτιση καπνίσματος και ενδομητρίωσης είναι περιορισμένα και αντικρουόμενα37.

Η ΕΠΙδΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΕΝδΟΜΗΤρΙωΣΗΣ 133

Η συσχέτιση ενδομητρίωσης με την κατανάλωση αλκοόλ, καφεΐνης, καπνίσματος, δίαιτας πλούσιας σε κορεσμένα λίπη37 έχει μελετηθεί, αλλά τα αποτελέσματα είναι αντι-κρουόμενα31. Η μέτρια κατανάλωση αλκοόλ αυξάνει τα επίπεδα των οιστρογόνων, ενώ η αυξημένη πρόσληψη και κορεσμένων λιπών σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καλοήθων ή κακοήθων γυναικολογικών καταστάσεων38. Επιπλέον μελέτες απαιτούνται για τη συμμετοχή των παραπάνω παραγόντων στην πρόκληση της ενδομητρί-ωσης. Η συστηματική φυσική άσκηση συνδυάζεται με χαμηλότερα επίπεδα οιστρογόνων και μειωμένο κίνδυνο εκδήλωσης της ενδομητρίωσης, αλλά τα αποτελέσματα είναι υπό διερεύνηση37.

Δείκτης μάζας σώματος (BMI)Οι παχύσαρκες γυναίκες έχει φανεί ότι έχουν μειωμένο

κίνδυνο εκδήλωσης της ενδομητρίωσης39. Γυναίκες με αυξημένο BMI έχουν περισσότερο ακανόνιστους εμμη-νορρυσιακούς κύκλους με αυξημένα ποσοστά ανωοθυ-λακιορρηξίας. Επομένως, η ανωοθυλακιορρηξία εξηγεί την υπογονιμότητα που συνοδεύει την ενδομητρίωση.Περιβαλλοντικοί παράγοντες

Από τους περιβαλλοντικούς παράγοντες που συμβάλ-λουν στην εμφάνιση της ενδομητρίωσης περισσότερο μελετημένες είναι οι διοξίνες και τα πολυχλωροδιφαι-νυλικά παράγωγα. Οι διοξίνες είναι ρυπαντές που δη-μιουργούνται από συγκεκριμένες βιομηχανικές διαδικα-

Πίνακας 1: Παράγοντες κινδύνου που ενοχοποιούνται στην πρόκληση ενδομητρίωσης

Παράγοντας Χαρακτηριστικά Βιβλιογραφική αναφορά

Ηλικία εμμηναρχήςΗ πρόωρη εμμηναρχή <11 ετών αυξάνει τον κίνδυνο εκδήλωσης της νόσου

14,15,19,39

Διάρκεια εμμηνορρυσίαςΒραχύτεροι, περισσότερο ρυθμικοί κύκλοι αυξάνουν τον κίνδυνο εκδήλωσης της νόσου

15,19,28,39

ΔυσμηνόρροιαΣύμπτωμα υπάρχουσας νόσου με ισχυρή προβλεψιμότητα

14,39

Αριθμός γεννήσεωνΟ υψηλός αριθμός γεννήσεων σχετίζεται με μείωση του κινδύνου

11

Σωματικό βάρος(BMI) Αντίστροφη σχέση 39

ΎψοςΣε υψηλότερα άτομα παρατηρείται αυξημένος κίνδυνος εκδήλωσης της νόσου

39

Σωματική άσκησηΗ συστηματική σωματική άσκηση πιθανά μειώνει τον κίνδυνο

28,37,39

Κάπνισμα Το κάπνισμα μειώνει τον κίνδυνο 28,39

Αλκοόλ Η κατανάλωση αλκοόλ αυξάνει τον κίνδυνο 37,39

Καφεΐνη Η κατανάλωση καφεΐνης αυξάνει τον κίνδυνο 37,39

Οικογενειακό ιστορικό Το θετικό οικογενειακό ιστορικό αυξάνει τον κίνδυνο 8,9,10,39

Έκθεση σε διοξίνες, PCBΔοσοεξαρτώμενα αποτελέσματα σε πειραματόζωα. Αντικρουόμενα αποτελέσματα στο ανθρώπινο είδος

40,42,43,44

ΘΕΜΑΤΑ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓIΑΣ, ΤΕΥχΟΣ 3, 2012134

σίες. Η πιο ισχυρή είναι η 2,3,7,8 τετραχλωροδιβένζο-π-διοξίνη ή TCDD. Ο επιπολασμός και η σοβαρότητα της ενδομητρίωσης σχετίζεται με τη δόση της έκθεσης. Πειράματα σε πιθήκους Rhesus που είχαν εκτεθεί σε 5-25ppm διοξίνης ημερησίως για 4 χρόνια απέδειξαν ότι ανέπτυξαν ενδομητρίωση και ότι το στάδιο της νόσου ήταν δοσοεξαρτώμενο. Η 2,3,7,8 τετραχλωροδιβένζο-π-διοξίνη είναι ένα ισχυρό χημικό τοξικό που ευθύνεται για τη σύνθεση μιας εκτεταμένης σειράς αρωματικών υδρογονανθράκων. Αν και η διοξίνη είναι καρκινογόνος και τερατογόνος στα τρωκτικά, τα πραγματικά βιολογικά αποτελέσματά της στον άνθρωπο δεν είναι σαφή. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχει επιδημιολογική μελέτη που να α-ποδίδει απόλυτα τη σχέση μεταξύ τοξικών παραγόντων και κινδύνου ανάπτυξης ενδομητρίωσης. Τα αποτελέ-σματα της διοξίνης σχετίζονται ισχυρά με τον υποδοχέα των οιστρογόνων. Ακολουθώντας την ενεργοποίηση του υποδοχέα, το σύμπλεγμα υποδοχέα-συνδέσμου μεταφέρεται στον πυρήνα όπου ενώνεται με το DNA, ως αποτέλεσμα της διαδικασίας ενεργοποίησης της με-ταγραφής. Στα γονίδια-στόχους για τη δράση της διοξίνης συμπεριλαμβάνονται το κυτόχρωμα P 450 και τα γονίδια που ελέγχουν την ανάπτυξη και τη διαφοροποίηση, καθώς και ο ενεργοποιητής του πλασμινογόνου παράγοντας 2 και η ιντερλευκίνη 1β. Η πρώτη μελέτη που έδειξε συ-σχέτιση μεταξύ των διοξινών και της ενδομητρίωσης ήταν από τους Gerhard και συν. οι οποίοι βρήκαν υψηλότερα επίπεδα PCB(polychlorinated biphenyl) σε 28 γυναίκες με ενδομητρίωση συγκρινόμενες με 441 γυναίκες χωρίς ενδομητρίωση σε πληθυσμό θηλέων με προβλήματα

υπογονιμότητας. Οι Koninckx και συν. διαπίστωσαν ότι το ποσοστό ενδομητρίωσης στο Βέλγιο κυμαινόταν στο 60-80% των γυναικών με πυελικό άλγος και υπογονι-μότητα, ποσοστό που θεωρείται από τα υψηλότερα που αναφέρονται παγκοσμίως40. Οι συγκεντρώσεις διοξίνης στο μητρικό γάλα ήταν από τις υψηλότερες στον κόσμο, καταλήγοντας στο συμπέρασμα ότι οι συγκεντρώσεις στο μητρικό γάλα ίσως αντικατοπτρίζουν την υψηλή συγκέ-ντρωση διοξινών του περιβάλλοντος, εξηγώντας και την υψηλή συχνότητα εκδήλωσης της ενδομητρίωσης. Οι διοξίνες είναι λιπόφιλες, αποδομούνται αργά και τείνουν να συσσωρεύονται στην τροφική αλυσίδα. Από μελέτες έχει διαπιστωθεί ότι τα ενδομητριώματα και ο έκτοπος ενδομητρικός ιστός εκφράζουν το ένζυμο αρωματάση σε αντίθεση με το υγιές ενδομήτριο και μυομήτριο. Η αρω-ματάση είναι το ένζυμο στο οποίο οφείλεται η σύνθεση της οιστρόνης και της οιστραδιόλης, από την ανδροστεν-διόνη και την τεστοστερόνη αντίστοιχα. Το μεγαλύτερο προϊόν της ενζυματικής δράσης της αρωματάσης είναι η οιστρόνη, η οποία έχει ασθενώς οιστρογονική δράση. Το ένζυμο 17β-υδροξυστεροειδική δεϋδρογενάση τύπου I (17β-HSD) καταλύει τη μετατροπή της οιστρόνης σε οι-στραδιόλη, με ισχυρή οιστρογονική δράση, παρουσιάζει μεγάλη έκφραση στην ενδομητρίωση. Διαταραγμένη έκφραση αρωματάσης, παρουσία 17β-HSD τύπου I και η απουσία 17β-HSD τύπου II στις περιπτώσεις ενδομη-τρίωσης είναι ικανά να δώσουν συνολικά υψηλά επίπεδα οιστραδιόλης συμβάλλοντας στη διατήρηση του έκτοπου ενδομητρικού ιστού41. Από μελέτες σε ζώα διαπιστώθηκε ότι η έκθεση σε PCB ή σε διοξίνες φαίνεται να συμβάλ-

Πίνακας 2: Μελέτες ασθενών με οικογενειακό ιστορικό ενδομητρίωσης και κίνδυνος εκδήλωσης της νόσου

Αναφορά, Χώρα προέλευσης Αποτελέσματα

Simpson et al, 1980, USAΑύξηση κατά 6 φορές του κινδύνου εκδήλωσης για τις αδερφές γυναικών που πάσχουν

Moen and Magnus, 1993, Norway OR 7,2 (p<0,05) ενδομητρίωσης για συγγενείς α΄βαθμού

Moen, 1994, Norway 6 αδερφές από 8 μονοζυγωτικά δίδυμα με ενδομητρίωση έπασχαν από τη νόσο

Grupo italiano per lo studio del endometriosis 1997, Italy, personal data

OR 3,4 (p=not significant) ενδομητρίωσης για συγγενείς α΄βαθμού

Η ΕΠΙδΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΕΝδΟΜΗΤρΙωΣΗΣ 135

λουν στην πρόκληση της ενδομητρίωσης, πιθανόν με απευθείας δράση στο ανοσιακό σύστημα42. Εντούτοις τα αποτελέσματα δύο άλλων μελετών που στηρίχθηκαν σε μετρήσεις στον ορό των επιπέδων διοξίνης ή PCB, ήταν αντικρουόμενα43,44. Επίσης, άλλοι περιβαλλοντικοί όπως και ορμονικοί παράγοντες μπορεί να σχετίζονται με την πιθανότητα εκδήλωσης της ενδομητρίωσης.

Ορισμένα επιδημιολογικά δεδομένα επίσης σχετίζουν τον κίνδυνο εκδήλωσης της ενδομητρίωσης με συχνά αυτοάνοσα νοσήματα45. Ειδικότερα, στην Endometriosis Family study, η συχνότητα της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου, του υπο- ή υπερθυρεοειδισμού, της πολλαπλής σκλήρυνσης ήταν υψηλότερη σε γυναίκες με ενδομητρίωση σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Έχει επίσης αναφερθεί συσχέτιση με non- Hodgkin λέμφωμα46. Σε μελέτη των Brinton και συν. παρατηρήθηκε επίσης αυξημένη πιθανότητα non-Hodgkin λεμφώματος και καρκίνου του μαστού, εύρημα το οποίο δεν επιβεβαιώθηκε με την Endometriosis Family study47. Η εκδήλωση μελανώματος έχει αναφερθεί σε γυναίκες με υπογονιμότητα, με αυξημένο σχετικό κίνδυ-νο μεταξύ των γυναικών με πρωτοπαθή υπογονιμότητα οφειλόμενη σε ενδομητρίωση48. Αυξημένη συχνότητα δυσπλαστικών σπίλων, πρόδρομου βλάβης του μελα-νώματος έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με ενδομητρίω-ση49. Η συχνότητα του συνδρόμου Cushing και Addison ήταν εξαιρετικά χαμηλή δείχνοντας ότι η παρουσία τους ήταν τυχαία χωρίς στατιστική σημαντικότητα. Υψηλότερη συχνότητα υποτροπών σε λοιμώξεις αναπνευστικού/γεννητικού συστήματος μπορεί να είναι αναμενόμενη όπως και άλλα αυτοάνοσα νοσήματα σε γυναίκες που πάσχουν από ενδομητρίωση50,51. Εξαιτίας της υποκειμενι-κότητας κατά την αναφορά των δεδομένων, είναι πιθανό οι γυναίκες να λαθαίνουν αναφορικά με τις υποτροπές των φλεγμονών του γεννητικού συστήματος που εκδη-λώνονται ως χρόνια κολπική υπερέκκριση. Παρόμοια οι υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του αναπνευστικού συστή-ματος μπορεί να αναφέρονται σε άλλη παθολογία όπως: ιγμορίτιδα ή κοινό κρυολόγημα. Επιπλέον, η διάγνωση των υποτροπιαζουσών λοιμώξεων του αναπνευστικού/γεννητικού συστήματος από ιατρό είναι αναγκαία σε αυτή την ομάδα έτσι ώστε να εκλείψουν οι διαφορές που παρατηρούνται. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν σημειώσει αυξημένο κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών σε γυναίκες με ενδομητρίωση, ιδιαίτερα μεταξύ αυτών με ιστορικό της νόσου άνω των 10 ετών και διάγνωση πριν την ηλικία των 30 ετών46. Οι Melin και συν. ανέφεραν ότι ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών διαγνωσμένο σε έδαφος ενδομητρίωσης εκδήλωσαν τη νόσο σε νεαρό-

τερη ηλικία συγκριτικά με τον υπόλοιπο πληθυσμό52. Μία σειρά γενετικών μεταλλάξεων διαγνωσμένες με μοριακές αναλύσεις έχουν ενοχοποιηθεί για τη μετα-τροπή της ενδομητρίωσης σε καρκίνο των ωοθηκών53. Η μετάπτωση αυτή μπορεί να οφείλεται στην απώλεια ετεροζυγωτίας, καθώς και σε σωματικές μεταλλάξεις ογκοκατασταλτικών γονιδίων, ιδίως των PTEN, MMAC και TEP154. Είναι χαρακτηριστικό ότι έχει αναφερθεί υψηλό ποσοστό μεταλλάξεων στο ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 σε περιπτώσεις ενδομητρίωσης με ατυπία και καρκίνου ωοθηκών με ενδομητρίωση55. Επίσης, έχει διατυπωθεί η άποψη ότι η μονοκλωνικότητα και ο υψη-λός αριθμός ανευπλοειδιών προδιαθέτουν σε κακοήθη εξαλλαγή των ενδομητριωτικών εστιών, ιδίως σε καρκίνο των ωοθηκών του ενδομητριοειδούς και του διαυγοκυτ-ταρικού τύπου56. Σε άλλες μελέτες αναφέρεται ότι στις ενδομητριωτικές κύστεις έχει χαθεί η ετεροζυγωτία και υπάρχουν μερικές διαγραφές των χρωμοσωμάτων 9q, 11q και 22q. Η δαναζόλη, ανδρογόνος παράγοντας που χρησιμοποιείται συχνά στη θεραπεία της ενδομητρίωσης έχει δειχθεί ότι αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύ-νου στην πρόκληση του καρκίνου των ωοθηκών, με τις γυναίκες που κάνουν χρήση να έχουν κατά 3.2 φορές αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης καρκίνου των ωοθηκών σε αντιδιαστολή με αυτές που δεν λαμβάνουν57. Πρέπει να σημειωθεί ότι στην Endometriosis Family study έχει γίνει χρήση της δαναζόλης.

SUMMARYEndometriosis is one of the most common benign

gynecological conditions. The papers that have been published on the epidemiology of endometriosis have indicated consistently that nulliparous women and women reporting short and heavy menstrual cycles are at an increased risk. Other factors have been studied but the data are less consistent. There is a clinical impression that African-American people have lower rates of endometriosis and Orientals have higher rates than whites. A variety of personal risk factors for endometriosis have also been described. Women with endometriosis may be taller and thinner. There is support for the idea that lifestyle exposures that might raise or lower estrogen levels could affect risk. Including a decreased risk associated with smoking and exercise and an increased risk associated with caffeine or alcohol use. These risk factors appear to be compatible with the central importance of retrograde menstruation influenced by outflow obstruction that might affect its growth.

ΘΕΜΑΤΑ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓIΑΣ, ΤΕΥχΟΣ 3, 2012136

Keywords: epidemiology, endometriosis

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ1. Pritts EA, Taylor RN. An evidence-based evaluation of

endometriosis-associated infertility. Endocrinol Metab Clin

North Am 2003; 32:653-667.

2. Carlo Bulletti – Maria Elisabeta Coccia – Silvia Battistoni –

Andrea Borini. Endometriosis and infertility. J Assist Reprod

Genet(2010) 27:441-447.

3. Frackiewicz EJ, Zarotsky V. Diagnosis and treatment of en-

dometriosis. Expert Opin Pharmacother 2003; 4: 67-82.

4. Lin YH, Kuo LJ, Chuang AY, Cheng TI, Hung CF. Extrapelvic

endometriosis complicated with colonic obstruction. J Chin

Med Assoc 2006; 69:47-50.

5. Paksoy M, Karabicak I, Ayan F, Aydogan F. Intestinal ob-

struction due to rectal endometriosis. Mt Sinai J Med 2005;

72: 405-408.

6. Orbuch IK, Reich H, Orbuch M, Orbuch L. Laparoscopic

treatment of recurrent small bowel obstruction secondary

to ileal endometriosis. J Minim Invasive Gynecol 2007;

14: 113-115.

7. Collins JA, Burrows EA, Wilan AR. The prognosis for live

birth among untreated infertile couples. Fertil Steril.

1995;64(1):22-8.

8. Verkauf BS. The incidence, symptoms, and signs of endo-

metriosis in fertile and infertile women. J Fla Med Assoc.

1987;74(9):671-5.

9. Lamp RNK, Hoffmann R, Nichols TR: Family trait analysis:

A case-control study of 43 women with endometriosis and

their best friends. Am J Obstet Gynecol 1986, 154:596-

601.

10. Treloar SA, O’Connor DT, O’Connor VM, Martin NG:

Genetic influences on endometriosis in an Australian twin

sampl. Fertil Steril 1999,71:701-710.

11. Hansen KA, Eyster KM: Genetics and genomics of endo-

metriosis. Clin Obstet Gynecol 2010; 53:403-412.

12. Chatman DL, Ward AB. Endometriosis in adolescents. J

Reprod Med 1982; 27:156.

13. Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, et al. Incidence of

laparoscopically confirmed endometriosis by demographic,

anthropometric, and lifestyle factors. Am J Epidemiol

2004; 160:784.

14. Houston DE, Noller KL, Melton III LJ et al. The epidemi-

ology of pelvic endometriosis. Clinical Obstetrics and

Gynecology 1998;31:787-800.

15. Gruppo Italiano per lo studio dell’endometriosi, Prevalence

and anatomical didtribution of endometriosis in women

with selected gynaecological conditions: results from a mul-

ticentric Italian study. Human Reproduction 1994;9:1158-

1162.

16. Signorello, LB, BL Harlow, DW Cramer et al. 1997.

Epidemiologic determinants of endometriosis: a hospital-

based case-control study. Ann. Epidemiol. 7:267-274.

17. Neme RM, Andrade DC, Brescia M, et al. Epidemiological

study on risk factors of pelvic endometriosis in Brazil.

Fertility and Sterility 2002; 77:537.

18. Mangtani P and Booth M. Epidemiology of endometriosis.

Journal of Epidemiology and Community Health 1993;

47:84-88.

19. Meiling H, Lingya PL, Baozhen W et al. A case-control

epidemiologic study of endometriosis Chinese Medical

Science Journal 1994; 9:114-118.

20. Gruppo Italiano Studio Endometriosi, Parazzini F, Di Cintio

E et al. Previous abortions and risk of pelvic endometriosis.

Human Reproduction 1998; 13:3283-3284.

21. Sanghi-Haghpeykar, H and AN Poindexter. 1995.

Epidemiology of endometriosis among parous women.

Obstet Gynecol 1985:983-992.

22. Vessey MP, Yillard-Mackintosh L and Paunder R.

Epidemiology of endometriosis in women attending

family planning clinics. BMJ 1993; 306:182-184.

23. Royal College of General Practitioners, Oral contraceptives

and health: an interim report from the oral contracep-

tive study of the Royal College of General Practitioners.

London: Pitman Medical, 1974.

24. Walnut Creek Contraceptive Drug Study, A prospective

study of the side effects of oral contraceptives, vol.3

Bethesda, MD: National Institute of Health, 1981.

25. Nisolle-Pochet M, Casanas-Roux F and Donnez J. Histologic

study of ovarian endometriosis after hormonal therapy.

Fertility and Sterility 1988; 49:423-426.

26. Janne O, Kauppila A, Kokka E. Estrogen and progestin

receptors in endometriosis lesions: comparison with endo-

metrial tissue. Am J Obstet Gynecol. 141:562-9, 1991.

27. Berguist A, Rannevik G, Thorell J. Estrogen and proges-

terone cytosol receptor concentrations in endometriotic

tissue and intrauterine endometrium. Acta Obstet Gynecol

Scand (Suppl) 101:53-60, 1981.

28. Cramer DW, Wilson E, Stilman RJ et al. The relation of

endometriosis to menstrual characteristics, smoking and

exercise. JAMA 1986; 255:1904-1908.

29. Moen MH and Magnus P. The familial risk of endometrio-

sis. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 1993;

72:560-564.

30. Kazem Nourii, Johannes Ott, Birgitt Krupitz, Johannes C

Huber and DeneWenzl. Family incidence of endometriosis

in first- second- and third degree relatives: case-control

study. Reproductive Biology and Endocrinology 2010;

8:85.

31. Simpson JL, Elias S, Malinak LR et al. Heritable aspects

of endometriosis. American Journal of Obstetrics and

Gynecology 1980; 137:327.

32. Lamp K, Hoffmann RG and Nichols TR. Family trait analysis:

a case-control study of 43 women with endometriosis

Η ΕΠΙδΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΕΝδΟΜΗΤρΙωΣΗΣ 137

and their best friends. American Journal of Obstetrics and

Gynecology 1986; 154:596-601.

33. Baranova H, R. Bathoristvilli, M. Canis et al, 1997.

Glutathione-S-tranferase M1 gene polymorphism and

susceptibility to endometriosis in a French population.

Mol. Hum Reprod. 3:775-780.

34. Spitsyn V.A., EN Andreeva, L.V. Adamian et al. 1996. Genetic

aspects of endometriosis:featurs of the distribution of poly-

morphic gene frequencies. Genetika 32:1693-1599.

35. Cramer DW, M.D. Hornstein, WG. NG and R.L Barbieri.

1996. Endometriosis associated with the N314D mutation

of galactose-1-phosphate uridyl transferase (GALT). Mol.

Hum. Reprod. 2:149-152.

36. Renner, S.P., Strick, R., Oppelt, P. et al. (2006) Evaluation

of clinical parameters and estrogen receptor alpha gene

polymorphisms for patients with endometriosis. Rep.

131, 433-441.

37. Missmer SA and Cramer DW. The epidemiology of en-

dometriosis. Obstetrics and Gynecology Clinics of North

America 2003; 30:1-19.

38. Chiaffarino F, Parrazini F. La Vecchia C et al. Diet and

uterine myomas. Obstetrics and Gynecology 1999; 94:395-

398.

39. Vigano P., Parazzini F., Somigliana E., Vercellini P.

Endometriosis: epidemiology and aetiological factors. Best

Practice and Research Clinical Obstetrics and Gynaecology,

Vol18, No2, pp177-200, 2004.

40. Koninckx, P.R., Braet, P., Kennedy, S.H., et al. (1994)

Dioxin pollution and endometriosis in Belgium. Hum.

Reprod. 91001-91002.

41. Zeitoun, K., Takayama, K., Sasano, H. et al. (1998) Deficient

17-1beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 expression

in andometriosis:failure to metabolise 17-beta-estradiol.

J. Clin. Endocrinol. Metab. 83, 4474-4480.

42. Rier SE, D.C. Martin, R.E. Bowman et al. 1993. Endometriosis

in rhesus monkeys (Macaca mulatta) following chronic

exposure to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin. Fundam.

Appl. Toxicol. 21:433-441.

43. Mayari A, S. Barel, S Soback and M.Alnagor. 1997. Dioxin

concentrations in women with endometriosis. Hum.

Reprod. 12:373-375.

44. Lebel , G. , S . Dobin and E. Dewai l ly . 1998.

Organochloride exposure and the risk endometriosis

Fertil. Steril.69:221-228.

45. Sinaii N, Cleary SD, Ballweg ML, Nieman LK, Stratton

P. High rates of autoimmune and endocrine disorders,

fibromyalgia, chronic fatigue syndrome and atopic diseases

among women with endometriosis: a survey analysis.

Hum Reprod 2002; 17:2715-2724.

46. Lulie Ann L. Gemmill, Pamela Stratton, Sean D. Cleary.

Mary Lou Ballweg, and Ninet Sinaii. Cancers, infections,

and endocrine diseases in women with endometriosis.

Fertil Steril. 2010 October; 94(5):1627-1631.

47. Brinton LA, Gridley G, Persson I, Baron J, Bergqvist A. Cancer

risk after a hospital discharge diagnosis of endometriosis.

Am J Obstet Gynecol 1997; 176:572-579.

48. Brinton LA, Westhoff CL, Scoccia B, Lamb EJ, Althuis MD,

Mabie JE, et al. Causes of infertility as predictors of subse-

quent cancer risk. Epidemiology 2005; 167:500-507.

49. Hornstein MD, Thomas PP, Sober AJ, Wyshak G, Albright

NL, Frisch RE. Assiciation between endometriosis, dysplastic

naevi and history of melanoma in women of reproductive

age. Hum Reprod 1997; 12:143-145.

50. Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360:268-

279.

51. Giudice LC, Kao LC. Endometriosis. Lancet 2004; 364:1789-

1799.

52. Melin A, Sparen P, Persson I, Bergqvist A. Endometriosis

and the risk of cancer with special emphasis on ovarian

cancer. Hum Reprod 2006; 21:1237-1242.

53. Berchuck A, SchildKraut JM, Wenham RM, Calingaert B,

Ali S, Henriott A, et al. Progesterone receptor promoter

+331A polymorphism is associated with a reduced risk

of endometrioid and clear cell ovarian cancers. Cancer

Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:2141-2147.

54. Toki, T. and Nakayama, K. (1997) Proliferative activity and

genetic alterations in TP53 in endometriosis. Gynecol.

Obstet. Invest. 50,33-38.

55. Sainz de la Cuesta, R., Izquierdo, M., Canamero. et al.

(2004) Increased prevalence of p53 over-expression from

typical endometriosis to atypical andometriosis and ovar-

ian cancer associated with endometriosis. Eur. J. Obstet.

Gynecol. Reprod. Biol. 15,87-93.

56. Blumenfeld, Z. (2004) Hormonal suppressive therapy

for endometriosis may not improve patient health. Fertil

Steril. 81, 487-492.

57. Cottreau CM, Ness RB, Modugno F, Allen GO, Goodman

MT. Endometriosis and its treatment with danazol or

lupron in relation to ovarian cancer. Clin Cancer Res

2003; 9:5142-5144.

58. Sinaii N, Cleary SD, Younes N, Ballweg ML, Stratton P.

Treatment utilization for endometriosis symptoms: a

cross-sectional survey study of lifetime experience. Fertil

Steril 2007; 87:1277-1286.

59. Κωνσταντίνος Παπαδιάς, Αρετή Αυγουλέα, Ειρήνη

Λαμπρινουδάκη, Μ. Κρεατσά, Γεώργιος Χριστοδουλάκος.

Παθογενεση της ενδομητρίωσης κλασικες θεωρίες και

νεότερα δεδομένα. Ελληνικό Περιοδικό Γυναικολογίας και

Μαιευτικής Τομ.7, Τευχ.2, Σελ. 159-167, 2008.

60. Παναγιώτης Καρανικολόπουλος, Νικόλαος Ευαγγελινάκης,

Δημήτριος Κασσάνος. Ενδομητρίωση: Νεότερα δεδομένα

στην αιτιοπαθογένεια της νόσου. Ελληνικό Περιοδικό

Γυναικολογίας και Μαιευτικής Τομ.7, Τευχ.1, Σελ. 55-62,

2008.

138

Α Ν Α Σ Κ Ο Π Η Σ ΗE Ν Δ Ι Α Φ Ε Ρ Ο Υ Σ Α Π Ε Ρ Ι Π Τ Ω Σ Η

Διεύθυνση Αλληλογραφίας:

Τσόμπος ΚωνσταντίνοςΕπιμελητής Β’Μαιευτική και

Γυναικολογική Κλινική Γενικού Νοσοκομείου

ΜεσολογγίουΑλμυράκι 40Β

Μεσολόγγι, 20300Αιτωλοακαρνανία

Τηλ: 2631360237 & 6946674264

Fax: 2106811215 E-mail:

Constantinostsompos@yahoo.com

Υπερομοκυστεϊναιμία στην κύηση

Κ. Τσόμπος

Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Γενικού Νοσοκομείου Μεσολογγίου

ΠΕΡΙΛΗΨΗΜια ασθενής θα πρέπει να έχει εκδηλώσει τουλάχιστον ένα από τα δύο κλινικά

κριτήρια του συνδρόμου (αγγειακή θρόμβωση ή μαιευτική επιπλοκή) και τουλάχι-στον ένα εργαστηριακό κριτήριο (θετικό αντιπηκτικό του λύκου ή αύξηση του τίτλου των IgG αντισωμάτων της β2-γλυκοπρωτεΐνης I ή IgM αντικαρδιολιπικά αντισώματα) σε δύο διαφορετικές μετρήσεις, προκειμένου να τεθεί η διάγνωση του αντιφωσφω-λιπιδικού συνδρόμου. Ενδομήτριος θάνατος εμβρύου ορίζεται η ατυχής κατάσταση που συμβαίνει μετά την 34η εβδομάδα κύησης χωρίς εργαστηριακά ευρήματα. Τα όρια όμως των δύο αυτών νοσολογικών οντοτήτων καθίστανται πολύ ασαφή όταν η δεύτερη κατηγορία επιπλέκεται και με εργαστηριακό κριτήριο.

Λέξεις-κλειδιά: αντιφωσφωλιπιδικό σύνδρομο, ενδομήτριος θάνατος εμβρύου

ΕΙΣΑΓΩΓΗΑπό το 1999 υπάρχουν κριτήρια προκειμένου να οριστεί η ύπαρξη του αντιφωσφω-

λιπιδικού συνδρόμου. Έτσι, μια ασθενής θα πρέπει να έχει εκδηλώσει τουλάχιστον ένα από τα δύο κλινικά κριτήρια του συνδρόμου (αγγειακή θρόμβωση ή μαιευτική επιπλοκή) και τουλάχιστον ένα εργαστηριακό κριτήριο (θετικό αντιπηκτικό του λύκου ή μικρή έως μεγάλη αύξηση του τίτλου των IgG αντισωμάτων της β2-γλυκοπρωτεΐνης I ή IgM αντικαρδιολιπικά αντισώματα) σε δύο διαφορετικές μετρήσεις με μεσοδιά-στημα τουλάχιστον 6 εβδομάδων. Πάντα επικρατεί η άποψη ότι τα κριτήρια αυτά χρήζουν αναθεώρησης1 και για τον λόγο αυτό στο παρόν άρθρο επιχειρείται μια διαφοροποίηση.

Η έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση του συνδρόμου έχουν σαν αποτέλεσμα τη βελτίωση του περιγεννητικού αποτελέσματος, αλλά και την πρόληψη θρομβώσεων - αποβολών της μητέρας2. Ωστόσο, αντιφωσφωλιπιδικά αντισώματα παρατηρούνται σε ποσοστό άνω του 5% σε υγιή άτομα, ενώ το ποσοστό φτάνει στο 35% σε περι-πτώσεις ατόμων με ερυθηματώδη λύκο, παραμένοντας άγνωστο αν αμφότερες οι

ΥΠΕΡΟμΟΚΥΣΤΕϊΝΑΙμΙΑ ΣΤΗΝ ΚΥΗΣΗ 139

κατηγορίες αντιμετωπίζουν δυνητικά μεγαλύτερο κίνδυνο επιπλοκών. Οποιαδήποτε παθογενετική θεωρία και αν αναπτύχθηκε, είτε (i) της ένωσης των αντιφωσφωλιπιδικών αντισωμάτων με φωσφωλιπίδια ή πρωτεΐνες φωσφωλι-πιδίων (όπως η β2-γλυκοπρωτεΐνη, η προστακυκλίνη, η προθρομβίνη, η πρωτεΐνη C, η ανεξίνη V και άλλοι ιστικοί παράγοντες), που ενεργοποιεί την υπερπηκτικότη-τα, είτε (ii) της ενεργοποίησης ενδοθηλιακών κυττάρων, είτε (iii) της ενεργοποίησης του συμπληρώματος C3, οι αρνητικές παθολογοανατομικές επιδράσεις με παράλληλη πλακουντιακή δυσλειτουργία λόγω πάχυνσης της έσω στοιβάδας των σπειροειδών αρτηριών με οξεία αθηρω-ματώδη και ινιδώδη νέκρωση, είναι γεγονός3. Οι μαιευ-τικές επιπλοκές αφορούν τόσο την ενδομήτρια ζωή του εμβρύου όσο και τη νεογνική περίοδο και ταξινομούνται σε τρεις κατηγορίες: η πρώτη περιλαμβάνει τις αποβολές και οι άλλες δύο τις επιπλοκές του δευτέρου και του τρίτου τριμήνου. Η πρωτοπαθής μορφή του συνδρόμου αφορά άτομα χωρίς την ύπαρξη άλλου αυτοάνοσου νοσήματος, ενώ η δευτεροπαθής μορφή αφορά άτομα με υποκείμενες αυτοάνοσες νόσους ή άλλες παθήσεις4. Υπάρχουν περιπτώσεις που ενώ υπάρχουν ένα ή περισ-σότερα διαγνωστικά κριτήρια, η διάγνωση δεν μπορεί να τεθεί με βεβαιότητα και αντιστρόφως. Εκεί, σημασία έχει η κλινική εμπειρία του μαιευτήρα. Επιπλοκές του συνδρόμου εκδηλώνονται ως καθ’ έξιν αποβολές, εμ-βρυϊκός θάνατος, προεκλαμψία, πλακουντιακή ανεπάρ-κεια, θρόμβωση της μητέρας, έξαρση του λύκου όταν η μητέρα πάσχει, υπερτασική νόσος, προωρότητα, ή στα πλαίσια της χορηγούμενης θεραπείας από χορήγηση ηπαρίνης όπως αιμορραγία, οστεοπόρωση, κατάγματα ή θρομβοπενία. Οι προαναφερόμενες επιπλοκές ερμηνεύ-ονται με διαφορετικό τρόπο από τους ερευνητές. Άλλοι θεωρούν ότι πρόκειται απλά για τον ίδιο παθογενετικό μηχανισμό π.χ. υπερπηκτικότητα, που εκδηλώνεται με διαφορετικό τρόπο ανάλογα με την εβδομάδα κύησης5. Εναλλακτικά, άλλοι ερευνητές, υποστηρίζουν διαφορε-τικούς μηχανισμούς και όχι μόνο την υπερπηκτικότητα του αίματος ανάλογα με την εβδομάδα κύησης. Διεθνώς μεγάλες διαφορές παρατηρούνται στις δοκιμασίες ταυ-τοποίησης των αντισωμάτων, στην αξιολόγηση των ελαφρώς θετικών IgG αντισωμάτων, της μεμονωμένης ανίχνευσης IgM ή IgA και της αξιολόγησης αντισωμάτων έναντι της β2-γλυκοπρωτεΐνης, φωσφατιδυλσερίνης, φωσφατιδυλαιθανολαμίνης, φωσφατιδυλινοσιτόλης, φωσφατιδυλγλυκερόλης, φωσφατιδυλοχολίνης και φωσφατιδικού οξέος6.

ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΤριτοτόκος 36 ετών με μονήρη κύηση κάθετου κεφα-

λικού εμβρύου 40 wbd, εισήχθη κατά την ημερομηνία της Π.Η.Τ. της, για πρόκληση τοκετού. Κατά την εισα-γωγή διαπιστώθηκε απουσία εμβρυϊκών παλμών, η οποία επιβεβαιώθηκε υπερηχογραφικώς. Ακολούθησε η πρόκληση κολπικού τοκετού και γεννήθηκε θνησιγενές άρρεν νεογνό βάρους 4000gr, χωρίς περιτύλιξη λώρου. Ο έλεγχος της κύησης ήταν φυσιολογικός. Ο βιοχημικός έλεγχος για γενική αίματος, σάκχαρο, κρεατινίνη, ουρικό οξύ, SGOT, SGPT, γενική ούρων, ηλεκτροφόρηση Ηgb & δοκιμασία δρεπάνωσης ήταν επίσης φυσιολογικός. Ο ανοσολογικός έλεγχος για CMV, Herpes I & II, ερυ-θρά, toxoplasma, ΗΑV, HBsAg, HCV και HIV1,2 ήταν φυσιολογικός. Άλλα εργαστηριακά ευρήματα προ του τοκετού ήταν:

• Ομάδα αίματος: AII, Rhesus (+)• Αρτηριακή πίεση: 110 mmHg - 80 mmHg • Αμνιοπαρακέντηση: φυσιολογικός καρυότυπος άρ-

ρενος εμβρύου• Υπερηχογράφημα β’ επιπέδου: κ.φ.• CTG έλεγχος προ 3 ημερών: αναφέρεται κ.φ. • Ο νεκροτομικός έλεγχος του νεογνού απέβη αρ-

νητικός.

ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΣ ΘΑΝΑΤΟΣ ΕΜΒΡΥΟΥΘάνατος λαμβάνων χώρα ενδομητρίως κατά ή πριν τη

γέννηση και μετά από κύηση 20 εβδομάδων7. Η διερεύ-νηση ενός εμβρυϊκού θανάτου περιλαμβάνει το έμβρυο και τη μητέρα. Είναι ουσιαστικό να καθοριστεί η αιτία του θανάτου όπου αυτό είναι δυνατό. Μόνο τότε μπορεί να γίνει δυνατή η πιθανή πρόληψη ενός επόμενου εμβρυϊκού θανάτου. Οι εμβρυϊκοί θάνατοι παρουσιάζουν πτωτική πορεία και προοδευτική αλλαγή της αιτιολογίας τους τα τελευταία 35 χρόνια. Για παράδειγμα, οι θάνατοι από ασφυξία του εμβρύου κατά τη διάρκεια του τοκετού ή από ισοανοσοποίηση Rh έχουν σχεδόν εξαφανιστεί από ορισμένα κέντρα. Ελάττωση της συχνότητας παρουσιά-ζει, επίσης, ο θάνατος από ανεξήγητη καθυστέρηση της ανάπτυξης του εμβρύου8.

ΠΕΡΑΙΤΕΡΩ ΕΛΕΓΧΟΣΜετά την έξοδό της από το μαιευτήριο η λεχωίδα

ζήτησε περαιτέρω συμβουλευτική από το νοσοκομείο μας. Παραγγέλθηκε λοιπόν στην ασθενή να υποβληθεί σε εργαστηριακό έλεγχο. Αυτός περιελάμβανε το τμήμα αυτό των μέχρι σήμερα γνωστών εξετάσεων που συνιστώ-

ΘΕμΑΤΑ μΑΙΕΥΤΙΚΗΣ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓIΑΣ, ΤΕΥχΟΣ 3, 2012140

νται όταν υφίσταται βάσιμη υποψία αντιφωσφωλιπιδικού συνδρόμου επί αμφιλεγόμενου ιστορικού. Σημειωτέον ότι όλο το υπόλοιπο εύρος εξετάσεων ρουτίνας ήταν φυσιολογικό. Αναλυτικά η λεχωίδα παρουσίασε φυσι-ολογικές τιμές Τ3, Τ4, fT3, fT4, TSH, anti-TG, anti-TPO, ινωδογόνο, ΑΡΤΤ, ΡΤΤ, ΡΤ, D-Dimers, Lupus anticoagu-lant, αντιθρομβίνη ΙΙΙ, πρωτεΐνη C & S, APCR, PAI-1, δραστικότητα πλασμινογόνου & παράγοντα πήξης ΧΙΙ, FDP, ANA IgG, anti-histone IgG, λευκά αιμοσφαίρια, πολυμορφοπύρηνα, μονοκύτταρα, ηωσινόφιλα, βα-σεόφιλα, τόσο κατά απόλυτες τιμές όσο και κατά σχε-τικές αναλογίες, απόλυτο αριθμό λεμφοκυττάρων, για τη μετάλλαξη G20210A της προθρομβίνης & Leiden (G1691A) του παράγοντα V, άνευ πολυμορφισμού GPla (807C/T), EBV-VCA IgM/G, καρδιολιπίνης IgA/G/M, B2-GP1 IgG/M, φωσφατιδυλσερίνης IgG/M, αιθανολαμίνης & αντιπατρικά abs, Β-τυποποίηση στις θέσεις HLA I και DRΒ1-τυποποίηση στις θέσεις HLA II του χρωμοσώματος 6. Επίσης, ο απόλυτος αριθμός και η σχετική αναλογία των Β λεμφοκυττάρων (CD19+), των ΝΚ κυττάρων (CD3-, CD16+, CD56+), κατασταλτικών Τ κυττάρων (CD8+), των ΝΚ like κυττάρων (CD3+, CD16+, CD56+), και ο λόγος CD4+/CD8+, βρέθηκαν φυσιολογικά.

Η σχετική αναλογία των λεμφοκυττάρων βρέθηκε αυξημένη: 44.8% > 40%. Η σχετική αναλογία των Τ λεμφοκυττάρων (CD3+) βρέθηκε φυσιολογική, ενώ ο απόλυτος αριθμός τους αυξημένος: 2081/mm3 > 1992/mm3. Ο απόλυτος αριθμός των Τ-helper λεμφοκυττάρων (CD4+) βρέθηκε φυσιολογικός, ενώ η σχετική αναλογία τους αυξημένη: 70.2% > 62%. Επίσης, η λεχωίδα βρέ-θηκε ομόζυγη για τη μετάλλαξη C677T του γονιδίου του ενζύμου «αναγωγάση του μεθυλο-τετραϋδροφυλλικού οξέος» MTHFR.

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΩΝ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΙΚΩΝ ΕΥΡΗΜΑΤΩΝ

Σχετικές μελέτες συσχετίζουν μαιευτικά ή περιγεννητικά συμβάματα με τη διακύμανση των λεμφοκυττάρων, οι τιμές των οποίων βρέθηκαν επηρεασμένες στον παρών έλεγχο. Οι Kim et al9 ανέφεραν αντιδράσεις όψιμης υπε-ρευαισθησίας σε σημεία του δέρματος I.V. χορήγησης μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης, κυρίως σε έγκυες γυναίκες, οι περισσότερες των οποίων είχαν επίσημο αντιφωσφω-λιπιδικό σύνδρομο και οι λοιπές, καθ’ έξιν αποβολές. Τα ιστοπαθολογικά και ανοσοϊστοχημικά ευρήματα του φλεγμονώδους διηθήματος δειγμάτων βιοψίας από τα σημεία αυτά, περιείχαν CD3+ και CD4+ λεμφοκύτταρα,

πλασματοκύτταρα και ηωσινόφιλα, αυξημένα μαστοκύτ-ταρα και στρωματοκύτταρα στη δερμίδα και αυξημένο αγγειακό πολλαπλασιασμό. Ίσως τα ευρήματα αυτά να διαφοροποιήθηκαν από τις ανοσοτροποποιητικές αντιδρά-σεις της μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης, ή το ορμονικό και κυτταροκινικό profil της κύησης. Οι Karakantza et al10 παρατήρησαν σε ασθενείς με αντιφωσφωλιπιδικό σύνδρομο τύπου I ανταπόκριση πόλωσης: μειωμένη σχετική αναλογία και απόλυτο αριθμό κυκλοφορούντων CD4+ λεμφοκυττάρων, παραγόντων IL-4, αλλά με αύξη-ση παραγωγής IL-2, CD45, RA+, και αυξημένη σχετική αναλογία και απόλυτο αριθμό κυκλοφορούντων CD8+ λεμφοκυττάρων, παραγόντων IFNγ, αλλά με μείωση παραγωγής IL-4 και HLA-DR+ κυττάρων. Μεταβολές της κυτταρικής ανοσίας μπορεί να συνεισφέρουν στην παθογένεια των κλινικών εκδηλώσεων του συνδρόμου και θα μπορούσαν να αποδειχθούν χρήσιμοι στόχοι για μελλοντικές θεραπευτικές παρεμβάσεις. Οι Saito et al11 ισχυρίζονται ότι τα CD4(+),CD25(+) Treg κύτταρα διαδρα-ματίζουν απαραίτητους ρόλους στην επαγωγή και διατή-ρηση της ανοχής, και ότι επαυξάνουν τη δραστηριότητα του ενζύμου ινδολεαμινο-2,3-διοξυγενάση στα δενδριτικά κύτταρα και μακροφάγα κατά τη διάρκεια της κύησης. Η έλλειψη Treg συνοδεύεται με πολύ πρώιμη μετεμφυτευ-τική απώλεια, αυτόματη αποβολή, και χαμηλά επίπεδα Treg συνοδεύονται με επαναλαμβανόμενες αποβολές. Οι Quenby et al12 αναφέρουν αυξημένους αριθμούς φαινοτυπικώς ασυνήθων CD56 (φωτεινών), CD16- μη-τρικών natural killer (uNK) κυττάρων συνοδευόμενων με επαναλαμβανόμενη αναπαραγωγική αποτυχία. Τα uNK παράγουν αγγειογενετικούς αυξητικούς παράγοντες και είναι δυνητικοί ρυθμιστές της φθαρτοειδούς αγγειογένεσης στην πρώιμη κύηση μέσω παραλλαγμένης αγγειογένε-σης, αλλά και στο μη εγκύμον ενδομήτριο. Ο τελικός κοινός μηχανισμός για την πρώιμη απώλεια της κύησης θεωρείται ότι είναι η πρώιμη εμφάνιση της μητρικής κυ-κλοφορίας και το υπερβολικό πλακουντιακό οξειδωτικό stress. Η πυκνότητα των uNK συσχετίστηκε θετικά με τον σχηματισμό αίματος (p= 0.005), λεμφαγγείων (p= 0.0001), σπειροειδών αρτηριολίων λείων μυών (p= 0.01) και ενδομητρικού οιδήματος (p= 0.004). Η λειτουργική επίδραση αυτού ήταν μια μειωμένη αντίσταση των μη-τριαίων στην αιμάτωση. Οι μηχανισμοί αναπαραγωγικής αποτυχίας που συνοδεύονται με αυξημένη πυκνότητα uNK, φαίνεται ότι είναι η αυξημένη αγγειογένεση και η περιεμφυτευτική αιμάτωση, που μπορεί να οδηγούν σε πρώιμη μητρική κυκλοφορία και έτσι αποτυχία της κύησης

ΥΠΕΡΟμΟΚΥΣΤΕϊΝΑΙμΙΑ ΣΤΗΝ ΚΥΗΣΗ 141

εξαιτίας του υπερβολικού οξειδωτικού stress. Οι Fraccaroli et al13 ισχυρίζονται ότι επιτυχής εμφύτευση ακολουθεί-ται από μια τοπική προφλεγμονώδη Th1 ανταπόκριση, ακολούθως ελεγχόμενη από τα Th2. Ρυθμισμένα κατά την ενεργοποίηση, τα φυσιολογικώς εκφραζόμενα και εκκρινόμενα T κύτταρα προάγουν μια Th1 ανταπόκριση, γεγονός που εμπλέκεται σαν φυσιολογικός ανεκτικογό-νος παράγων που προάγει ένα επαρκές προεμφυτευτικό μικροπεριβάλλον, το οποίο επηρεάζει την επιβίωση των τροφοβλαστικών κυττάρων και τροποποιεί το ισοζύγιο μητρικών Treg/T effector λεμφοκυττάρων εις εύνοιαν της μητρικής ανοχής. Οι Clark et al14 ανακάλυψαν ότι τα αλλογενή πατρικά λευκοκύτταρα, μεταγγιζόμενα, τροπο-ποιούν το ανοσολογικό σύστημα της λήπτριας έτσι ώστε να επάγει TGF-β-παραγωγά κατασταλτικά κύτταρα, και το μόριο της επιφάνειας του κυττάρου CD200 που σημα-τοδοτεί την ανοχή στα μονοπύρηνα δενδριτικά κύτταρα εμπλέκεται σε αυτήν την επίδραση. Ζευγάρια με ανεξή-γητες επαναλαμβανόμενες αποβολές, παρά τη θεραπεία με IVIG + Hπαρίνη + Aσπιρίνη ± Πρεδνιζόνη, φάνηκε να ωφελούνται από τη μετάγγιση τέτοιων λευκοκυττάρων, άλλα κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο και άλλα ανάλογα με τη διάρκεια προστασίας ή την ανάγκη εμβολιασμού. Πράγματι, ο αριθμός των CD200(+) κυττάρων (μετρού-μενων με κυτταρομετρία ροής) που χορηγήθηκαν ήταν σημαντικά μεγαλύτερος σε γυναίκες που πέτυχαν κύηση (p<0.025) και ιδίως σε αυτές που πέτυχαν τη γέννηση ζώντος (p<0.005), εν συγκρίσει με αυτές που δεν πέτυχαν κύηση. Αποδεικνύονται τα πατρικά CD200(+) μονοπύρηνα λευκοκύτταρα ένας σημαντικός καθοριστής της συνεπα-κόλουθης αναπαραγωγικής έκβασης κάποιων ασθενών. Περιορισμένης κλινικής αξίας φαίνεται να είναι το εύρημα των Wang et al15 ότι μόνο το 5% των γυναικών με καθ’ έξιν αποβολές είχαν αυξημένο αριθμό περιφερικών NK λεμφοκυττάρων σε σύγκριση με μάρτυρες. Οι Xia et al16 ανακάλυψαν ότι στο περιφερικό αίμα γυναικών με ανε-ξήγητες καθ’ έξιν αποβολές, το ποσοστό (%) των CD4+ CD25+ regulatory T κυττάρων μετρούμενων με κυττα-ρομετρία ροής, ήταν σημαντικά χαμηλότερο σε σχέση με μάρτυρες (p<0.05), παίζοντας σημαντικό ρόλο στην εμβρυομητρική ανοσολογική ανοχή. Οι Hanzlikova et al17 αξιοποιώντας την κλασική γνώση της ενισχυμένης δραστηριότητας των Th2 στην ατοπία και στη φυσιολο-γική κύηση, απέδειξαν την υποδραστηριότητά τους σε γυναίκες με καθ’ έξιν αποβολές και χαμηλό δυναμικό ανάπτυξης ατοπίας, καταγεγραμμένης μέσω ερωτηματο-λογίου, από τη χαμηλότερη ενδοκυττάρια παραγωγή IL-4

από περιφερικά CD4+ T κύτταρα, και χαμηλότερη συ-χνότητα ανυψωμένων ολικών και αλλεργιογόνων ειδικών IgE σε σχέση με μάρτυρες, μέσω δερματικής δοκιμασίας νυγμού με εισπνεόμενα αλλεργιογόνα. Οι Carbone et al18 εκτέλεσαν μια εκτεταμένη ανοσολογική μελέτη με κυτταρομετρία ροής για να ορίσουν τις ανοσοφαινοτυπι-κές παθολογικές μεταβολές των διαφόρων ξεχωριστών T, B, και natural killer (NK) κυτταρικών υποομάδων σε μαιευτικές ασθενείς με αντιφωσφωλιπιδικό σύνδρομο, και τις σχέσεις τους με συνοδές μεταβολές. Γυναίκες με αντιφωσφωλιπιδικό σύνδρομο χωρίς θρόμβωση είχαν σημαντικά υψηλότερα ποσοστά CD4+CD45RA-CCR7+ κεντρικών μνημονικών κυττάρων ως προς άτο-κες μάρτυρες, υψηλότερα ποσοστά ενεργοποιημένων CD4+CD25+ T κυττάρων, και χαμηλότερα ποσοστά και απόλυτα ποσά CD4+CD45RA-CCR7- εκτελεστικών μνημονικών κυττάρων. Γυναίκες με αντιφωσφωλιπιδικό σύνδρομο και θρόμβωση είχαν υψηλότερα ποσοστά και απόλυτους αριθμούς CD19+CD27-IgD+ B κυττάρων, αλλά χαμηλότερα CD3-CD56+CD16+ NK κυττάρων, υψηλότερα ενεργοποιημένων CD4+DR+, CD8+DR+, CD4+CD38+DR+, και CD4+CD25+DR+ T κυττάρων. Αυξημένα ποσοστά CD8+DR+ T κυττάρων [relative risk (RR) 2.43, p=0.02] και B κυττάρων (RR 3.05, p=0.009) συνοδεύτηκαν με ανάπτυξη θρόμβωσης. Στις ασθενείς με αντιφωσφωλιπιδικό σύνδρομο τεκμηριώσαμε σημαντικές μεταβολές στην ομοιόσταση των T, B, και NK κυττάρων. Αυξημένα επίπεδα CD8+DR+ και CD19+CD27-IgD+ κυττάρων θα μπορούσαν να αναγνωρίσουν ασθενείς με αντιφωσφωλιπιδικό σύνδρομο σε κίνδυνο θρόμβωσης. Οι King et al19 τέλος προσπάθησαν να προσδιορίσουν ποιες παράμετροι της αυξημένης δραστηριότητας των ΝΚ κυττάρων συνοδεύονται με επαναλαμβανόμενες αποβολές. NK κύτταρα αναλύθηκαν με κυτταρομετρία ροής από ασθενείς και μάρτυρες, σαν ποσοστό (%) των λεμφοκυττάρων, συγκεντρώσεις ολικών NK, CD56(Dim) υποτύπου, ενεργοποιημένων CD69(+)CD56(Dim) υποτύ-πων, καθώς και ο λόγος του CD56(+Bright):CD56(+Dim) υποτύπου. Οι πάσχουσες είχαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό (%) NK (p<0.001), και σημαντικά χαμηλότερο λόγο CD56(+Bright):CD56(+Dim) (p<0.05), από τις υ-γιείς μάρτυρες. Το ποσοστό (%) NK ήταν η μόνη σημα-ντικά υψηλότερη μεταβλητή στην ομάδα των καθ’ έξιν αποβολών (p<0.01). Με ROC analysis βρέθηκε ότι NK >18% ήταν πολύ ειδικό για ασθενείς γυναίκες (97%), που πιθανά δηλώνει μια ανοσολογική διαταραχή. Παρ’ όλα αυτά, το προαιώνιο ερώτημα παραμένει: οι προαναφε-

ΘΕμΑΤΑ μΑΙΕΥΤΙΚΗΣ - ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓIΑΣ, ΤΕΥχΟΣ 3, 2012142

ρόμενες λεμφοκυτταρικές μεταβολές αποτελούν αίτιο ή αποτέλεσμα μιας δυσοίωνης έκβασης της κύησης.

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΩΝ ΓΟΝΙΔΙΑΚΩΝ ΕΥΡΗΜΑΤΩΝ

Υπό ορισμένες συνθήκες, η ομοζυγωτία της μετάλ-λαξης C677T του γονιδίου του ενζύμου MTHFR μπορεί να ενοχοποιηθεί. Σε αυτήν την περίπτωση ανευρίσκεται υπερομοκυστεϊναιμία στις περιπτώσεις πλημμελούς δι-ατροφικής προσλήψεως βιταμινών του συμπλέγματος Β και φυλλικού οξέος20. Επίπεδα ομοκυστεΐνης >13μmol/L παρατηρούνται συχνότερα σε ανθρώπους με θρόμβωση παραμένοντας ασαφές εάν η ομοκυστεΐνη καθ’ εαυτή οδηγεί στη βλάβη, ή η ανύψωσή της είναι αποτέλεσμα της βλάβης, όντας αυτό το αμινοξύ ένας αθώος θεατής. Ομοίως, επίπεδα ομοκυστεϊνης >13μmol/L παρατηρού-νται συχνότερα σε γυναίκες με προεκλαμψία, πρόωρη αποκόλληση πλακούντα, (καθ’ έξιν) αποβολές οποιασ-δήποτε ηλικίας κύησης, IUGR νεογνά ή με δισχιδή ράχη, ή ανεγκεφαλία, παραμένοντας ασαφές εάν η ομοκυστεΐνη καθ’ εαυτή οδηγεί στη βλάβη, ή η ανύψωσή της είναι αποτέλεσμα της βλάβης, όντας αυτό το αμινοξύ ένας αθώος θεατής. 20% των γυναικών που έχουν παιδί με έλλειμμα νευρικού σωλήνα παρουσιάζουν παθολογικό μεταβολισμό ομοκυστεΐνης. Επαναλαμβάνεται ότι τα άνω θα συμβούν μόνο επί διατροφικής ένδειας βιταμι-νών Β6, Β12 και φυλλικού οξέος, διότι η επάρκειά τους χαμηλώνει τα επίπεδα ομοκυστεΐνης. Για τον λόγο αυτό, σε ανάλογες περιπτώσεις αρκεί να ελέγχονται μόνο τα επίπεδα ομοκυστεΐνης και δεν χρειάζεται να ελέγχεται η MTHFR γονιδιακή κατάσταση. Ως μεταβολικό συστατικό η ομοκυστεΐνη είναι μεταβαλλόμενη, και τα επίπεδά της χρήσιμο είναι να ελέγχονται 2 μήνες μετά την έναρξη ή διακοπή βιταμινούχων σκευασμάτων. Σύμφωνα με τον ορισμό που δόθηκε στην αρχή, ένα εργαστηριακό εύρημα έχει αξία όταν ανευρίσκεται σε 2 διαδοχικές με-τρήσεις με διαφορά 6 εβδομάδων. Για τον λόγο αυτό, μετρήθηκε η ομοκυστεΐνη της γυναίκας 2 μήνες μετά το συμβάν και βρέθηκε 12μmol/L, χωρίς να υποβληθεί σε χορήγηση βιταμινών. Οι Sikora et al21,22 βρήκαν στατι-στικώς σημαντικά αυξημένους δείκτες παλμικότητας (PI) και αντίστασης (RI) με Doppler στα μητριαία γυναικών με καθ’ έξιν αποβολές σε σχέση με υγιείς μάρτυρες. Μετά διαπίστωσαν πολύ ισχυρή θετική συσχέτιση των μέσων τιμών των δεικτών αυτών με τα επίπεδα ομοκυστεΐνης πλά-σματος. Οι ίδιοι ερευνητές διαπίστωσαν μεταξύ αριθμού αποβολών και επιπέδων ομοκυστεΐνης αναλογικότητα,

ενώ μεταξύ αριθμού αποβολών και επιπέδων φυλλικού οξέος αντίστροφη αναλογικότητα. Παρ’ όλα αυτά οι Nadir et al23 απέτυχαν να προσδιορίσουν στατιστικά τη σχέση μεταξύ των μεταβολών των παραμέτρων ομοκυστεΐνης, βιταμίνης B12, φυλλικού οξέος, και MTHFR γονοτύπου C677T σε 326 ασθενείς με τουλάχιστον ένα θρομβωτικό συμβάν ή επαναλαμβανόμενες αποβολές. Τα αποτελέ-σματά τους εγείρουν αμφιβολία σχετικά με την τρέχουσα εκτίμηση ρουτίνας της υπερομοκυστεϊναιμίας, σαν μέρος της θρομβοφιλικής διερεύνησης που αντανακλά πραγ-ματικά αυξημένο κίνδυνο για θρόμβωση.

ΣΥΖΗΤΗΣΗΣύμφωνα με τον ορισμό του αντιφωσφωλιπιδικού

συνδρόμου, ένα κλινικό και ένα εργαστηριακό εύρη-μα επιμονής έξι εβδομάδων είναι ικανά να θέσουν τη διάγνωσή του. Ο ενδομήτριος θάνατος του εμβρύου και η παθολογική MTHFR ομοζυγωτία θα μπορούσαν να στοιχειοθετήσουν δυνητικά ένα τέτοιο σύνδρομο. Ορθότερα, ο ενδομήτριος θάνατος του εμβρύου και η υπερομοκυστεϊναιμία μπορούν να στοιχειοθετήσουν αυ-τό το σύνδρομο. Η φυσιολογική τιμή ομοκυστεΐνης (12 μmol/L) 6 εβδομάδες μετά το συμβάν δεν έχει ιδιαίτερη κλινική αξία και μπορεί να είναι αποτέλεσμα και τυχαίας διατροφικής διακύμανσης. Κλινική αξία θα είχε μόνο μια ανεβασμένη περιγεννητική τιμή, κάτι που είναι αδύνατο να είναι γνωστό. Ούτε μελλοντική κλινική αξία θα έχει, διότι η συγκεκριμένη γυναίκα σε ενδεχόμενη επόμενη κύηση θα λαμβάνει τουλάχιστον 2 μήνες πριν τη σύλληψη 50mg βιταμίνης Β6, 1mg βιταμίνης Β12 και 2.4mg φυλλι-κού οξέος ημερησίως μέχρι τον τοκετό. Ανεβασμένη τιμή ομοκυστεΐνης 6 εβδομάδες μετά το συμβάν θα προδίκαζε με μεγάλη πιθανότητα και αυξημένη περιγεννητική τιμή. Το ερώτημα που ανακύπτει είναι αν σε επόμενη κύηση γυναικών με βεβαρημένο κλινικό ιστορικό και τυχαία ανεύρεση υπερομοκυστεϊναιμίας ή επιμένουσα υπερο-μοκυστεϊναιμία παρά τη βιταμινούχο συμπληρωματική χορήγηση, θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ως ασθενείς με αντιφωσφωλιπιδικό σύνδρομο. Πρακτικά δηλαδή αν θα πρέπει να λαμβάνουν καθημερινή μικρομοριακή ηπαρίνη 5000 I.U., ή μέχρι τα επίπεδα μερικής θρομ-βοπλαστίνης αυξηθούν κατά 1.5 φορά, με ή χωρίς συν-δυασμό με ασπιρίνη ή/και ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη. Ειδικότερα στην κατηγορία των γυναικών με ιστορικό μιας ή περισσότερων εμβρυϊκών απωλειών συνίσταται ηπαρίνη 17000 και 20000 I.U. ημερησίως, διαιρεμένες σε δόσεις. Τέλος, προβληματισμό προκαλεί και το ερ-

ΥΠΕΡΟμΟΚΥΣΤΕϊΝΑΙμΙΑ ΣΤΗΝ ΚΥΗΣΗ 143

γαστηριακό εύρημα της αυξημένης σχετικής αναλογίας λεμφοκυττάρων, του αυξημένου απόλυτου αριθμού Τ λεμφοκυττάρων (CD3+) και της αυξημένης σχετικής αναλογίας Τ-helper λεμφοκυττάρων (CD4+), σχετικά με το κατά πόσο στοιχειοθετούν αυτόνομο εργαστηριακό εύρημα, κατά πόσο συμβάλλουν στην οριστικοποίηση της διάγνωσης του συνδρόμου και στο κατά πόσον α-παιτούν την προαναφερόμενη θεραπεία.

SUMMARYOne obstetric patient has to present at least one of

the following clinical criteria: vessel thrombosis or ob-stetric complication, and one of the following lab cri-teria: positive lupus anticoagulant or β2-glycoprotein-I IgG antibodies titer increase or IgM anticardiolipin an-tibodies, at two different measurements, in order for the diagnosis of antiphospholipid syndrome to be set. Fetal death is an unlucky situation that happens after the 34th pregnancy week without lab findings. Τhe limits of these two diseases, become very vague when the second involves lab findings.

Keywords: antiphospholipid syndrome, fetal death

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ1. Levine, J. S., Rauch J., Branch D. W. Antiphospholipid syn-

drome. N. Engl. J. Med. 2002;346: 752-763.2. Lima F., Khamashta M.A., Buchanan N.M., et al. A study

of sixty pregnancies in parents with the antiphospholipid syndrome. Clin. Exp. Rheumatol. 1996;14: 131-136.

3. Rand J.H., Wu S., Andree H.A.M., et al. (1997) Pregnancy loss in the antiphospholipid antibody syndrome – a pos-sible thrombogenic mechanism. N. Engl. J. Med. 1997; 337: 154-160.

4. Γραμματικάκης Ι., Ευαγγελινάκης Ν., Σαλαμαλέκης Γ., et al. Αντι- φωσφωλιπιδικό σύνδρομο και κύηση: Διάγνωση και θεραπεία. Ελλ. Περ. Γυν. & Μαιευτ. 2009; Απρ.-Ιουν; 8(2): 109-117.

5. Clark C.A., Spitzer K.A., Laskin C.A. The spectrum of the antiphospholipid syndrome: A matter of perspective. J. Rheumatol. 2001;28: 1939-1941.

6. Farquharson R.G., Quenby S., Greaves M. Antiphospholipid syndrome in pregnancy: A randomized, controlled trial of treatment. Obstet. Gynecol. 2002; 100: 408- 413.

7. Hacker F.N., Moore J.G., Essentials of Obstetrics and Gynecology, Philadelphia, 3rd edition, W.B. Saunders Co; 1998: 25.

8. Ιατράκης Γ., Βιβλίο μαιευτικής, Aθήνα, Εκδόσεις Δεσμός; 2004: 579.

9. Kim J, Smith KJ, Toner C, et al, Delayed cutaneous reactions to heparin in antiphospholipid syndrome during pregnancy.

Int J Dermatol. 2004; 43(4): 252-60. 10. 10. Karakantza M, Theodorou GL, Meimaris N, et al. Type 1

and type 2 cytokine-producing CD4+ and CD8+ T cells in primary antiphospholipid syndrome. Ann Hematol. 2004; 83(11): 704-11.

11. Saito S, Shima T, Nakashima A, et al, What is the role of regulatory T cells in the success of implantation and early pregnancy? J Assist Reprod Genet. 2007; 24(9): 379-86.

12. Quenby S, Nik H, Innes B, et al. Uterine natural killer cells and angiogenesis in recurrent reproductive failure. Hum Reprod. 2009; 24(1): 45-54.

13. Fraccaroli L, Alfieri J, Larocca L, et al. A potential tolerogenic immune mechanism in a trophoblast cell line through the activation of chemokine-induced T cell death and regulatory T cell modulation Hum Reprod. 2009; 24(1): 166-75.

14. Clark DA.Cell-surface CD200 may predict efficacy of paternal mononuclear leukocyte immunotherapy in treatment of human recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol. 2009; 61(1): 75-84.

15. Wang Q, Li TC, Wu YP, et al. Reappraisal of peripheral NK cells in women with recurrent miscarriage. Reprod Biomed 2008; 17(6): 814-9.

16. Xia XY, Yang B, Xiong T, et al. Evaluation of CD4+ CD25+ regulatory T cells in the peripheral blood of recurrent spontaneous abortion patients Zhonghua Nan Ke Xue. 2008; 14(12): 1106-8.

17. Hanzlikova J, Ulcova-Gallova Z, Malkusova I, et al. TH1-TH2 response and the atopy risk in patients with reproduction failure. Am J Reprod Immunol. 2009; 61(3): 213-20.

18. Carbone J, Gallego A, Lanio N, et al. Quantitative abnormali-ties of peripheral blood distinct T, B, and natural killer cell subsets and clinical findings in obstetric antiphospholipid syndrome. J Rheumatol. 2009; 36(6):1217-25.

19. King K, Smith S, Chapman M, et al. Detailed analysis of peripheral blood natural killer (NK) cells in women with recurrent miscarriage. Hum Reprod. 2009; 61(1): 75-84.

20. Varga A.E., Sturm C.A., Misita P.C., et al. (2005) Homocysteine and MTHFR mutations. Relation to thrombosis and coronary artery disease. Circulation 2005; 111: 289-293

21a. Sikora J, Magnucki J, Zietek J, et al. Homocysteine, folic acid and vitamin B12 concentration in patients with recurrent miscarriages. Neuro Endocrinol Lett. 2007; 28(4):507-12.

21b. Sikora J, Magnucki J, Zietek J, et al. Homocysteine serum concentration and uterine artery color Doppler examina-tion in cases of recurrent miscarriages with unexplained etiology. Neuro Endocrinol Lett. 2007; 28(4): 502-6.

22. Nadir Y, Hoffman R, Brenner B.Association of homocysteine, vitamin B12, folic acid, and MTHFR C677T in patients with a thrombotic event or recurrent fetal loss. Ann Hematol. 2007; 86(1): 35-40.

Μεσογείων 215, Τηλ.: 210 67 77 590, Fax: 210 67 56 352e-mail: kafkas@otenet.gr • www.kafkas-publications.com

Untitled-2 1 30/11/2007 3:36:36 ìì