+ All Categories
Home > Documents > Sclerosing bone dysplasias: genetic and radioclinical features

Sclerosing bone dysplasias: genetic and radioclinical features

Date post: 25-Aug-2016
Category:
Upload: a-m
View: 212 times
Download: 0 times
Share this document with a friend
11
Introduction In 1997 the International Working Group on Bone Dys- plasias performed the third official revision of the 1972 Paris Nomenclature of Constitutional Disorders of Bone [1, 2]. In the present, revised International No- menclature and Classification of the Osteochondrodys- plasias 1997), classifying genetic bone disorders into ªfamiliesº was to some extent rearranged based on re- cent etiopathogenetic information concerning the gene and/or protein defect in these disorders [1, 2]. Previous- ly, this classification was based solely on clinical, radi- odiagnostic, and morphological criteria. Although knowledge of basic genetics is progressing in the field of sclerosing bone dysplasias, it is far from complete, and the classification of the group of bone dysplasias with increased bone density is still largely based on a combination of clinical age of onset), mor- phological change of the shape of bone) and radiologi- cal location of the sclerosis preferentially in the diaphy- sis or metaphysis) criteria see Table 1). The actual in- ternational classification remains in a certain sense con- fusing, because the combination of those different crite- ria makes a straightforward diagnosis for the radiologist extremely difficult. Because the morphological informa- tion provided by the radiologist is still an essential part in the diagnosis of this relative poorly understood group of disorders, the purpose of this review is to present a comprehensive overview of genetic and radioclinical features, with special emphasis on radiological semiolo- gy. The radiological diagnosis is based on a target-site approach, previously proposed by Greenspan, which classifies these anomalies as a disturbance in the process of endochondral or intramembranous bone formation and modeling, or both Table 2) [3]. Endochondral ossification Spongiosa of bone is essentially formed by the process of endochondral ossification Fig. 1). At the seventh week of embryonic life, a primitive hyaline cartilaginous model is formed in which cartilage cells degenerate, leaving confluent lacunae whose thin walls calcify pri- mary spongiosa). At the ninth week, vascular osteogenic buds with osteoprogenitor cells and osteoclasts invade the model. This results in resorption of primary spon- giosa, followed by osteoid deposition in the walls of these secondary created lacunae, thereby creating sec- ondary spongiosa [4]. Further osteoclastic resorption re- sults in formation of the marrow cavity, in which some mature trabeculae persist. After birth, the same process continues at the secondary ossification centers and at the growth plate, until closure of the latter. Typical tar- get sites where the process takes place are the tubular Fig. 1) and flat bones, vertebrae Fig. 2), skull base, ethmoids, and the ends of the clavicle. Eur. Radiol. 10, 1423±1433 2000) Ó Springer-Verlag 2000 European Radiology Pictorial review Sclerosing bone dysplasias: genetic and radioclinical features F.M.Vanhoenacker 1 , L. H. De Beuckeleer 1 , W.Van Hul 2 , W.Balemans 2 , G. J. Tan 3 , S. C. Hill 4 , A. M. De Schepper 1 1 Department of Radiology, University Hospital Antwerp, Wilrijkstraat 10, B-2650 Edegem 2 Department of Medical Genetics, University of Antwerp, Universiteitsplein 1, B-2610 Antwerp, Belgium 3 Department of Radiology, Dr. Janssen Ziekenhuis, Urkerweg 1, NL-8303 Emmeloord BA, The Netherlands 4 Warren G. Magnuson Clinical Center, Department of Diagnostic Radiology, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland 20892±1182, USA Received: 11 January 2000; Revised: 5 April 2000; Accepted: 6 April 2000 Abstract. Although knowledge of basic genetics in the field of sclerosing bone dysplasias is progressing, the radiologist still plays a pivotal role in the diagnosis of this relatively poorly understood group of disor- ders. Based on a target site approach, these anomalies are classified into three groups. Within each group, further differentiation can be made by distinctive clinical findings and by mode of inheritance: a) dys- plasias of endochondral bone formation: osteopetro- sis Albers-Schönberg disease), pycnodysostosis, enostosis, osteopoikilosis, osteopathia striata Voor- hoeve disease); b) dysplasias of intramembranous bone formation: progressive diaphyseal dysplasia Camurati-Engelmann disease) and variants, hyper- ostosis corticalis generalisata Van Buchem disease) and variants; and c) mixed sclerosing dysplasias: melorheostosis Leri disease) and overlap syndromes. Key words: Sclerosing bone dysplasia ± Bone sclero- sis ± Bone osteochondrodysplasias Correspondence to: F.M.Vanhoenacker
Transcript

�����������

�� ���� ��� ��������� ������ ���� �� ���� ����� ��� ������� ��� ���� ������ ������� �� ��� ������� ����� ��� �� !����������� ������� ������ "�# �$% �� ��� ������# ������ ��������� ������ ��� �� ! ���������� �� ��� &��������������� ��� '����(# � �������� ������� )��� ������� ����*��� ���+ ,� �� ���� �-���� ����� )��� �� ������ ��������������� ��������� ��������� ��� ������.� ������ ������ �� ����� ������� "�# �$% �������� �# ���� � ���������� ,� )��� �� � � �� � ���� # �������������# �� ����� ���� �����%/ ������ ���, ���� �� )��� �������� �� ���������

�� ��� ��� � �� �� ������ )��� ���� ���# �� �� � ������� ���# �� ��� � ���������� �� ��� ���� �� )���

���� ��� ,��� ������� )��� ������� �� ��� �� �)��� �� ���)������ �� � ���� '�� �� �����(# ������ ���� '����� �� ��� ���� �� )���( �� ��� ����� ' ������ �� ��� �� ����� �������� � �� ��� ��������� � ���������( ����� '��� 0) � �(% 0�� ��� ���������� � ���������� ����� �� ����� ����� ����������# )����� ��� ���)������ �� ����� �������� ������ ���� ��������,� �������� �� ��� ��� ������-���� � ������� �% ������ ��� ����� ���� ���������� ������� )� ��� ��� ����� �� ��� � ������� ���� ��� �������� �� ���� � ���� ��� � ��������� ������ �������# ��� ������ �� ���� ����, �� �� ������ ������������ ������, �� ������� �� ���� ���� ������# ,��� ����� ������� �� ��� ���� ����� ����% 0�� ��� ���� �������� �� )��� �� ��������������# ������� � ������� )� �������# ,����� ������� ����� ��� ��� � �����)��� �� ��� �������� ��������� � ������)���� )��� ��������� ���� ���# � )��� '0) � �( "1$%

���������� ���������

2������� �� )��� �� ������� � ����� )� ��� �������� ��������� ����������� '3��% �(% /� ��� �������,��� �� ��)����� ���# �������� �� ��� ��� ���������� �� ����� �� ,���� ��� �� �� � ��������# ����� ���� ���� ���� ,���� ���� , � � ���� '����� ��������(% /� ��� ����� ,���# ���� ����������)��� ,��� ������������� �� � �� ������ ��� �������� ���� % 0��� ��� �� �� �������� �� ���� ���������# �� �,�� )� ������� ���������� �� ��� , � ������� ������� ����� ����# ����)� ������ �������� �������� "4$% 3���� ������ ���� �������� ���� �� �� ������� �� ��� ��, �����# �� ,���� �������� �)��� � ������% /��� )���# ��� ��� ��������������� � ��� ������� ����������� ������ �� ���� ��,�� � ��# ���� � ���� �� ��� ���% 0���� ����� ����� ,��� ��� ������ ���� � �� � ��� ��)� '3��% �( �� � � )����# ����)� '3��%�(# ��� )��#��������# �� ��� ���� �� ��� � ��� �%

5�% 6��� % �7# �4�18�411 '�777( � 2������9� � �777

5�����6��� ���

��������� ���

�� ������ ���� ���� ����� ������ ��� ����� ��� �������������������������� ������ ����� ����� !���� �� �� !� � �"����� #�$�%��1� ��&�� 4� '����� ���������

� �������� �� 6��� ���# :�������� ;����� /��,��# �� �<���� �7# ���=>7 5������ �������� �� ?���� ��������# :�������� �� /��,��# :������������ ��� �# ���=�7 /��,��# �� ����1 �������� �� 6��� ���# �% @����� A���������# :��,�� �# B�C171 5��� ��� �/# 0�� ���� ���4 ��� �% ?������ ! ���� !����# �������� �� ��������� 6��� ���# ���� ���������� �� ;� ��# �������#?� �� �7C��8��C�# :2/

6�������D �� @��� �777E 6������D > /�� �777E /�������D = /�� �777

'�������� / ������ ���, ���� �� )��� �������� ����� ��� � �� �� ������ )��� ���� ��� �� ���������#��� ��� ����� ��� � �� ����� � � �� ��� ���������� ���� � ���� � ��� � ��������� ���� �� ��������% ���� �� ���� ���� �����# ����� ��� ���� � ������� ���� ���� �����% ������ ��� ����#����� ������������� �� )� ��� )� ������������ ���� �������� �� )� ���� �� ���������D '( ����� ��� �� ��������� )��� �������D ������������� '/ )���2��F�)�� ������(# ���������������#���������# ���������� ����# ��������� ���� '9�������� ������(E ')( ���� ��� �� ������)����)��� �������D ��������� ������� ���� ��'!�����5��� ��� ������( �� �����# ������������ ����� �� ���� ��� '9� ������ ������(�� �����E �� '�( ��-�� �� ������ ���� ���D�� ���������� 'B�� ������( �� ��� � ��������%

(�� )����� 2� ������ )��� ���� �� 8 ���� �� ������ 8 ���� ��������������� ���

���� ������ ��� 3%?%9��������

�����"�"������� ���������

����� ���������� �� ��������� ��������� �� �#,������ � ���������� ��� ������ ����# ��� �� ����� ������� �� ����� )���% 0��� )��� ������������� ,��� ������� �� ������� �� �� )��� �

��� ����� ,��� �� ��� ���% 3���� )��� ��������� ����� ���# ���� ��� � ���� �� ��� ��,�� � ��#����� ������ ���� �- �������� �� ��������� )��� ������� � ��� ������� # ������� # �� ������� ���� ���� �� ����� )��� "1$% 0��� ����� �� �������)���� ����������� ��� ��� ��� ����- �� ��)��

3%?%9�������� �� %D 2� ������ )��� ���� ����4�4

%�� � *� ! ���������� �� ���� ��� ,��� ������� )��� ������� ������� �� ��� ��������� ����� ��� �� ! ���������� �� ��� &��������������� ��� '����(% '?������� ��� "�$(%�� ������ ��������E �� ������E�� ������ ���������E��� -� ����� ��������

������ ?��� �����������

������� )���

!�������� ����

���� ������

��������� ���� ������ )����� "�������� �� ���� �����&�����������G ��������� ���� /6 H ��I��8�1G �� ��� ���� /� 8 ����G ���������� ���� /6 HG ���� �� ��)� ������� /6 H CI�� !/� !)���� ������ ��

/-� ������� �����G &���������������� /� 8G ���� )�)�� �� /6 8

��������������� /6 H �I�� !02J!������� J

&������ ����� 2������ ���� /� H

&�������� ����G ��� ��� 2� 8G ���� ��� �� ����� /� 8

2�������� ���� �� /6 H

?� ���������� 2� 8

&��������� ���� /� 8

?�-�� �� ������ )��� ���� �� 2� 8

��������� ���� ������ )�� �������� �+� +�"���������� ���� �� !���� 5��� ��� /� 8

!���������� ���� �� K/6 H

B��L ?<�,��� ���� �� 2� H

5������ �����������G 9� ������ ���� /6 8G ���� ���� /� 8G 2� ��������� /6 8G ���� ���)� ����� �� /6 H

J���� !���� ���� �� /�# /6 8 �I4��I41

&��������� ,��� ������������� '@����� � ����( /6 8

������� ���� �� ,��� ���� /6 8

������� ���� � �������� ,��� )��� � ������';���� �( /� 8

��������� ���� ������ )�� "��������� �+� +�"����� � ���� �� /6 8

!����������� ���� ��G 2���� ���� /6 HG ?� � ���� /� 8 >��>%����4%�G &��� �����

3������������ ���� �� MB6 8

���������� ����� /6#MB6

8

&�� �������������� ���� �� /�/6

HH

0����������������� ���� �� /� 8 ��I��

,������ ��+��� ������� ����� ���� ����� ������ ���� �� /6 H

6��� ���� �� K H

���� ����� !���� ������ K/6 H

3%?%9�������� �� %D 2� ������ )��� ���� ��� �4�>

%�� � -� ! ���������� �� �� ������ )��� ���� ��� �� ��� ���� ,��� ������� �� � ���� ������

������ �������� ����������� � ���� ��������

���� ��� �� ��������� )��� ������� �������� ���� �������� '������ )���(

��������������� '?����-�B��( /������ ��������� �,����# ����) � ����� ��# ����������

&����������� '/ )���2��F�)��( /������ ��������� ' ��� E ��������� ��I�1(/������ �������� '�� �E ��������� ����(9����

5 � ���� ��� �� ����/����������# �� � ����# �������

&���������������� '?����-( /������ �������� ��� ���

���� ��� �� ��������� )��� ������� �������� ������� �������� '���� )���(

5�������� ')��� �� ��( � �������� ������K /����������

&��������� ���� /������ �������� /�������� �������)���� ������ ��� ���������

&�������� ���� '9������� ������( /������ �������� � ������ /����������

&�������� ���� ',��� ��� �� �����( /������ �������� !�� ���� �����������

2�������� ���� �� /������ ��������� 2�� � ����

���� ��� �� ������)���� )��� �������

��������� ������� ���� �� '!������5��� ��� ������(

/������ �������� ���� ���# ,������ �� ���# � ������� �-�������� � ���� �� ��L�# ���������

;������ �� ��� � ������� �� �����'6�))��� ������(

/������ ��������� ?� �� ��� !�����5��� ���#��������

5������ ����������� '����������� ������ �� ���� ���(

/������ ��������� �����G 9� ������ ������'��������� ��I���I��(

G 2� ��������� '0��,� �;���� ������E ���������� ��(

/������ �������� �����G ���� ������G ��� ������

!�� ���� �������G ?���) � �� ������# �������� �G 2������ �# � �����

� ��� ���� �������G ?���) � �� �����G ?���) � �� � � �������

������� ���� �� ,��� ���� '���� ����� ����(

/������ ��������� 2� ������ �# ����

&�� �������������� ���� �� /������ �������� 3�� �� ��� )��� �����# ����� ����� ��

0����������������� ���� �� /������ �������� 3�LL� ��# ���� �� �� �������

J�����!���� ������� /������ ���������'��������� �I4��I41(/������ ��������

2��� �����# ����# ���������������

?�-�� �� ������ ���� ��� '��������� �� ������)���� �����������( �������� ��������� � ��������� �����������

���������� ����� /������ � M� ����� �������� �,����# )��� ��� ���# � ��������� �# �� �� ���

?������� ���� �� '�� � ������( /������ ��������� ���� � ���# � �) � ,�������� ��� �

!����������� ���� �� /������ �������� �������� ��� .���

3������������ ���� �� M� ����� ��������K �������� ����)�� ����

?�-�� �� ������ ���� ��� '��������� �� ������)���� �����������( �������� ��������� � ������)���� �����������

?� ���������� � �������� ������ @���� ���������

!���������� ���� �� 2����� � ������ ���������

������ ���� �� ��������� �������� ���� �� '��� )�� �� �����(

/������ ���������K �������� ���!�� ���� ������� '�� �� 9���(

B��L�?<�,��� ���� �� 2����� ������� ������

&�� � ��������# ,��� ���-������ �� ���� �� ������ )��� ���� ��� '��� 0) � 1(

'3��% 1( �� � � )����# ��� � �� '3��%4(# ��� )������ ��� ���� ���# �� ��� ������� ��� �� ��� ������ )���# ����# �� ���� ��������%

���� ���� �� ����������� ���������.��"��� ��������/

���� ��� �� ��������� �����������# �������� ����� ��������# � ������L�� )� �� �� �� ��������� �� ����� ��� �� ���� '������( ��������)� ������ ���# ��� ���� �� � ����� ���� �� � ��������� �� ���- ������ ��� ���� � ����� ,���� ����� ���� � �� ����� )� ����� ������� �����%

� ������ �

���� �� ���������# ���� ���� �� ������������'/ )���2��F�)�� ������( � �������������# ���,��� �������� ��������% 0�� ������ ������������# ,���� �� ���,� � ��� �������� ���# ,��� �� ����� )�����# ��� �� ��� � �� ��� )��� � � �

3%?%9�������� �� %D 2� ������ )��� ���� ����4�=

���*'0�� 2������� ���� �� ������� ����� �� ��������� �����������% ' ;� ��� ��� �� ���� '������� ,��� �� ���������(% ���������� �� ������) ��� �� ��� ����� �� ��� ���� '���� ����������� �����E �(# ������ �� ��� ���� ���� ����� ��� ,���� ���� , � � ���� '���� ��������(% & ��������� ��� ���� ����� �� ����������� )� ���� )��� '�����,���( �� ���������� ������������� �� � ���% &������ �� ���������� �� ��� ����� �� �� ��� � ������ ��� �� ���- '���������������( ���% 3���� ������ ���� �������� ����� �������� � ����� ��� �� ,���� �� � ��, �)��� � �� ���� )���������%�/� )���# ��� �������� �� ��������# )�� ��������� ������������ ��������� � ��� ��������� '������� ������ �� ������������E �(% 0�� ��,�� � �� ��� �� ����� L��� �� ��������� ������������ )��,��� ���� �� ������� ����������� ������# ��������) � �� )��� ����������% 5�������� ����������� �������� ������ �� ��� ��,�� � ��

���-� ������ ���� *)�������)���+ ������� �� ������ ������� 14 ,����# ��� �� ������� � ������ ���������� �����������% 6������� �� ��� ����� ���,���*)�������)���+ ������� �� ��� ����)�

���1'0&� ���� �� ������)���� ����������� �� ��)� )���% ' ����������� ��������� ���� ���� � ��� ������� ����� ��� � � ������ ��� �� ���� % ����������� � ��� ��������� �� �� ��� )� ��������� ����� ����# �������) � �� �������������� �� ����� )��� ����� ����% & /��� )���# ��� ) ����� ������� ��������� ����� ���� �� ����� )��� ����� ���� ��������� �������� ��� �� ����# �����)���� �� )��� ����� ����� ��)� ����

���� �� ��� �����# ��� �� ����� ����% 0�� ������� ��������� ������������ �� )��� ������� �� ���������� ��I�1 ">$%0�� ������ �������� ���# ,��� �� � �����# ��

)����� � ���� )�����# �� )������ �� � ����# �������� � ����������% �� �� ��� � �������� � ��������� )� ��� ���� �-��������% 0��� �� � ��� �� ������ � )��� ����� �� ��������� ���� "=$%&��� ����� �-���# ���� � � ������ ���������

��� �� ������������# �� ��������� ,��� �� ��)� ������� �� ���) � ����������% ! ���� ������������� �� ���� ��� ��� ��� ���� � ,������# ��������#���� �������# �� ���� ���� ������% !)����� ������ �� ���������� �� ���������� � ��� ���������� "�$% /����� ���� �� ��� ����������������������� �� ������������# ,��� ���������� ��������#,���� �� � ���� � ������L�� )� ���� �����# �����# �� �������� � "1$%6��� ���� �# )��� �� ����� �� ����� �� ����

����� �� ��������� ����������� '3��% >(# ��� �� �� ���� �������� �� ���� ��������% ��������� �� ��������)����� �� �� �����# �,� )��� ���������� �� ������� �������� '�� � ����( ������������ � ��������������% �� ���� �# ��� ������ �� ����� �� ����� ����� ��� # �����# �� ��� )����# ,���� ����)����'*)�������)���+( �� 6�����@���� ����� � �������� ���� ��% 2� ����� ���������� � ��� ��� )�� ������ ��% 0��� )����,����� )��� ������# ������ �,����� ��� � ���# ,��� ���� ������� )��� �� �� ������ �� ��� )���# �������� ��� �� ����� �� ���������� )��� �������# ������� ,��� ������ �� ��� )��� �������%������� �� �����# ���� ��� ������� � ��� ���������

���� �� ��� )���� �� )� ����# ,��� ��� ���� ,�������� �� ) ������ � ��� ��������� �� ��� )����%

�!����! � �� �

��������������� '?����-�B�� ������( �� ������� ��������� ��������# ����� )� �������� �� ������������J ���� "C$% 6��� ���� �# �� ����) �� �������������# )�� ��� ���� ����������� ����� �� ��� ���������� �� ��� ���� � �� �� ��� )����% &��� ����� ���� ������ ��� ����������� ��� ��������� ��� ������������� � �,����# ���� ������ ,��� �������� �����# ����) � ����� �� ,��� �)���� �� �# ,����)����# �� �� �� �������L���� �� ��� ��� ��������%

� ��" ��!��� � �# $�����%&

0�� ���� �� ��������� �� ����������������� ��?����- �� ������ ��������% ! ���� ������������� ��� ��� )�� ��� ,��� ����� �� ��� �� ������ ����� ����� �� �% 6��� ���� �# �� ����� �� ���������� � ���� ��� ��� ����) ���� ��� �� �� ��� �� ����# �� �� ���� ���� �� ��� ��-�� ������� �� ������� "�# �7$% / ������ � �� ��� ��-�� ���� ��������� �� )��� �����)�� � ,� "��$% &��� ���)����# ��� �)�# �� ��� ��� )���� � ��� � ��� %

���� ���� �� ����������� ���������.��������� ��������/

���� ��� �� ��������� �����������# �������� �������� ��������# � ������L�� )� ��� �� ��������� � ����� ��� �� ������� ��������# ,���� ���� �� �� ��� ��������� ��.� �������� ,����� ��� �)���� )��� "1$%

'�� �� �

5�������� ')��� �� ��( �� ��� � �������� ������ ���� ����������% /�� )��� �� )� �������% 6��� ����� �# ��� � �� ���# �� ����� ����� ,��� ������ ����� �������# ) ������ ,��� ��� �)��� � �� ������������ ��������# �� ���� '3��% =(% 0�� ���� ����� ������ �� )� ����# �� # � �) ���%?��� )��� �� ��� �� ��� ��, �� �� ��� ������

���� �� ����������� �������# ������ ��,�� ��

3%?%9�������� �� %D 2� ������ )��� ���� ��� �4��

���2'� � ���� �� ������)���� ����������� �� � ��%' ?��������� �� ������ �� ������ �� � ��� )��� ����������� ��������� �� � '�E ����� ,���(# ,���� ,� ����� ������������ ���� ������������� �� � '�E �� ��� �� ������(% 2�� � )��� � ���� ��� )���D ����� ��� �� ������� ��������� �

� �

����� �� �������� )� �� ���� ��� )��� ������)�� �� � ���� "��$%

� ����� ��� �

�������� � � ������ �������� ������# ����������� ���� �� ��I���� � ���� �� ��������� ,��� ��������)���� ������ �� ��������� "1$% 6��� ���� �#���������� ���� �������� � �� ��� � )��� �� ��� � ���

��� �� ��)� )���� '3��%�( �� � ��� �� �� �� )����%/� �� ���������# ���������� ���� ���� �� ��� ���, �����

������� �������# )�� � ���� �� ,���� ���� ������� ������� � �����)�� "1$%

� �������� ������

&�������� ���� '9������� ������(# � ������ �������� � ������ �������� ������# �� �����������% /� �������� ���� ����� �� ��������� )��� �������� '�-���� �� ��� ��� )�� �� � ��� �(# ����� ����� �������� � ���� '3��%C(% / ���� ������ �-������ ��� ����������� �� ��� )���� � ����� �� �����,��% 0��� �� �� ������� ����������� ������� "1$%�� �L��� �� �������# � ��� ��� ����� ��

�������# �� )� �������� ,��� ��������� ����"1$% 0�� ���� �� ��������� �� ���� ��������� �� ������� M� ����� �������% &��� ���� ���� ������ ���� ��� ���� )��� ����� '����� ���� ,��� ��� ���� ����� ��(# ��� ��� �� ��� ������ ���)���#)��� ����� �� ��� ����# �������# ���� )��� �����#

3%?%9�������� �� %D 2� ������ )��� ���� ����4�C

� �

� � �

���3'0�� /������ ������� ������������% 6������� �� ��� ' ���� ���� �� )��� ���� �� 4������ � ��% ��� �� ����� ���� �� ���� �������� ����)� )����# ������ �� ����� '������ ������������(�� ����# ,��� �� �� ������������� �� ����- �� ���� .'/% �� ������� ������������# ��� �� ����� ���� ��� ����� ��� ���� � ������ �� ��� ���� # ,��� ������� ������ ����)���� . /% 6������ �� ��� ��) ������� & 11����� � �� � 4������ � ,���% 2� ������� ���� �� ��� ���� �� �� ��� ����) )����� � ������� �� ��� ��� �� ���� '*)��� ,����� )���+E &(# �� ��� ��� ������ ����) ����� ��� '*6�����@���������+( �� ������� ������������ .�/% 2��� �� � �� ��� ��� � �� ,��� �� �4����� � ,���% 5���)���� ����� � ��� � � )���� � ,� '� �� ,���(% 0�� ��������� ,��� �� ����� )��� ������� ,��� ��� )����� ���� ��� ��� �� ����� �� ��� ������% � 2��� �� � �� ������ )�� �� 4������ � ��% :����� �� ����� ��� �� ��� ��� )�� '���� �� ��������� �����������(

� ,� � ���� ������� ���������� ���� � ������� �#� ������� �# �� ����� �# ����� �� �� ��� ������� ��� ����# ����������� ��� �� ��� ����)�# �� �)��� ���%/���� �� ��������� ���� ��������,��� ���

�� ����� �� )��� �����)�� "�1$% 0�� ��������� �� �������� �� ������ ��������% ! ���� �# �� ������ ���������������# )�� ��� ���� ����������� ��� ������� ��� ���������� �� )��� �����)��% ������� �������� ����� ��� ���� �������� �� ��� ��� )����# �������� )��� ������� �� ���� �� ���� )���� ���� � ����)�# ����)�# �� ���# � ,� � �� �� �� )����%

����� ���" �! ��� ��

2�������� ���� �� �� � ������ ��������� ��������� ������ "�4$% 0�� ��� ��������� ���� �� �� ������������ ��� ��� ��������� �� ���� ' N ����(!��# �� N �� ��# �� ����� N ������ "����! (% �������� �� ��������� ����# ��� ������� �� �������� ���� � �����������# ,��� ����� ������ �� ������� ����) ���� �� ����������� ����� ��� �����%0�� ����� �������� �������� � ��� ���� �� � ���� �����% 0�� ���� ������� � ���� ������ � �,�����# ���������# �� � *����� ���+ �� ��� ������ �� ������ ����� �� �� ��� � ���� "�>$%

���� ���� �� ����"�"������� ���������

���� ��� �� ������)���� ����������� � �������L�� )� ����I�� �)��� )��,��� ������� )��� �������� �� ������� )��� �������� � ��� ������������� �� ������)���� ����������� "1$%

���)� � �����! �� �! ��� ��

��������� ������� ���� �� '!�����5��� ���������(# � ������ �������� �������� ������#�������� )� ���# ,������ �� ��� ���# � ������ �-�

3%?%9�������� �� %D 2� ������ )��� ���� ��� �4��

� �

���4� 5�������� �� ��� � �� ,��� �� ������� � ��% 2� ����� ������ � ���� ����� �� ��������� �����������# ��� �� �� �� ���������� �� ������� �������� '���� )���(% 6������ ����� � �� ,��� ���,� ����� �� ����� ����� ,����� ��� ���� ���)���# ,��� ����� ����� ��� ��<�������# ) ������ ,��� ��� ��� �)��� � �� ��� ��������� ��������

���5� &��������� ���� �� 14����� � ��% !��������� M���� ��� ��� ��� ���,� �� ��� � ���� �� �� �����# ��� �� ���������� �� �� ������� ��������# �� ��� ��-�� ����# ��� ���)�� ��# �� ����� )���

���6� &�������� ���� �� 1C����� � ��% 6������ �� ������� ���% 0���� ����� ��� �������� '������ �� ���������������( � ��� ������������ �� ��� ��-�� ����% '!�������� �% ������# 2�% 3�������L���������# A� ���# �� ����(

� �

���7'� � 5��� ��� ������ �� 1=����� � ,���% ' 2����� � �� ��� �������� �� ��� ���� ����% 3������ ���������� ����� ����- �� ��� ������� ������ �� ��� ���� '���� �� �������)���� �����������(% 0�� ���������� �� ��� ����- �� ��� �� �������� �� ������� )��� ���������% 0�� �-��� ������ �� ���)��� �� ��� % 0�� ���� � �� �� ��,��% ���� ����������� ���,� ��� �������� �����)����� �� ��� ������� ����- ����)��# ��)� �# ����# � ��# ���# �� �����

��������# �� ��� �����)���� "1$% 6��� ���� �# �������� ���������� �� )��� ��� ������� �� ������� ���� ���� ��� ��� � �� � ��� �������� �� ��� )����"1$# ������ �������� ���� ������ �� )��� ������)�� "�=# ��# �C$% 0�� �����)����� ��� ��� ���)���� �� �,� ��# ��� ��I���� �# ���� ��)� �� ��������� �� )� �� % 0�� ���� � �� � �� )� ���,�� '3��%�(%�� �������� ��� �� ��I�����# ��� ��)�# ����# ��)�

� # ������# � �# �� ���� � �������% &������ � �# ��� � �� �� ��� ��� � ���� ���% 0��� �� ��� ��� ���������� �� ��� ���� �� �������� �������#,��� ����� �� ��� �-� � ������� "�C$% 0�� �������� )� ����� �� ������� ��������� � �����)��� ����� ������ �� ������)���� ������� �� ���� ����# ,���� �� �������) � �� ��� ������� �� ��� ����-�� ��� )����# ��� � �� �� ��� ��� # ��� ����) ��� ��� )����# �� ��� ���������� �� ��� � ��� �"1$% / ����I�� �)��� )��,��� ������� )��� �������� �� ������� )��� �������� �� ��� � �� ����������� �� ��� ����-%

3%?%9�������� �� %D 2� ������ )��� ���� ����417

�� �� ��

�� �

���*8'0&� 9� ������O� ������% 9� ������O� ������ �� ����������� �� *;���������� ����� �� ���� ���%+ 0,� ��������� ����������� 9� ������ ������ ��� ���� ����� �� ������� ����������� � �& ��� ����� ���� ������ �� ��� ����) �,���� �������� � �� ���# �� � �� ������� �-����������� ��� ��)� )����% ' !��������� M�� �� ��� ���� ��� �� >������ � ��% 5������ ���������� �� ��� ������� ��������� ��� ���� ��)� )���� �� ��� ���# ,��� �) ������� �� ������� � �� # �� �����)��� �� ���� ���% ! ���� �������� =>����� � ��� � 9� ������ ������ ,��� ������������% & ��������� �������� �� ��� ����) � �� 9� ������ ������� ��#�� �� ��� ��)<��� ���)���% � 2��� �� � �� ��� ��������) �� >������ � �� ���,� ������� �-��������� �� ���� � ����- �� ��� ���� ����� )���

���**� 2� ���������% ' 6������ �� ��� ��� ��� �� ������� � ��% ?��� ��� ������� �� ��� ��)� )���� �� ��� ����# ,�������, ������� �� ������� �����������% ! ���� ������ ����� ���� �� �>����� � �� ,��� �� ��������� ���,� ���)����� ������� � �� ��� ������ �� ���� ������ �� ��� ��� ���%'3�� "��$(

6� �����# �� ,���� �� ����� �� �� ����� � ������ )�� ',���� �� ���� �� ��������� �����������(#��� )��� �����)�� )� ������ �� % "��$% /������������� �����# ,��� ����) �� ����� �������� �� ���������� �� �� ��� ����) )��� �� ����# �� )����� �� ��� ���� ����� ���� "�C$%

*������! "%����� �����! �� ���� � �������) �� � �

6��� ���� �# ���� ������ ��������� ������ �� ������� �� !�����5��� ��� ������# )�� ��� � ����� ���������� �-���% 6�))��� ������ ��� � ���� �����)���# ,���� !�����5��� ���O� ������ )������� ��� �����% 0�� ��������� �������� �� 6�))��������� � �� �� �� ��� �����)����� �� ��� �� ������� ����� ����� ��� �� � �������� � �� ����������� � )� �� % ����� !�����5��� ����� ����� ��� ��� )���� �� ���� )���� ����� )� �������)���� ����������� '�%�%# ��� ��� (# 6�))��������� ���� ��� �� � ��� ��� )���� "�7$%

*!��� �� � ��������� )����� ���

0�� ������ ��� ���� ����� �� ����������� ������ �� ���� ��� '������� �����������( �� ���� ��L�� �������� ������� �� ����� � �������� ����� ��������)���� �����������% 3�� ����� � �����)���� ��� )��� �� ��� ���� �� ��������� �� ��� ���� �������% 9� ������ ������ '3��% �7( �� 0���,� �;���� ������ '�� ���������( � ������ ���������� ������� ��� ��� ����� � )��� ����� ����������� �� "��# ��$% 2������ � �� ��� ������ ������ ������ �� �� ���� �� � ��I���� ������ ���� ��������� '3��%��(# ,���� � ��� ���� �� 9� ������� ������% ��������� ��� ���� �������# ������ � �� ��� ��� ����# �� ������%0�� ������ �������� ���� �� ������� �����

�������# ���� ������# �� ��� ������ ���� ��� ��� ���� �������% ?���) � �� ������ ������� )��� �������# )�� ��� �� � ���� �� ���������%

�����! �� �! ��� �� ���� ��"��

0�� ���� �� ��������� �� ������� ���� �� ,������� '���� ����� ����( �� ������ ���������%! ���� ������������ � ���� �� ������� ���� ��� 5��� ����!���� ����# )�� ���� ,��� � ,������� �� ������ � �� ���� �����% 6��� ���� �#������� ����� �� ����� �-������� �� ��� ���������� �� ��� ��)� )���� �� ����% ?��� ��� ������ �� ��� ��� )���� �� ��� � �� � 5 ������ � ��� ��� ��������� �� ��� ����% 0��� �� ��� � �� �� ����� �� ������ )���� "�1# �4$%

��%������(� �% �! ��� ��

?��� ��� �����������# ������ ����)� ������,��# � ���� ,�������# �� ������)� ���� ����� ��� )���� ��� )��� �����)�� �� ��� ��������������� ���� ��# � ������ �������� ������ ,�����) � �-���������% &��� ���� ���� ������ �������� �� ��� �� ���� )��� �����# ������� �# ����������� � "�7$%

+���������(� �% �! ��� ��

0����������������� ���� �� �� ����� ��� �� �������)� �����������# ���������� � �������� ,������� �������% &��� � ���� ������ �� ���� ������� �������� ������ ��� ��� �� ������� �� ��#��� �� � �� � �� ��� ��������� )� ��� ������ ������ �� ��� "�7$%

,��!(��##! !����"

0�� ��� ���� � �� �� J�����!���� ������� ���������� ����� ���������� �� ��� ����- ,��� ���,��� �� ��� ���� � ����� �� ��)� )���� �� �� �� ������������� �� ��� � �� ���� ��� ��� ������ ���� �� ���� �) ��% 0�� ��������� �� ������� �������� � ������ ���������% ! ���� ������������� �� ���������� ���� ����� ,��� �� ���)��� ��# ����# �������� ��# �� ��������)��� ����� "�7$%

�9�� �� ������ ���� ����

�� ��-�� �� ������ ���� ���# )��� �� ����� ����� �����I����� �� �����)���� �� )��� ���������� �� ������)���� �����������% �� ����������� �����# �������� ���� �� '�� �O� ������(# �������������� ���� �� �� ������������ ����� ��# ��������� ����������� �����)���� ����������# ,���� �� �� ���������� '3��%��(# ������������ ���� ��# B��L�?<�,��� ������������,����# �� ��������� ������� ���� �� ,������ )�� ���� ������# ������)���� ������������������ � ��� �)�����% 6��� ���� �# ���� �� ��� ����� )� ��� ����� �� �� ����� �� �������� ��������� �� ����� ��������� � ������)���� ������������%���������� ����� ����) �� ������������# )�� �����

� � � �������� �# ����� �� �� ��� �� ��� �� ���� ����� ������ �� ��� ,������ �������� �������� �� ��)� )���� � ������%�� �O� ������ �� ������L�� )� )������� �� ���

��������� �� ��� ��� )����# �������) � �� ��� ���� �� 5 ������ ��������# �-������ �� ��� ���� ���� �� ��� � ��� ��# ��)�� �� ����� )����# �� ������ ����� �� ��� ��� )��% ������� ����� ����� ��������� �� ��������� )��� �������# ��� � �� ��)� �� ����� � ,� ' ���� �� ������)���� )��� ���

3%?%9�������� �� %D 2� ������ )��� ���� ��� �41�

�����( ,��� ��� � ���� ���� ��� ������� ���������%!����������� ���� �� ����) �� �� � ����

���# )�� �� ������L�� )� ��� ����� ���� ������� �� ��� � �� �� ��� ��� )��# �� ��� ��������� ���� ��� ��� ��� ���������� �������'���� �� ������)���� �����������( �� ��� )������� ��� ��� �������� �������% ?��� ������������ �� ��� ��� # ,��� ��� ���� ��� ���� �������#�� �� ����� �� ��� ����� �� �)� � �����)�� �,� % 0�� �� ��� �� )� � ������ )�� �� ��� � ����� ����� "1$%3������������ ���� �� �� ��� ���� �� ��

����������� ���� ��# )�� ���������� �� �� ������� ��� ���� )����# ,��� �������� ����)�� �����

�� )����� �� �������L���� �� ��� ���� �������# �� ���������� ��� ���� ����� �� ���� ������ "�>$%B��L�?<�,��� ����������� �,���� �� ��-��

�� ������ )��� ���� ��# �������� ��������� � ����� ����� �� ������)���� �����������# ,��� ���������� �� ����� �� ���������� �� ��� ��� # ��� # �� ���)� )����% 0�� �������� �� ��� ��� )���� � ��������� �� �� ���� ������� � ���������% 0�� � ��� ���� �)� � )������% 0�� ����)� �� ���� � �� ������ � ,� ' N ���� �� ��������� �����������(% 0������ �� ��������� �� ���� ��� � ������ �� �������% ! ���� ������ ��� ��� ���� �������# ��� �������� ��� ,��� ������� �# ���� ���� ����� ��# �����-������ <�����# ���� ����# �� ������������� "�=$% �� ������ �� ������������ ������������� ���� ��# ��� ���������� ���� ��� ��� )� ������� �� ���� ������# ���� ���� ��� ����� )� �� ����������� �� ��� ����� "�=$%&��� ����������� � ���� ������ �� ���� � ����

�� ������� � �����L�� �� 0) � �%/ ����� �������# �-���� �� �� ����������# � ���

������# )�� ��� ������ ��������� �� ��������� ���� �)����% ?� ���������� �� �,� �� ������ ������)�����# �� �� ������� ��� �� ������ ������� �������� �������� ������� ���� ������ ������� ������ ��� ����� L���� "1$% ������� ��� ����� ����� ,��� *� �,���+ ����������� �� ��� ����-# �����) ��� ,- ������� ��,� ��� ���� �� ��� �# ���������� ,��� �-�������� ���� ������ '*�������� ����������+ ����( � ,� � � *������� ���+ ����� ���)��� �����)��% @���� ��������� �� �������� ����� � ��� �������� ����� �� ���� ���� ������#������L�� )� ����� �� ��)�������� ��)����# ���������� � "��$% 0��� �-�������� ���� ������# ��� �� ������� �����)�����# � ,� � ��� ����� �� ��� ������ �� �� ��� ����� ������� ��� ���������� �� � �I���������� �� ��� ���� ������ �����%0�� ������ �� ���� �� ��� )��� '����������(# ���

��) '������ ��(# � �� ��� � )���� '�� ��������(% 0�� �,� ��)� � ��� ������� ��� ��� ���� ��)�% &��

3%?%9�������� �� %D 2� ������ )��� ���� ����41�

� �

���*-'� � ?� ����������%' � �� �� � �� ��� ��� �� ������� � ,���% ���� ���������� '����) ������ ��,- �������( �� ��� � � ����- '���� �� �������)���� �����������( �� ��� ����� ����� #)�� �� ���� ���� ���� ������ �� ��� ���� ���� ��� �� ���� ����� '���� �� ��������� ������������(% 6������ �� ��� ���� ��)� �� =������ ���% !���� ���������� �� ���� � ��� �� ����- ����� ��������# �-������� ���� ��� ��-�� ���������

���*1� &�� � ������� '���� �( �� ������� � ��% �� ��������� � �������# ��� ���� ������ �� �� ����������# ����������� ����# �� ��������� ���� � ���)����% 6�������� ��� ���� ��-�� ��)� ���,� �� ��� � �������� ���� �� �� ������ '���������� ����(# �������� �������� '��������� ����(#�� ����� ���������� '����) ��� �� ����������(

����� �# ��� ����# �����# ��� # �� ��� )���� ����� ��� "1$%&�� � ��������# ���� � ���,� � ��-�� �� ��

����� )��� ���������� "�C$# � �������� �� ,���� ������� �� �,� � ��� �� ������ ���� ��� � ���)����"1$% 2�- ����� �� ���)������� � �����)�� '0) � 1(#)�� ���� �# ,���� �� ���)������ �� �� ����������# ����������� ����# �� ��������� ����# �� ���� ��I����'3��% �1(% 0���� ��� � �������� ������� ��� ��� �� ������ )��� ���� ��� � �������� ��������# �� ������� �� )� ���� ������ ���� �� ��� ������������� ��������� �� ��� �������� �� ������ )��� ���� ����% 0�� ������� ������ �� �� ��� �������� �� ��� �L� ��� �������) � ���� ������� �� ����� ��������� ����� � �, )���� ����������� �� ����� ������� �������� �� ��� �����%

&��� ����

������� ��� ��� ������ �� �� ��� �������� �� ����� ��� �������) � ���� ������� �� �� ������ )������� ���# ��� ��� ����� ��� � �� ����� � � ����� � ���� �������� �� ����� � ��������%������ �� �L���� �� �� ����� �� ���� ����� �� ���

������� � ������)���� ����������� ����� �������������� �� ���� ��������# ������# �� ���� ������������ � ���� ������ � ������%

:���������

�% B���� 62 '���C( ��������� ������ ��� �� � ����������� �� ��� ��������������� ��� '����(% ����� 6��� �CD�1�8�44

�% ��������� ������ ���� �� !����������� ������ ������ '���C( ��������� ������ ��� �� � ���������� ����� ��������������� ��� '����(% /� @ ?�� ����� ��D1�=81C�

1% ������� / '����( 2� ������ )��� ���� ���D ��������������% 2�� �� 6��� �7D >=�8>C1

4% 2���� 6� '���>( ;����������� �� )���% ��D �� ��� �B '��(��O� �����% !����� B����������# B�����# �� 4��84�C

>% ;���� !# 2� �� ;# 5 )���� J �� % '���C( ;��� ������� �������� ������������ ��� �� ��I�1# �������� ��������)� �������� ������ �� ��� ����� ������� ����� '��( ��������% ;�� ?� ����� �D �47�8�4�7%

=% 9� ;� �# �� �� �� @# �� @ �� % '����( B�� �L���� �� ���� �� ������ ������� ������������ '/ )���2��F�)��������( �� ��������� ����% /� @ ;�� ����� =�D 1=181=�

�% 2 � �2# ;�,����5����� �# ����� ?�# P� P2# 0���� 65'��C1( !)���� ������ �� ���������� ���������� � ��� ����� ������ �� ��� ������ �������� ������� �� ������������� ,��� �� ��)� ������� �� ���) � ���������%��� � /�� 2�� :2/ �D ��>�8��>=

C% �� ) ��# 2�� ��# !���� ;/# ������� 6@ '���=( ����������������# ������ ������ ����� )� �������� J ����������%2������ ��1D ��1=8��1C

�% ?����- � '��C7( BO ���Q������������D ��� ����� � ��������� ���������� �� ���������� �������� �������I��%/�� 3 ����� 1�D �>18�>�

�7% B���� 62 '���=( 2�� �� ���� ���% ��D 0�)� ;# B����62 '���( 6��� ��� �� ��������# ���)� �� �������# ����� �� ���� ���% ?��)��P� ����# 2�% B����

��% ?����- � '���>( &��Q����������� ����% ��D ?����- �'��( B�� � ���� �������� �� O�����% 3 �����# ���

��% ����� @/J# ; 3?# �� �)�� 6�# J���� 5� '����( ��������� )��� ��� �� )��� �� ��% @ ���� @���� 2�� "/�$ =�D�418�4>

�1% ����� 6?# !,��� ?�O/# ?��� ;�# ?����� '��C7( &��������� ���� ,��� ��� �� �����D ���� � ��) � �-�������� ,����� ��� � ��� ����� � ��� � �� �� �,� ����� ����%! �� ����� �CD 4=�84�4

�4% B���� 62# 2���� ;# 2���� @ '��C�( 2�������� ���� ���D ��� ����8���� ���� ��� ����% ����� 6��� ��D4��84�4

�>% B��� B& @# �� � 6J# 2���� !� @ '����( 2�������� ����� ��D ��������� ����� )��� �� ���� ��, �� ��- ������� ���) ����� ����% ����� 6��� ��D 47�84�4

�=% �� ;�# ;��� M# ?����<� �# B�)�� �# 9� !���������? '����( !�����5��� ��� ������D �� �� ��������� ,��� �������� ���� ������% 5� 6��� �D �>�8�=�

��% ;����� @!# ?��� B# B���� � '����( B����� �� ��� ������%!�����5��� ��� ������% / ��� ����% 5� 6��� �D��1�8��11

�C% J���� @J# J ������ :# ��� P '��C�( ��������� �������� '!�����5��� ���(D �������� �� �,��� �� !0��������% 6��� ��� �=4D ���8�C�

��% ������ 5��# 2�,���� ;# ������)�� ?# !���� @'��4C( ��������� ������� ���� ��% 6��� ��� >�D ��8��

�7% 2���� BB# ;�,� J!# P� B# �� � 6;# ?� @?# !������9�# 5���� @@ '���=( 6�))��� ������ '�� ��� � ������� �� �����(D ������ �� ��������� ��������% /� @ 6�������� �=�D =C�8=�4

��% 9� ;� �# � ���� �# 9� ;� 5 �� % '���C( 9� ������������ '����������� ����� �� ���� ���( ��� �� ���������� ��I��8I��% /� @ ;�� ����� =�D 1��81��

��% � ���� �# 9� ��� 5��� @# ����/ ��� /3 �� % '����( B��� �L���� �� ��� ���� �� �� ��������� �������� � �� �����,��� 9� ������ ������% /� @ ;�� ����� =4D �==�8�==�

�1% �R�R� 3# ����� /# / �� ! '���1( ���� �������������� ���� ��D ��, ������% 5� @ ����� �>�D ��C8���

�4% ���� 2�# ?����<�� /J# ?����<�� �# ����� /J '��CC(������� ���� �� �������� ,��� ����% @ ����� ��1D4�8>�

�>% J�L �,��� J# �������� � '���>( 2�� �� ���� �� ��������%��D J�L �,��� J# �������� � '���( ���� ����- �� ��� �� ����� ���% 2�����# �� �� ;���� )�� �, P��

�=% �� �� 6@#���� �� !� '��C1( B��L�?<�,��� �������% 6���� ��� �4�D ���8�1�

��% 3��������� @ '����( ?� ����������D ������ �� �1 ���� ')�����(% 5� 6��� � '2��� �(D2���

�C% � �� �3 '��=4(?�-�� �� ������ )��� ����������% 0,� ��������% @ ���� @���� 2�� '�( 4=D >4=8>>�

3%?%9�������� �� %D 2� ������ )��� ���� ��� �411

%�� � 1� &�� � �������� '���-������� �� �,� � ��� �� ������� )��� ���� ��(% '?������� ��� "1$(

0��� �D ?� ���������� ,��� ���������� ���� �� �������������

0��� ��D &�������� ���� ,��� ��� �� �����0��� ���D &�������� ���� ,��� ���������� ���� �� ���

�� �����0��� �9D &�������� ���� ,��� ���� �L�� ����� �������

�����0��� 9D &�������� ���� ,��� ������������0��� 9�D &��������� ���� ,��� ��������� ������� ���� ��


Recommended