SECOND PRIMARY CANCER AND SECOND PRIMARY CANCER AND FAMILIAL CANCER SYNDROMEFAMILIAL CANCER SYNDROME

Rome 27th January 2012Rome 27th January 2012

II Session: FAMILIAL CANCER SYNDROMES

Diagnosis and management of familial colorectal cancer

V. StiglianoIstituto Nazionale Tumori Regina Elena

Roma

SOGGETTI A RISCHIO per CRC EREDITARIO

AMBULATORIO DEDICATOGESTIONE MULTIDISCIPLINARE

AMBULATORIO DEDICATO

TE

V StiglianoV StiglianoL Sanchez MeteL Sanchez Mete

MMG

ONCOLOGO

CHIRURGO

ENDOSCOPISTA

LABORATORIO DIAGNOSTICA MOLECOLARE

A MartayanA Martayan

ANATOMIAPATOLOGICA

M Diodoro, B CasiniM Diodoro, B Casini

PSICONCOLOGIA

A CarusoA Caruso

STEP 1• Colloquio con soggetti a rischio e eventuali familiari • Consenso informato• Albero genealogico (almeno 3 generazioni)• Valutazione del rischio (criteri clinici e modelli predittivi)• Proposta screening molecolare tissutale / test genetico ove indicato

AMBULATORIO DEDICATOCONSULENZA GENETICA

STEP 2• Consegna referti test genetico e relazione conclusiva• Programma di follow-up nei soggetti affetti• Proposta di screening nei familiari di I grado

TEST GENETICO E COUNSELLING

Comprensione della patologia e della necessità di programmi di sorveglianza adeguati Maggiore aderenza ai programmi di sorveglianzaEvitare una sorveglianza “ECCESSIVA” o “INUTILE”

Coinvolgimento del paziente nelle opzioni di profilassi chirurgica e non

L’indagine genetica:

Stesura del referto

Sindrome di Lynch

Relazione clinica

S. LYNCHCriteri di Amsterdam II

• Almeno tre casi di cancro che rientrano nello spettro della S di Lynch (cancro del colon, cancro dell’endometrio, tenue, uretere o pelvi), di questi uno deve essere parente di I°grado degli altri due

• Almeno due generazioni affette

• Almeno un caso con età <50 anni

1999

S. LYNCH Linee Guida di Bethesda revisionate

• Soggetto affetto da CRC di età < 50 anni• Presenza di CRC o altri tumori correlati alla sindrome

sincroni o metacroni, indipendentemente dall’età• CRC con fenotipo MSI-H diagnosticato in soggetto con

età <50 anni• Paziente con CRC ed un parente di I grado con tumori

associati alla LS, con uno dei cancri in età <50 anni• Paziente con CRC con due o più parenti di I grado con

tumori associati alla LS, indipendentemente dall’età

2004

S. LYNCHId 147

MSH 2 eterozigosiMSH 2 eterozigosiex 15; c.2536C>T;ex 15; c.2536C>T;p.Gln846Xp.Gln846X

?

Cugini I grado

1917K fegato 70 aa

192060 aa K colon

193940 aa K ceco48 aa k colon sx49 aa Ca uretere60 aa k pancreas

abs

196839 aa adenoma ceco51 aa k stomaco55 aa k endometrio

1979 19821971In corsogenetica

1979 1983

194246aa3 K colon sx sincroni50 aa k colon dx55 aa k stomaco67 aa adc papilla

197533 aa K ovaio e k colon trasverso

RSCS neg, in corso genetica

S. MUIR TORREId 105

2004

MSH 2 eterozigosiMSH 2 eterozigosiex 1-2; c.1-?_366+?del;ex 1-2; c.1-?_366+?del;p.Met1_Lys122delp.Met1_Lys122del

?39 aa K colon

50 aa k pancreas

?

39 aa k colon

195944 aa k colon dx

195734 aa K colon trasv49 aa ca sebaceo

?

45aa k endometrio46 aa adenoma retto

K polmone

1960

?

45 aa k cecoCa sebaceo?

196735 aa k ileo

1969Abs in FU

1961 1965

1981 1987Abs in FU

1990 1995Abs in FU

1998 2004 1997

In attesa prelievo a 18 aa

S.LYNCH: FLOW CHARTCRC <45aa

Amsterdam II posBethesda rev pos

MSI IHC alterata

MSI IHC nv (es mucinoso)

o normale

MSS +Immunoistochimica

normale

Analisi mutazionale

MMR

Esclusione altre forme ereditarie

(es MAP)

CRCXCRCXMutazione identificataMutazione

non identificata

??S LynchS Lynch

TUMORI EXTRACOLICI nella S. di LYNCHRischio Lifetime

Lancet Oncol 2009; 10: 400–08

TUMORI EXTRACOLICI nella S. di LYNCHRischio Lifetime

CANCRO RISCHIOPOPOLAZIONEGENERALE

S. LYNCH

RISCHIO ETA’ MEDIA DIAGNOSI

COLON 5,9% 80% 44 anni

ENDOMETRIO 2,7% 20-60% 46 anni

STOMACO <1% 11-19% 56 anni

OVAIO 1,6% 9-12% 42,5 anni

FEGATO VIE BILIARI

<1% 2-7% Non riportato

VIE URINARIE <1% 4-5% 55 anni

PICCOLO INTESTINO <1% 1-4% 49 anni

CERVELLO <1% 1-3% 50 anni

da Kohlmann W, Gruber SB. HNPCC. In GeneReviews. www.genetests.org

Raccomandata:• Tumore dell’endometrio e

dell’ovaio

Da considerare:• Tumori delle vie urinarie• Tumore dello stomaco • Tumori del piccolo intestino• Tumori della cute (S. Muir

Torre)• Tumori biliopancreatici (non

possibili raccomandazioni)

S. LYNCH : TUMORI EXTRACOLICI Sorveglianza organi bersaglio

NCCN 2011

S. DI LYNCH: Gestione clinica

ORGANO ESAME Età partenza Intervallo

COLON Coloscopia 20-25aa 1-2 aa

ENDOMETRIO E OVAIO

V.ginecologica

Eco transvaginale, CA-125, endocyte

30-35aa 1-2aa

STOMACOPICCOLO INTESTINO

Gastroscopia

Enteroscopia per studio digiuno

VCE in valutazione

30-35aa 2-3aa

VIE URINARIE Ecografia

Citologia urinaria

30-35aa 1-2aa

PANCREAS

VIE BILIARI

Ecoendoscopia in valutazione

RMN o TC? ?

NCCN 2011

Guillen-Ponce, Familial Cancer, 2010

Adenomi sebacei

Pohl, Gut Mar 2011

colonscopia standard cromoendoscopia

Familial Adenomatous Polyposis (FAPFamilial Adenomatous Polyposis (FAP)

• Profuse adenomatous polyposis ( at least 100 adenomas) at young age (I- II decade)• If colon not removed, CRC at young age (III-IV decade)

• Extracolonic Tumors: Upper GI polyps (duodenal adenomas and carcinoma) Desmoid tumors (extra- and intra-abdominal, abdominal wall) Brain tumors (medulloblastoma) Thyroid tumors (papillary type)• Extracolonic manifestations: CHRPE, osteomas, epidermoid cysts, teeth abnormalities

• Autosomal dominant, monogenic, gene identified 1991• High penetrance (close to 100%)• 15-30% de novo (no evident FH)

FAP-AFAP : Fenotipo Classico o Attenuato

Poliposi Adenomatosa Familiare Attenuata- Poliposi Adenomatosa Familiare Attenuata- AFAPAFAP

AFAPAFAP FAPFAP

N°adenomiN°adenomi <100<100 >100>100

Sede colonSede colon Prev dxPrev dx Prev sxPrev sx

Età insorgenza AdenomiEtà insorgenza Adenomi 35-45aa35-45aa 17 aa17 aa

Età insorgenza CCREtà insorgenza CCR 55aa55aa 40 aa40 aa

Rischio lifetime CCRRischio lifetime CCR Sconosciuto (alto?)Sconosciuto (alto?) 100%100%

Adenomi gastroduodenaliAdenomi gastroduodenali >50%>50% 52-84%52-84%

DesmoidiDesmoidi rarirari 4-13%4-13%

Altre extraint.Altre extraint. Rare?Rare? Freq.Freq.

Frequenza stimata fino al 15% dei casi di FAPFrequenza stimata fino al 15% dei casi di FAP

Knudsen Fam Cancer 2003, NEMJ 2003, Knudsen Fam Cancer 2003, NEMJ 2003, Nilbert BMC Med Genet 2008, Nielsen Gastroenterology 2009Nilbert BMC Med Genet 2008, Nielsen Gastroenterology 2009

Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP)

Poliposi Adenomatosa Familiare (FAPPoliposi Adenomatosa Familiare (FAP)Fenotipo classico

Poliposi Adenomatosa Familiare (FAPPoliposi Adenomatosa Familiare (FAP)Fenotipo classico

I

II

III

19541952

1983 1985

1958

ADC COLON SU POLIPOSI

1991 19941983

1919

ADC RETTO SU POLIPOSI

1914

POLIPOSI POLIPOSI

ALBERO GENEALOGICO Famiglia FAP

MAP Id 78 dall’ADC retto alla diagnosi

Cugini I grado

1937abs

1936abs

1968

K retto + 20 adenomi

197320-25 adenomi

Ca tiroide 50aa

abs

1992 19972010

MUTYH omozigosi:MUTYH omozigosi:ex 12;c.1147delC; ex 12;c.1147delC; p.Ala385ProfsX23p.Ala385ProfsX23

TUMORI EXTRACOLICI nella FAPOrgani Bersaglio

AFAP/MAP

?

da Sleisenger & Fordtran’s

Neoformazione della papilla in FAP

Paziente Paziente HP n°1HP n°1

Paziente Paziente FAP n° 5FAP n° 5

VCEVCE

EnteroscopiaEnteroscopiaVCEVCE

VCE - ENTEROSCOPIAVCE - ENTEROSCOPIA

??

FAP: Gestione clinica

ORGANO ESAME Età di partenza Intervallo

StomacoDuodeno

Gastroscopia- duodenoscopia

20 anni o dalla colectomia

ogni 1-3 anni

Retto rettoscopia dalla colectomia ogni 6-12 mesi

Addome RMN 1-3 anni dalla colectomia

ogni 3-5 anni(in base ai

sintomi)

Tiroide ecografia tiroide dalla colectomia ogni 12 mesi

NCCN 2011

Surg Clin N Am 2008Surg Clin N Am 2008

S. PEUTZ JEGHERS e S. Poliposi Giovanile S. PEUTZ JEGHERS e S. Poliposi Giovanile RISCHIO DI CANCERIZZAZIONERISCHIO DI CANCERIZZAZIONE

POLIPOSI IPERPLASTICA (HPS)POLIPOSI IPERPLASTICA (HPS)CARATTERISTICHE CLINICHECARATTERISTICHE CLINICHE

• Età alla diagnosi variabile (11-73 anni)Età alla diagnosi variabile (11-73 anni)

• Multipli polipi iperplastici (20-30) oppure >5 polipi in sede prox al Multipli polipi iperplastici (20-30) oppure >5 polipi in sede prox al sigma di cui 2 > 1cm oppure >1 polipo iperplastico e almeno 1 sigma di cui 2 > 1cm oppure >1 polipo iperplastico e almeno 1 familiare con HPS.familiare con HPS.

• Possono coesistere adenomi serrati (26%), polipi misti Possono coesistere adenomi serrati (26%), polipi misti adenomatosi /iperplasticiadenomatosi /iperplastici

• Associato rischio di sviluppare cancro colorettale (CRC, 26-50%): Associato rischio di sviluppare cancro colorettale (CRC, 26-50%): ipotizzata sequenza adenoma serrato-carcinomaipotizzata sequenza adenoma serrato-carcinoma

• Familiarità di I grado per CRC dal 14 al 50% delle casisticheFamiliarità di I grado per CRC dal 14 al 50% delle casistiche

• Recentemente indagato il ruolo di MBD4 e MUTYHRecentemente indagato il ruolo di MBD4 e MUTYH

Dis Colon Rectum. 2011Dis Colon Rectum. 2011 NCCN 2011NCCN 2011

POLIPI IPERPLASTICI AD “ALTO RISCHIO”:multipli ( n° >20), diametro > 10 mm, localizzazione colon destro, storia familiare di CRC

TRATTAMENTO E FOLLOW UPTRATTAMENTO E FOLLOW UP

SOGGETTO AFFETTOSOGGETTO AFFETTOBonifica dei polipi > 5 mm; poi colonscopia ogni 1-3 anni in Bonifica dei polipi > 5 mm; poi colonscopia ogni 1-3 anni in relazione a numero sede e istologia dei polipi relazione a numero sede e istologia dei polipi

Opzione chirurgica: valutare se la bonifica endoscopica non è Opzione chirurgica: valutare se la bonifica endoscopica non è praticabile e/o se c’è displasia di alto gradopraticabile e/o se c’è displasia di alto grado

FAMILIARIFAMILIARIAree critiche: rischio CRC; sorveglianza (età: 40 aa o 10 aa Aree critiche: rischio CRC; sorveglianza (età: 40 aa o 10 aa prima dell’affetto più giovane? Intervallo: 5 anni se neg?)prima dell’affetto più giovane? Intervallo: 5 anni se neg?)

Dis Colon Rectum. 2011Dis Colon Rectum. 2011 NCCN 2011NCCN 2011

• Identificazione del grado di rischio

• Accesso alla struttura di riferimento qualificata per tale patologia

• Gestione multidisciplinare dei pazienti con possibilità di diagnosi molecolare

CONCLUSIONI