SERIE 231 A T T G GC A A TGCC A TT G GC AA T GCC A TT G GC AAT GCC A TGA AC TG AC T T A T T G GC A A...

SERIE 2 1

AT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

A TGA

AC

TG

AC

TT

AT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

ACA A ATG CC AC

TT

A ATG CC A TGC

A TGAAT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A TG CC

AT TG GC TG AT TG GC AT TG GC

AC

AT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

ATG GC

A TG CC

A TGAAT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A TG CC


AC

ACA A ATG CC AC

TT

A ATG CC A TGC

AT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

TG

AC

AT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CCG

A TGAT AT TG GC TG AT TG GC ATG C

A ACTG CA ACCTTA ACG T C

1. recognition

2. incision

3. excision

A AC

4. repolymerization

SERIE 2 2

A TGAT AT TG GC TG AT TG GC ATG C TG

AC

AT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

A TGA

AC

TG

AC

TT

AT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

ACA A ATG CC AC

TT

A ATG CC A TGC

A TGAAT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A TG CC


AC

AT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

ATG GC

A TG CC

A TGAAT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A TG CC


AC

ACA A ATG CC AC

TT

A ATG CC A TGC

AT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

TG

AC

AT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CCTG

A TGAT AT TG GC TG AT TG GC ATG C

A ACTG CA ACCTTA ACG T CA AC

1. recognition

2. incision

3. excision

4. repolymerization

5. ligation

AT TG GC

A ATG CC

ATG GC

A TG CC GA ACTG CA ACCTTA ACG T CA AC T

SERIE 2 3

types of DNA damage induced by physical and chemical agents

abasic sitesingle-strand break

double-strand break

interstrand crosslinkdimer orintrastrand crosslink

DNA-protein crosslink

adduct

UVX-rays chemicals

A G G A

T C C T

base-pairing

mismatch

Replicative stress

SERIE 2 4

X-rays-induced DNA damage

Repaired by

end-joining or homologous recombination

X-rays causes breaks in the DNA backbone and base deletions

AT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

G GCA

TA

AT TG GC

A ATG CC

TA

GC C

AT TG GC

A ATG CC

Double strand break (DSB)

SERIE 2 5

DSB repair by end-joiningAT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

G GCA

TA

AT TG GC

A ATG CC

TA

GC C

AT TG GC

A ATG CC

1. Cleaning ends

SERIE 2 6


A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

G GCA

TA

AT TG GC

A ATG CC

TA

GC C

AT TG GC

A ATG CC

1. Cleaning ends

2. Base removal

SERIE 2 7


A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

G GC

TA

AT TG GC

A ATG CC

TA

GC C

AT TG GC

A ATG CC

1. Cleaning ends

2. Base removal

3. End-end joining

SERIE 2 8

DSB repair by end-joining

1. Cleaning ends

2. Base removal

3. End-end joining

AT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

GC C

G GC

TA

AT TG GC

A ATG CC

TA

AT TG GC

A ATG CC

Non-homologous, non-conservative repair with base loss (mutation)

SERIE 2 9

DSB repair by homologous recombinationAT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

A GCA

TA

AT TG GC

A ATG CC

TA

GC C

AT TG GC

A ATG CC

SERIE 2 10


A ATG CC

AT TG GC

A GC AT C AT C

A TGTG C

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

TG C

A GCAT C

A TGTG C

AT CA GC

AT TG GC

A ATG CC

TG CAT TG GC

A ATG CC

AT TG GC

A GC AT C

A TG

Alignment of DNA from homologous chromosome

SERIE 2 11


A ATG CC A GC AT C

A

T

T

G

G

C

AT C

TG

A ATG CC

AT TG GC

A ATG CC

A

T

G

C

T

G

C

A TGTG C AT TG GCTG CAT TG GC AT TG GC A TG

A GCAT C AT CA GC A ATG CCA ATG CC A GC AT C

Invasion into intact homologue and

subsequent (semi) conservative repair

SERIE 2 12

straling

stabiele, reciproke

translocatiereparatie fout

dicentrisch chromosoom + fragment

reparatie

intacte chromosomen

geen reparatie

fragment

SERIE 2 13

Clinical consequences of Defects in DSB repair

Ataxia Telangiectasia

* elevated cancer risk

* early ageing

* hypersensitive to radiotherapy

SERIE 2 14

Biologische gevolgen van straling: terminologie

Change: Niet noodzakelijk schadelijke verandering

Damage: Nadelige verandering (schade) in cellen/weefsels

Harm: Klinisch waarneembare schade in individuen (somatisch) of hun nageslacht (genetisch)

Detriment: Complex van zaken waarin waarschijnlijkheid en ernst van schade en de tijd waarin de schade tot uitdrukking komt worden gecombineerd

SERIE 2 15

Biologische effecten van straling: categorien

Cellulair: interfase celdood (functie verlies van cellen)

mitotische delingsdood

mutatie

transformatie

Weefsels: Vroege effecten:

a) verlies van biochemische functie van interfase cellen

b) onvoldoende aanvulling van nieuwe cellen uit stamcellen (sneldelende weefsels)

Late effecten:

a) verder verlies functionele cellen

b) onvoldoende aanvulling van nieuwe cellen uit stamcellen (langzaam weefsels)

c) ontstaan van kanker (somatisch)

d) genetische effecten (gonaden)

SERIE 2 16

inci

den

tie

frek

wen

tie

100%

50%

0%

ern

st

ern

st

Stochastische effecten

Deterministische effecten

drempelwaarde

a bc

geabsorbeerde dosis

Variatie in gevoeligheid tussen individuen

Biologische effecten van straling: categorien

SERIE 2 17

DNAdamage

0.1 1 10 100 1000 10000 100000

time (days)

0

Faulty orno repair

early effects long-term effects

cell death(mitotic failure)

mutations

interference with:* transcription* replication* cell division

de t

erm

inis

tic

effe

cts

stoc

has

tic

effe

cts

tissue failure(rapid turnover)

tissue failure(slow turnover)

somatic cells:cancer

germs cells:inherited diseases

SERIE 2 18

Overzicht van de drie bekende stralingssyndromen

Stralingssyndroom Mortaliteit Minimale dosis

Beenmergsyndroom na 10 - 30 dagen ˜ 1 Sv

Darmsyndroom na 4 - 10 dagen 10 Sv

Hersensyndroom (CZS) na uren - 2 dagen 50-100 Sv


SERIE 2 19

0,001

0,01

0,1

1

0 5 10 15

dosis straling (Gy)

over

levi

ngsf

ract

ie X-rays

15 MeV electronen

α-rays

toenemende LET

SERIE 2 20

0,001

0,01

0,1

1

0 10 20

dosis straling (Gy)

over

levi

ngsf

ract

ie2 mGy/min

9 mGy/min

16 mGy/min

30 mGy/min

110 mGy/min

SERIE 2 21

1

10

100

0,1 1 10 100

totale bestralingstijd (dagen)

gecu

mul

eerd

e do

sis (G

y)

cataract 0<p<1

waarschijnlijkheid = 1

waarschijnlijkheid = 0

~

~

~ ~


SERIE 2 22

Schattingen van drempeldoses voor het optreden van schade in normaleweefsels na gefractioneerde blootstelling aan röntgen- of gammastraling.

Orgaan Schade binnen 5 jaar Dosis voor 1-5 procentcomplicaties (Gy)

Huid Erytheem >30Permanente epilatie 40-60Darm Ontstekingen, afsluitingen 45Lever Functieverlies, ascites 30Nieren Nefrosclerose 23Long Acute en chronische pneumonitis 30Ruggenmerg Necrose, myelopathie 50Bot, kinderen Groeistoornis 20Bot, volwassenen Necrose 65Hart Pericarditis 40-60Bloedvaten Sclerose 40-60Ooglens Cataract 8-14Testes Permanente steriliteit 3-5Ovaria Permanente steriliteit 4-5


SERIE 2 23

Risico’s voor het ongeboren kind bij bestralingen tijdens de zwangerschap

Tijd in weken (conceptie =0) Effect Drempeldosis/Risico-3 geen bij levend geborenen3-8 orgaanmisvorming > 100 mSv8-25 achterlijkheid > 100 mSv(8-15) kans 0.4/Sv 30 IQ punten/Sv(16-25) kans 0.1/Sv4-einde kanker als kind of volwassene ca. 0.1/Sv


SERIE 2 24


Kanker

Genetische effecten

Kanker: meerstapsproces

1. Initiatie van mutaties in DNA van groeigenen (oncogenen) en checkpoint en DNA reparatiegenen (tumorsuppressor genen)

2. Promotie van mutaties door verminderde immunologische reacties

Ioniserende straling behoort tot inititatoren

SERIE 2 25

Enkele bekende oncogenen en tumor suppressorgenen

Oncogenen Kanker Tumor-suppressor genen KankerN-ras neuroblastoma NF-1 zenuwweefsel

myeloide leukemieKi-ras long,ovaria NF-2 hersenen, darm, pancreasc-myc lymfoma's

borst, maag, longp-53 veel kankers w.o. borst,

long, blaasBcl-2 lymfoma's BRCA-1/BRCA-2 borst en ovariaBcl-1 borst, hoofd, hals VHL nier


SERIE 2 260 20 40

jaren na bestraling

over

lijde

nska

ns

overige vormen van kanker

leukemie


Enkele voorbeelden van stralingsgeinduceerde kankers:

1. Borstkanker bij bestraalde postpartum mastitus patienten

2. Longkanker bij uranium mijnwerkers

3. Botkanker bij “penlikkende” klokschilders (radium)

4. Leukemie en solide tomoren bij overlevenden na A-bom in Japan

SERIE 2 270 20 40

jaren na bestraling

over

lijde

nska

ns


leukemie







SERIE 2 280 20 40

jaren na bestraling

over

lijde

nska

ns


leukemie







SERIE 2 290 20 40

jaren na bestraling

over

lijde

nska

ns


leukemie







SERIE 2 300

20

40

60

80

100

aant

al g

eval

len p

er ja

ar

Aantal gevallen van schildklierkanker bij kinderen in Belarus






5. Schildklierkanker bij kinderen bij Tsernobyl


SERIE 2 31

Risico getallen

gebaseerd op extrapolatie van gegevens met intermediaire doses bij mensen (stralingsongelukken) op extrapolatie van gegevens uit dierexperimenten (muizen, apen)

1. Extra kans op kanker: 0.05/Sv

2. Extra kans op genetische effecten: 0.002-0.0011/Sv

3. Extra kans op jeugdkanker bij prenatale blootstelling: 0.03/Sv


SERIE 2 32

Dosislimieten (ICRP, EURATOM, Besluit Stralenbescherming Kernenergiewet)

Radiologisch werkers: • bij blootstelling van het gehele lichaam: was 50 mSv per jaar: is 20mSv/jaar (100 mSv/5jaar met max 50mSv/jaar) • bij blootstelling van de ooglens: 150 mSv per jaar• bij blootstelling van huid, handen, onderarmen, voeten en enkels: 500 mSv per jaar• bij bestraling van een gedeelte van het lichaam dient, onverminderd het bovenvermelde, het effectief dosisequivalent 50 mSv per jaar niet te worden overschreden.

Maximaal toelaatbare doses factor 10 lager voor niet-radiologisch werkers

Stralingsbelasting en -risico’s

SERIE 2 33

Gemiddelde stralingsbelasting van de Nederlandse bevolking

Soort stralingsbelasting mSv/jaar %

1. Natuurlijke stralingsbelasting

Kosmische straling 0,3 15

Aarde en bouwmaterialen

a. uitwendige straling 0,3 15

b. inwendige straling 0,3 15

c. radon en vervalprodukten 0,5 24

Totaal aan natuurlijke stralingsbelasting 1,4 69

2. Kunstmatige stralingsbelasting

Geneeskunde 0,66 30

Beroepsmatige blootstelling <0,01

Energievoorziening <0,01

Gebruiksartikelen <0,01

Radioactief afval -

Fall-out 0,01 0,5

Tsjernobyl 0,01 0,5

Totaal aan kunstmatige stralingsbelasting 0,7 31

Totaal millisievert per jaar ongeveer(100) 2,1 (100)

SERIE 2 34

Stralingsbelasting en Kankerincidentie: schattingen op basis van risicogetal 0.05/Sv

Soort stralingsbelasting mSv/jaar Extra kanker/106 Aantal NL Extra doden in NL

Totale stralingsbelasting Nederlander 2.1 105 15.000.000 1590

Radiologisch werker: limiet 20 1000 20.000 20

Radiologisch werker: gemiddeld 0.1 5 20.000 0.1

Vliegen naar USA 10x/jaar 0.6 30 100.000 3

Wintersport 0.03 2-3 500.000 1-2

TV kijken (2 h/ dag) 0.01 1 5.000.0000 5

Wonen in Brazilie 5 250 nvt nvt

Borstfoto 0.2-0.4 10-20

Roken (20 sigaretten per dag) >5000

SERIE 2 35

Relatieve beroepsrisico's

Werkzaamheden Extra overlijdenskans per 106

Radiologisch werker: limiet 20 mSv 1000

Radiologisch werker: gemiddeld 0.1 mSv 5

Radiologisch werker: frequent 2 mSv 100

Vliegpersoneel: 2.5 mSv 125

Lichte industrie 20

Zware industrie 40

Bouw 100

Verkeer 200

SERIE 2 36

early effects

interference with- transcription- replication- cell division

celldeath

long-term effects

mutations

somatic cells germ cells

cancerinheriteddiseases

damagedDNA

no orfaultyrepair

DETERMINISTISCH(hoge doses)

STOCHASTISCH

Syndromen & weefselfalen na RT

Date post:	24-May-2015
Category:	Documents
Upload:	godelieve-vedder
View:	226 times
Download:	1 times

SERIE 231 A T T G GC A A TGCC A TT G GC AA T GCC A TT G GC AAT GCC A TGA AC TG AC T T A T T G GC A A...

Documents