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SESIÓN III. CUANDO LA RESPUESTA ES EL OBJETIVO S López-Tarruella, MD, PhD Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Madrid)
SESION III CUANDO LA RESPUESTA ES EL OBJETIVO
S Loacutepez-Tarruella MD PhD Hospital General Universitario Gregorio Marantildeoacuten (Madrid)
bull FDA 2014 Guidance for Industry
1 ldquopCR is defined as the absence of residual invasive cancer on HampE evaluation of the
complete resected breast specimen and all sampled regional lymph nodes following
completion of neoadjuvant systemic therapy (ie ypT0Tis ypN0 in the current AJCC
staging system) OR
2 ldquopCR is defined as the absence of residual invasive and in situ cancer on HampE
evaluation of the complete resected breast specimen and all sampled regional lymph
nodes following completion of neoadjuvant systemic therapy (ie ypT0 ypN0 in the
current AJCC)rdquo
Concepto de Respuesta
Fumagalli et al Lancet Oncol 2012 Von Minckwitz et al JCO 2012 FDA guidance for industry 2014
Perfo
rmance o
f the
Surro
gate
N=6377 (7 trials) GBG and AGO-B
The more restrictive the definition the lower is the pCR rate
but also the more favorable is the outcome of the pCR group
Enfermedad Precoz (localizada-localmente avanzada) tratada con NA
Concepto de Respuesta Objetivos del tratamiento del CMM
Smith I Sem in Oncol 2006 amp Chung et al The Oncologist 2003 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Prolongar Supervivencia
Alivio Sintomaacutetico
MejorarMantener Calidad de Vida (toxicidad)
Retrasar la Progresioacuten de la Enfermedad
bull TTDP (incluye OR amp SD)
Curacioacuten
CMM
bull Following a thorough assessment and confirmation of MBC the
potential treatment goals of care should be discussed
bull Pts should be told that MBC is incurable but treatable and that some can live with MBC for
extended periods of time (many years in some circumstances) This conversation should be
conducted in accessible language respecting privacy and cultural differences and whenever
possible written information should be provided
LOE Expert opinion 97 (29) yes 3 (1) abstain (30 voters)
Concepto de Respuesta Enfermedad Avanzada (CMM)
Therasse et al JNCI 2000 and Ann Oncol 2002
bull NCI NIH Dictionary of cancer terms 2015
-ldquothe percentage of patients whose cancer shrinks or disappears after
treatmentrdquo
bullHistoria del concepto ldquorespuestardquo en caacutencer
-1960s Intentos de definicioacuten de Respuesta Objetiva de un tumor a agentes
anti-tumorales tras primeros intentos subjetivos (Zubrod et al)
-1970s Definiciones de respuesta ampliamente adoptadas grupos expertos
(UICC) para reportar resultados terapeacuteuticos de manera consistente en CM (Hayward et al)
-1981 WHO criteria (Miller et al)
-2000 RECIST criteria (EORTC NCI-US amp Canada Clinical Trials Group) (Therasse et
al)
-2007 FDA guidance for industry
- ORR is defined as the proportion of patients with tumor size reduction
of a predefined amount and for a minimum time period (PR+CR)
- Response duration is measured from the time of initial response until
documented tumor progression
bull Los endpoints de los ensayos deben demostrar mejoras clinicamente
significativas en supervivencia y QoL de las pacientes
ndash Los endpoints alternativos (SLP SLE y tasa de Respuestas Objetivas) para
identificar el beneficio en menor tiempo pero su valor como verdaderos
surrogados es controvertido
ndash Considerar caracteriacutesticas de la enfermedad amp del tratamiento
(pronoacutestico agresividad del tumor siacutentomas y terapia de rescate) para
definir un endpoint
bull NIH Biomarkers Definitions Working Group
ndash ldquoA clinical endpoint is a characteristic or variable that reflects how a
patient feels functions or survivesrdquo
ndash ldquoA surrogate endpoint is a biomarker intended to act as a clinical
endpoint (clinically relevant sensitive to treatment and measurable)rdquo
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM El concepto de surrogate endpoint
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp BDWG Clin Pharmacol Ther 2001 ampBaker et al JNCI 2012
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM El concepto de surrogate endpoint
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp BDWG Clin Pharmacol Ther 2001 ampBaker et al JNCI 2012 amp Sherrill et al Oncotargets amp Ther 2012
MBC SURROGATE
Endpoint
TRUE
Endpoint
Intervention
bull Surrogate Endpoint not on Pathway
bull Surrogate Endpoint not on all Pathways
bull Surrogate Endpoint not on Interventionrsquos Pathway
bull Surrogate Endpoint in Multifactorial Disease
SURROGATE Endpoint can fail ifhellip
1 Is the surrogate endpoint correlated with the clinical end point
ldquothe effect of the intervention on the surrogate endpoint also
results in meaningful changes for the clinical endpointrdquo
2 Is there a relationship between response and overall survival
time R2 Ind
3 Is there a relationship between treatment effect on response and
treatment effect on survival R2 Trial
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM Respuesta como potencial surrogado de supervivencia
bull Systematic literature review (1966-2005) 42 RCTs (N=9163) in pts receiving
1L FACFEC
Hackshaw et al BJC 2005
plt00001 P=002
plt00001
R2= 38
R2= 12 R2= 34
R2= 56
bull Tumour response and progressive disease are both associated with
survival in 1L CT for MBC but the best surrogate marker is TTP
bull The strength of the association was only modest for tumour
response and PD but stronger for TTP and the relative effect was
also greater for TTP (051)
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Bruzzi et al JCO 2005
Respuesta como potencial surrogado de supervivencia
bull Individual patient data (N=2126) in 10 RCTs standard vs intensified
epirubicin-containing CT
bull OS benefit of intensified EPI was a result of the increase in RR
Median survival
bull 288 mo (CR)
bull 213 mo (PR)
bull 146 mo (NR)
Effect of Tumor Response on Survival
plt00001
bull HR for PR 069
bull HR for CR 048
Prediction of Treatment Effect on Survival
R2= 020 LOW
Achievement of an OR to CT in MBC is associated with a true survival
benefit potential role as a surrogate endpoint for survival
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Burzykowsky et al JCO 2008 amp Sargent JCO 2008
Respuesta control de la enfermedad SLP y TPT potenciales surrogados
bull Individual patient data (N=3953) in 11 RCTs 1L anthracycline (alone or in
combination) vs taxane (alone or in combination with an anthras)
bull Association Between End Points
- Tumor response (survival OR 29) and disease control (CR+PR+SDgt6 mo)
(survival OR 55) were strongly associated with OS
- Tumor response (PFS OR 62) strongly associated with PFS
- PFS and TTP were just moderately associated with OS
bull Association Between Treatment Effects
Log HR linear coefficient (ρ) 057 Log HR linear coefficient (ρ) 047
ρ btw treatment effects on response
and on PFS 096 remarkably tight
association
No end point could be demonstrated as a good surrogate for OS in these
trials amp Tumor response may be an acceptable surrogate for PFS
Seleccioacuten de los objetivos seguacuten la fase de desarrollo
ENSAYOS CLIacuteNICOS EN ESPANtildeA 2010 amp McKee et al The Oncologist 2010
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Seleccioacuten de endpoints en ensayos cliacutenicos fase II
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Seymour et al CCR 2010
Booth et al JCO 2008
Tendencias en la metodologiacutea de los RCTs en oncologiacutea (CM)
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There was increasing use of time-to-event measures (39 to 78) and
decreasing use of response rate (54 to 14) as primary end point (P 1113089 001)
Johnson et al 2003
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
bull 1970-1980s FDA approved oncology drugs based on tumor response rate alone
bull Mid-1980s on the advice of ODAC FDA determined that response rate generally
should not be the sole basis for approval
- The potential benefit associated with a partial response did not necessarily outweigh
the substantial toxicity of oncology drugs and the correlation between response rate
and survival or clinical benefit was not well established
- New FDA position called for an improvement in survival or patient symptoms for
regular approval
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
McKee et al Oncologist 2010 amp Johnson et al JNCI 2011 amp Booth et al JCO 2007 amp Pazdur R Oncologist 2008
Primary endpoints for indications (FDA)
Verma et al The Oncologist 2009
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There is substantial discordance among the design and conduct of clinical trials
FDA drug approval and the current view of OS as the ultimate measure of clinical
benefit
FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Apolone et al BJC 2005
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Guidelines perspectiva en teacuterminos de uso clinicamente relevante
httpconnectionascoorgMagazineArticleID3355Clinical-Trials-Predictive-Factors-and-Endpoints-Current-and-Future-Challengesaspx amp Ellis et al
JCO 2014
bull We are at the crossroads where the clinical trial process the
promise of personalized medicine and surrogate endpoints
(perceived clinical benefit) have finally intersected - Clinical Trial Process new designs (basket umbrella trials) and
scenarios (NA)
- Personalized medicine Marker identification and response not
guarantee true clinical benefit even though RECIST criteria may be
losing ground to other surrogates such as metabolic imaging
- Surrogate endpoints intermediate clinical endpoint or biomarkers
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Moving from Evaluation to Value in Cancer Care
Schilsky et al amp Sobrero et al CCR 2015 amp Franklin et al Nat Rev Clin Oncology 2014
bull Defining clinically meaningful outcomes for clinical trials provides a
foundation for assessing and improving the value of cancer care at a time
when health care costs in general are rapidly climbing
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta
Adjei et al CCR 2009 Bradbury et al Cancer J 2009
Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Respuesta Objetiva cambios en ldquotamantildeordquo tumoral
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Adjei et al CCR 2009 amp Pivot Cancer J 2009
WHO criteria for response
RECIST criteria for response
ldquocategorizacioacutenrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Bradbury et al Cancer J 2009 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Waterfall plots (estaacutetico)
ldquocontinuidadrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Spider plots (dinaacutemico)
En la praacutecticahelliprdquoduracioacutenrdquo de la
respuesta puede ser
clinicalmente relevante vs grado
de reduccioacuten tumoral
bull Medidas cualitativas-visuales
que aproximan el efecto
bioloacutegico
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
bull FDA 2014 Guidance for Industry
1 ldquopCR is defined as the absence of residual invasive cancer on HampE evaluation of the
complete resected breast specimen and all sampled regional lymph nodes following
completion of neoadjuvant systemic therapy (ie ypT0Tis ypN0 in the current AJCC
staging system) OR
2 ldquopCR is defined as the absence of residual invasive and in situ cancer on HampE
evaluation of the complete resected breast specimen and all sampled regional lymph
nodes following completion of neoadjuvant systemic therapy (ie ypT0 ypN0 in the
current AJCC)rdquo
Concepto de Respuesta
Fumagalli et al Lancet Oncol 2012 Von Minckwitz et al JCO 2012 FDA guidance for industry 2014
Perfo
rmance o
f the
Surro
gate
N=6377 (7 trials) GBG and AGO-B
The more restrictive the definition the lower is the pCR rate
but also the more favorable is the outcome of the pCR group
Enfermedad Precoz (localizada-localmente avanzada) tratada con NA
Concepto de Respuesta Objetivos del tratamiento del CMM
Smith I Sem in Oncol 2006 amp Chung et al The Oncologist 2003 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Prolongar Supervivencia
Alivio Sintomaacutetico
MejorarMantener Calidad de Vida (toxicidad)
Retrasar la Progresioacuten de la Enfermedad
bull TTDP (incluye OR amp SD)
Curacioacuten
CMM
bull Following a thorough assessment and confirmation of MBC the
potential treatment goals of care should be discussed
bull Pts should be told that MBC is incurable but treatable and that some can live with MBC for
extended periods of time (many years in some circumstances) This conversation should be
conducted in accessible language respecting privacy and cultural differences and whenever
possible written information should be provided
LOE Expert opinion 97 (29) yes 3 (1) abstain (30 voters)
Concepto de Respuesta Enfermedad Avanzada (CMM)
Therasse et al JNCI 2000 and Ann Oncol 2002
bull NCI NIH Dictionary of cancer terms 2015
-ldquothe percentage of patients whose cancer shrinks or disappears after
treatmentrdquo
bullHistoria del concepto ldquorespuestardquo en caacutencer
-1960s Intentos de definicioacuten de Respuesta Objetiva de un tumor a agentes
anti-tumorales tras primeros intentos subjetivos (Zubrod et al)
-1970s Definiciones de respuesta ampliamente adoptadas grupos expertos
(UICC) para reportar resultados terapeacuteuticos de manera consistente en CM (Hayward et al)
-1981 WHO criteria (Miller et al)
-2000 RECIST criteria (EORTC NCI-US amp Canada Clinical Trials Group) (Therasse et
al)
-2007 FDA guidance for industry
- ORR is defined as the proportion of patients with tumor size reduction
of a predefined amount and for a minimum time period (PR+CR)
- Response duration is measured from the time of initial response until
documented tumor progression
bull Los endpoints de los ensayos deben demostrar mejoras clinicamente
significativas en supervivencia y QoL de las pacientes
ndash Los endpoints alternativos (SLP SLE y tasa de Respuestas Objetivas) para
identificar el beneficio en menor tiempo pero su valor como verdaderos
surrogados es controvertido
ndash Considerar caracteriacutesticas de la enfermedad amp del tratamiento
(pronoacutestico agresividad del tumor siacutentomas y terapia de rescate) para
definir un endpoint
bull NIH Biomarkers Definitions Working Group
ndash ldquoA clinical endpoint is a characteristic or variable that reflects how a
patient feels functions or survivesrdquo
ndash ldquoA surrogate endpoint is a biomarker intended to act as a clinical
endpoint (clinically relevant sensitive to treatment and measurable)rdquo
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM El concepto de surrogate endpoint
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp BDWG Clin Pharmacol Ther 2001 ampBaker et al JNCI 2012
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM El concepto de surrogate endpoint
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp BDWG Clin Pharmacol Ther 2001 ampBaker et al JNCI 2012 amp Sherrill et al Oncotargets amp Ther 2012
MBC SURROGATE
Endpoint
TRUE
Endpoint
Intervention
bull Surrogate Endpoint not on Pathway
bull Surrogate Endpoint not on all Pathways
bull Surrogate Endpoint not on Interventionrsquos Pathway
bull Surrogate Endpoint in Multifactorial Disease
SURROGATE Endpoint can fail ifhellip
1 Is the surrogate endpoint correlated with the clinical end point
ldquothe effect of the intervention on the surrogate endpoint also
results in meaningful changes for the clinical endpointrdquo
2 Is there a relationship between response and overall survival
time R2 Ind
3 Is there a relationship between treatment effect on response and
treatment effect on survival R2 Trial
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM Respuesta como potencial surrogado de supervivencia
bull Systematic literature review (1966-2005) 42 RCTs (N=9163) in pts receiving
1L FACFEC
Hackshaw et al BJC 2005
plt00001 P=002
plt00001
R2= 38
R2= 12 R2= 34
R2= 56
bull Tumour response and progressive disease are both associated with
survival in 1L CT for MBC but the best surrogate marker is TTP
bull The strength of the association was only modest for tumour
response and PD but stronger for TTP and the relative effect was
also greater for TTP (051)
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Bruzzi et al JCO 2005
Respuesta como potencial surrogado de supervivencia
bull Individual patient data (N=2126) in 10 RCTs standard vs intensified
epirubicin-containing CT
bull OS benefit of intensified EPI was a result of the increase in RR
Median survival
bull 288 mo (CR)
bull 213 mo (PR)
bull 146 mo (NR)
Effect of Tumor Response on Survival
plt00001
bull HR for PR 069
bull HR for CR 048
Prediction of Treatment Effect on Survival
R2= 020 LOW
Achievement of an OR to CT in MBC is associated with a true survival
benefit potential role as a surrogate endpoint for survival
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Burzykowsky et al JCO 2008 amp Sargent JCO 2008
Respuesta control de la enfermedad SLP y TPT potenciales surrogados
bull Individual patient data (N=3953) in 11 RCTs 1L anthracycline (alone or in
combination) vs taxane (alone or in combination with an anthras)
bull Association Between End Points
- Tumor response (survival OR 29) and disease control (CR+PR+SDgt6 mo)
(survival OR 55) were strongly associated with OS
- Tumor response (PFS OR 62) strongly associated with PFS
- PFS and TTP were just moderately associated with OS
bull Association Between Treatment Effects
Log HR linear coefficient (ρ) 057 Log HR linear coefficient (ρ) 047
ρ btw treatment effects on response
and on PFS 096 remarkably tight
association
No end point could be demonstrated as a good surrogate for OS in these
trials amp Tumor response may be an acceptable surrogate for PFS
Seleccioacuten de los objetivos seguacuten la fase de desarrollo
ENSAYOS CLIacuteNICOS EN ESPANtildeA 2010 amp McKee et al The Oncologist 2010
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Seleccioacuten de endpoints en ensayos cliacutenicos fase II
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Seymour et al CCR 2010
Booth et al JCO 2008
Tendencias en la metodologiacutea de los RCTs en oncologiacutea (CM)
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There was increasing use of time-to-event measures (39 to 78) and
decreasing use of response rate (54 to 14) as primary end point (P 1113089 001)
Johnson et al 2003
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
bull 1970-1980s FDA approved oncology drugs based on tumor response rate alone
bull Mid-1980s on the advice of ODAC FDA determined that response rate generally
should not be the sole basis for approval
- The potential benefit associated with a partial response did not necessarily outweigh
the substantial toxicity of oncology drugs and the correlation between response rate
and survival or clinical benefit was not well established
- New FDA position called for an improvement in survival or patient symptoms for
regular approval
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
McKee et al Oncologist 2010 amp Johnson et al JNCI 2011 amp Booth et al JCO 2007 amp Pazdur R Oncologist 2008
Primary endpoints for indications (FDA)
Verma et al The Oncologist 2009
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There is substantial discordance among the design and conduct of clinical trials
FDA drug approval and the current view of OS as the ultimate measure of clinical
benefit
FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Apolone et al BJC 2005
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Guidelines perspectiva en teacuterminos de uso clinicamente relevante
httpconnectionascoorgMagazineArticleID3355Clinical-Trials-Predictive-Factors-and-Endpoints-Current-and-Future-Challengesaspx amp Ellis et al
JCO 2014
bull We are at the crossroads where the clinical trial process the
promise of personalized medicine and surrogate endpoints
(perceived clinical benefit) have finally intersected - Clinical Trial Process new designs (basket umbrella trials) and
scenarios (NA)
- Personalized medicine Marker identification and response not
guarantee true clinical benefit even though RECIST criteria may be
losing ground to other surrogates such as metabolic imaging
- Surrogate endpoints intermediate clinical endpoint or biomarkers
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Moving from Evaluation to Value in Cancer Care
Schilsky et al amp Sobrero et al CCR 2015 amp Franklin et al Nat Rev Clin Oncology 2014
bull Defining clinically meaningful outcomes for clinical trials provides a
foundation for assessing and improving the value of cancer care at a time
when health care costs in general are rapidly climbing
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta
Adjei et al CCR 2009 Bradbury et al Cancer J 2009
Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Respuesta Objetiva cambios en ldquotamantildeordquo tumoral
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Adjei et al CCR 2009 amp Pivot Cancer J 2009
WHO criteria for response
RECIST criteria for response
ldquocategorizacioacutenrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Bradbury et al Cancer J 2009 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Waterfall plots (estaacutetico)
ldquocontinuidadrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Spider plots (dinaacutemico)
En la praacutecticahelliprdquoduracioacutenrdquo de la
respuesta puede ser
clinicalmente relevante vs grado
de reduccioacuten tumoral
bull Medidas cualitativas-visuales
que aproximan el efecto
bioloacutegico
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Concepto de Respuesta Objetivos del tratamiento del CMM
Smith I Sem in Oncol 2006 amp Chung et al The Oncologist 2003 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Prolongar Supervivencia
Alivio Sintomaacutetico
MejorarMantener Calidad de Vida (toxicidad)
Retrasar la Progresioacuten de la Enfermedad
bull TTDP (incluye OR amp SD)
Curacioacuten
CMM
bull Following a thorough assessment and confirmation of MBC the
potential treatment goals of care should be discussed
bull Pts should be told that MBC is incurable but treatable and that some can live with MBC for
extended periods of time (many years in some circumstances) This conversation should be
conducted in accessible language respecting privacy and cultural differences and whenever
possible written information should be provided
LOE Expert opinion 97 (29) yes 3 (1) abstain (30 voters)
Concepto de Respuesta Enfermedad Avanzada (CMM)
Therasse et al JNCI 2000 and Ann Oncol 2002
bull NCI NIH Dictionary of cancer terms 2015
-ldquothe percentage of patients whose cancer shrinks or disappears after
treatmentrdquo
bullHistoria del concepto ldquorespuestardquo en caacutencer
-1960s Intentos de definicioacuten de Respuesta Objetiva de un tumor a agentes
anti-tumorales tras primeros intentos subjetivos (Zubrod et al)
-1970s Definiciones de respuesta ampliamente adoptadas grupos expertos
(UICC) para reportar resultados terapeacuteuticos de manera consistente en CM (Hayward et al)
-1981 WHO criteria (Miller et al)
-2000 RECIST criteria (EORTC NCI-US amp Canada Clinical Trials Group) (Therasse et
al)
-2007 FDA guidance for industry
- ORR is defined as the proportion of patients with tumor size reduction
of a predefined amount and for a minimum time period (PR+CR)
- Response duration is measured from the time of initial response until
documented tumor progression
bull Los endpoints de los ensayos deben demostrar mejoras clinicamente
significativas en supervivencia y QoL de las pacientes
ndash Los endpoints alternativos (SLP SLE y tasa de Respuestas Objetivas) para
identificar el beneficio en menor tiempo pero su valor como verdaderos
surrogados es controvertido
ndash Considerar caracteriacutesticas de la enfermedad amp del tratamiento
(pronoacutestico agresividad del tumor siacutentomas y terapia de rescate) para
definir un endpoint
bull NIH Biomarkers Definitions Working Group
ndash ldquoA clinical endpoint is a characteristic or variable that reflects how a
patient feels functions or survivesrdquo
ndash ldquoA surrogate endpoint is a biomarker intended to act as a clinical
endpoint (clinically relevant sensitive to treatment and measurable)rdquo
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM El concepto de surrogate endpoint
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp BDWG Clin Pharmacol Ther 2001 ampBaker et al JNCI 2012
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM El concepto de surrogate endpoint
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp BDWG Clin Pharmacol Ther 2001 ampBaker et al JNCI 2012 amp Sherrill et al Oncotargets amp Ther 2012
MBC SURROGATE
Endpoint
TRUE
Endpoint
Intervention
bull Surrogate Endpoint not on Pathway
bull Surrogate Endpoint not on all Pathways
bull Surrogate Endpoint not on Interventionrsquos Pathway
bull Surrogate Endpoint in Multifactorial Disease
SURROGATE Endpoint can fail ifhellip
1 Is the surrogate endpoint correlated with the clinical end point
ldquothe effect of the intervention on the surrogate endpoint also
results in meaningful changes for the clinical endpointrdquo
2 Is there a relationship between response and overall survival
time R2 Ind
3 Is there a relationship between treatment effect on response and
treatment effect on survival R2 Trial
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM Respuesta como potencial surrogado de supervivencia
bull Systematic literature review (1966-2005) 42 RCTs (N=9163) in pts receiving
1L FACFEC
Hackshaw et al BJC 2005
plt00001 P=002
plt00001
R2= 38
R2= 12 R2= 34
R2= 56
bull Tumour response and progressive disease are both associated with
survival in 1L CT for MBC but the best surrogate marker is TTP
bull The strength of the association was only modest for tumour
response and PD but stronger for TTP and the relative effect was
also greater for TTP (051)
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Bruzzi et al JCO 2005
Respuesta como potencial surrogado de supervivencia
bull Individual patient data (N=2126) in 10 RCTs standard vs intensified
epirubicin-containing CT
bull OS benefit of intensified EPI was a result of the increase in RR
Median survival
bull 288 mo (CR)
bull 213 mo (PR)
bull 146 mo (NR)
Effect of Tumor Response on Survival
plt00001
bull HR for PR 069
bull HR for CR 048
Prediction of Treatment Effect on Survival
R2= 020 LOW
Achievement of an OR to CT in MBC is associated with a true survival
benefit potential role as a surrogate endpoint for survival
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Burzykowsky et al JCO 2008 amp Sargent JCO 2008
Respuesta control de la enfermedad SLP y TPT potenciales surrogados
bull Individual patient data (N=3953) in 11 RCTs 1L anthracycline (alone or in
combination) vs taxane (alone or in combination with an anthras)
bull Association Between End Points
- Tumor response (survival OR 29) and disease control (CR+PR+SDgt6 mo)
(survival OR 55) were strongly associated with OS
- Tumor response (PFS OR 62) strongly associated with PFS
- PFS and TTP were just moderately associated with OS
bull Association Between Treatment Effects
Log HR linear coefficient (ρ) 057 Log HR linear coefficient (ρ) 047
ρ btw treatment effects on response
and on PFS 096 remarkably tight
association
No end point could be demonstrated as a good surrogate for OS in these
trials amp Tumor response may be an acceptable surrogate for PFS
Seleccioacuten de los objetivos seguacuten la fase de desarrollo
ENSAYOS CLIacuteNICOS EN ESPANtildeA 2010 amp McKee et al The Oncologist 2010
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Seleccioacuten de endpoints en ensayos cliacutenicos fase II
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Seymour et al CCR 2010
Booth et al JCO 2008
Tendencias en la metodologiacutea de los RCTs en oncologiacutea (CM)
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There was increasing use of time-to-event measures (39 to 78) and
decreasing use of response rate (54 to 14) as primary end point (P 1113089 001)
Johnson et al 2003
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
bull 1970-1980s FDA approved oncology drugs based on tumor response rate alone
bull Mid-1980s on the advice of ODAC FDA determined that response rate generally
should not be the sole basis for approval
- The potential benefit associated with a partial response did not necessarily outweigh
the substantial toxicity of oncology drugs and the correlation between response rate
and survival or clinical benefit was not well established
- New FDA position called for an improvement in survival or patient symptoms for
regular approval
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
McKee et al Oncologist 2010 amp Johnson et al JNCI 2011 amp Booth et al JCO 2007 amp Pazdur R Oncologist 2008
Primary endpoints for indications (FDA)
Verma et al The Oncologist 2009
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There is substantial discordance among the design and conduct of clinical trials
FDA drug approval and the current view of OS as the ultimate measure of clinical
benefit
FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Apolone et al BJC 2005
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Guidelines perspectiva en teacuterminos de uso clinicamente relevante
httpconnectionascoorgMagazineArticleID3355Clinical-Trials-Predictive-Factors-and-Endpoints-Current-and-Future-Challengesaspx amp Ellis et al
JCO 2014
bull We are at the crossroads where the clinical trial process the
promise of personalized medicine and surrogate endpoints
(perceived clinical benefit) have finally intersected - Clinical Trial Process new designs (basket umbrella trials) and
scenarios (NA)
- Personalized medicine Marker identification and response not
guarantee true clinical benefit even though RECIST criteria may be
losing ground to other surrogates such as metabolic imaging
- Surrogate endpoints intermediate clinical endpoint or biomarkers
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Moving from Evaluation to Value in Cancer Care
Schilsky et al amp Sobrero et al CCR 2015 amp Franklin et al Nat Rev Clin Oncology 2014
bull Defining clinically meaningful outcomes for clinical trials provides a
foundation for assessing and improving the value of cancer care at a time
when health care costs in general are rapidly climbing
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta
Adjei et al CCR 2009 Bradbury et al Cancer J 2009
Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Respuesta Objetiva cambios en ldquotamantildeordquo tumoral
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Adjei et al CCR 2009 amp Pivot Cancer J 2009
WHO criteria for response
RECIST criteria for response
ldquocategorizacioacutenrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Bradbury et al Cancer J 2009 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Waterfall plots (estaacutetico)
ldquocontinuidadrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Spider plots (dinaacutemico)
En la praacutecticahelliprdquoduracioacutenrdquo de la
respuesta puede ser
clinicalmente relevante vs grado
de reduccioacuten tumoral
bull Medidas cualitativas-visuales
que aproximan el efecto
bioloacutegico
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Concepto de Respuesta Enfermedad Avanzada (CMM)
Therasse et al JNCI 2000 and Ann Oncol 2002
bull NCI NIH Dictionary of cancer terms 2015
-ldquothe percentage of patients whose cancer shrinks or disappears after
treatmentrdquo
bullHistoria del concepto ldquorespuestardquo en caacutencer
-1960s Intentos de definicioacuten de Respuesta Objetiva de un tumor a agentes
anti-tumorales tras primeros intentos subjetivos (Zubrod et al)
-1970s Definiciones de respuesta ampliamente adoptadas grupos expertos
(UICC) para reportar resultados terapeacuteuticos de manera consistente en CM (Hayward et al)
-1981 WHO criteria (Miller et al)
-2000 RECIST criteria (EORTC NCI-US amp Canada Clinical Trials Group) (Therasse et
al)
-2007 FDA guidance for industry
- ORR is defined as the proportion of patients with tumor size reduction
of a predefined amount and for a minimum time period (PR+CR)
- Response duration is measured from the time of initial response until
documented tumor progression
bull Los endpoints de los ensayos deben demostrar mejoras clinicamente
significativas en supervivencia y QoL de las pacientes
ndash Los endpoints alternativos (SLP SLE y tasa de Respuestas Objetivas) para
identificar el beneficio en menor tiempo pero su valor como verdaderos
surrogados es controvertido
ndash Considerar caracteriacutesticas de la enfermedad amp del tratamiento
(pronoacutestico agresividad del tumor siacutentomas y terapia de rescate) para
definir un endpoint
bull NIH Biomarkers Definitions Working Group
ndash ldquoA clinical endpoint is a characteristic or variable that reflects how a
patient feels functions or survivesrdquo
ndash ldquoA surrogate endpoint is a biomarker intended to act as a clinical
endpoint (clinically relevant sensitive to treatment and measurable)rdquo
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM El concepto de surrogate endpoint
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp BDWG Clin Pharmacol Ther 2001 ampBaker et al JNCI 2012
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM El concepto de surrogate endpoint
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp BDWG Clin Pharmacol Ther 2001 ampBaker et al JNCI 2012 amp Sherrill et al Oncotargets amp Ther 2012
MBC SURROGATE
Endpoint
TRUE
Endpoint
Intervention
bull Surrogate Endpoint not on Pathway
bull Surrogate Endpoint not on all Pathways
bull Surrogate Endpoint not on Interventionrsquos Pathway
bull Surrogate Endpoint in Multifactorial Disease
SURROGATE Endpoint can fail ifhellip
1 Is the surrogate endpoint correlated with the clinical end point
ldquothe effect of the intervention on the surrogate endpoint also
results in meaningful changes for the clinical endpointrdquo
2 Is there a relationship between response and overall survival
time R2 Ind
3 Is there a relationship between treatment effect on response and
treatment effect on survival R2 Trial
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM Respuesta como potencial surrogado de supervivencia
bull Systematic literature review (1966-2005) 42 RCTs (N=9163) in pts receiving
1L FACFEC
Hackshaw et al BJC 2005
plt00001 P=002
plt00001
R2= 38
R2= 12 R2= 34
R2= 56
bull Tumour response and progressive disease are both associated with
survival in 1L CT for MBC but the best surrogate marker is TTP
bull The strength of the association was only modest for tumour
response and PD but stronger for TTP and the relative effect was
also greater for TTP (051)
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Bruzzi et al JCO 2005
Respuesta como potencial surrogado de supervivencia
bull Individual patient data (N=2126) in 10 RCTs standard vs intensified
epirubicin-containing CT
bull OS benefit of intensified EPI was a result of the increase in RR
Median survival
bull 288 mo (CR)
bull 213 mo (PR)
bull 146 mo (NR)
Effect of Tumor Response on Survival
plt00001
bull HR for PR 069
bull HR for CR 048
Prediction of Treatment Effect on Survival
R2= 020 LOW
Achievement of an OR to CT in MBC is associated with a true survival
benefit potential role as a surrogate endpoint for survival
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Burzykowsky et al JCO 2008 amp Sargent JCO 2008
Respuesta control de la enfermedad SLP y TPT potenciales surrogados
bull Individual patient data (N=3953) in 11 RCTs 1L anthracycline (alone or in
combination) vs taxane (alone or in combination with an anthras)
bull Association Between End Points
- Tumor response (survival OR 29) and disease control (CR+PR+SDgt6 mo)
(survival OR 55) were strongly associated with OS
- Tumor response (PFS OR 62) strongly associated with PFS
- PFS and TTP were just moderately associated with OS
bull Association Between Treatment Effects
Log HR linear coefficient (ρ) 057 Log HR linear coefficient (ρ) 047
ρ btw treatment effects on response
and on PFS 096 remarkably tight
association
No end point could be demonstrated as a good surrogate for OS in these
trials amp Tumor response may be an acceptable surrogate for PFS
Seleccioacuten de los objetivos seguacuten la fase de desarrollo
ENSAYOS CLIacuteNICOS EN ESPANtildeA 2010 amp McKee et al The Oncologist 2010
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Seleccioacuten de endpoints en ensayos cliacutenicos fase II
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Seymour et al CCR 2010
Booth et al JCO 2008
Tendencias en la metodologiacutea de los RCTs en oncologiacutea (CM)
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There was increasing use of time-to-event measures (39 to 78) and
decreasing use of response rate (54 to 14) as primary end point (P 1113089 001)
Johnson et al 2003
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
bull 1970-1980s FDA approved oncology drugs based on tumor response rate alone
bull Mid-1980s on the advice of ODAC FDA determined that response rate generally
should not be the sole basis for approval
- The potential benefit associated with a partial response did not necessarily outweigh
the substantial toxicity of oncology drugs and the correlation between response rate
and survival or clinical benefit was not well established
- New FDA position called for an improvement in survival or patient symptoms for
regular approval
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
McKee et al Oncologist 2010 amp Johnson et al JNCI 2011 amp Booth et al JCO 2007 amp Pazdur R Oncologist 2008
Primary endpoints for indications (FDA)
Verma et al The Oncologist 2009
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There is substantial discordance among the design and conduct of clinical trials
FDA drug approval and the current view of OS as the ultimate measure of clinical
benefit
FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Apolone et al BJC 2005
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Guidelines perspectiva en teacuterminos de uso clinicamente relevante
httpconnectionascoorgMagazineArticleID3355Clinical-Trials-Predictive-Factors-and-Endpoints-Current-and-Future-Challengesaspx amp Ellis et al
JCO 2014
bull We are at the crossroads where the clinical trial process the
promise of personalized medicine and surrogate endpoints
(perceived clinical benefit) have finally intersected - Clinical Trial Process new designs (basket umbrella trials) and
scenarios (NA)
- Personalized medicine Marker identification and response not
guarantee true clinical benefit even though RECIST criteria may be
losing ground to other surrogates such as metabolic imaging
- Surrogate endpoints intermediate clinical endpoint or biomarkers
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Moving from Evaluation to Value in Cancer Care
Schilsky et al amp Sobrero et al CCR 2015 amp Franklin et al Nat Rev Clin Oncology 2014
bull Defining clinically meaningful outcomes for clinical trials provides a
foundation for assessing and improving the value of cancer care at a time
when health care costs in general are rapidly climbing
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta
Adjei et al CCR 2009 Bradbury et al Cancer J 2009
Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Respuesta Objetiva cambios en ldquotamantildeordquo tumoral
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Adjei et al CCR 2009 amp Pivot Cancer J 2009
WHO criteria for response
RECIST criteria for response
ldquocategorizacioacutenrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Bradbury et al Cancer J 2009 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Waterfall plots (estaacutetico)
ldquocontinuidadrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Spider plots (dinaacutemico)
En la praacutecticahelliprdquoduracioacutenrdquo de la
respuesta puede ser
clinicalmente relevante vs grado
de reduccioacuten tumoral
bull Medidas cualitativas-visuales
que aproximan el efecto
bioloacutegico
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
bull Los endpoints de los ensayos deben demostrar mejoras clinicamente
significativas en supervivencia y QoL de las pacientes
ndash Los endpoints alternativos (SLP SLE y tasa de Respuestas Objetivas) para
identificar el beneficio en menor tiempo pero su valor como verdaderos
surrogados es controvertido
ndash Considerar caracteriacutesticas de la enfermedad amp del tratamiento
(pronoacutestico agresividad del tumor siacutentomas y terapia de rescate) para
definir un endpoint
bull NIH Biomarkers Definitions Working Group
ndash ldquoA clinical endpoint is a characteristic or variable that reflects how a
patient feels functions or survivesrdquo
ndash ldquoA surrogate endpoint is a biomarker intended to act as a clinical
endpoint (clinically relevant sensitive to treatment and measurable)rdquo
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM El concepto de surrogate endpoint
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp BDWG Clin Pharmacol Ther 2001 ampBaker et al JNCI 2012
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM El concepto de surrogate endpoint
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp BDWG Clin Pharmacol Ther 2001 ampBaker et al JNCI 2012 amp Sherrill et al Oncotargets amp Ther 2012
MBC SURROGATE
Endpoint
TRUE
Endpoint
Intervention
bull Surrogate Endpoint not on Pathway
bull Surrogate Endpoint not on all Pathways
bull Surrogate Endpoint not on Interventionrsquos Pathway
bull Surrogate Endpoint in Multifactorial Disease
SURROGATE Endpoint can fail ifhellip
1 Is the surrogate endpoint correlated with the clinical end point
ldquothe effect of the intervention on the surrogate endpoint also
results in meaningful changes for the clinical endpointrdquo
2 Is there a relationship between response and overall survival
time R2 Ind
3 Is there a relationship between treatment effect on response and
treatment effect on survival R2 Trial
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM Respuesta como potencial surrogado de supervivencia
bull Systematic literature review (1966-2005) 42 RCTs (N=9163) in pts receiving
1L FACFEC
Hackshaw et al BJC 2005
plt00001 P=002
plt00001
R2= 38
R2= 12 R2= 34
R2= 56
bull Tumour response and progressive disease are both associated with
survival in 1L CT for MBC but the best surrogate marker is TTP
bull The strength of the association was only modest for tumour
response and PD but stronger for TTP and the relative effect was
also greater for TTP (051)
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Bruzzi et al JCO 2005
Respuesta como potencial surrogado de supervivencia
bull Individual patient data (N=2126) in 10 RCTs standard vs intensified
epirubicin-containing CT
bull OS benefit of intensified EPI was a result of the increase in RR
Median survival
bull 288 mo (CR)
bull 213 mo (PR)
bull 146 mo (NR)
Effect of Tumor Response on Survival
plt00001
bull HR for PR 069
bull HR for CR 048
Prediction of Treatment Effect on Survival
R2= 020 LOW
Achievement of an OR to CT in MBC is associated with a true survival
benefit potential role as a surrogate endpoint for survival
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Burzykowsky et al JCO 2008 amp Sargent JCO 2008
Respuesta control de la enfermedad SLP y TPT potenciales surrogados
bull Individual patient data (N=3953) in 11 RCTs 1L anthracycline (alone or in
combination) vs taxane (alone or in combination with an anthras)
bull Association Between End Points
- Tumor response (survival OR 29) and disease control (CR+PR+SDgt6 mo)
(survival OR 55) were strongly associated with OS
- Tumor response (PFS OR 62) strongly associated with PFS
- PFS and TTP were just moderately associated with OS
bull Association Between Treatment Effects
Log HR linear coefficient (ρ) 057 Log HR linear coefficient (ρ) 047
ρ btw treatment effects on response
and on PFS 096 remarkably tight
association
No end point could be demonstrated as a good surrogate for OS in these
trials amp Tumor response may be an acceptable surrogate for PFS
Seleccioacuten de los objetivos seguacuten la fase de desarrollo
ENSAYOS CLIacuteNICOS EN ESPANtildeA 2010 amp McKee et al The Oncologist 2010
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Seleccioacuten de endpoints en ensayos cliacutenicos fase II
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Seymour et al CCR 2010
Booth et al JCO 2008
Tendencias en la metodologiacutea de los RCTs en oncologiacutea (CM)
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There was increasing use of time-to-event measures (39 to 78) and
decreasing use of response rate (54 to 14) as primary end point (P 1113089 001)
Johnson et al 2003
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
bull 1970-1980s FDA approved oncology drugs based on tumor response rate alone
bull Mid-1980s on the advice of ODAC FDA determined that response rate generally
should not be the sole basis for approval
- The potential benefit associated with a partial response did not necessarily outweigh
the substantial toxicity of oncology drugs and the correlation between response rate
and survival or clinical benefit was not well established
- New FDA position called for an improvement in survival or patient symptoms for
regular approval
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
McKee et al Oncologist 2010 amp Johnson et al JNCI 2011 amp Booth et al JCO 2007 amp Pazdur R Oncologist 2008
Primary endpoints for indications (FDA)
Verma et al The Oncologist 2009
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There is substantial discordance among the design and conduct of clinical trials
FDA drug approval and the current view of OS as the ultimate measure of clinical
benefit
FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Apolone et al BJC 2005
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Guidelines perspectiva en teacuterminos de uso clinicamente relevante
httpconnectionascoorgMagazineArticleID3355Clinical-Trials-Predictive-Factors-and-Endpoints-Current-and-Future-Challengesaspx amp Ellis et al
JCO 2014
bull We are at the crossroads where the clinical trial process the
promise of personalized medicine and surrogate endpoints
(perceived clinical benefit) have finally intersected - Clinical Trial Process new designs (basket umbrella trials) and
scenarios (NA)
- Personalized medicine Marker identification and response not
guarantee true clinical benefit even though RECIST criteria may be
losing ground to other surrogates such as metabolic imaging
- Surrogate endpoints intermediate clinical endpoint or biomarkers
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Moving from Evaluation to Value in Cancer Care
Schilsky et al amp Sobrero et al CCR 2015 amp Franklin et al Nat Rev Clin Oncology 2014
bull Defining clinically meaningful outcomes for clinical trials provides a
foundation for assessing and improving the value of cancer care at a time
when health care costs in general are rapidly climbing
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta
Adjei et al CCR 2009 Bradbury et al Cancer J 2009
Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Respuesta Objetiva cambios en ldquotamantildeordquo tumoral
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Adjei et al CCR 2009 amp Pivot Cancer J 2009
WHO criteria for response
RECIST criteria for response
ldquocategorizacioacutenrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Bradbury et al Cancer J 2009 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Waterfall plots (estaacutetico)
ldquocontinuidadrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Spider plots (dinaacutemico)
En la praacutecticahelliprdquoduracioacutenrdquo de la
respuesta puede ser
clinicalmente relevante vs grado
de reduccioacuten tumoral
bull Medidas cualitativas-visuales
que aproximan el efecto
bioloacutegico
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM El concepto de surrogate endpoint
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp BDWG Clin Pharmacol Ther 2001 ampBaker et al JNCI 2012 amp Sherrill et al Oncotargets amp Ther 2012
MBC SURROGATE
Endpoint
TRUE
Endpoint
Intervention
bull Surrogate Endpoint not on Pathway
bull Surrogate Endpoint not on all Pathways
bull Surrogate Endpoint not on Interventionrsquos Pathway
bull Surrogate Endpoint in Multifactorial Disease
SURROGATE Endpoint can fail ifhellip
1 Is the surrogate endpoint correlated with the clinical end point
ldquothe effect of the intervention on the surrogate endpoint also
results in meaningful changes for the clinical endpointrdquo
2 Is there a relationship between response and overall survival
time R2 Ind
3 Is there a relationship between treatment effect on response and
treatment effect on survival R2 Trial
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM Respuesta como potencial surrogado de supervivencia
bull Systematic literature review (1966-2005) 42 RCTs (N=9163) in pts receiving
1L FACFEC
Hackshaw et al BJC 2005
plt00001 P=002
plt00001
R2= 38
R2= 12 R2= 34
R2= 56
bull Tumour response and progressive disease are both associated with
survival in 1L CT for MBC but the best surrogate marker is TTP
bull The strength of the association was only modest for tumour
response and PD but stronger for TTP and the relative effect was
also greater for TTP (051)
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Bruzzi et al JCO 2005
Respuesta como potencial surrogado de supervivencia
bull Individual patient data (N=2126) in 10 RCTs standard vs intensified
epirubicin-containing CT
bull OS benefit of intensified EPI was a result of the increase in RR
Median survival
bull 288 mo (CR)
bull 213 mo (PR)
bull 146 mo (NR)
Effect of Tumor Response on Survival
plt00001
bull HR for PR 069
bull HR for CR 048
Prediction of Treatment Effect on Survival
R2= 020 LOW
Achievement of an OR to CT in MBC is associated with a true survival
benefit potential role as a surrogate endpoint for survival
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Burzykowsky et al JCO 2008 amp Sargent JCO 2008
Respuesta control de la enfermedad SLP y TPT potenciales surrogados
bull Individual patient data (N=3953) in 11 RCTs 1L anthracycline (alone or in
combination) vs taxane (alone or in combination with an anthras)
bull Association Between End Points
- Tumor response (survival OR 29) and disease control (CR+PR+SDgt6 mo)
(survival OR 55) were strongly associated with OS
- Tumor response (PFS OR 62) strongly associated with PFS
- PFS and TTP were just moderately associated with OS
bull Association Between Treatment Effects
Log HR linear coefficient (ρ) 057 Log HR linear coefficient (ρ) 047
ρ btw treatment effects on response
and on PFS 096 remarkably tight
association
No end point could be demonstrated as a good surrogate for OS in these
trials amp Tumor response may be an acceptable surrogate for PFS
Seleccioacuten de los objetivos seguacuten la fase de desarrollo
ENSAYOS CLIacuteNICOS EN ESPANtildeA 2010 amp McKee et al The Oncologist 2010
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Seleccioacuten de endpoints en ensayos cliacutenicos fase II
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Seymour et al CCR 2010
Booth et al JCO 2008
Tendencias en la metodologiacutea de los RCTs en oncologiacutea (CM)
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There was increasing use of time-to-event measures (39 to 78) and
decreasing use of response rate (54 to 14) as primary end point (P 1113089 001)
Johnson et al 2003
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
bull 1970-1980s FDA approved oncology drugs based on tumor response rate alone
bull Mid-1980s on the advice of ODAC FDA determined that response rate generally
should not be the sole basis for approval
- The potential benefit associated with a partial response did not necessarily outweigh
the substantial toxicity of oncology drugs and the correlation between response rate
and survival or clinical benefit was not well established
- New FDA position called for an improvement in survival or patient symptoms for
regular approval
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
McKee et al Oncologist 2010 amp Johnson et al JNCI 2011 amp Booth et al JCO 2007 amp Pazdur R Oncologist 2008
Primary endpoints for indications (FDA)
Verma et al The Oncologist 2009
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There is substantial discordance among the design and conduct of clinical trials
FDA drug approval and the current view of OS as the ultimate measure of clinical
benefit
FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Apolone et al BJC 2005
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Guidelines perspectiva en teacuterminos de uso clinicamente relevante
httpconnectionascoorgMagazineArticleID3355Clinical-Trials-Predictive-Factors-and-Endpoints-Current-and-Future-Challengesaspx amp Ellis et al
JCO 2014
bull We are at the crossroads where the clinical trial process the
promise of personalized medicine and surrogate endpoints
(perceived clinical benefit) have finally intersected - Clinical Trial Process new designs (basket umbrella trials) and
scenarios (NA)
- Personalized medicine Marker identification and response not
guarantee true clinical benefit even though RECIST criteria may be
losing ground to other surrogates such as metabolic imaging
- Surrogate endpoints intermediate clinical endpoint or biomarkers
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Moving from Evaluation to Value in Cancer Care
Schilsky et al amp Sobrero et al CCR 2015 amp Franklin et al Nat Rev Clin Oncology 2014
bull Defining clinically meaningful outcomes for clinical trials provides a
foundation for assessing and improving the value of cancer care at a time
when health care costs in general are rapidly climbing
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta
Adjei et al CCR 2009 Bradbury et al Cancer J 2009
Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Respuesta Objetiva cambios en ldquotamantildeordquo tumoral
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Adjei et al CCR 2009 amp Pivot Cancer J 2009
WHO criteria for response
RECIST criteria for response
ldquocategorizacioacutenrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Bradbury et al Cancer J 2009 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Waterfall plots (estaacutetico)
ldquocontinuidadrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Spider plots (dinaacutemico)
En la praacutecticahelliprdquoduracioacutenrdquo de la
respuesta puede ser
clinicalmente relevante vs grado
de reduccioacuten tumoral
bull Medidas cualitativas-visuales
que aproximan el efecto
bioloacutegico
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM Respuesta como potencial surrogado de supervivencia
bull Systematic literature review (1966-2005) 42 RCTs (N=9163) in pts receiving
1L FACFEC
Hackshaw et al BJC 2005
plt00001 P=002
plt00001
R2= 38
R2= 12 R2= 34
R2= 56
bull Tumour response and progressive disease are both associated with
survival in 1L CT for MBC but the best surrogate marker is TTP
bull The strength of the association was only modest for tumour
response and PD but stronger for TTP and the relative effect was
also greater for TTP (051)
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Bruzzi et al JCO 2005
Respuesta como potencial surrogado de supervivencia
bull Individual patient data (N=2126) in 10 RCTs standard vs intensified
epirubicin-containing CT
bull OS benefit of intensified EPI was a result of the increase in RR
Median survival
bull 288 mo (CR)
bull 213 mo (PR)
bull 146 mo (NR)
Effect of Tumor Response on Survival
plt00001
bull HR for PR 069
bull HR for CR 048
Prediction of Treatment Effect on Survival
R2= 020 LOW
Achievement of an OR to CT in MBC is associated with a true survival
benefit potential role as a surrogate endpoint for survival
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Burzykowsky et al JCO 2008 amp Sargent JCO 2008
Respuesta control de la enfermedad SLP y TPT potenciales surrogados
bull Individual patient data (N=3953) in 11 RCTs 1L anthracycline (alone or in
combination) vs taxane (alone or in combination with an anthras)
bull Association Between End Points
- Tumor response (survival OR 29) and disease control (CR+PR+SDgt6 mo)
(survival OR 55) were strongly associated with OS
- Tumor response (PFS OR 62) strongly associated with PFS
- PFS and TTP were just moderately associated with OS
bull Association Between Treatment Effects
Log HR linear coefficient (ρ) 057 Log HR linear coefficient (ρ) 047
ρ btw treatment effects on response
and on PFS 096 remarkably tight
association
No end point could be demonstrated as a good surrogate for OS in these
trials amp Tumor response may be an acceptable surrogate for PFS
Seleccioacuten de los objetivos seguacuten la fase de desarrollo
ENSAYOS CLIacuteNICOS EN ESPANtildeA 2010 amp McKee et al The Oncologist 2010
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Seleccioacuten de endpoints en ensayos cliacutenicos fase II
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Seymour et al CCR 2010
Booth et al JCO 2008
Tendencias en la metodologiacutea de los RCTs en oncologiacutea (CM)
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There was increasing use of time-to-event measures (39 to 78) and
decreasing use of response rate (54 to 14) as primary end point (P 1113089 001)
Johnson et al 2003
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
bull 1970-1980s FDA approved oncology drugs based on tumor response rate alone
bull Mid-1980s on the advice of ODAC FDA determined that response rate generally
should not be the sole basis for approval
- The potential benefit associated with a partial response did not necessarily outweigh
the substantial toxicity of oncology drugs and the correlation between response rate
and survival or clinical benefit was not well established
- New FDA position called for an improvement in survival or patient symptoms for
regular approval
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
McKee et al Oncologist 2010 amp Johnson et al JNCI 2011 amp Booth et al JCO 2007 amp Pazdur R Oncologist 2008
Primary endpoints for indications (FDA)
Verma et al The Oncologist 2009
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There is substantial discordance among the design and conduct of clinical trials
FDA drug approval and the current view of OS as the ultimate measure of clinical
benefit
FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Apolone et al BJC 2005
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Guidelines perspectiva en teacuterminos de uso clinicamente relevante
httpconnectionascoorgMagazineArticleID3355Clinical-Trials-Predictive-Factors-and-Endpoints-Current-and-Future-Challengesaspx amp Ellis et al
JCO 2014
bull We are at the crossroads where the clinical trial process the
promise of personalized medicine and surrogate endpoints
(perceived clinical benefit) have finally intersected - Clinical Trial Process new designs (basket umbrella trials) and
scenarios (NA)
- Personalized medicine Marker identification and response not
guarantee true clinical benefit even though RECIST criteria may be
losing ground to other surrogates such as metabolic imaging
- Surrogate endpoints intermediate clinical endpoint or biomarkers
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Moving from Evaluation to Value in Cancer Care
Schilsky et al amp Sobrero et al CCR 2015 amp Franklin et al Nat Rev Clin Oncology 2014
bull Defining clinically meaningful outcomes for clinical trials provides a
foundation for assessing and improving the value of cancer care at a time
when health care costs in general are rapidly climbing
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta
Adjei et al CCR 2009 Bradbury et al Cancer J 2009
Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Respuesta Objetiva cambios en ldquotamantildeordquo tumoral
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Adjei et al CCR 2009 amp Pivot Cancer J 2009
WHO criteria for response
RECIST criteria for response
ldquocategorizacioacutenrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Bradbury et al Cancer J 2009 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Waterfall plots (estaacutetico)
ldquocontinuidadrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Spider plots (dinaacutemico)
En la praacutecticahelliprdquoduracioacutenrdquo de la
respuesta puede ser
clinicalmente relevante vs grado
de reduccioacuten tumoral
bull Medidas cualitativas-visuales
que aproximan el efecto
bioloacutegico
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Bruzzi et al JCO 2005
Respuesta como potencial surrogado de supervivencia
bull Individual patient data (N=2126) in 10 RCTs standard vs intensified
epirubicin-containing CT
bull OS benefit of intensified EPI was a result of the increase in RR
Median survival
bull 288 mo (CR)
bull 213 mo (PR)
bull 146 mo (NR)
Effect of Tumor Response on Survival
plt00001
bull HR for PR 069
bull HR for CR 048
Prediction of Treatment Effect on Survival
R2= 020 LOW
Achievement of an OR to CT in MBC is associated with a true survival
benefit potential role as a surrogate endpoint for survival
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Burzykowsky et al JCO 2008 amp Sargent JCO 2008
Respuesta control de la enfermedad SLP y TPT potenciales surrogados
bull Individual patient data (N=3953) in 11 RCTs 1L anthracycline (alone or in
combination) vs taxane (alone or in combination with an anthras)
bull Association Between End Points
- Tumor response (survival OR 29) and disease control (CR+PR+SDgt6 mo)
(survival OR 55) were strongly associated with OS
- Tumor response (PFS OR 62) strongly associated with PFS
- PFS and TTP were just moderately associated with OS
bull Association Between Treatment Effects
Log HR linear coefficient (ρ) 057 Log HR linear coefficient (ρ) 047
ρ btw treatment effects on response
and on PFS 096 remarkably tight
association
No end point could be demonstrated as a good surrogate for OS in these
trials amp Tumor response may be an acceptable surrogate for PFS
Seleccioacuten de los objetivos seguacuten la fase de desarrollo
ENSAYOS CLIacuteNICOS EN ESPANtildeA 2010 amp McKee et al The Oncologist 2010
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Seleccioacuten de endpoints en ensayos cliacutenicos fase II
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Seymour et al CCR 2010
Booth et al JCO 2008
Tendencias en la metodologiacutea de los RCTs en oncologiacutea (CM)
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There was increasing use of time-to-event measures (39 to 78) and
decreasing use of response rate (54 to 14) as primary end point (P 1113089 001)
Johnson et al 2003
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
bull 1970-1980s FDA approved oncology drugs based on tumor response rate alone
bull Mid-1980s on the advice of ODAC FDA determined that response rate generally
should not be the sole basis for approval
- The potential benefit associated with a partial response did not necessarily outweigh
the substantial toxicity of oncology drugs and the correlation between response rate
and survival or clinical benefit was not well established
- New FDA position called for an improvement in survival or patient symptoms for
regular approval
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
McKee et al Oncologist 2010 amp Johnson et al JNCI 2011 amp Booth et al JCO 2007 amp Pazdur R Oncologist 2008
Primary endpoints for indications (FDA)
Verma et al The Oncologist 2009
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There is substantial discordance among the design and conduct of clinical trials
FDA drug approval and the current view of OS as the ultimate measure of clinical
benefit
FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Apolone et al BJC 2005
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Guidelines perspectiva en teacuterminos de uso clinicamente relevante
httpconnectionascoorgMagazineArticleID3355Clinical-Trials-Predictive-Factors-and-Endpoints-Current-and-Future-Challengesaspx amp Ellis et al
JCO 2014
bull We are at the crossroads where the clinical trial process the
promise of personalized medicine and surrogate endpoints
(perceived clinical benefit) have finally intersected - Clinical Trial Process new designs (basket umbrella trials) and
scenarios (NA)
- Personalized medicine Marker identification and response not
guarantee true clinical benefit even though RECIST criteria may be
losing ground to other surrogates such as metabolic imaging
- Surrogate endpoints intermediate clinical endpoint or biomarkers
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Moving from Evaluation to Value in Cancer Care
Schilsky et al amp Sobrero et al CCR 2015 amp Franklin et al Nat Rev Clin Oncology 2014
bull Defining clinically meaningful outcomes for clinical trials provides a
foundation for assessing and improving the value of cancer care at a time
when health care costs in general are rapidly climbing
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta
Adjei et al CCR 2009 Bradbury et al Cancer J 2009
Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Respuesta Objetiva cambios en ldquotamantildeordquo tumoral
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Adjei et al CCR 2009 amp Pivot Cancer J 2009
WHO criteria for response
RECIST criteria for response
ldquocategorizacioacutenrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Bradbury et al Cancer J 2009 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Waterfall plots (estaacutetico)
ldquocontinuidadrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Spider plots (dinaacutemico)
En la praacutecticahelliprdquoduracioacutenrdquo de la
respuesta puede ser
clinicalmente relevante vs grado
de reduccioacuten tumoral
bull Medidas cualitativas-visuales
que aproximan el efecto
bioloacutegico
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Burzykowsky et al JCO 2008 amp Sargent JCO 2008
Respuesta control de la enfermedad SLP y TPT potenciales surrogados
bull Individual patient data (N=3953) in 11 RCTs 1L anthracycline (alone or in
combination) vs taxane (alone or in combination with an anthras)
bull Association Between End Points
- Tumor response (survival OR 29) and disease control (CR+PR+SDgt6 mo)
(survival OR 55) were strongly associated with OS
- Tumor response (PFS OR 62) strongly associated with PFS
- PFS and TTP were just moderately associated with OS
bull Association Between Treatment Effects
Log HR linear coefficient (ρ) 057 Log HR linear coefficient (ρ) 047
ρ btw treatment effects on response
and on PFS 096 remarkably tight
association
No end point could be demonstrated as a good surrogate for OS in these
trials amp Tumor response may be an acceptable surrogate for PFS
Seleccioacuten de los objetivos seguacuten la fase de desarrollo
ENSAYOS CLIacuteNICOS EN ESPANtildeA 2010 amp McKee et al The Oncologist 2010
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Seleccioacuten de endpoints en ensayos cliacutenicos fase II
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Seymour et al CCR 2010
Booth et al JCO 2008
Tendencias en la metodologiacutea de los RCTs en oncologiacutea (CM)
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There was increasing use of time-to-event measures (39 to 78) and
decreasing use of response rate (54 to 14) as primary end point (P 1113089 001)
Johnson et al 2003
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
bull 1970-1980s FDA approved oncology drugs based on tumor response rate alone
bull Mid-1980s on the advice of ODAC FDA determined that response rate generally
should not be the sole basis for approval
- The potential benefit associated with a partial response did not necessarily outweigh
the substantial toxicity of oncology drugs and the correlation between response rate
and survival or clinical benefit was not well established
- New FDA position called for an improvement in survival or patient symptoms for
regular approval
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
McKee et al Oncologist 2010 amp Johnson et al JNCI 2011 amp Booth et al JCO 2007 amp Pazdur R Oncologist 2008
Primary endpoints for indications (FDA)
Verma et al The Oncologist 2009
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There is substantial discordance among the design and conduct of clinical trials
FDA drug approval and the current view of OS as the ultimate measure of clinical
benefit
FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Apolone et al BJC 2005
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Guidelines perspectiva en teacuterminos de uso clinicamente relevante
httpconnectionascoorgMagazineArticleID3355Clinical-Trials-Predictive-Factors-and-Endpoints-Current-and-Future-Challengesaspx amp Ellis et al
JCO 2014
bull We are at the crossroads where the clinical trial process the
promise of personalized medicine and surrogate endpoints
(perceived clinical benefit) have finally intersected - Clinical Trial Process new designs (basket umbrella trials) and
scenarios (NA)
- Personalized medicine Marker identification and response not
guarantee true clinical benefit even though RECIST criteria may be
losing ground to other surrogates such as metabolic imaging
- Surrogate endpoints intermediate clinical endpoint or biomarkers
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Moving from Evaluation to Value in Cancer Care
Schilsky et al amp Sobrero et al CCR 2015 amp Franklin et al Nat Rev Clin Oncology 2014
bull Defining clinically meaningful outcomes for clinical trials provides a
foundation for assessing and improving the value of cancer care at a time
when health care costs in general are rapidly climbing
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta
Adjei et al CCR 2009 Bradbury et al Cancer J 2009
Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Respuesta Objetiva cambios en ldquotamantildeordquo tumoral
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Adjei et al CCR 2009 amp Pivot Cancer J 2009
WHO criteria for response
RECIST criteria for response
ldquocategorizacioacutenrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Bradbury et al Cancer J 2009 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Waterfall plots (estaacutetico)
ldquocontinuidadrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Spider plots (dinaacutemico)
En la praacutecticahelliprdquoduracioacutenrdquo de la
respuesta puede ser
clinicalmente relevante vs grado
de reduccioacuten tumoral
bull Medidas cualitativas-visuales
que aproximan el efecto
bioloacutegico
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Seleccioacuten de los objetivos seguacuten la fase de desarrollo
ENSAYOS CLIacuteNICOS EN ESPANtildeA 2010 amp McKee et al The Oncologist 2010
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Seleccioacuten de endpoints en ensayos cliacutenicos fase II
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Seymour et al CCR 2010
Booth et al JCO 2008
Tendencias en la metodologiacutea de los RCTs en oncologiacutea (CM)
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There was increasing use of time-to-event measures (39 to 78) and
decreasing use of response rate (54 to 14) as primary end point (P 1113089 001)
Johnson et al 2003
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
bull 1970-1980s FDA approved oncology drugs based on tumor response rate alone
bull Mid-1980s on the advice of ODAC FDA determined that response rate generally
should not be the sole basis for approval
- The potential benefit associated with a partial response did not necessarily outweigh
the substantial toxicity of oncology drugs and the correlation between response rate
and survival or clinical benefit was not well established
- New FDA position called for an improvement in survival or patient symptoms for
regular approval
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
McKee et al Oncologist 2010 amp Johnson et al JNCI 2011 amp Booth et al JCO 2007 amp Pazdur R Oncologist 2008
Primary endpoints for indications (FDA)
Verma et al The Oncologist 2009
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There is substantial discordance among the design and conduct of clinical trials
FDA drug approval and the current view of OS as the ultimate measure of clinical
benefit
FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Apolone et al BJC 2005
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Guidelines perspectiva en teacuterminos de uso clinicamente relevante
httpconnectionascoorgMagazineArticleID3355Clinical-Trials-Predictive-Factors-and-Endpoints-Current-and-Future-Challengesaspx amp Ellis et al
JCO 2014
bull We are at the crossroads where the clinical trial process the
promise of personalized medicine and surrogate endpoints
(perceived clinical benefit) have finally intersected - Clinical Trial Process new designs (basket umbrella trials) and
scenarios (NA)
- Personalized medicine Marker identification and response not
guarantee true clinical benefit even though RECIST criteria may be
losing ground to other surrogates such as metabolic imaging
- Surrogate endpoints intermediate clinical endpoint or biomarkers
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Moving from Evaluation to Value in Cancer Care
Schilsky et al amp Sobrero et al CCR 2015 amp Franklin et al Nat Rev Clin Oncology 2014
bull Defining clinically meaningful outcomes for clinical trials provides a
foundation for assessing and improving the value of cancer care at a time
when health care costs in general are rapidly climbing
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta
Adjei et al CCR 2009 Bradbury et al Cancer J 2009
Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Respuesta Objetiva cambios en ldquotamantildeordquo tumoral
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Adjei et al CCR 2009 amp Pivot Cancer J 2009
WHO criteria for response
RECIST criteria for response
ldquocategorizacioacutenrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Bradbury et al Cancer J 2009 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Waterfall plots (estaacutetico)
ldquocontinuidadrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Spider plots (dinaacutemico)
En la praacutecticahelliprdquoduracioacutenrdquo de la
respuesta puede ser
clinicalmente relevante vs grado
de reduccioacuten tumoral
bull Medidas cualitativas-visuales
que aproximan el efecto
bioloacutegico
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Seleccioacuten de endpoints en ensayos cliacutenicos fase II
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
Seymour et al CCR 2010
Booth et al JCO 2008
Tendencias en la metodologiacutea de los RCTs en oncologiacutea (CM)
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There was increasing use of time-to-event measures (39 to 78) and
decreasing use of response rate (54 to 14) as primary end point (P 1113089 001)
Johnson et al 2003
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
bull 1970-1980s FDA approved oncology drugs based on tumor response rate alone
bull Mid-1980s on the advice of ODAC FDA determined that response rate generally
should not be the sole basis for approval
- The potential benefit associated with a partial response did not necessarily outweigh
the substantial toxicity of oncology drugs and the correlation between response rate
and survival or clinical benefit was not well established
- New FDA position called for an improvement in survival or patient symptoms for
regular approval
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
McKee et al Oncologist 2010 amp Johnson et al JNCI 2011 amp Booth et al JCO 2007 amp Pazdur R Oncologist 2008
Primary endpoints for indications (FDA)
Verma et al The Oncologist 2009
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There is substantial discordance among the design and conduct of clinical trials
FDA drug approval and the current view of OS as the ultimate measure of clinical
benefit
FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Apolone et al BJC 2005
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Guidelines perspectiva en teacuterminos de uso clinicamente relevante
httpconnectionascoorgMagazineArticleID3355Clinical-Trials-Predictive-Factors-and-Endpoints-Current-and-Future-Challengesaspx amp Ellis et al
JCO 2014
bull We are at the crossroads where the clinical trial process the
promise of personalized medicine and surrogate endpoints
(perceived clinical benefit) have finally intersected - Clinical Trial Process new designs (basket umbrella trials) and
scenarios (NA)
- Personalized medicine Marker identification and response not
guarantee true clinical benefit even though RECIST criteria may be
losing ground to other surrogates such as metabolic imaging
- Surrogate endpoints intermediate clinical endpoint or biomarkers
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Moving from Evaluation to Value in Cancer Care
Schilsky et al amp Sobrero et al CCR 2015 amp Franklin et al Nat Rev Clin Oncology 2014
bull Defining clinically meaningful outcomes for clinical trials provides a
foundation for assessing and improving the value of cancer care at a time
when health care costs in general are rapidly climbing
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta
Adjei et al CCR 2009 Bradbury et al Cancer J 2009
Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Respuesta Objetiva cambios en ldquotamantildeordquo tumoral
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Adjei et al CCR 2009 amp Pivot Cancer J 2009
WHO criteria for response
RECIST criteria for response
ldquocategorizacioacutenrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Bradbury et al Cancer J 2009 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Waterfall plots (estaacutetico)
ldquocontinuidadrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Spider plots (dinaacutemico)
En la praacutecticahelliprdquoduracioacutenrdquo de la
respuesta puede ser
clinicalmente relevante vs grado
de reduccioacuten tumoral
bull Medidas cualitativas-visuales
que aproximan el efecto
bioloacutegico
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Booth et al JCO 2008
Tendencias en la metodologiacutea de los RCTs en oncologiacutea (CM)
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There was increasing use of time-to-event measures (39 to 78) and
decreasing use of response rate (54 to 14) as primary end point (P 1113089 001)
Johnson et al 2003
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
bull 1970-1980s FDA approved oncology drugs based on tumor response rate alone
bull Mid-1980s on the advice of ODAC FDA determined that response rate generally
should not be the sole basis for approval
- The potential benefit associated with a partial response did not necessarily outweigh
the substantial toxicity of oncology drugs and the correlation between response rate
and survival or clinical benefit was not well established
- New FDA position called for an improvement in survival or patient symptoms for
regular approval
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
McKee et al Oncologist 2010 amp Johnson et al JNCI 2011 amp Booth et al JCO 2007 amp Pazdur R Oncologist 2008
Primary endpoints for indications (FDA)
Verma et al The Oncologist 2009
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There is substantial discordance among the design and conduct of clinical trials
FDA drug approval and the current view of OS as the ultimate measure of clinical
benefit
FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Apolone et al BJC 2005
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Guidelines perspectiva en teacuterminos de uso clinicamente relevante
httpconnectionascoorgMagazineArticleID3355Clinical-Trials-Predictive-Factors-and-Endpoints-Current-and-Future-Challengesaspx amp Ellis et al
JCO 2014
bull We are at the crossroads where the clinical trial process the
promise of personalized medicine and surrogate endpoints
(perceived clinical benefit) have finally intersected - Clinical Trial Process new designs (basket umbrella trials) and
scenarios (NA)
- Personalized medicine Marker identification and response not
guarantee true clinical benefit even though RECIST criteria may be
losing ground to other surrogates such as metabolic imaging
- Surrogate endpoints intermediate clinical endpoint or biomarkers
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Moving from Evaluation to Value in Cancer Care
Schilsky et al amp Sobrero et al CCR 2015 amp Franklin et al Nat Rev Clin Oncology 2014
bull Defining clinically meaningful outcomes for clinical trials provides a
foundation for assessing and improving the value of cancer care at a time
when health care costs in general are rapidly climbing
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta
Adjei et al CCR 2009 Bradbury et al Cancer J 2009
Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Respuesta Objetiva cambios en ldquotamantildeordquo tumoral
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Adjei et al CCR 2009 amp Pivot Cancer J 2009
WHO criteria for response
RECIST criteria for response
ldquocategorizacioacutenrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Bradbury et al Cancer J 2009 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Waterfall plots (estaacutetico)
ldquocontinuidadrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Spider plots (dinaacutemico)
En la praacutecticahelliprdquoduracioacutenrdquo de la
respuesta puede ser
clinicalmente relevante vs grado
de reduccioacuten tumoral
bull Medidas cualitativas-visuales
que aproximan el efecto
bioloacutegico
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Johnson et al 2003
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
bull 1970-1980s FDA approved oncology drugs based on tumor response rate alone
bull Mid-1980s on the advice of ODAC FDA determined that response rate generally
should not be the sole basis for approval
- The potential benefit associated with a partial response did not necessarily outweigh
the substantial toxicity of oncology drugs and the correlation between response rate
and survival or clinical benefit was not well established
- New FDA position called for an improvement in survival or patient symptoms for
regular approval
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
McKee et al Oncologist 2010 amp Johnson et al JNCI 2011 amp Booth et al JCO 2007 amp Pazdur R Oncologist 2008
Primary endpoints for indications (FDA)
Verma et al The Oncologist 2009
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There is substantial discordance among the design and conduct of clinical trials
FDA drug approval and the current view of OS as the ultimate measure of clinical
benefit
FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Apolone et al BJC 2005
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Guidelines perspectiva en teacuterminos de uso clinicamente relevante
httpconnectionascoorgMagazineArticleID3355Clinical-Trials-Predictive-Factors-and-Endpoints-Current-and-Future-Challengesaspx amp Ellis et al
JCO 2014
bull We are at the crossroads where the clinical trial process the
promise of personalized medicine and surrogate endpoints
(perceived clinical benefit) have finally intersected - Clinical Trial Process new designs (basket umbrella trials) and
scenarios (NA)
- Personalized medicine Marker identification and response not
guarantee true clinical benefit even though RECIST criteria may be
losing ground to other surrogates such as metabolic imaging
- Surrogate endpoints intermediate clinical endpoint or biomarkers
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Moving from Evaluation to Value in Cancer Care
Schilsky et al amp Sobrero et al CCR 2015 amp Franklin et al Nat Rev Clin Oncology 2014
bull Defining clinically meaningful outcomes for clinical trials provides a
foundation for assessing and improving the value of cancer care at a time
when health care costs in general are rapidly climbing
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta
Adjei et al CCR 2009 Bradbury et al Cancer J 2009
Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Respuesta Objetiva cambios en ldquotamantildeordquo tumoral
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Adjei et al CCR 2009 amp Pivot Cancer J 2009
WHO criteria for response
RECIST criteria for response
ldquocategorizacioacutenrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Bradbury et al Cancer J 2009 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Waterfall plots (estaacutetico)
ldquocontinuidadrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Spider plots (dinaacutemico)
En la praacutecticahelliprdquoduracioacutenrdquo de la
respuesta puede ser
clinicalmente relevante vs grado
de reduccioacuten tumoral
bull Medidas cualitativas-visuales
que aproximan el efecto
bioloacutegico
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
McKee et al Oncologist 2010 amp Johnson et al JNCI 2011 amp Booth et al JCO 2007 amp Pazdur R Oncologist 2008
Primary endpoints for indications (FDA)
Verma et al The Oncologist 2009
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There is substantial discordance among the design and conduct of clinical trials
FDA drug approval and the current view of OS as the ultimate measure of clinical
benefit
FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Apolone et al BJC 2005
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Guidelines perspectiva en teacuterminos de uso clinicamente relevante
httpconnectionascoorgMagazineArticleID3355Clinical-Trials-Predictive-Factors-and-Endpoints-Current-and-Future-Challengesaspx amp Ellis et al
JCO 2014
bull We are at the crossroads where the clinical trial process the
promise of personalized medicine and surrogate endpoints
(perceived clinical benefit) have finally intersected - Clinical Trial Process new designs (basket umbrella trials) and
scenarios (NA)
- Personalized medicine Marker identification and response not
guarantee true clinical benefit even though RECIST criteria may be
losing ground to other surrogates such as metabolic imaging
- Surrogate endpoints intermediate clinical endpoint or biomarkers
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Moving from Evaluation to Value in Cancer Care
Schilsky et al amp Sobrero et al CCR 2015 amp Franklin et al Nat Rev Clin Oncology 2014
bull Defining clinically meaningful outcomes for clinical trials provides a
foundation for assessing and improving the value of cancer care at a time
when health care costs in general are rapidly climbing
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta
Adjei et al CCR 2009 Bradbury et al Cancer J 2009
Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Respuesta Objetiva cambios en ldquotamantildeordquo tumoral
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Adjei et al CCR 2009 amp Pivot Cancer J 2009
WHO criteria for response
RECIST criteria for response
ldquocategorizacioacutenrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Bradbury et al Cancer J 2009 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Waterfall plots (estaacutetico)
ldquocontinuidadrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Spider plots (dinaacutemico)
En la praacutecticahelliprdquoduracioacutenrdquo de la
respuesta puede ser
clinicalmente relevante vs grado
de reduccioacuten tumoral
bull Medidas cualitativas-visuales
que aproximan el efecto
bioloacutegico
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Verma et al The Oncologist 2009
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
There is substantial discordance among the design and conduct of clinical trials
FDA drug approval and the current view of OS as the ultimate measure of clinical
benefit
FDA amp EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Apolone et al BJC 2005
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Guidelines perspectiva en teacuterminos de uso clinicamente relevante
httpconnectionascoorgMagazineArticleID3355Clinical-Trials-Predictive-Factors-and-Endpoints-Current-and-Future-Challengesaspx amp Ellis et al
JCO 2014
bull We are at the crossroads where the clinical trial process the
promise of personalized medicine and surrogate endpoints
(perceived clinical benefit) have finally intersected - Clinical Trial Process new designs (basket umbrella trials) and
scenarios (NA)
- Personalized medicine Marker identification and response not
guarantee true clinical benefit even though RECIST criteria may be
losing ground to other surrogates such as metabolic imaging
- Surrogate endpoints intermediate clinical endpoint or biomarkers
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Moving from Evaluation to Value in Cancer Care
Schilsky et al amp Sobrero et al CCR 2015 amp Franklin et al Nat Rev Clin Oncology 2014
bull Defining clinically meaningful outcomes for clinical trials provides a
foundation for assessing and improving the value of cancer care at a time
when health care costs in general are rapidly climbing
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta
Adjei et al CCR 2009 Bradbury et al Cancer J 2009
Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Respuesta Objetiva cambios en ldquotamantildeordquo tumoral
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Adjei et al CCR 2009 amp Pivot Cancer J 2009
WHO criteria for response
RECIST criteria for response
ldquocategorizacioacutenrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Bradbury et al Cancer J 2009 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Waterfall plots (estaacutetico)
ldquocontinuidadrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Spider plots (dinaacutemico)
En la praacutecticahelliprdquoduracioacutenrdquo de la
respuesta puede ser
clinicalmente relevante vs grado
de reduccioacuten tumoral
bull Medidas cualitativas-visuales
que aproximan el efecto
bioloacutegico
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM EMA perspectiva en teacuterminos de aprobacioacuten
Apolone et al BJC 2005
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Guidelines perspectiva en teacuterminos de uso clinicamente relevante
httpconnectionascoorgMagazineArticleID3355Clinical-Trials-Predictive-Factors-and-Endpoints-Current-and-Future-Challengesaspx amp Ellis et al
JCO 2014
bull We are at the crossroads where the clinical trial process the
promise of personalized medicine and surrogate endpoints
(perceived clinical benefit) have finally intersected - Clinical Trial Process new designs (basket umbrella trials) and
scenarios (NA)
- Personalized medicine Marker identification and response not
guarantee true clinical benefit even though RECIST criteria may be
losing ground to other surrogates such as metabolic imaging
- Surrogate endpoints intermediate clinical endpoint or biomarkers
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Moving from Evaluation to Value in Cancer Care
Schilsky et al amp Sobrero et al CCR 2015 amp Franklin et al Nat Rev Clin Oncology 2014
bull Defining clinically meaningful outcomes for clinical trials provides a
foundation for assessing and improving the value of cancer care at a time
when health care costs in general are rapidly climbing
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta
Adjei et al CCR 2009 Bradbury et al Cancer J 2009
Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Respuesta Objetiva cambios en ldquotamantildeordquo tumoral
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Adjei et al CCR 2009 amp Pivot Cancer J 2009
WHO criteria for response
RECIST criteria for response
ldquocategorizacioacutenrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Bradbury et al Cancer J 2009 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Waterfall plots (estaacutetico)
ldquocontinuidadrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Spider plots (dinaacutemico)
En la praacutecticahelliprdquoduracioacutenrdquo de la
respuesta puede ser
clinicalmente relevante vs grado
de reduccioacuten tumoral
bull Medidas cualitativas-visuales
que aproximan el efecto
bioloacutegico
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Guidelines perspectiva en teacuterminos de uso clinicamente relevante
httpconnectionascoorgMagazineArticleID3355Clinical-Trials-Predictive-Factors-and-Endpoints-Current-and-Future-Challengesaspx amp Ellis et al
JCO 2014
bull We are at the crossroads where the clinical trial process the
promise of personalized medicine and surrogate endpoints
(perceived clinical benefit) have finally intersected - Clinical Trial Process new designs (basket umbrella trials) and
scenarios (NA)
- Personalized medicine Marker identification and response not
guarantee true clinical benefit even though RECIST criteria may be
losing ground to other surrogates such as metabolic imaging
- Surrogate endpoints intermediate clinical endpoint or biomarkers
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Moving from Evaluation to Value in Cancer Care
Schilsky et al amp Sobrero et al CCR 2015 amp Franklin et al Nat Rev Clin Oncology 2014
bull Defining clinically meaningful outcomes for clinical trials provides a
foundation for assessing and improving the value of cancer care at a time
when health care costs in general are rapidly climbing
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta
Adjei et al CCR 2009 Bradbury et al Cancer J 2009
Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Respuesta Objetiva cambios en ldquotamantildeordquo tumoral
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Adjei et al CCR 2009 amp Pivot Cancer J 2009
WHO criteria for response
RECIST criteria for response
ldquocategorizacioacutenrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Bradbury et al Cancer J 2009 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Waterfall plots (estaacutetico)
ldquocontinuidadrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Spider plots (dinaacutemico)
En la praacutecticahelliprdquoduracioacutenrdquo de la
respuesta puede ser
clinicalmente relevante vs grado
de reduccioacuten tumoral
bull Medidas cualitativas-visuales
que aproximan el efecto
bioloacutegico
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Objetivos en ensayos cliacutenicos CM Moving from Evaluation to Value in Cancer Care
Schilsky et al amp Sobrero et al CCR 2015 amp Franklin et al Nat Rev Clin Oncology 2014
bull Defining clinically meaningful outcomes for clinical trials provides a
foundation for assessing and improving the value of cancer care at a time
when health care costs in general are rapidly climbing
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta
Adjei et al CCR 2009 Bradbury et al Cancer J 2009
Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Respuesta Objetiva cambios en ldquotamantildeordquo tumoral
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Adjei et al CCR 2009 amp Pivot Cancer J 2009
WHO criteria for response
RECIST criteria for response
ldquocategorizacioacutenrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Bradbury et al Cancer J 2009 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Waterfall plots (estaacutetico)
ldquocontinuidadrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Spider plots (dinaacutemico)
En la praacutecticahelliprdquoduracioacutenrdquo de la
respuesta puede ser
clinicalmente relevante vs grado
de reduccioacuten tumoral
bull Medidas cualitativas-visuales
que aproximan el efecto
bioloacutegico
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta
Adjei et al CCR 2009 Bradbury et al Cancer J 2009
Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Respuesta Objetiva cambios en ldquotamantildeordquo tumoral
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Adjei et al CCR 2009 amp Pivot Cancer J 2009
WHO criteria for response
RECIST criteria for response
ldquocategorizacioacutenrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Bradbury et al Cancer J 2009 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Waterfall plots (estaacutetico)
ldquocontinuidadrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Spider plots (dinaacutemico)
En la praacutecticahelliprdquoduracioacutenrdquo de la
respuesta puede ser
clinicalmente relevante vs grado
de reduccioacuten tumoral
bull Medidas cualitativas-visuales
que aproximan el efecto
bioloacutegico
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Evolucioacuten del los Criterios de Evaluacioacuten de Respuesta (imagen anatoacutemica)
Adjei et al CCR 2009 amp Pivot Cancer J 2009
WHO criteria for response
RECIST criteria for response
ldquocategorizacioacutenrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Bradbury et al Cancer J 2009 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Waterfall plots (estaacutetico)
ldquocontinuidadrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Spider plots (dinaacutemico)
En la praacutecticahelliprdquoduracioacutenrdquo de la
respuesta puede ser
clinicalmente relevante vs grado
de reduccioacuten tumoral
bull Medidas cualitativas-visuales
que aproximan el efecto
bioloacutegico
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
LoRusso et al CCR 2010 amp Bradbury et al Cancer J 2009 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Waterfall plots (estaacutetico)
ldquocontinuidadrdquo de la respuesta
LoRusso et al CCR 2010 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Spider plots (dinaacutemico)
En la praacutecticahelliprdquoduracioacutenrdquo de la
respuesta puede ser
clinicalmente relevante vs grado
de reduccioacuten tumoral
bull Medidas cualitativas-visuales
que aproximan el efecto
bioloacutegico
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
LoRusso et al CCR 2010 amp Dhani et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Respuestas de pacientes individuales Spider plots (dinaacutemico)
En la praacutecticahelliprdquoduracioacutenrdquo de la
respuesta puede ser
clinicalmente relevante vs grado
de reduccioacuten tumoral
bull Medidas cualitativas-visuales
que aproximan el efecto
bioloacutegico
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Wahl et al J Nucl Med 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Nuevas teacutecnicas de imagen e imagen funcional de RECIST a PERCIST
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
response in baseline lesions ldquostable diseaserdquo with slow decline
response after initial increase reduction in tumor burden after the
appearance of new lesions
Wolchok et al CCR 2009
Patterns of response to ipilimumab observed in advanced melanoma
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Wolchok et al CCR 2009
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Wolchok et al CCR 2009
Association of OS with response using WHO criteria or irRC
Pts shifted from PD by the WHO
criteria to response per irRC
(10)
Herramientas de Evaluacioacuten de la Respuesta Criterios de respuesta inmune
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
Estadio IV de novo Estadios I-III recaiacuteda sisteacutemica
Costelloe et al J Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La Enfermedad ldquoNo Mediblerdquo amp la ldquoenfermedad oacuteseardquo
van Persijn et al Eur Radiol 2010 amp Costelloe et al J of Cancer 2010
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM NEDCR como Objetivo
bull El CMM se considera generalmente incurable pero existen casos de largas-
supervivientes con enfermedad metastaacutesica (lt5) reflejo de naturaleza
indolente de la enfermedad
bull Concepto de enfermedad ldquooligometastasicardquo
bull NED prolongadas son posibles ocasionalmente tras un tratamiento especiacutefico
en ocasiones multi-modal (local + sisteacutemico)
bull Clave individualizacioacuten del tratamiento (1-10)
bull Evidencia pendiente de estudios randomizados prospectivos (dificultad
reclutamiento)
Hortobagyi et al JCO 2002 amp Pagani et al JNCI 2010 amp Juan et al BCRT 1999 amp Cardoso et al Ann Oncol 2014
Definition of cure
bullldquoCurerdquo does not necessarily mean destroying every cancer cell but rather
rendering the disease harmless (without clinically significant adverse
effects) for prolonged periods which often can be achieved with less toxic
therapies such as hormonal or targeted agents
Pagani et al JNCI 2010
ldquoA small but very important subset of MBC patients for example those
with a solitary metastatic lesion can achieve complete remission and a long
survival A more aggressive and multidisciplinary approach should be
considered for these selected patients A clinical trial addressing this
specific situation is neededrdquo
ESOndashMBC Task Force recommendation statement J Natl Cancer Inst 2010
ldquoA small but very important subset of patients with MBC for example those
with oligometastatic disease can achieve complete remission and a long
survival A multimodal approach should be considered for these selected
patients A prospective clinical trial addressing this specific situation is
neededldquo
Expert opinion 96 ESMOABC2 recommendations Ann Oncol 2014
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
28 72
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
De Michelle SABCS 2012 amp Cortaacutezar FDA Workshop 2013
Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM SD como Objetivo Criterio de continuacioacuten de tratamiento
Tolcher et al Cancer J amp Le Tourneau et al JCO 2014 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
bull Respuesta tumoral es variable CONTINUA no CATEGOacuteRICA (definicioacuten
consensuada CR-PR-SD-PD)
bull SD comprende desde 30 de reduccioacuten al 20 de progresioacuten teacutermino
impreciso
bull Validez de estos conceptos con terapias dirigidas identificacioacuten de
beneficio para permitir desarrollo futuro
bull Puede una terapia alterar la tasa de crecimiento tumoral sin ldquomenguarrdquo el
tumor e impactar en PFSOS
- Mecanismo de accioacuten antiproliferativo antiangiogeacutenico proapoptoacutetico o
combinaciones (cistostaacutetico vs citotoacutexico)
- SD en pacientes con controlBSC hasta 25 (0-67) tumores creciendo a
ritmo normal obtienen ldquoSD a corto plazordquo seguacuten su biologiacutea
Incorporacioacuten de ENFERMEDAD ESTABLE (SD) como objetivo si es
clinicamente significativa o prolongada (pe 6 meses) amp evaluar con
precaucioacuten en tumores de lento-crecimiento
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
bullPROs incluyen aacutereas de QoL relacionada con la salud y satisfaccioacuten
del paciente con los cuidados
Brim et al Clin Trials 2013 amp Kanatas et al Tumori 2012
FRACASO DEL TRATAMIENTO (praacutectica cliacutenica) considerando cambios
en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
bull Tumour response measurements in isolation are
not synonymous with benefit to pts
bull While the past three decades have seen an
encouraging reduction in the use of response
rate as the primary endpoint of RCTs
improvements in trial design and clarity in
reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
to enable clear communication between
investigators clinicians and patients about the
benefit of novel therapies
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Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta
Wilson et al Lancet Oncol 2015 amp McShane et al CCR 2009 amp Shrager et al Nat Rev Clin Oncol 2014
bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
- cDNA amp CMM
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM La respuesta bioloacutegica y biomarcadores de respuesta (CTCs CMM)
Smerage et al JCO 2014
bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
bull Contenido 1
bull Contenido 2
bull Tiacutetulo 2
bull Contenido 2
Ang et al Expert Rev Anticancer Ther 2010 amp Dhane et al CCR 2009
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
Booth et al JCO 2012 amp Wilson et al Lancet Oncol 2015
The exact timing of the progression is
established by a discrete clinical or
radiological assessment and also depends
on the growth rate of a cancer
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Tendencias de futuro Desarrollo de nuevos faacutermacos
Tusrz et al Nat Rev Clin Oncol 2011
Tendencias de futuro Nuevos modelos de I+D en CM
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
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Evaluacioacuten de la respuesta en CMM CMM Respuesta como mejoriacutea sintomaacutetica (PROs)
Patient-Reported Outcomes (PROs)
bullLa mejoriacutea sintomaacutetica es una medida directa del beneficio
cliacutenico
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del paciente con los cuidados
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en siacutentomas EF marcadores tumorales y teacutecnicas de imagen
bullEvidencia de nuevas metaacutestasis
bullAumento de tamantildeo de las metaacutestasis previamente documentadas
bullDeterioro cliacutenico durante el tratamiento (siacutentomas relacionados con la
enfermedad toxicidades intolerables empeoramiento PS)
Evaluacioacuten de la respuesta en CMM PROs como medida del beneficio cliacutenico
Ohorodnyk et al EJC 2009
bull CB tumor centered (PR+CR+-SD) vs CB patient
centered (improvement clinical parameters)
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not synonymous with benefit to pts
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encouraging reduction in the use of response
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bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
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baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
early to an alternative
bull Confirms the prognostic
significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
switching to an alternate
cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
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significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
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limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
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not synonymous with benefit to pts
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encouraging reduction in the use of response
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reporting trial results are still needed
bull CTs should use end-points in a consistent manner
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bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
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bull HR-HR+ endocrine refractory MBC pts who have gt 5 CTCs75 mL WB at
baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
by first follow-up after starting a new 1L CT might benefit from changing
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significance of CTCs in 1L MBC
bull For pts with persistently CTCs
after 21 days of 1L CT early
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cytotoxic therapy was not
effective in prolonging OS
bull Tiacutetulo 1
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Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
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bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
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bull Biomarcadores como medidores eficaces
de la respuesta bioloacutegica
- CTCs amp CMM
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baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
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significance of CTCs in 1L MBC
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Evaluacioacuten de la respuesta en CMM Pros Cons la respuesta como objetivo
Respuesta amp Otros Objetivos en CMM Implicaciones de la respuesta definicioacuten en los intervalos de supervivencia
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The exact timing of the progression is
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Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
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baseline but for whom CT has failed to reduce CTCs lt5 CTCs75 mL WB
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significance of CTCs in 1L MBC
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citotoacutexicos)
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que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
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Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
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bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
slopeztarruellagmailcom
Muchas Gracias
Wilson et al Lancet Oncol 2015
Re-definicioacuten de endpoints en los nuevos disentildeos de ECs
Objetivos en ensayos cliacutenicos CMM
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
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Muchas Gracias
bull Los endpoints finales tienen que demostrar beneficios
significativos para el paciente (prioridad = vivir maacutes y mejor)
bull La respuesta y las herramientas de medicioacuten tienen
limitaciones evolucionando a la par las nuevas teacutecnicas de
imagen biopsia liacutequida y los nuevos faacutermacos (citostaacuteticos vs
citotoacutexicos)
bull La respuesta evoluciona se redefine como objetivo a la par
que lo hacen los nuevos disentildeos de ensayos cliacutenicos
bull Es crucial definir el escenario de la enfemedad (CMM) y la
heterogeneidad de la misma (diferentes comportamientos
bioloacutegicos) un uacutenico endpoint no sirve para todas las
indicaciones
bull Se precisa consenso en la definicion de objetivos que incluyan
las perspectivas de oncologos pacientes sponsors
estadiacutesticos y agencias reguladoras
Conclusiones
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