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Sesión Bibliográfica 14 de Febrero de 2011 María Ledo Laso. Residente Medicina Interna, Complejo Asistencial de León
Sesión Bibliográfica14 de Febrero de 2011
María Ledo Laso. Residente Medicina Interna, Complejo Asistencial de
León
Revisión Circulation
• New Drugs and Technologies:
Device-Based Antihypertensive
Therapy:
Therapeutic modulation of the
autonomic nervous system
Circulation. 2011;123:209-215
Device-Based Antihypertensive TherapyTherapeutic Modulation of the Autonomic Nervous SystemHenry Krum, MBBS, PhD, FRACP; Paul Sobotka, MD; Felix Mahfoud, MD; Michael
Bo¨hm, MD; Murray Esler, MBBS, PhD, FRACP; Markus Schlaich, MD
• HTA supone una verdadera epidemia cardiovascular en el mundo desarrollado y en vías de desarrollo.
• Se calcula que en 2025 hasta el 50% de la población adulta de los países occidentales, atendiendo a las definiciones de las guías, padeceran HTA grado 1, y por tanto requerirán intervención terapéutica, ya sea farmacológica o no farmacológica.
• Además la HTA asocia otros factores de comorbilidad que contribuyen al aumento de carga cardiovascular, como el síndrome metabólico y otros trastornos.
Device-Based Antihypertensive TherapyTherapeutic Modulation of the Autonomic Nervous System
• Hipertensión Refractaria– “Pacientes hipertensos que no consiguen objetivos de Presión Arterial
a pesar de recibir ≥ 3 clases de fármacos antihipertensivos a dosis
plenas (o dosis mayor tolerada), incluyendo un diurético”. (JNC-VII)
• Con el uso de esta definición, una proporción considerable de pacientes cumplen estos criterios, por tanto, parece razonable la necesidad de nuevos enfoques terapéuticos para optimizar el control de la PA.
• Estudio “ALLHAT”: • 8% de los pacientes recibían 4 o más fármacos.
• Como mínimo, 15% clasificados como Hipertensión Resistente.
• Pseudorresistencia:
– Elevaciones de bata blanca o en consulta
– Pseudohipertensión en el anciano
• Incumplimiento terapéutico:
– Ef secundarios o costes de la medicación
– Carencia de A. Primaria constante y contínua
– Pautas posológicas incómodas y caóticas
– Instrucciones no comprendidas
– Sd cerebral orgánico (déficit de memoria)
• Causas relacionadas con la medicación:
– Dosis demasiado bajas
– Combinaciones inadecuadas
– Inactivación rápida (ej. hidralazina)
– Acciones e interacciones farmacológicas: AINE, simpáticomiméticos, anticonceptivos orales, esteroides, regaliz, ciclosporina, tacrolimuseritropoyetina...
Causas de Hipertensión Resistente (I)Kaplan: Hipertensión Clínica. 2006
• Procesos asociados:
– Tabaquismo
– Aumento de la obesidad
• Apnea del sueño
• Resistencia a la insulina o hiperinsulinemia
• Consumo de más de 28 g de alcohol al día
• Hiperventilación inducida por la ansiedad o crisis de angustia
• Dolor crónico
• Vasoconstricción intensa (Raynaud, arteritis)
• Causas identificables de hipertensión
• Sobrecarga de volumen:
– Consumo excesivo de sodio
– Daño renal progresivo (nefroesclerosis)
– Retención de líquidos por reducción de la PA
– Tratamiento diurético inadecuado
Causas de Hipertensión Resistente (II)Kaplan: Hipertensión Clínica. 2006
• Optimizar el estudio de los pacientes con hipertensión arterial refractaria.
• Establecer las investigaciones clínicas a realizar en cada paciente con HTA-R para confirmar el diagnóstico etiológico.
• Establecer el riesgo cardiovascular del paciente con HTA-R.
• Recomendar las medidas terapéuticas correspondientes.
• Propiciar el intercambio con otros centros asistenciales para el seguimiento de estos pacientes una vez establecido el diagnóstico.
Recomendaciones para el manejo de pacientes con HTA Refractaria
• “En estos pacientes se ha comunicado recientemente reducción de la
presión arterial por la estimulación de campo crónica de los nervios del
seno carotídeo a través de dispositivos eléctricos implantados”.
(Guía clínica para el tratamiento de la hipertensión arterial 2007 de la ESH/ESC)
• La inhibición de los componentes del S. Nervioso Simpático
tiene como objetivo controlar el componente “neural” del eje neurohormonal, en estos pacientes con HTA refractaria.
• La combinación de estrategias farmacológicas, estos nuevos dispositivos y las terapias existentes optimizadas (hábitos dietéticos, ejercicio físico y control de peso), pueden dar lugar a un importante impacto positivo en la salud pública de esta epidemia cardiovascular.
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- Fisiopatología de la contribución autonómica a la HTA-
• Muchas formas de HTA tienen un importante componente neurogénico:� HTA esencial
� HTA relacionada con la obesidad
� HTA renovascular
� HTA relacionada con SAHS
� Preeclampsia
• En estas condiciones, la elevación de PA se inicia y se sostiene, al menos en parte, por el aumento de actividad simpática.
Device-Based Antihypertensive TherapyTherapeutic Modulation of the Autonomic Nervous System
Device-Based Antihypertensive TherapyTherapeutic Modulation of the Autonomic Nervous System
• Existen 2 técnicas que consiguen reducir la conducción simpática central:
� Estimulación de barorreceptores arteriales
� Ablación terapéutica de nervios simpáticos renales
• Aunque los mecanismos de acción de estas nuevas terapias tienen gran similitud, las diferencias técnicas y clínicas entre la estimulación crónica nerviosa o la ablación nerviosa son considerables.
• El eje simpático-renal describe la doble función renal como autor de algunas señales centrales aferentes y receptor de señales eferentes simpáticas, contribuyendo al desarrollo y mantenimiento de la Hipertensión.
• La vasculatura renal, segmentos tubulares de la nefrona y células granulares yuxtaglomerulares están inervados por Nervios Simpáticos.
• Estos nervios son exclusivamente noradrenérgicos y contienen transmisores no dopaminérgicos o colinérgicos.
• La respuesta a una estimulación incrementada de estos nervios incluye:– Aumento secreción de Renina (mediado por β1-adrenoceptores).
– Aumento reabsorción tubular de Sodio (mediado por β1-adrenoceptores).
– Disminución flujo sanguíneo renal (mediado por β1-adrenoceptores).
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Actividad Simpática Renal EFERENTE e Hipertensión
• Las señales eferentes simpáticas proporcionan ajustes sobre la liberación de renina y el estado de volumen, y contribuyen a reducir el flujo plasmático renal, en su máxima estimulación.
• Estos ajustes son fundamentales para contribuir al cambio en la curva de la presión-natriuresis, un componente clave para el mantenimiento de la Hipertensión (se mantiene una menor excreción de sodio en presencia de hipertensión).
• La liberación de renina mediada simpáticamente contribuye aún más a la hipertensión, a través de la producción de Angiotensina-II y Aldosterona.
• Por tanto, la reducción de la conducción eferente renal es un objetivo terapéutico lógico en la prevención o tratamiento de la hipertensión.
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Actividad Simpática Renal EFERENTE e Hipertensión
• Estudios mediante Denervación Renal experimental llevados a cabo en modelos genéticos animales (roedores, perros, cerdos) han mostrado una reducción de la Presión Arterial.
– Confirman las espectativas de esta técnica como diana terapéutica para el tratamiento de la HTA.
– Sugieren un posible valor en prevención o tratamiento de trastornos congestivos y en las consecuencias funcionales del síndrome cardiorrenal.
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Actividad Simpática Renal EFERENTE e Hipertensión
• Los nervios simpáticos renales AFERENTES participan en el control neurohumoral de la presión arterial y la excreción renal de sodio y agua.
• Se han identificado receptores Mecánicos y Quimiorreceptores en el riñón, así como reflejos renorrenales, mediados por impulsos aferentes.
– RECEPTORES MECÁNICOS: responden a los cambios de presión arterial y venosa renal.
– QUIMIORRECEPTORES: detectan la composición de líquido de la pelvis renal (concentraciones iónicas y osmolaridad) y responde a la isquemia renal.
La isquemia o hipoxia puede jugar un papel importante en la iniciación de las señales aferentes renales.
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Actividad Simpática Renal AFERENTE e Hipertensión
• La contribución de la actividad nerviosa simpática renal eferente y aferente al desarrollo y progresión de Hipertensión ha sido demostrada en experimentos preclínicos y en humanos.
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DENERVACIÓN SIMPÁTICA RENAL
Actividad simpática renal eferente:
-liberación de renina-retención de sodio-reducción del flujo
sanguíneo renal
Desarrollo y mantenimiento de la
Hipertensión
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DENERVACIÓN SIMPÁTICA RENAL
• La denervación quirúrgica renal ha demostrado ser un método eficaz:
– Reduciendo la liberación de renina,
– Aumentando la natriuresis y diuresis,
– Reduciendo las señales simpáticas aferentes renales...
• ...sin afectar a otras funciones renales como filtración glomerular y mantenimiento del flujo sanguíneo renal.
• Los primeros abordajes quirúrgicos empleados, como la esplacnicectomía, producían complicaciones importantes:
– Hipotensión ortostática
– Incontinencia (urinaria y fecal)
– Disfunción eréctil
• Los actuales abordajes mediante catéter, mínimamente invasivos, pretenden abordar directamente los n. simpáticos adyacentes a la art. renal y evitar las complicaciones anteriores.
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DENERVACIÓN SIMPÁTICA RENAL
Procedimiento quirúrgico:
• Cateterización de Art. Femoral, colocando la punta del catéter en la art. Renal distal.
• Se aplica Radiofrecuencia sobre la pared vascular para proporcionar calor en la capa externa y los nervios simpáticos de la adventicia.
• Se extrae el catéter 1-2 cm y se rota en forma circular, aplicando de nuevo Radiofrecuencia.
• Se repite el procedimiento 4 a 6 veces en la misma Art. Renal y posteriormente se aplica la misma energía de Radiofrecuencia en la Art. Renal contralateral.
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DENERVACIÓN SIMPÁTICA RENAL
Procedimiento de DENERVACIProcedimiento de DENERVACIÓÓN RENAL PERCUTN RENAL PERCUTÁÁNEANEA
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DENERVACIÓN SIMPÁTICA RENAL
• La primera experiencia en humanos evaluó inicialmente la eficacia y seguridad de esta técnica en pacientes con HTA refractaria.
• Se llevó a cabo una selección rigurosa de pacientes:
Pacientes con rango de presión de 160 a 180 mmHg, a pesar del uso de 3o más fármacos antihipertensivos, incluyendo un diurético.
• Se evaluó de forma sistemática a estos pacientes:– Técnicas de imagen renal (angiografía) para excluir enfermedad
arteriosclerótica de arteria renal antes del procedimiento.
– Angiografía renal en el momento del cateterismo (pero antes del procedimiento), para descartar enfermedad renovascular o para excluir aquellos con arterias renales dobles y otras anormalidades anatómicas.
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DENERVACIÓN SIMPÁTICA RENAL
Cambios en PAS y PAD estadísticamente significativos
(P<0’001), excepto a 12 meses con una P= 0’02
Datos de la cohorte inicial, n=45
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DENERVACIÓN SIMPÁTICA RENAL
Cohorte de pacientes con HTA refractaria, n= 153Todos los puntos evaluados estadísticamente significativos, P<0’001
• La reducción de presión sanguínea tras la Denervación renal mediante catéter se ha demostrado mediante:
1. Reducción significativa en mediciones ambulatorias de presión arterial.
2. Reducción de la actividad simpática renal, a través de la valoración de la tasa de Noradrenalina organoespecífica.
Reducción media de la tasa de excedente de Noradrenalina del 47% (IC del 95%, 28%-65%)
• Además, estudios de la actividad nerviosa simpática muscular sugieren que una reducción en la actividad simpática aferente se traduce en una conducción simpática central reducida.
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DENERVACIÓN SIMPÁTICA RENAL
DENERVACIÓN SIMPÁTICA RENAL
Device-Based Antihypertensive Therapy. Therapeutic Modulation of the Autonomic Nervous System
Efecto de la Denervación Simpática Renal sobre la Actividad Nerviosa
Simpática Muscular (MSNA) durante 12 meses de seguimiento
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DENERVACIÓN SIMPÁTICA RENAL
• Los pacientes fueron evaluados cuidadosamente para evitar complicaciones periprocedimiento:
– Angiografía 1 y 2 semanas después del procedimiento.
– TC o RM 6 meses tras procedimiento.
• Complicaciones:– Un caso de Disección de arteria renal, causada por manipulación del
catéter en la art renal antes de la aplicación de radiofrecuencia. Recibió tratamiento mediante implantación de stent, sin secuelas.
• Los nervios simpáticos renales eferentes tienen capacidad para restaurarse tras la ligadura quirúrgica.
A diferencia de estos, las fibras aferentes aparentemente carecen de esa capacidad.
• Aún así, se espera que el efecto antihipertensivo sea duradero, ya que la eliminación de la contribución renal a la conducción simpática central (vía aferente), debe mantener reducidas las señales renales eferentes.
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DENERVACIÓN SIMPÁTICA RENAL
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DENERVACIÓN SIMPÁTICA RENAL
• Evaluación de Función Renal– Medición de Creatinina sérica basada en la estimación de la Tasa de
Filtrado Glomerular.
– No se observaron cambios en el período de seguimiento.
– Mejor resultado de lo previsto:
• ↓ 12 ml/min al año.
• Actual: ↓ 2 ml/min después del primer año de seguimiento.
– Aunque se espera que la reducción de la PA sea renoprotector, hacen falta más exploraciones para evaluar la reducción de la función renal simpática eferente como mecanismo protector.
• Excreción de Albúmina se redujo consecuentemente.– Efecto beneficioso sobre lesión de órgano diana en estos pacientes
con hipertensión refractaria.
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DENERVACIÓN SIMPÁTICA RENAL
• Otros resultados a 12 meses de seguimiento:
– Disminución en la secreción de Renina (aprox. 50%).
– Mejoría de la sensibilidad cardíaca barorrefleja (de 7’8 a 11’7 ms/mmHg).
– Reducción notable de la masa VI en RM cardíaca (de 184 a 169 g o 78’8 a 73’1 g/m2).
• En otro estudio llevado a cabo en un solo centro, los resultados también sugieren mejoras en el control glucémico, reducción de niveles de insulina y de péptido-C, y mayor sensibilidad a la insulina, en comparación con grupo control de pacientes con HTA refractaria a 3 meses de seguimiento.
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DENERVACIÓN SIMPÁTICA RENAL
“Symplicity HTN-2 trial” Estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado, en pacientes hipertensos con ≥ 3 fármacos, se está llevando a cabo y espera la finalización del seguimiento y notificación de los primeros resultados:
Si los resultados son satisfactorios, se espera que se pueda indicar la utilización de este procedimiento como alternativa para pacientes con HTA grave.
• Se debería tener en cuenta este procedimiento para el manejo de otros trastornos con exceso de actividad simpática (fallo cardíaco, enf renal crónica, estados congestivos).
• Estudios futuros tendrán que evaluar los efectos del procedimiento en otros objetivos cardiovasculares, más alládel control de PA.
• Desde hace mucho tiempo se conoce la existencia de anormalidades en la conducción barorrefleja en el seno de hipertensión sistémica.
• Los barorreceptores arteriales se activan rapidamente en respuesta a elevaciones mantenidas de presión arterial, asícomo a fluctuaciones a corto plazo de la PA.– A medida que aumenta la PA se produce un aumento en las señales
de barorreceptores aferentes.
– Sin embargo, en el seno de elevaciones sostenidas de PA, la respuesta de estos barorreceptores disminuye, estableciéndose un nuevo umbral de respuesta (mecanismo complejo de reajuste).
– De este modo, los barorreceptores se vuelven menos sensibles a cualquier cambio de PA en el ámbito de HTA crónica.
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ESTIMULACIÓN BARORREFLEJA
• Objetivo de la estimulación Barorrefleja:
“Restaurar la estimulación barorrefleja desde una vía exógena, y de este modo, restaurar también la actividad nerviosa del seno carotídeo”.
• Sensibilización barorrefleja en modelos animales:–Efectos beneficiosos en natriuresis.
–Reducciones mantenidas en PA.
–Reducción de niveles plasmáticos de Noradrenalina.
–Atenuación de respuesta de Renina.
–Incluso, tras denervación renal, la estimulación barorrefleja mantiene efecto beneficioso sobre la PA.
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ESTIMULACIÓN BARORREFLEJA
Implantación quirúrgica mediante exposición de ambos senos carotídeos.
Electrodos colocados alrededor de la superficie de la adventicia carotídea.
Cables implantados vía subcutánea a un dispositivo de estimulación implantado en posición subclavia subcutánea en pared anterior del tórax.
La activación eléctrica barorreflejase inicia simultáneamente en ambos senos carotídeos con incrementos de voltaje hasta conseguir un nivel de estimulación crónico.
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DISPOSITIVOS de Sensibilización Barorrefleja
Sistema Rheos de estimulación del seno carotídeo
«DEBUT» Device Based Therapy in Hypertension Trial•Datos a 1, 2 y 3 años tras implantación de este dispositivo, traducen
reducciones notables de PA en pacientes con HTA refractaria con medias basales de 190/111 mmHg.
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DISPOSITIVOS de Sensibilización Barorrefleja
• Informes de seguridad a largo plazo en dispositivos implantados en ovejas (3 a 6 meses después) y en pacientes (1 a 4 meses tras implantación del dispositivo con uso de eco-doppler sobre arteria carotídea) no revelaron evidencia de lesión carotídea ni estenosis.
• Actualmente se están llevando a cabo más estudios con el objetivo de validar estas hipótesis clínicas e identificar la población de pacientes que más se puedan beneficiar.
Device-Based Antihypertensive Therapy. Therapeutic Modulation of the Autonomic Nervous System
DISPOSITIVOS de Sensibilización Barorrefleja
• Tendrán que evaluarse los beneficios obtenidos en reducción de PA frente al coste y a la naturaleza invasiva del procedimiento.
• Sin embargo, para algunos pacientes, la oportunidad de reducir la polifarmacia resulta muy atractiva, así como el conseguir un buen control en aquellos casos de HTA refractaria y de difícil control.
• Por último, el carácter complementario de estimulación barorrefleja y denervación renal plantea la posibilidad de poder combinar ambos procedimientos para el manejo de pacientes más resistentes.
Device-Based Antihypertensive Therapy. Therapeutic Modulation of the Autonomic Nervous System
En contrapartida…
• A pesar de los continuos avances en farmacoterapia para el tratamiento de Hipertensión, especialmente en las últimas décadas, la Hipertensión sigue siendo una de las principales epidemias tratables en el mundo occidental.
• Procedimientos y dispositivos médicos ofrecen la oportunidad de modular selectivamente la actividad del S. Nervioso Simpático, así como de minimizar los efectos sistémicos adversos de la farmacoterapia.
• Los riesgos de estos dispositivos deben sopesarse frente a la morbilidad y mortalidad de la HTA resistente al tratamiento.
Device-Based Antihypertensive Therapy. Therapeutic Modulation of the Autonomic Nervous System
CONCLUSIONES
Gracias por vuestra atención
Bibliografía- “Device-Based Antihypertensive Therapy. Therapeutic
Modulation of the Autonomic Nervous System”. . . . Krum H. et
cols. Circulation. 2011;123:209-215
-“Renal sympathetic-nerve ablation for uncontrolledhypertension”. Schlaich MP. et al. NEJM. 361;9. 2009
-“Carotid baroreceptor stimulation, sympathetic activity, baroreflex function, and blood pressure in hypertensivepatients”. Hypertension. 2010;55:619-626.
- www.uptodate.com
-Hipertensión clínica. Norman M. Kaplan, MD. 2006
-Reevaluación de las Guías Clínicas Europea ESH/ESC de
2009.
