Date post: | 27-Jun-2015 |
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Health & Medicine |
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1Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Mathematisches Kompartimentmodell
der menschlichen Granulopoese
zur Beschreibung der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen
Eigenschaften der G-CSF-Derivate Filgrastim und Pegfilgrastim
Marcus WetzlerLeipzig, Mai 2012
2Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
License
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letter to Creative Commons, 444 Castro Street, Suite 900,
Mountain View, California, 94041, USA.
3Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
1. Einleitung, Daten & Methoden2. Pharmakokinetisches Modell3. PK/PD-Modell4. Modellvorhersagen
Inhalt
4Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Dosisdichte & Therapieergebnis
Einfluss auf: Remissionsrate Rezidivrate Heilungschancen
Beispiele: Lymphome (Morbus Hodgkin, NHL) Mammakarzinom NSCLC (Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom)
Zytostatikatherapie von Krebserkrankungen
5Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Neutropenie/Leukopenie
Folgen
↑ Infektionsrate ↑ Mortalität ↓ Heilungschancen ↑ Behandlungskosten
Start derZytostatikatherapie
Therapieverzögerungen und Dosisreduzierungen
Diagramm: Harker L., et al; Blood January 1, 1997 vol. 89 no. 1 155-165
6Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
GranulopoeseReguliert durch G-CSF (Granulocyte colony stimulating factor)
7Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
G-CSF-Derivate
Daten: Auwera 2001, Am J (Filgrastim); Roskos 2006, J Clin Pharmacol (Pegfilgrastim)Bild nach: Molineux G, 2003 Pharmacotherapy, 23, 3s-8s
Filgrastim (Neupogen®)
Pegfilgrastim (Neulasta®)
x 11
x 1
Zugelassen zur Neutropenieprophylaxe
8Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Entgegengesetzte Wirkmechanismen von Chemotherapie und G-CSF Komplexe Zeitverläufe von Granulozyten und G-CSF im Blut
Schwer ohne Weiteres vorhersagbar Experimente und Studien im vollen Umfang praktisch nicht
durchführbar Modell für qualitatives & quantitatives →Verständnis der Wirkmechanismen
Problemstellung
9Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Ziele
1. Aufbau eines PK/PD-Modells Wirkmechanismen von G-CSF und Zytostatika auf die
Granulopoese verstehen (qualitativ, quantitativ) Auf welche Zellstufen wirken G-CSF und Zytostatika? Wie stark? Quantitativ Schätzen →
2. Modellvorhersagen zur Therapieoptimierung Neutropeniedauer und -tiefe optimierbar? Kostenoptimierung?
10Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Vorgehensweise
1. Isoliertes PK-Modell
2. Kombiniertes PK/PD-Modell
3. Parameteranpassung / Abgleich mit Studiendaten
4. Vorhersagen zur Optimierung der G-CSF-Anwendung
11Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Verwendete DatenAuszug
Umfangreiche Datensammlung:• Aus Literatur und Originaldaten• Phase I, II und III• Verschiedene G-CSF-Dosierungen• Verschiedene Applikatoinsintervalle• Verschiedene Chemotherapien• Verschiedene Krebserkrankungen
12Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Modellanpassung
Stochastischer Algorithmus Fit-Wert = Summe der Abstände
zwischen Daten und Modellkurve Objektives Gütekriterium
Ziel: Minimierung Fit-Wert
13Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Hämatotoxizität
MRV: Minimal Recovery Value
MLC: Minimal Leukocyte Count
DoN: Duration of Neutropenia
AOC: Area Over Curve
Quantitative Kriterien
14Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
1. Einleitung, Daten & Methoden2. Pharmakokinetisches Modell3. PK/PD-Modell4. Modellvorhersagen
Inhalt
15Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Pharmakokinetisches ModellModellstruktur
16Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Pharmakokinetisches Modell
Daten: Borleffs et al., 1998 Clin Ther 20(4), 722-736Roskos et al., 2006 J Clin Pharmacol 46(7), 747-757
Simulationsergebnisse (Auswahl)
17Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
1. Einleitung, Daten & Methoden2. Pharmakokinetisches Modell3. PK/PD-Modell4. Modellvorhersagen
Inhalt
18Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
PK/PD-Modell
Stamm-zellen
Am
pli
fik
at i
on
TransitzeitMyeloblasten,Promyelozyten, Myelozyten
Matamyelozyten,Stabkernige,Segmentkernige
NeutrophileGranulozyten
Beschreibung Basismodell:
Engel, C, et al.; Blood, 2004, 104, 2323-2331
Scholz, M, et al.; J Math Biol, 2005, 50, 397-439CFU-GM
19Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Filgrastim
Daten: van der Auwera et al.; Am J Hematol, 2001, 66, 245-251Chatta et al.; Blood, 1994, 84, 2923-2929
Einfache & Mehrfache Subkutane Injektionen (Auswahl)
20Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Filgrastim
Daten: van der Auwera et al.; Am J Hematol, 2001, 66, 245-251Chatta et al.; Blood, 1994, 84, 2923-2929
Einmalige Subkutane Injektion
21Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Pegfilgrastim
Daten: Roskos et al.; J Clin Pharmacol, 2006, 46, 747-57Johnston et al.; J Clin Oncol, 2000, 18, 2522-2528
Einmalige Injektion (Auswahl)
22Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Chemotherapie
Daten: Engel. et al., Blood 2004, 104(8), 2323-2331.
Beispiel: BEACOPP-21 “escalated” mit Filgrastim (Tage 4-13)
23Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Chemotherapie
Daten: Engel et al.; Blood, 2004, 104, 2323-2331
BEACOPP ohne G-CSF-Injektionen
24Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Chemotherapie
Daten: Engel et al.; Blood, 2004, 104, 2323-2331
CHOP mit Filgrastim
25Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
1. Einleitung, Daten & Methoden2. Pharmakokinetisches Modell3. PK/PD-Modell4. Modellvorhersagen
Inhalt
Wirksamere Neutropenieprävention?
Kostengünstiger?
26Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Optimierung der G-CSF-ApplikationProblem mit 3 Dimensionen
Jeweils für:CHOP, CHOEP, BEACOPP, ESHAP, Doxorubicin + Docetaxel, Carboplatin + Paclitaxel
Dosis Injektionen pro Zyklus (nur Filgrastim)
Zeitpunkt der 1. Injektion
27Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
ModellvorhersagenGrundprinzip der Visualisierung
28Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
CHOEP 14 mit Filgrastim
Pfreundschuh M. et al., Blood. 2004 (NHL-B-Studie)
Etwas geringere AOC, weniger Injektionen
Weniger Injektionen und gleiches Outcome?
29Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
CHOEP 14 mit FilgrastimWeniger Injektionen und gleiches Outcome?
Filgrastim 480 µg s.c., Tage 5-11 48 Injektionen pro Therapie →
Filgrastim 480 µg s.c., Tage 4-13 72 Injektionen pro Therapie →
30Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Doxorubicin + Docetaxel mit Pegfilgrastim
Optimaler Bereich
Späterer Injektionszeitpunkt und besseres Outcome?
Holmes et al.; Ann Oncol, 2002, 13, 903-909
31Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Doxorubicin + Docetaxel mit PegfilgrastimSpäterer Injektionszeitpunkt und besseres Outcome?
Pegfilgrastim 60 µg/kg s.c. an Tag 1
Pegfilgrastim 2000 µg s.c. an Tag 5
32Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Vorhersagen zur Therapieoptimierung
Chemotherapie Bisherige Applikation
Vorhergesagtes Optimum
Ver-besserung der Zytopenie
Eingesparte Injektionen/Zyklus
CHOP-14 (> 60 J.) Tage 4-13: 350 µg Tage 5-11: 350 µg 0 3
BEACOPP-14 Tage 4-13: 480 µg Tage 4-9: 350 µg 0 4
BEACOPP-21 esc. Tage 4-13: 480 µg Tage 5-13: 350 µg + 1
ESHAP Tage 1-11: 5 µg/kg Tage 5-10: 350 µg 0 5
Carboplatin + Paclitaxel
Tage 1-9: 5 µg/kg Tage 3-7: 350 µg + 4
Doxorubicin + Docetaxel
Tage 1-12: 5 µg/kg Tage 4-8: 350 µg + 8
Zusammenfassung für Filgrastim (Auswahl)
33Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Vorhersagen zur TherapieoptimierungZusammenfassung für Pegfilgrastim (Auswahl)
Chemotherapie Bisherige Applikation Vorhergesagtes Optimum
Ver-besserung der Zytopenie
Eingesparte Dosis pro Injektion (%)
Doxorubicin + Docetaxel
Tag 1: 30, 100 od. 300 µg/kg
Tag 4: 2000 µg
++ 0
ESHAP Tag 1: 30, 100 od. 300 µg/kg
Tag 5: 2000 µg
++ 0
Carboplatin + Paclitaxel
Tag 1: 100 µg/kg
Tag 5: 3000 µg
+ 50
34Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Zusammenfassung
Erfolgreiche Entwicklung eines PK/PD-Modells Pharmakokinetik (PK) von 2 verschiedenen G-CSF-Derivaten Pharmakodynamik (PD) von G-CSF und Toxikodynamik der Zytostatika Hypothesen über PK und PD von G-CSF verträglich mit klinischen Daten
Modellvorhersagen: Geringere G-CSF-Dosis Gleichwertige Neutropenieprophylaxe→ Spätere G-CSF-Applikation Verbesserte Neutropenieprophylaxe→
35Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
Danksagung
Betreuung durch das Institut für Medizinische Statistik, Informatik und Epidemiologie der Universität Leipzig: Prof. M. Löffler Dr. C. Engel Dr. M. Scholz
36Mathematisches Kompartimentmodell der menschlichen Granulopoese ...
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Image by Dale Gillard
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