Date post: | 03-Jul-2015 |
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SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOSDr. Adrián José Carbajal Pérez R2P
CARACTERÍSTICAS
Trombosis arterial o venosa Pérdidas fetales Trombocitopenia Anticuerpos antifosfolípidos ([aPL] LA
Lupus Anticoagulant) Anticuerpos anticardiolipinas (aCL) Anticuerpos dirigidos contra proteinas
(β2GPI) Puede asociarse a LES hasta en un 20-
30%
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLIPIDOS
Intervienen con todas las reacciones hemostáticas y reacciones endoteliales
Trombosis venosa profunda es la manifestación mas reportada en este síndrome
Accidentes cerebro vasculares son las manifestaciones arteriales trombóticas mas comunes
Perdidas fetales tempranas y tardías, partos pretérmino y pre-eclampsia
Trombocitopenia Livedo Reticulares Lesiones valvulares cardiacas Grandes oclusiones de arterias periféricas Corea Mielopatía trasnversa SDRA Necrosis avascular del hueso
TRATAMIENTO
APS + 1er evento trombótico Anticoagulación oral INR 2-3
APS + trombosis arterial INR < 3
Mujeres con manifestaciones obstétricas Aspirina mas heparina
PATOGÉNESIS
aPL β2GPI (proteínas de unión a las fosfolípidos)
Solo aquellos con alta afinidad por β2GPI son patológicas
Agentes infecciosos aPL (clones de celulas B)
Mimetismo de las proteínas Secuencia de aminoácidos Estructura conformacional.
Asociación al Gen: Val247 Hipótesis: Autoanticuerpos Stress
oxidativoSe desencadena una mutación que produce autoanticuerpos.
12% de la población anciana con anti-aPL
2% en población mas joven
TEORÍA DE LA Β2GPI-COMPLEJO ANTICUERPO
Proteína de cadena única altamente glicosilada
(función desconocida)Unión ávida a las proteínas
de carga negativaCardiolipinas,
fosfatidilserina, fosfatidilinositol
Cambio en la conformación con exposición de un
epítope para anticuerpos
Unión del complejoInteracción con las
reacciones hemostáticas y
receptores celulares.
EFECTO DEL COMPLEJO SOBRE LA HEMOSTASIS
Unión cruzada a las proteínas de unión de la membrana.
Bloqueo de las interacciones de proteína-proteína
Bloqueo del acceso de otras proteínas a la membrana de fosfolípidos
Inhibición de la vía de la coagulación Proteína C Proteina S Actividad de la Antitrombina
Fibrinólisis comprometida Unión a las células del endotelio
produciendo mayor agregación (anexina A2)
Toll-like receptor (TLR4) Activación endotelial
Fenotipo
Protrombótico y proinflamatorio
Activación de los monocitos Activación de las plaquetas (2
receptores) LDLR RP8 PARGIb-alfa
EFECTO DEL COMPLEJO B2GPI-ANTICUERPO EN LAS CELULAS TROFOBLÁSTICAS
Interfiere en la unión del trofoblasto Reduce su proliferación y su invasividad Reduce la liberación de gonadotropina
coriónica Incrementa la apoptosis
Induce un estado proinflamatorio con secreción de citoquinas y activación del complementoDefectos placentarios sin
trombosis
HAY INFLAMACIÓN EN EL SAF?
Ambiente proinflamatorio Adhesión de las moléculas Síntesis y secreción de citocinas y
quimocinas Incremento en la adhesión de los
leucocitos Endotelio activado
Sin datos de inflamación a nivel de la pared de los vasos.
ROL DEL COMPLEMENTO EN EL SAF
Activación del complemento a través de C5a Fragmentos capaces de unirse y activar las células
endoteliales Inducción de la trombosis
Oku et al. Hipocomplementemia es frecuente en SAF
Correlacionado con Actividad Trombótico
Complejo β2GPI-anticuerpo se dirigen a la placenta mediadores inflamatorios Boost oxidativo y lesión del trofoblasto y pérdida del embarazo.
HEPARINAS
RELACION ENTRE ATEROESCLEROSIS Y SAF
Relación solo in vitro Clínicamente existe falta de evidencia
No hay relación de la ateroesclerosis en pacientes con lupus eritematoso sistémico
MICROPARTICULAS COMO MECANISMO PATÓGENO DE TROMBOSIS EN EL SAF
Apoptosis liberación de microparticulas de la membrana (fosfolípidos)
Complejos enzimáticos
procoagulantes
Sin embargo la relación delas microparticulas con el estado de procoagulación
aún no esta clara.
Macropartículas se relacionan positivamente con el antígeno LA, y con eventos trombóticos, sin embargo, no se relaciona con pacientes con lupus eritematoso
sistémico
In vitro: solo previo a una estimulación con lipopolisacarido intraperitonealIn vivo: con la aplicación de dosis subóptimas de trombina
ASPECTOS CLÍNICOS DEL APS
Trombosis venosa, arterial o de pequeños vasos
Perdidas fetales Trombocitopenia Presencia de aPL + Factor
Desencadenante
OTRAS MANIFESTACIONES MENOS FRECUENTES
Disfunción cognitiva Alteración en la barrera hemato-encefálica Incremento en la síntesis intratecal de aPL
Inhibición de la proliferación de los astrocitos Permeabilización inespecífica y despolarización de
las sinapsis neurosomales Oclusión de los capilares
Inflamación leve a moderada Anticuerpos específicos contra mielina?¡?
¡?
OTRAS MANIFESTACIONES MENOS FRECUENTES
Capilaritis Pulmonar APS + Hemorragia difusa pulmonar
Regulación a la alta de moléculas adhesivas Reclutamiento de neutrófilos Destrucción tisular = Hemorragia (activación
C5a)
Similar a la alteración en las pérdidas fetales. Productos de activación del complemento
Desbalance de los factores angiogénicos requeridos durante el embarazo normal.
S.A.F. CATASTRÓFICO
Trombosis múltiple de pequeños vasos < 1% de los casos de APS Mortalidad de 20%
Recambio plasmático Inmunoglobulina IV Anti-coagulación completa Esteroides parenterales
CARACTERISTICAS DE SAF CATASTRÓFICO
Múltiples eventos microvasculares trombóticos
Establecimiento rápido Falla orgánica múltiple
Microvasculopatía trombótica difusa Microtrombosis es el principal hallazgo
Mecanismo y patogénesis Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica
Liberación excesiva de citocinas de tejidos afectados y necróticos
SAF MICROANGIOPÁTICO
aPL + Microangiopatía trombótica Púrpura trombocitopénica trombótica Hemolisis Enzimas hepáticas elevadas Síndrome de plaquetopenia
(frecuentemente severa= Anemia hemolítica (presencia de
esquistocitos) Causa : Daño endotelial y celular
ESTUDIO ANALÍTICO BÁSICO Obligatorias
VSG, hemograma completo Coagulación básica con tiempo de
protrombina y de cefalina glucemia función renal con estudio de sedimento de
orina y proteinuria en orina de 24 horas, ionograma básico, perfil hepático y lipídico
ESTUDIO INMUNOLÓGICO BÁSICO Anticuerpos antinucleares Factor reumatoide Cuantificación de inmunoglubulinas
IgG, IgA e IgM y fracciones de C3, C4 y CH50 del complemento.
Los anticuerpos anti-DNA y anti-ENA (Sm, RNP, Ro, La) se determinarán sólo si hay sospecha de LES
TERAPEUTICA
Pacientes con SAF y 1 evento trombótico Anticoagulación INR 2 – 3
SAF + Varios eventos trombóticos INR > 3
Mujeres con manifestaciones obstétricas Aspirina (previo a la concepción
preferentemente) mas heparina
COMO MEJORAR EL TRATAMIENTO?
Estratificar y tratar a los pacientes según sus características clínicas e inmunológicas
Factores de riesgo vasculares adicionales Factores trombofílicos
HTAS DM Hipercolesterolemia Tabaquismo Trombofilia hereditaria
Perfil de anticuerpos antifosfolípidos Anticoagulante lúpico ↑ Anticuerpos anticardiolipinas IgG ↑ Beta 2 glicoproteina mas anticoagulante
lúpico o anticardiolipinas
PERSISTENCIA DE LA POSITIVIDAD DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS
Paciente con Anticoagulante lúpico positivo Mayor riesgo de trombosis
Paciente con anticoagulante lúpico negativo con anticardiolipinas positivo en mas de 2 tercios de las determinaciones Mayor riesgo de trombosis a expensas de:
Eventos arteriales
Paciente con anticoagulante lúpico negativo con anticardiolipinas transitoriamente positivo al menos en 2 ocasiones, pero en menos de 2 tercios de las determinaciones Riesgo de trombosis tanto arterial como venoso no fue diferente
de aquellos pacientes con lupus eritematoso y aPL negativos
LA ZONA OSCURA
Pacientes con síntomas clasicos de SAF con exámenes negativos persistentes (SAF seronegativo) requieren anticoagulación.
Aspirina (dosis baja) 75 -100 mg/24 hrs
Cese de uso de anticoncepción hormonal
Tratamiento de los factores de riesgo vasculares
Suspensión del tabaquismo Hidroxicloroquina
EL FUTURO
Inmunomodulación…