Date post: | 24-Jul-2015 |
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Síndrome de Wolf-Hirschhorn.Síndrome de Wolf-Hirschhorn.Situación actual en nuestro medioSituación actual en nuestro medio
Dra. Raquel Blanco LagoPediatra_Neuropediatra
Hospital Universitario Infanta CristinaParla, Madrid
Ignacio Málaga DiéguezUnidad NeuropediaríaHospital Universitario Central de Asturias
GuiónGuión Conceptos previos ¿Por qué debemos dar a conocer el síndrome? ¿Quiénes publican y qué se pulblica sobre el SWH? El síndrome de Wolf-Hirschhorn Etiopatogenia SWH Proceso diagnóstico Manifestaciones clínicas del síndrome Nuestra pequeña aportación ¿Novedades?
OBJETIVO: Mejorar conocimientos sobre el síndrome, Que entendáis el sentido de las pruebas, la
evolución .. Que entendáis a los médicos.. Presentar nuestro trabajo
Conceptos previosConceptos previos• Síndrome: conjunto de anomalías congénitas múltiples, relacionadas
patogénicamente, que no constituyen una secuencia y que poseen una etiología conocida
• Enfermedad rara: aquella que afecta a 5 de cada 10.000 individuos (0,05 % de la población
– Conjunto de enfermedades crónicas muy diversas que se caracterizan por su baja prevalencia y elevada morbilidad
– En conjunto, en nuestro país afectan a unos 3 millones de personas
Conceptos previos: un poco de genéticaConceptos previos: un poco de genéticaADN: ácido desoxirribonucleico (DNA)
Ácido nucleico que contiene instrucciones genéticas precisas para el correcto desarrollo y funcionamiento de los organismos vivos.Responsable de la transmisión hereditariaEn la molécula de ADN se almacena la información necesaria para construir los demás componentes celulares, las proteínas..
Genes: unidades de herencia formados por una secuencia de ADN necesaria para la síntesis de un producto funcional (proteína)Genoma humano contiene unos 60.000 genesLos genes se alinean a lo largo de los cromosomas. Existen dos copias de cada gen (alelos), una del padre y otra de la madre
Conceptos previos: un poco de genéticaConceptos previos: un poco de genética
• Número de cromosomas humanos: 46 (23 de la madre y 23 del padre)
• Idénticos en tamaño y estructura (cromosomas homólogos)• Se agrupan en parejas
– 1-23= autosomas– 24= cromosomas sexuales
Conceptos previos: un poco de genéticaConceptos previos: un poco de genética
Enfermedades genéticas:• 1. Cromosómicas = anomalía
numérica o estructural de los cromosomas(cromosomopatías)
• 2. Génicas = enfermedades en las que existen uno o varios genes mutados– Monogénicas o complejas
Deleción: tipo especial de anomalía cromosómica estructural consistente en la pérdida de un fragmento de ADN de un cromosoma.Una deleción puede producirse en el extremo de un cromosoma (deleción terminal) o a lo largo de uno de sus brazos (deleción intersticial).
Conceptos previos: un poco de genéticaConceptos previos: un poco de genética
Cariotipo: imagen de los 46 cromosomas humanos ordenados por parejas de homólogos
• En sangre, piel, músculo..• Requiere tiempo de cultivo• Anomalías numéricas• Anomalías estructurales de los
cromosomas (deleciones, duplicaciones..)– De fragmentos de cromosomas de
5-10 Mb (cariotipo estándar)– De 3-5 Mb: cariotipo de alta
resolución– Si anomalía estructural de tamaño
inferior a 3 Mb > otras técnicas
Conceptos previos: un poco de genéticaConceptos previos: un poco de genética
FISH “Hibridación in situ fluorescente”
Estudio de una región cromosómica concreta por hibridación con sondas marcadas con fluorocromos
Para deleciones < 3Mb u otras alteraciones estructurales pequeñas
Conceptos previos: un poco de genéticaConceptos previos: un poco de genética
Microarray (DNA microarray) / Chip de ADN
Superficie sólida a la cual se une una colección de fragmentos de ADN
Gran resolución a la hora de detectar pequeñas deleciones
Se usan para analizar la expresión diferencial de genes, monitorizándose los niveles de miles de ellos de forma simultánea.
¿ Por qué debemos dar a conocer el síndrome?¿ Por qué debemos dar a conocer el síndrome?
¿Cómo se producen los avances científicos?– Describir los signos y síntomas– Identificar su causa– Sólo conociendo por qué se producen los
síntomas podemos encontrar un tratamiento– Cuando no hay tratamiento etiológico
(curativo), debemos buscar tratamiento sintomático
– Conocer un síndrome permite seleccionar pruebas diagnósticas específicas … menor tiempo diagnóstico, reducir pruebas innecesarias, menor angustia familiar..
Asociaciones– La necesidad de agruparse
¿Quiénes publican sobre SWH hoy?¿Quiénes publican sobre SWH hoy?
• Dr. Battaglia– The Stella Maris Clinical
Research Institute for Child and Adolescent Neurology and Psychiatry. Calambrone (Pisa), Italy. Unidad de dismorfología Clínica en Calambrone (Pisa)
• Dr. Tiziana Filippi: neuropsiquiatría Infantil.
• Dr. Zolllino M.
• Dr. Carey: genetista
¿Qué se ha publicado sobre SWH?¿Qué se ha publicado sobre SWH?
¿Qué se publica hoy?¿Qué se publica hoy?
Sd. Wolf-HirschhornSd. Wolf-Hirschhorn
• Descrito por:– Hirschhorn & Cooper (1961)– Wolf et al. (1967) > cromosoma 4
• Incidencia – 1:50000 (Battaglia & Carey, 2008)– 1:20000 (Maas, 2008)
• Descritos unos 120 casos
EtiopatogeniaEtiopatogenia
• El SWH es una cromosomopatía producida por una deleción en la región distal del cromosoma 4 (4p 16.3)
• Esta pérdida de material genético tiene como consecuencia una serie de manifestaciones clínicas
• Ésta alteración genética pueden ser1. De novo y puras (55%) de los casos2. Por traslocación no equilibrada con deleción 4p y trisomía parcial en un brazo cromosómico distinto (40%). Esta traslocación no equilibrada puede producirse
De novoPor herencia de reordenamiento equilibrado
de uno de los progenitores3. Por reordenamientos complejos (4%)
Proceso diagnósticoProceso diagnóstico
• Clínica = para sospecharlo hay que conocerlo!!
• No somos infalibles… hay miles de síndromes y de enfermedades raras..
• Además: no todos los niños tienen el fenotipo típico
• Relación fenotipo y tamaño de deleción
• La realidad…el día a día en una consulta de Neuropediatría
• Sospecha por clínica “nuclear”y clínica “nuclear”y confirmación genéticaconfirmación genética
Proceso diagnósticoProceso diagnóstico
• Diagnóstico prenatal– Amniocentesis: estudio genético (FISH)– Asociación de CIR y otras malformaciones
(SNC, cardiacas, facies..)
• Fundamental: consejo genético– Estudio genético del niño y de sus padres– Origen de la deleción
• De novo : riesgo de recurrencia mínimo
• Reordenamiento de traslocación paterna (15%)
Manifestaciones clínicas “nucleares”Manifestaciones clínicas “nucleares”
Una vez confirmado diagnóstico ..Una vez confirmado diagnóstico ..
Sobre el crecimiento…Sobre el crecimiento…
Estudio Battaglia: 50% de los pacientes con gastronstomía desde periodo de lactantes / preescolares para
– A: PROTEGER la vía aérea – B: permitir una ganancia ponderal
adecuada que permita mejorar desarrollo hitos motores
• RGE: frecuente en el SWH, mejoría con funduplicatura de Nissen.
• Ideal: equipo para estudio y tratamiento de disfunciones en deglución, masticación..etc
Esto no es así en nuestro estudio !!
Manifestaciones clínicas: desarrollo psicomotorManifestaciones clínicas: desarrollo psicomotor
• Retraso DPM: 100%• Capacidad de deambulación libre o con soporte “menor”: 45%• 18%: ayudan al vestido y hacen tareas domésticas sencillas• 10% comen sin ayuda (4-12 años)• 10% control de esfínter diurno (4-14 años)• Déficit cognitivo:
– Grave: 65%– Moderado: 25%– Leve: 10%
• Lenguaje expresivo, el más afectado (6% hace frases sencillas)
Manifestaciones clínicas: desarrollo psicomotor, Manifestaciones clínicas: desarrollo psicomotor, calidad de vidacalidad de vida
• Intención comunicativa: – Muy pobre o ausente en los
primeros años– Mejora en años posteriores
• Manipulación: garabateo• Estereotipias: 50%• Seguimiento: lenta pero constante
evolución favorable en todas las áreas, con reducción de la ansiedad y aislamiento iniciales
• Mejoran habilidades motoras gruesas y finas, conducta adaptativa e interacción social
Manifestaciones clínicas: desarrollo psicomotorManifestaciones clínicas: desarrollo psicomotor
• Comparar CI y DQ (Adaptative behavior scores) entre diferentes síndromes por deleciones subteloméricas
• 20 SWH• El CI en el Síndrome WH no empeora con los años (otras sí)
Manifestaciones clínicas. Desarrollo psicomotorManifestaciones clínicas. Desarrollo psicomotor
• Fisch et al (2008)• Fisch, Grossfeld et al (2010)
Hacen perfil psicométrico en niños con WHS de alto funcionamiento (han adquirido algún tipo de lenguaje expresivo)
Stanford- Binet Intelligence Scale _Fourth Edition
• SAS (Standard Area Scores)• VR= Razonamiento verbal +• AVR= Razonamiento abstracto/visual -• QR= Razonamiento cuantitativo +• STM= Memoria a corto plazo -
NeuroimagenNeuroimagen
Neuroimagen: un poco de anatomía. SNC normal y su imagen en la RMN
Neuroimagen: un poco de anatomía. SNC normal y su imagen en la RMN
Neuroimagen: un poco de anatomía. SNC normal y su imagen en la RMN
NeuroimagenNeuroimagen
10 pacientes• 9/10: incremento ventrículos laterales• 9/10: reducción sustancia blanca global, con mielinización normal
en todos los niños• 10/10: reducción grosor cuerpo calloso
– Importante en 7/10 casos• 5/10: focos de hiperintensidad T2 de la sustancia blanca subcortical• 2/10: posición caudal moderada de amígdalas cerebelosas (no rel.
Específica SWH)• Mitad de los casos de las RM realizadas durante el primer año de
vida: quistes periventriculares en región frontal (= formación intrauterina )
• En 3 de los 4 casos de los niños mayores de un año: forma cuadrangular de las astas frontales de los ventrículos laterales
Bataglia et al: sugieren neuroimagen en todos los pacientes, pues la existencia de malformaciones corticales pueden condicionar pronóstico y manejo de la epilepsia
Neuroimagen: dilatación III ventrículo y VL. Astas frontales de VL de forma cuadrangular
Neuroimagen: reducción global de sustancia blanca en ambos hemisferios
Neuroimagen: cuerpo calloso fino
Neuroimagen: dilatación ventricular y focos de hiperintensidad de sustancia blanca subcortical
Neuroimagen: Quistes periventriculares a nivel de astas frontales de VL
Principales Handicaps de un niño con SWHPrincipales Handicaps de un niño con SWH
Frágil salud los 3-5 primeros años de vida.. AdemásSensorialCardiológico, Nefrourológico…etc
Recomiendan (Battalia et all)Recomiendan (Battalia et all)
• RMN• Tto precoz de epilepsia• Optimizar nutrición: mejoría DPM
– Gastrostomía: también proteger vía aérea– Equipo xdisciplinar= masticación/deglución– Funduplicatura si RGE importante
• Valoración cardiológica: muchos defectos septales cierran espontáneamente• Musculoesquelético: deformidades pies precisan tto precoz para favorecer marcha• Audición: evaluación al diagnóstico (15% hipoacusia neurosensorial)
– Fundamental para adquisición del lenguaje– En no colaboradores: PEAT
• Visión• Alteraciones dentición• Función renal• Inclusión precoz en programas de apoyo y rehabilitación individualizados
Nuestra pequeña aportaciónNuestra pequeña aportación
Nuestra pequeña-gran aportaciónNuestra pequeña-gran aportación
¿Qué tenemos a día de hoy?A nivel Internacional: serie más amplia: 87 niños (Battaglia: pacientes USA e Italia)
De esos 87, hacen seguimiento de 20
¿En Español?...
Nuestra pequeña-gran aportaciónNuestra pequeña-gran aportación
Objetivos• Describir las características de una serie amplia de pacientes diagnosticados
de SWH en nuestro país, ofreciendo una visión global del síndrome, comparando los datos obtenidos con los publicados hasta la fecha y realizar una revisión bibliográfica sobre el tema
• Conocer la edad media actual y el tiempo medio precisado para el diagnóstico de éstos niños.
• Valorar la opinión de las familias sobre el trato y la información recibidos por parte de los facultativos, así como la repercusión sociofamiliar del síndrome
• Difundir y dar a conocer mejor el SWH, en especial su fenotipo característico, mediante fotografías de niños con el síndrome a diferentes edades
Nuestra pequeña/gran aportación. Pacientes y Nuestra pequeña/gran aportación. Pacientes y métodométodo
Dr. Málaga
Dr. García Peñas
Nuestra aportación. Resultados INuestra aportación. Resultados I
Resultados de la muestra, datos epidemiológicos & demora diagnóstica
Número total de niños incluidos 27
Origen 11 CCAA diferentes
Edad media actual 6,94 (+/-6,37 ) años
Edad media al diagnóstico 14,34 meses (rango: 15 días-60 m)
Porcentaje mujeres 77, 8%
Tiempo medio desde sospecha de patología hasta diagnóstico
11,4 meses
El padre sospechaba algo antes de consulta médica
55,6%
Edad gestacional media 36 (+/- 2,56) semanas
CIR 92,6 %
Somatometría RN Peso: 1.936 g (+/-592 g); PC: 30,6 cm (+/-3,13)
Nuestra aportación. Resultados IINuestra aportación. Resultados II
Nuestra aportación. Resultados IIINuestra aportación. Resultados III
Nuestra aportación. Discusión INuestra aportación. Discusión I
Resultados de la muestra, datos epidemiológicos & demora diagnóstica
Número total de niños incluidos 27
Origen 11 CCAA diferentes
Edad media actual 6,94 (+/-6,37 ) años
Edad media al diagnóstico 14,34 meses (rango: 15 días-60 m)
Porcentaje mujeres 77, 8%
Tiempo medio desde sospecha de patología hasta diagnóstico
11,4 meses
El padre sospechaba algo antes de consulta médica
55,6%
Edad gestacional media 36 (+/- 2,56) semanas
CIR 92,6 %
Somatometría RN Peso: 1.936 g (+/-592 g); PC: 30,6 cm (+/-3,13)
87, hacen seguimiento en 20
Italia y USA
7 meses de EG-16 años
25% de prematuridad
81%
Nuestra aportación. Discusión IINuestra aportación. Discusión II
El 45% presenta deambulación libre o con soporte “menor”
•Control diurno de esfínteres: 10%•Comen sin ayuda: 10-15% (4-12 a )
•Déficit cognitivo grave: 65%•Déficit cognitivo moderado: 25%•Déficit cognitivo leve:10%
•Mejoría global en todos los pacientes del estudio
¿Novedades ?¿Novedades ?
• Interés actual: relación tamaño de deleción con grado de afectación
• Búsqueda de genes concretos para defectos concretos• Disfunción renal• Inmunosupresión, susceptibilidad tumoral• Modelos de enfermedad: ratones knock out
MUCHAS GRACIAS !!!