Title Comparative analysis of partition coefficients in linear and nonlinear eliminating organs withoutmeasuring tissue concentrations

Sub TitleAuthor Ito, Hiroshi(Kose, Noriko)

巨勢, 典子(Nakashima, Emi)Deguchi, YoshiharuBenet, Leslie Z.中島, 恵美

Publisher 共立薬科大学Publication year 2007

Jtitle 共立薬科大学雑誌 (The journal of Kyoritsu University of Pharmacy). Vol.3, (2007. 10) ,p.9- 18 Abstract A new method is derived for the determination of partition coefficients (KP) for well-stirred

physiologic models using residence time concepts. The difference in area under the momentcurve (AUMC)/area under the curve (AUC) between inflow and outflow plasma or bloodconcentrations for specific organ is shown to be a function of a tissue distribution volume, bloodflow rate, and extraction ratio. The method allows the investigator to calculate KP of a tissueand/or organ independent of the mode and route of administration without actually requiringtissue concentration measurements. Although the KP determination method described hereworks only for organs in which distribution and elimination follow linear kinetics, nonlinearitiesobserved in other organs will not compromise the accuracy of the determination in an organfollowing linear processes. It is also shown that addition of a second compound, such asantipyrine, relieves the requirement of determination of organ blood flow. The method wasapplied to determine the KP of a drug, thiamylal, in the rabbit leg muscle and brain. Thecalculated KP values were in good agreement with the values of KP at steady-state determined asthe ratio of measured tissue to plasma concentrations.

Notes 原著論文Genre Departmental Bulletin PaperURL https://koara.lib.keio.ac.jp/xoonips/modules/xoonips/detail.php?koara_id=jkup2007_3_009

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Original　 PaPer

Comparative　 Analysis　 of　Partition　 Coefficients　 in　Linear　 and　 Nonlinear

　　　　　Eliminating　 Organs　 without　 Measuring　 Tissue　 Concentrations

HirOShi　 ItOl),　 NOrikO　 KOSel),　 YOShiharU.　 DegUChi2),　 LeSlie　 Z.　Benet3),　 Emi　 NakaShimal)*

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　1)Department　 of　Pharmaceutics,　 Kyoritsu　 University　 of　Pharmacy,

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　1-5-30Shiba-koen,　 Minato-ku,　 Tokyo　 l　O5-8512,　 Japan.

　 2)Department　 ofDrug　 Disposition&Pharmacokinetics,　 School　 of　Pharmaceutical　 Sciences,　 Teikyo　 University

　　　　　　　　　　　　　　　　　 Suarashi　 1091-1,Sagamiko,　 Sagamihara,　 Kanagawa　 229-Ol95,　 Japan3)Department　 of　Biopharmaceutical　 Sciences

,　University　 of　Califbmia　 San　 Francisco　 533　 Pamassus　 Avenue,　 Room

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　U-68,San　 Francisco,　 CA　 94143-0446,　 USA

(Received　 July　20,2007;Revised　 August　 20,2007;Accepted　 August　 21,2007)

　　Anew　 method　 is　derived　 fbr　 the　 determination　 of　partition　 coefficients(Kp)fbr　 well-stirred

physiologic　 models　 using　 residence　 time　 concepts.　 The　 difference　 in　area　under　 the　moment　 curve

(AしIMC)/area　 under　 the　curve(/望 σq)between　 inflow　 and　 outflow　 plasma　 or　blood　 concentrations

fbr　specific　 organ　 is　shown　 to　be　 a　fUnction　 of　a　tissue　 distribution　 volume,　 blood　 flow　 rate,　and

extraction　 ratio.　 The　 method　 allows　 the　 investigator　 to　calculateκp　 of　a　tissue　 and/or　 organ

independent　 ofthe　 mode　 and　 route　 of　administration　 without　 actually　 requiring　 tissue　 concentration

measurements.　 Although　 the飾determination　 method　 described　 here　 works　 only　 fbr　organs　 in

which　 distribution　 and　 elimination　 fbllow　 linear　 kinetics,　 nonlinearities　 observed　 in　other　 organs

will　not　compromise　 the　accuracy　 ofthe　 determination　 in　an　organ　 following　 linear　 processes.　 It　is

also　 shown　 that　 addition　 of　a　second　 compound,　 such　 as　antipyrine,　 relieves　 the　requirement　 of

determination　 of　 organ　 blood且ow.　 The　 method　 was　 applied　 to　determine　 the　 Kp　 of　 a　drug,

thiamylal,　 in　the　 rabbit　 leg　muscle　 and　 brain.　 The　 calculated飾values　 were　 in　good　 agreement

with　 the　 values　 of　 Kp　 at　steady-state　 determined　 as　 the　 ratio　 of　 measured　 tissue　 to　 plasma

COnCentrat10nS.

lNTRODUCTION

Physiologically　 based　 pharmacokinetic　 models

have　 gained　 increasing　 attention(1).　 This　 is　due　 in

no　 small　 degree　 to　the　 capacity　 of　such　 models　 to

combine　 infbrmation　 concerning　 the　 distribution,

metabolism　 and　 elimination　 of　dnlgs　 and　 metabolites

as　a　fUnction　 of　time,　 together　 with　 blood　 flows　 to

*Correspondence　 to　Emi　 Nakashima,　Department　 of

Pharmaceutics,　 Kyoritsu　 University　 ofPharmacy,1-5-30

Shiba-koen,　 Minato-ku,　 Tokyo　 l　O5-8512,　 Japan.

Phone:　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　,

FAX:,

e-mail:

particular　 organs　 and　 tissues.　 However,　 physiologic

刊ow　 models　 are　easily　 simplified　 into　compartmental

systems　 as　 demonstrated　 by　 Bischoff　 et　al.(2)in

their　preliminary　 analysis　 of　methotrexarate.　 In　this

paper,　 we　 combine　 both　 physiologic　 and

compartmental　 treatments　 to　 point　 out　 that　 the

steady-state　 partition　 coef且cients　 between　 organs

and　 blood　 or　plasma(Kp),　 which　 are　required　 as　part

of　 the　 physiologic　 model,　 can　 be　 estimated　 from

analysis　 of　concentration-time　 data　 without　 actually

requiring　 a　 separate　 measurement　 of　 distribution.

Calculations　 of　 partition　 coefficients　 in　 organs

exhibiting　 linear　 and　 nonlinear　 elimination　 as　well　 as

fbr　 non-eliminating　 organs　 are　 carried　 out　 using

J　Kyoritsu　 Univ　 Pharm　 2007.　 O　 Vol.3

ItoHetal.

simulations.　 Finally,　 experimental　 values　 fbr　 the

partition　 of　antipyrine　 and　 thyamylal　 into　 rabbit　 leg

muscle　 and　 brain　 are　examined.

THEORY

With　 physiological　 pharmacokinetics,　 a　 mass

balance　 equation　 in　each　 organ　 I　can　 be　 written　 by

using　 arterial　 (Ca)　 and　 venous　 (Ci)　 plasma

concentration　 as　follows:

K…V…Eli/il・

　　 rRβP・9i・C、 一(RBP・9i+f・ αi。t?・Ci (1)

　　where　 it　is　assumed　 that　 the　 anatomical　 tissue

volume(玲,　 the　 organ　 blood　 flow(gi)the　 organ

tissue　 to　venous　 plasma　 concentration　 ratio(Kpi)and

the　organ　 intrinsic　 plasma　 clearance(CLinti)are　 organ

specific　 parameters　 while　 the　 blood　 to　 plasma

concentration　 ratio(RB1))and　 plasma　 free　 fraction

ωare　 organ　 independent.　 Note　 that　 up　 to　 the

present　 time,　 physiologic　 pharmacokinetic　 models

almost　 exclusively　 utilize　 the　 venous　 equilibration

(well-stirred)model　 to　 express　 the　 relationship

between　 tissue　 and　 venous　 blood　 concentrations,

which　 is　the　 approach　 we　 utilize　 here　 to　 estimate

partition　 coefficients.　 The　 approximations　 required

in　utilizing　 physiologic　 pharmacokinetics　 probably

negate　 any　 advantages　 related　 to　the　 use　 of　 other

models　 relating　 tissue　 and　 venous　 concentrations,　 i.e.,

parallel　 tUbe,　 dispersion　 or　distributive　 models.

Taking　 the　Laplace　 transform　 of　Eq.　 l　yields:

s・Kpi・Vi・ αs,i+XiO

-RBP・9i・ α、,。一(RBP・9i+プ ・CZi。ti)・ α、,i (2)

　　where　 aS,、　and　 aS,i　 are　the　 Laplace　 transfbrms　 of

the　 equations　 describing　 the　 concentration　 time

course　 of　drug　 respectively,　 in　arterial　 plasma　 and　 in

venous　 plasma　 from　 compartment　 i.　 Xio　 is　the

amount　 of　 drug　 in　tissue　 i　at　time　 O　 and　 can　 be

assumed　 to　be　zero　 fbr　an　initial　dose.

　　Rearrangement　 of　Eq.2,　 assuming　 X　io=0,　 yields:

　　　　　　　　　　　　　RBP・9iαs,i=　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　'αs,a　　　　 s ・KPi・V

,+RBP・9i+!・C乙i。 、i(3)

Solving　 fbr　area　under　 the　curve(Aひ(=)by　 letting

0 JKyoritsu　 Univ　 Pharm　 2007.　 O　 Vbl.3

s→0

AUCi-lim(、 →o)(a、 ,i)

　　　　-lim(・一・)∫》 ・C・dt

Then　 from　 Eq.3

　㏄GF昭

㎞αヴ君溜ニqσ (4)

The　 first　term　 on　the　right　 hand　 side　 of　Eq.4is,　 in

fact,　one　 minus　 the　plasma　 extraction　 ratio　 from　 the

organ(Ei)

AUCi=(1-Ei)・A　 UC、 (5)

　　As　 we　 have　 previously　 described(3),　 area　 under

the　 moment　 curve(A　 UMC)may　 be　 determined　 as

the　derivative　 of　as ,i　 with　 respect　 to　s,(-as,i)',　at　the

limit　when　 s　apProaches　 zero:

AUMCi=lim(s→o)(-as,i)'

　　　　　　-lim(・一・)∫♂ ・㍉ ・C・dt

Therefore　 from　 Eq.3:

オ㎝鵡

=1'「n(・一・)[(

、.K

RBP・9,・KPi・V,

十　　S・KPi・V,+RBP・9,+f・CLi。 、i

Pi・V,+RBP・e,+!・ α

　　　RBP・9i

、。tl)・'as・a

Solving　 Eq.6as　 s→0

AUMCi=RBP・9,・KPi・V,

・AUCa

・(一as,a)]

(RBP・2、+f・CL、 。、、)2

　　　　　　RBP・9,十　　　　　　　　　　　　　　　　・AUMCaRBP・9i+!・ αi

。,i

(6)

(7)

Factoring　 out　 a　common　 term　 from　 the　right　 hand

side　 ofEq.7equivalent　 to、4ひCi,　 as　defined　 by　Eq.4,

yields:

Original　 paper

AUMCiニRBP・9,・Auc、

・(

RBP・2,+f・CL,。,i

　　　　　　KPi・v,

=AUCi・(

RBP・9i+ノD・ αi。,i

　　　　　　　　KPi・v,

　　AUMC十　　　　 a

Auc、

　 AUMC十　　　　　　a

)

)(8)

measurement　 of　dnlg　 and　 antipyrine　 in　arterial　 and

venous　 plasma　 across　 an　organ　 will　 yield　 the　 organ

tissue　 to　plasma　 concentration　 ratio　 of　 the　 drug　 as

per　 Eq.12,　 independent　 of　 blood　 flow　 and　 tissue

VOlUme　 meaSUrementS.

RBP・9,+f・CLi。,i Auc、

　　Dividing　 Eq.8by/A　 UCi　 and　 rearranging　 yields　 the

mean　 transit　 time　 of　drug　 in　organ　 i,　that　is:

　　　　　　　AUMCi　　　　　　[(

　　　　　　　 .4uclKPi=　　　　　 AUMC

i　　　　[(

　　　　　　.4UCi

　　　　　　　　　　　AUCaAUMCa　　　　　　　　　　　　　　　　]drug　　　　　 )・RBP・

　　　　　　　　　　　.4UCiAUC、

　　　　　　　　　　　・4σCa・4しηMCa　　　　　　　　　　　　　　　 ]antipyrine　　　　　 )・RBP・

　　　　　　　　　　　.4ひCiAUCa

(12)

AUMC, AUMCa

.4ひCi AUCa

since丘om　 Eq.4:

AUCi

一 κ…v,.Auq

　　RBP・2,　 A　UCa

1

RBP・9i・AUC、 　 RBP・9i+プ ・αi。 、i

(9)

(4a)

　　The　 　 equations　 　 described　 　 above　 　 require

measurements　 over　 all　time(0→ α○)to　obtain　 accurate

estimates　 of　 Kpi.　 It　 is　 also　 possible　 to　 use

incremental　 A　UC　 measurements　 to　 obtain　 such

estimates　 as　 described　 in　 the　 appendix.　 However,

simulations　 indicated　 large　 errors　 in　 such

determinations　 as　will　be　described.

　　Solving　 Eq.9fbr　 Kpi　 yields　 the　 general　 equation

fbr　 predicting　 the　 organ　 tissue　 to　 plasma

concentration　 ratio　 without　 actually　 measuring　 organ

COnCentratlOnS.

　　　　　　AUMC,KPi=(　　　　　　オ㏄

AUMCa

AUCa )・iiE'Sf'9弓器(1・)

　　For　 a　non-eliminating　 organ,　 where　 there　 is　no

difference　 between/A　 UCa(o→ 。。)　and　 A　UCi(o→ 。。),　then

Eq.10can　 be　written　 as:

Kpi=(　　　　　　　Auc

,

オしiMq　 AUMG　　　　　　)・AU(1

RBP・9,

塔(ll)

　　Thus,　 if　it　is　possible　 to　measure　 concentrations

exiting　 a　particular　 organ,　 it　is　theoretically　 possible

to　determine　 the　tissue　 to　plasma　 concentration　 ratio

in　 that　 organ　 assuming　 the　 venous　 equilibration

model.　 　 Equations　 lO　 and　 ll　 require　 the

investigator　 to　determine　 the　 organ　 blood　 flow　 rate

(2i)and　 the　 tissue　 anatomical　 volume(Vli).　 The

former　 quantity　 may　 be　 especially　 difficult　 to

determine　 accurately　 in　vivo.　 Therefbre,　 we　 have

chosen　 to　 carry　 out　 studies　 using　 antipyrine　 as　 a

reference　 compound　 since　 it　is　known　 that　 tissue　 to

plasma　 and　 blood　 concentration　 ratios　 fbr　 this

compound　 are　 l　 (i.e.,　 Kpi,antipyirne　 =　 1;

RB1)antipyrine=1).　 Therefbre,　 when　 a　 drug　 is

administered　 simultaneously　 with　 antipyrine,

MATERIALS　 AND　 MEHODS

Simulations　 A　 　 representative　 　 physiologic

pharmacokinetic　 model　 containing　 a　 plasma

compartment,　 a　non-eliminating　 organ　 and　 eliminating

organs　 exhibiting　 linear　 and　 nonlinear　 disposition　 is

depicted　 in　Fig　 l.　 In　this　model　 the　exit　concentration

from　 plasma　 compartment　 is　 equivalent　 to　 the

arterial　 concentration　 (Ca)　 used　 in　the　 theoretical

derivation　 and　 i　varies　 from　 2　to　4　for　the　nonlinear　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　,

linear　 and　 non-eliminating　 organs,　 respectively.

Simulated　 concentrations　 fbr　the　model　 described　 in

Fig　 l　 were　 estimated　 by　 the　 Runge-Kutta-Gill

methods　 at　28　time　 points　 over　 lOO　 min　 fbr　doses　 of

250,2500,12500mg　 as　depicted　 in　Fig　2.

ChemicaIs　 　 Thiamylal　 　 sodium　 　 　(Isozole;

Yoshitomi　 Pharmaceutical　 Co.　 Ltd.,　 Osaka,　 Japan)

and　 amobarbital　 sodium(Isomytal;Nippon　 Shinyaku

Co.　 Ltd.,　 Kyoto,　 Japan)were　 used　 as　 generously

supplied.　 　 Antipyrine　 (Wako　 Pure　 Chemical

Industries　 Ltd.,　 Osaka,　 Japan)　 and　 all　 other

chemicals　 were　 of　reagent　 grade　 and　 used　 without

fUrther　 purification.

Animals　 　 　 Male　 albino　 rabbits(2.5-3.5　 kg

from　 Sankyo　 Laboratory　 Company,　 Toyama　 Japan)

were　 used　 fbr　 intravenous　 infusion　 stUdies　 without

fasting.

　　a)Rabbit　 hind　 leg:The　 left　femoral　 artery　 was

cannulated　 with　 polyethylene　 tubing(type　 No.15;

J　Kyoritsu　 Univ　 Pharm　 2007.　 O　 Vol.3

ItoHetal.

Plasma　 Compartment

　　　　　Vl　 25・mL

　　　　　　RBP　 　1

50　mL/min

N・nlin・ar-elimin・ting・rg・n　 10　mUmin

　　　　　　　　　　　　　15　mL

(兀int 2001(10+C2)　 mL/min

Lmear-eliminating　 organ

　　　　　　　V315・mL

　　　　　　　　Kp3　 3

CLint 2.O　mLlmin

Non-eliminating　 organ

　　　　　V4200・mL

　　　　　　Kp4　 0・2

Fig　 l

A　schematic　 compartment　 model　 for　drug　 and　 the　 various　 elimination　 processes. Symbol　 are　 in　the　 text.

15mI」1min

25ml/min

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　:i。 。P1-C・mp・ ・tm・nt　 1,。　 Nonlinea「'elimination　o「gan　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　目　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　(

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　警1・・　 .._、5..㎎ 甚1・　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ,9　　糟　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 )

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　這　 　 　　 　 as。。¶9　　 　 　 屋　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　り　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　一　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　目　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　儒

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ゆ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　り　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　く　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 、1

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　5・ 　 es。.。　 　 　 　 1　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　窪 ・el　 　 　 　 　 　 δ ・。1　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　器　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 =

・o。1　　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 ・ool

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 O　　　20　　　40　　　60　　　ヨ0　　100　　　　　　　0　　　20　　　40　　　60　　　E〔】　　100

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Time(min)　 　　　　　　　　　　　　　 Time(min)

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Non-elimination　 organ　 　 　　　　 Linear-elimination　 organ

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　臼　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 日

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量　 10。　　 　　 　　　 　　　 　　 量　 1㎝　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ⇔の　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　◎9　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 =し　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 =L

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 )　 　　10　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 )

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 目　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　目　　　10　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 0　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 1昌　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 眉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 6　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　爵

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ニロ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　レ

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　葛　 ..　 　 　 　 　　 　 　 　 基　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 り　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　リ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ロ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　コ

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　δ　。1　　　　　　　　　　　 δ

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　.OO1　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 .01　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　0　 20　 40　 巨o　 巳0　 100　 　 　 0　 20　 40　 60　 so　 loo

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 Time(min)　 　　　　　　　　　　　　　　 Time(min)

Fig　2

Time　 courses　ofconcentration　 ofthe　drug　in　the　fbur　compartments.　 Three　different　doses　were　used　in　the　simulation:250,2500,　 and　l　2500　mg.

2 JKyoritsu　 Univ　 Pharm　 2007.　 O　 Vbl.3

Igarashi　 Ika　 Kogyo　 Co.　 Ltd.,　 Tokyo,　 Japan)and　 the

right　 femoral　 vein　 was　 punctured　 with　 a　23　 G　needle

(Terumo　 Corporation,　 Tokyo,　 Japan)　 via　 the

abdominal　 wall.　 Thiamylal　 sodium(10　 mg/kg)and

antipyrine(50　 mg/kg)were　 simultaneously　 infUsed

through　 a　right　 ear　vein　 fbr　lO　min.　 Blood　 samples

(lmL)were　 simultaneously　 withdrawn　 from　 the　 left

femoral　 artery　 and　 the　right　 femoral　 vein　 through　 the

cannula　 and　 needle,　 respectively,　 at　2,4,7,10,15,20,

30,45,60,90,120min　 after　 the　 start　of　 infUsion.

Plasma　 samples　 were　 separated　 and　 frozen　 at-80℃

until　analyzed.

　　b)Rabbit　 brain:Catheters　 were　 placed　 in　the　 left

femoral　 artery　 and　 the　left　internal　 j　ugular　 vein　 fbr

blood　 sampling.　 PE　 l　O　polyethylene　 tubing(Clay

Adams,　 Becton　 Dickinson　 Company,　 Parsippany,　 NJ)

was　 used　 fbr　 the　 catheterization　 of　 the　 intemal

jugular　 vein　 and　 apProximately　 O.5　 mL　 blood

samples　 were　 collected　 at　the　appropriate　 times.　 All

other　 experimental　 conditions　 were　 identical　 to　that

described　 fbr　the　hind　 leg　measurements.

Determination　 of　 tissue-to-plasma　 partition

coefficients　 at　steady　 state(Kpss)

　　Arep　 The　 conventional　 method　 was　 also　 used　 fbr

the　 determination　 of　Kps、　in　rabbit　 hind　 leg　 muscle

and　 brain　 tissue　 in　each　 of　the　animals　 studied.　 The

thiamylal　 solution　 was　 infUsed　 at　a　rate　of　9　mg/hr　 to

achieve　 a　steady　 state　 plasma　 concentration　 of　 lO

μg/mL.　 After　 4　hr,　the　 rabbits　 were　 sacrificed　 and

the　 tissue　 from　 the　 hind　 leg　 muscle　 and　 the　 brain

were　 quickly　 excised,　 rinsed　 with　 saline,　 and　 blotted.

AnalyticaI　 procedures　 　 Hゆ 緬 ㎜ce

liquid　 chromatography　 (LC-6A　 system;Shimadzu

Co叩oration,　 Kyoto,　 Japan)was　 used　 to　determine　 the

concentrations　 of　 thiamylal　 and　 antipyrine　 in

biological　 samples.　 For　 thiamylal　 in　 plasma,　 a

portion(0.2　 mL)of　 the　plasma　 sample　 was　 added　 to　l

mL　 of　 pH　 5.0,　 I　 M　 phosphate　 buffer　 solution

containing　 60μg/rnL　 of　 amobarbirtal　 as　 an　 internal

standard　 and　 vigorously　 mixed　 with　 2　mL　 of　ethyl

acetate.　 The　 mixture　 was　 spun　 in　a　cenUifUge　 fbr　5

min　 at　 3500叩m.　 A　 l.5　 mL　 portion　 of　 the

supemLatant　 organic　 layer　 was　 separated　 and

evaporated　 to　 dryness　 under　 nitrogen.　 The　 residue

was　 reconstitUted　 with　 mobile　 phase,　 and　 a　20　 FL

aliquot　 was　 i功ected　 onto　 the　 HPLC　 colu㎜

Original　 paper

(Shim-pack　 CLC-ODS,6mm×150　 mm;Shimadzu).

The　 HPLC　 conditions　 used　 were:flow　 rate,1.O

mL/min;wavelength　 UV　 230　 nm:mobile　 phase:60%

methanol　 in　 O.OI　 M　 NaH2PO4.　 Peak　 area

measurements(model　 CR-3A　 recorder;Shimadzu)

yielded　 good　 linearity　 over　 the　 concentration　 range

l-50μg/rnL(r=0.999).

　　For　 measurement　 of　thiamylal　 in　muscle　 tissue,　 a

modification　 of　the　method　 of　Stout　 and　 De　 Vane(4)

was　 utilized.　 A　 l　g　portion　 of　the　tissue　 sample　 was

homogenized　 with　 O.34　 M　 perchloric　 acid(4　 mL).

AO.5　 mL　 portion　 of　the　 homogenized　 sample　 was

mixed　 with　 l　mL　 of　pH　 l　l.4　phosphate　 buffer,0.15

mL　 of　O.34　 M　 perchloric　 acid,0.5　 mL　 of　the　intemal

standard　 solution,　 and　 4　mL　 of　ethyl　 acetate.　 The

organic　 layer(3　 mL)was　 evaporated　 to　dryness　 and

then　 reconstituted　 with　 mobile　 phase(acetonitrile:

0.4mM　 KH2PO4=2:3)and　 inj　ected　 onto　 an　 ODS

colu㎜.　 The　 HPLC　 conditions　 were:flow　 rate,　 l

mL/min;UV　 wavelength　 254　 nm.　 Good　 linearity

was　 obtained　 over　 the　 concentration　 range　 l.56-25

μg/mL(r=0.997).

Antipyrine　 plasma　 concentrations　 were　 determined

by　 a　modification　 of　the　 method　 of　Teunissen　 et　al.

(5).AO.l　 mL　 portion　 of　 the　 plasma　 sample　 was

vigorously　 mixed　 fbr　 l5-30　 second　 with　 lOμL　 of

the　 intemal　 standard　 solution,0.4　 mg/rnL　 phenacetin

in　ethanol,　 and　 2　mL　 of　dichloromethane:n-pentane

(1:1).After　 centrifUgation　 at　4000　 rpm　 for　5　min,

the　 organic　 layer(1.5　 mL)was　 evaporated　 under

nitrogen　 fbr　 lO　 min　 at　 room　 temperatUre.　 The

residue　 was　 reconstituted　 with　 mobile　 phase

(acetonitrile:0.05　 M　 phosphate　 buffer=1:3)and　 a

20μLaliquot　 was　 inj　ected　 onto　 an　 ODS　 HPLC

colu㎜.　 The　 HPLC　 conditions　 were:刊ow　 rate　 l.O

mL/min;wavelength　 UV　 245　 nm.　 Good　 linearity　 was

obtained　 over　 the　 concentration　 range　 3.125　 -　100

μ9/mL(r=0.999).

RESULTS

　　Calculated　 Kpi　 values　 from　 Eqs.10　 and　 l　l　fbr　the

simulations　 using　 the　 model　 depicted　 in　Fig　 l　are

given　 in　Table　 l　fbr　the　 3　different　 doses　 utilized.

Excellent

estimates　 of　the　 Kp　 values　 fbr　 the　 non-eliminating

(compartment　 3)were　 obtained.　 The　 estimate　 ofKp

f()rthe　 nonlinear　 eliminating　 organ(compartment　 2)

was　 within　 2.2%of　 the　 theoretical　 value　 fbr　the　 low

J　Kyoritsu　 Univ　 Pharm　 2007.　 O　 Vol.3 3

ItoHetal.

Table　 l　Estimation　 ofKp　 values　 for　compartments　 2,3and　 40f　 the　 model　 depicted　 in　Fig　 l.

κ

Dose(mg)

Compartment 250 2500 12500 Theoretical

2(Nonlinear)

3(Linear)

4(Noneliminating)

4.89

3.30

0.200

3.34

3.30

0.201

2.45

3.30

0.201

5.0

3.0

0.200

dose(250　 mg)simulation.　 Significant　 error　 in　the

Kp　 estimate　 for　this　compartment　 was　 observed　 as　the

dose　 increased(Table　 l).　 Note　 in　 Fig　 2　that　 the

nonlinearity　 resulting　 from　 　compartment　 2

elimination　 at　 the　 higher　 doses,　 causes　 the

concentration　 time　 curves　 fbr　 each　 of　 the　 fbur

compartments　 to　exhibit　 nonlinearities,　 yet　 accurate

estimates　 ofKp　 for　compartments　 3　and　 4　can　 still　be

obtained.　 Reasonable　 Kpi　 estimates　 also　 were

obtained　 using　 the　 incremental　 area　 equations

presented　 in　the　Appendix　 but　 only　 fbr　concentration

measurements　 obtained　 very　 early　 in　the　 sampling

schedule　 when　 arterial-venous　 di　fferences　 were

relatively　 large.　 For　 the　250　 mg　 dose,　 estimates　 of

Kp　 exhibited　 less　than　 5%error　 using　 measurements

up　 to　20　 min　 post　 dosing　 fbr　compartments　 3　and　 4,

while　 up　 to　 5　 min　 fbr　 the　 nonlinear　 eliminating

compartment　 2.　 In　contrast　 fbr　the　 l　2500　 mg　 dose,

estimates　 of　 Kp　 exhibiting　 less　 than　 5%　 error

necessitated　 use　 of　 measurements　 within　 5　min　 of

dosing　 fbr　 compartments　 3　 and　 4,　 while　 only

measurements　 in　the　 first　3　min　 post　 dosing　 yielded

accurate　 estimates　 ofKp　 for　compartment　 2.

　　Typical　 femoral　 artery　 and　 venous　 plasma

concentration　 profiles　 of　 thiamylal　 fbllowing　 a　 l　O

(日目＼。ω二言

。遍

ち5

昌

。り

儒目

の三自

100

1・筋

1

Artgrv

Ψ口舶 囎

　,f

　　　O　　　　　　　　　 60　 　　　　　　　 120

　　　　　　　　　　　　　Time(min)Fig　 3

Typical　 femoral　 artery　 (口)and　 venous(■)plasma

concentration　 profiles　 ofthiamylal　 in　a　rabbit(2.7　 kg)following

intravenous　 infusion　 of　thiamylal(10mg/kg)and　 antipyrine(50

mg/kg)for　 lOmin.

min　 intravenous　 infUsion　 to　a　rabbit　 are　shown　 in　Fig

3.The　 arterial　 concentrations　 fbr　the　 first　20　 min

were　 much　 higher　 than　 the　 arterial　 levels.　 These

results　 indicate　 that　thiamyhlal　 is　rapidly　 taken　 up　by

rabbit　 hind　 leg　 muscle　 tissue　 and　 that　 the　 drug

exhibits　 marked　 arterial-venous　 plasma　 concentration

differences.　 Fig　 4　illustrates　 typical　 femoral　 artery

and　 venous　 plasma　 profiles　 of　antipyrine　 also　 shows

marked　 arterial-venous　 plasma　 concentration

differences　 in　rabbit　 hind　 leg.

　　Figs　 5　and　 6　 exhibit　 typical　 femoral　 artery　 and

intemal　 jugular　 vein　 concentration　 profiles　 of

thiamylal　 and　 antipyrine,　 respectively.　 In　 contrast

to　 the　 results　 shown　 in　Figs　 3　 and　 4,　no　 marked

arterial-venous　 plasma　 concentration　 differences

exist,　 indicating　 that　 pseudo-steady-state　 is　rapidly

achieved　 in　brain　 tissue.

　　The　 experimental　 parameters　 fbr　 thiamylal　 and

antipyrine　 necessary　 fbr　 the　 determination　 of　 Kp

using　 Eq.12,　 as　well　 as　the　caluculatedκp　 value　 and

measuredκp　 value　 at　steady　 state　 fbr　 thiamylal　 in

rabbit　 hind　 leg　 are　 listed　 in　 Table　 2.　 The　 mean

values　 fbr.∠ ひCa/.4σCi　 of　thiamylal　 and　 antipyrine

were　 slightly　 lower　 than　 unity　 although　 not

statistically　 different　 from　 unit》1.　 Mean　 transit　 times

(目目＼⇔。ユ言

。嘱驚

ち唱8

ぎ

9

儒目

の儒=

1000

100

10

彊日■■

Arieiy

Venovs

　　1

　　　 0　　　　　　　　　 60　 　　　　　　　 120

　　　　　　　　　　　　　Time(min)

Fig　 4

Typical　 femoral　 artery　 (口)and　 venous(■)plasma

concentration　 profiles　 of　antipyrine　 in　the　 same　 rabbit　 studied　 in

Fig.3.

JKyoritsu　 Univ　 Pharm　 2007.　 O　 Vbl.3

Original　 paper

(目目＼b幻ユ)昌o欝

』省

8

唱oり

儒∈

器=

100

10

1

Artery

距 船 雌

　 ¶1

　　　 0　　　　　　　　　 60　 　　　　　　　 12a

　　　　　　　　　　　　　Time(min)

Fig　 5

Typical　 femoral　 artery(□)and　 intemal　 jugular　 venous(■)

plasma　 concentration　 profiles　 of　 thiamylal　 in　a　rabbit(2.8　 kg)

f()llowing　 intravenous　 infusion　 of　 thiamylal(10　 mg/kg)and

antipyrine(50　 mg/kg)for　 l　O　min.

(目目＼⇔⑳ユ)唱o眉捻』芒

8

琴

9

帽目量

店

1000

100

10

Artar)t

Venovs

　　1

　　　0　　　　　　　　　 60　 　　　　　　　 120

　　　　　　　　　　　　　Time(min)

Fig　 6

Typical　 femoral　 artery(口)and　 intemal　 jugular　 venous(■)

plasma　 concentration　 profiles　 of　antipyrine　 in　the　 same　 rabbit

(2.8kg)studied　 in　Fig.4.

in　hind　 leg　 were　 21.7±4.5　 min　 fbr　 thiamylal　 and

24.1±2.7min　 fbr　 antipyrine.　 The　 Kp　 value

estimated　 using　 Eq.12(0.62±0.02)was　 slightly

larger　 than　 the　measured　 KpsS　 value(0.52±0.ll),　 but

there　 is　no　 significant　 difference　 between　 them(p<

0.05)fbr　 this　limited　 set　of　experiments.

Table　 31ists　 the　variable　 moment　 parameters　 and　 the

estimated　 and　 observed　 Kp　 values　 fbr　thiamylal　 and

antipyrine　 in　brain　 tissue.　 Mean　 transit　 time　 in　brain

tissue　 was　 6.32±2.35　 min　 fbr　thiamylal　 and　 7.13±

3.41min　 fbr　 antipyrine.　 These　 values　 are　 much

smaller　 than　 those　 fbund　 in　hind　 leg.　 The　 mean

estimated　 Kp　 value　 using　 Eq.12(0.96±0.43)was　 in

good　 agreement　 with　 the　 mean　 measured　 Kpss　 value

(0.94±0.23),however,　 the　 mean　 value　 exhibited　 a

larger　 coe箭cient　 ofvariation(45%vs.24%).

DISCUSSION

In　 physiological　 pharmacokinetic　 analysis,　 the

estimation　 of　 Kp　 values　 is　usually　 based　 on　 tissue

sampling　 at　steady-state　 in　various　 animal　 species.

Since　 the　sampling　 of　human　 tissue　 is　limited,　 animal

scale-up　 to　 humans　 is　 the　 most　 popular　 method

utilized　 to　predict　 Kp　 values　 in　man.　 Experimentally,

Kp　 is　determined　 by　 measuring　 tissue　 and　 plasma

concentrations　 at　steady-state　 (6,7)and　 also　 under

non-steady-state　 conditions(8).　 Gallo　 etα1.(9)

demonstrated　 that.4ひC　 measurements　 of　 tissue

concentrations　 may　 provide　 a　reasonable　 estimate　 of

the　 partition　 coefficient.　 However,　 in　all　of　these

methods(6-9)an　 animal　 must　 be　 sacrificed　 fbr　each

tissue-sampling　 time　 point.　 Moreover,　 many

difHculties　 　arise　 　in　 　correctly　 　assaying　 　drug

concentrations　 in　 various　 tissue　 samples.　 In　 the

Table　 2　Estimationκb　 values　 using　 Eq.12　 qnd　 Qbserved　 KpsS　 values　 at .　steady　 state.　for　thiamylal　 in　rabbit　 hind　 legs,　 together　 withthe　moment　 parameters　 of　thiamylal　 afid　antipyrine　 used　 for　the　estimation　 ofKp　 values.

Parameters 1

Rabbit　 Number

　　　　　2 3 mean　 土　 SD

Thiamylal

R、BP

AしwrCi/AひCi-A　 UMC、IA　 UC、(min)

AひC。/AUCi

0.651

16.8

1.05

0.684

25.5

0.841

0.801

22.8

0.863

0.712土0.079

　21.7土4.46

0.918±0.116

Antipyrine

AしiMCi/A　 UCi一4　 UMCa/A　 UCa(min)

AUC。/A　 UCi

gi略(min'1)

21.6

0.879

0.0527

23.6

1.Ol

O.0420

27.0

0.911

0.0407

　 24.1土2.71

　0.932±0.066

0.0451±0.0066

KPss

0.603

0.619

0.617

0.400

0.641

0.536

0.620土0.019

0516±0.107

J　Kyoritsu　 Univ　 Pharm　 2007.　 O　 Vol.3

ItoHetal.

Table　 3　Estimated飾values　 using　 Eq.12　 and　 observed　 Kpss　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 value　 at　steady　 state　 fbr　thiamylal　 in　rabbit　 brain　 tissue,　 and　 moment

parameters　 ofthiamylal　 and　 antipy'rine'used　 for　the　estimation　 ofKp　 values.

Parameters 4

Rabbit　 Number

　　　　　 5 6 mean　 土　 SD

Thiamylal

RBP

A　UMCi/A　 UCi-AUMC。IA　 UC。(min)

AUC。/A　 UCi

0.929

8.99

0.992

0.87

4.56

0.995

0.720

5.41

0.962

0.841±0.108

　6.32土2.35

0.983±0.Ol9

Antipyrine

A　UMCi/A　 UCi-AUMC、/A　 UC、(min)

AUC。/A　 UCi

gi/Vi(min-1)

8.03

0.878

0.142

3.36

0.952

0.313

10.0

0.814

0.123

　7.13土3.41

0.881±0.069

0.192土0.105

　

路

飾

飾

1.18

0.674

1.24

1.04

㈱

沮

α

1

0.959±0.434

0.940±0.234

method　 presented　 here,　 tissue-sampling　 is　 not

necessary　 and　 thus　 the　development　 of　an　appropriate

tissue　 sampling　 technique　 and　 the　 corresponding

standard　 curve　 is　not　necessa「y.

　　Kety　 and　 Schmidt(10)determined　 cerebral　 blood

flow　 rates　 in　man　 using　 nitrous　 oxide.　 However,　 this

determination　 required　 the　fbllowing　 assumptions:a)

the　 brain　 is　a　homogeneous　 tissue;b)Kp　 of　nitrous

oxide　 between　 tissue　 and　 blood　 is　unity,　 and　 c)

nitrous　 oxide　 is　taken　 by　 the　tissue　 via　 a　blood　 flow

limited　 process.　 Using　 Eq.13　 developed　 by　 Kety

and　 Schmidt,　 Kp　 values　 in　particular　 organ　 could　 be

determined　 independent　 of　 nonlinear　 disposition

processes　 which　 may　 occur　 in　 other　 organs　 of　the

body.

　　　　　RBP・9、 ・(AUC。(。 →,)-AσC、(。 →,))KPi=　　　　　　　　　　　　　　　　V

i・Ci(13)

Where　 Ci　 is　the　 measured　 concentration　 of　 the

drug　 in　the　 venous　 outflow　 from　 organ　 i　at　time　 t.

Since　 small　 Ci　value　 may　 result　 in　large　 errors　 in　Kp

determination,　 Eq.13　 is　most　 accurate　 during　 the

initial　sampling　 Phase.

　　Statistical　 moment　 theory　 has　 been　 used　 fbr　many

years　 to　determine　 tissue　 transit　 times(ll).　 Kakutani

et　al.(12)applied　 moment　 theory　 to　determine　 Kp　 for

the　in　situ　perfused　 hind　 leg　of　rabbits　 using　 outflow

measurements　 fbllowing　 single　 pass　 drug　 perfUsion

of　the　 leg.　 In　 the　 present　 study,　 we　 demonstrate

that　Kp　 values　 can　 be　 determined　 independent　 of　the

mode　 of　administration　 using　 Eq.12,　 as　long　 as　no

drug　 is　present　 in　the　 system　 from　 a　previous　 dose.

Lassen　 and　 Perl(ll)defined　 the"mean　 transit　 time

of　system"as　 given　 in　Eq.14　 when　 both　 inflow　 and

outflow　 for　the　system　 can　 be　measured　 over　 time.

mean　 transit　time　 of　system=∬q。・4弔c諺

熊 ㎝4'熊 ・4'

(14)

　　We　 previously　 showed　 in　a　reversible　 mammillary

model　 with　 a　single　 input　 site,　but　independent　 of　the

site　of　 input　 or　the　 type　 of　input　 process,　 that　 the

difference　 in.4σMCZ4ひC　 ratios　 between　 the　central

and　 a　peripheral　 compartment　 will　 yield　 a　measure　 of

the　 sum　 of　 exit　 rate　 constants　 from　 that　 peripheral

compartment(3).　 　 For　 example,　 consider　 the

model　 depicted　 in　Scheme　 l　from　 reference　 3.

　　For　 such　 mammillary　 models,　 where　 there　 are　no

restrictions　 on　site　of　input　 or　exit,　then:

1

万

-

AUMC,　 A　UMC,

Auc, Auc, (15)

　　where　 i　is　a　peripheral　 compartment　 into　 which

input　 does　 not　 occur(i.e.1<i≠pin　 Scheme　 l)and

thus　 the　mean　 transit　 time　 of　system(Eqs.9and　 l4)

in　the　physiologic　 model　 is　equivalent　 to　the　 sum　 of

the　 exit　 rate　 constants(Eq.15)in　 a　compartmental

model.

Although　 the　 method　 proposed　 here　 to　determine

Kp　 values　 has　 many　 advantages　 over　 previous　 direct

(measure　 Kpss　 as　in　reference　 6　and　 7)or　 indirect

JKyoritsu　 Univ　 Pharm　 2007.　 O　 Vbl.3

Original　 paper

Input　 into　 Central

Compartment(i)

＼

Input　 into　 Peripheral

Compartment(P)

＼

/

.-,■■■■

/Scheme　 l

methods　 (Eq.　 13　 and　 references　 8-10),　 the

calculations　 are　 subj　ect　 to　 the　 errors　 inherent　 in

determining　 .4　UMC　 (13).　 　 　 That　 is,　 the

extrapolation　 ofA　 UMC　 to　time　 infinity　 is　much　 more

sensitive　 to　 errors　 in　 calculating　 the　 terminal

disposition　 rate　 constant　 as　 compared　 to　 the　 AUC

extrapolation.　 However,　 it　is　our　 belief(although

not　 exhaustively　 tested　 as　 yet)　 that　 calculations

involving　 a　 difference　 in　 AUMC/A　 UC　 measures

versus　 a　single　 measure　 as　used　 by　 Kakutani(12)

may　 be　 less　 influenced　 by　 errors　 in　the　terminal　 rate

constant.

　　In　summary,　 the　 Kp　 value　 in　a　physiologic　 model

employing　 the　 traditional　 well-stirred　 assumptions

can　 be　calculated　 using　 Eq.12.　 A　great　 advantage　 of

use　 of　Eq.12　 is　the　Kp　 values　 can　 be　then　 calculated

independent　 of　mode　 of　administration.

AUC。(。 →、)RBP・9、+!・ α 、。,、

オ ㏄ 、(。→、) RBP・9,(A2)

Appendix　 A=Derivation　 of　Eq.13

　　1ntegrating　 Eq.　 l　between　 times　 O　and　 tl(where　 Ci

=Oat　 time=Oand　 Cl>Oat　 time=のto　 obtain

incremental　 areas　 under　 the　 curve　 from　 O　to　time　 tl,

AUC(o→tl)・yields:

KPi・V,・Ci-RBP・9i・A　 UC、(o→t1)

　　　　　　 一(RBP・9i+!・ α}inti)・A　UCi(o→9)(A　 l)

Since　 Cl　 is　also　 zero　 at　t=oO,　 it　fbllows　 that:

　　Dividing　 both　 sides　 of　 Eq.　 Al　 by　 Vi・Ci　 and

substituting　 the　 ratio　 of　areas　 over　 all　time　 fbr　 the

extraction　 ratio　related　 te㎜(Eq.　 A2)yields

　　K,1ニ　　　　　　　　　　　　　　　　V,・Cl・!1ひq(σ→。。)

　　For　 a　non-eliminating　 organ　 where　 A　UCa(o→ 。。)

=AUCi(o →。。),　Eq.　A3　 reduces　 to　Eq.13.

RBP●(鉛(A　 uc,(o -…)'　A　uc・(o→・「AUCa(o-…)●Auc,(〔b・))(A3)

ACKNOWLEDGEMENT

　　This　 study　 was　 supported　 in　part　by　 a　Grant-in-Aid

fbr　 Scientific　 Research　 from　 the　 Ministry　 of

Education,　 CultUre,　 Sports,　 Science　 and　 Technology

(MEXT),　 Japan,　 the　 Science　 Research　 Promotion

Fund　 from　 the　 Promotion　 and　 Mutual　 Aid

Corporation　 fbr　Private　 Schools　 of　Japan.

REFERNCES

l.Himmelstein　 KJ,　 Lutz　 RJ.　 A　 review　 of　 the

　　　apPlications　 　　　of　 　　 physiologically　 　　　based

　　　pharmacokinetic　 modeling.　 」　 -Pharmacoin'n

　　 Biopharm　 7,127-145(1979).

2.Bischoff　 KB,　 Dedrick　 RL,　 Zaharko　 DS,

　　　Longstreth　 JA.　 Methotrexate　 pharmacokinetics.　 J

　　 I)harm　 Sci　60,　 l　l　28-1133(1971).

3.Nakashima　 E,　Benet　 LZ.　 An　 integrated　 approach　 to

　　 pharmacokinetic　 analysis　 for　 linear　 mammillary

　　　systems　 in　 which　 input　 and　 exit　 may　 occur

J　Kyoritsu　 Univ　 Pharm　 2007.　 O　 Vol.3 7

ItoHetal.

　　　in/from　 any　 compartment.　 J　 Pharmacokinet

　　　Bi(4pharm　 l　7,673-686(1989).

4.Stout　 SA,　 DeVane　 CL.　 Tissue　 assay　 of

　　　phenobarbital,　 phenytoin　 and.ρ 一hydroxyphenytoin

　　　by　 high-perfbrmance　 liquid　 chromatograph》 へJ

　　　Chromatogr　 285,500-508(1984).

5.Teunissen　 MW,　 Meerburg-van　 der　 Torren　 JE,

　　　Vermeulen　 NP,　 Breimer　 DD.　 Automated

　　　high-performance　 liquid　 chromatographic

　　　determination　 of　 antipyrine　 and　 its　 main

　　　metabolites　 in　plasma,　 saliva　 and　 urine,　 including

　　　4,4Ldihydroxyantipyrine.　 J　 　Chro〃zatogr　 278,

　　　367-378(1983).

6.Lin　 JH,　 SugiyamaヱAwazu　 S,　Hamano　 M.　 In

　　　vi〃o　and　 in　vivo　 evaluation　 of　the　tissue-to-blood

　　　partition　 　　　coefficient　 　　 fbr　 　　 physiological

　　　pharmacokinetic　 models.　 」　 1)harmacokinet

　　　Bioρhar〃z　 lO,637-647(1982).

7.King　 Fq　 Dedrick　 RL.　 Physiologic　 model　 fbr　the

　　　pharmacokinetics　 of　 2,deoxycoformycin　 in

　　　normal　 and　 leukemic　 mice.　 J　 Pharmacokinet

　　　Bioρhar〃z　 9,519-534(1981).

8.Chen　 　HS,　 Gross　 JF.　 Estimation　 　 of

　　　tissue-to-plasma　 partition　 coefficients　 used　 in

　　　physiological　 pharmacokinetic　 models.」

　　　1)harmacokinet.Bioρhar〃17,　 l　l　7-125(1979).

9.Gallo　 JM,　 Lam　 FC,　 Perrier　 DG　 Area　 method　 fbr

　　　the　 estimation　 of　 partition　 coefficients　 fbr

　　　physiological　 pharmacokinetic　 models.　 J

　　　Pharmacokinet　 Bi(4フhar〃z　 l　5,271-280(1987).

10.Kety　 SS,　 Schmidt　 CF.　 The　 determination　 of

　　　cerebral　 blood　 flow　 in　man　 by　 the　use　 of　nitrous

　　　oxide　 in　low　 concentrations.!抽 」1)hysiol　 l　43,

　　　53-66(1945).

ll.Lassen　 NA,　 Perl　 W.　 Tracer　 kinetic　 methods　 in

　　　medical　 physiology.　 Raven　 Press,　 New　 Y6rk

　　　l979.

12.Kakutani　 T,　Yamaoka　 K,　Hashida　 M,　 Sezaki　 H.　A

　　　new　 method　 fbr　assessment　 of　drug　 disposition　 in

　　　muscle:apPlication　 of　 statistical　 moment　 theory

　　　to　 local　 perfUsion　 systems.　 J　 Pharmacokinet

　　　Biophar〃z　 13,609-631(1985).

13.Watari　 N,　 Benet　 LZ.　 Determination　 of　mean　 input

　　　time,　 mean　 residence　 time,　 and　 steady-state

　　　volume　 of　distribution　 with　 multiple　 drug　 inputs.

　　　」1)har〃zacokinet　 Bi()pharm　 l　7,593-599(1989).

8 JKyoritsu　 Univ　 Pharm　 2007.　 O　 Vbl.3