+ All Categories
Home > Documents > Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

Date post: 21-Apr-2015
Category:
Upload: manisha-rajmane
View: 204 times
Download: 8 times
Share this document with a friend
28
Chapter 15 Sustained- and Controlled-Release Drug-Delivery Systems Gwen M. Jantzen and Joseph R. Robinson ĄđđĈ đĂ ĄĔĉġD ĐąĘāĔĕąĖġ đĂ ąĕđĐĕąĐD wĀąĕđĐD ąĕđĐĕąĐ I. INTRODUCTION yĘāĔ ĖĄā ĒĕĖ QH ġāĔĕD ĕ ĖĄā āĠĒāĐĕā ĐĀ đĉĒĈąE ĖąđĐĕ ąĐĘđĈĘāĀ ąĐ ĉĔćāĖąĐă Đāę ĀĔėă āĐĖąĖąāĕ ĄĘā ąĐĔāĕāĀD ęąĖĄ đĐđĉąĖĐĖ ĔāđăĐąĖąđĐ đĂ ĖĄā ĖĄāĔE ĒāėĖą ĀĘĐĖăāĕ đĂ đĐĖĔđĈĈāĀ ĀĔėăEĀāĈąĘāĔġD ăĔāĖāĔ ĖĖāĐĖąđĐ Ąĕ āāĐ ĂđėĕāĀ đĐ ĀāĘāĈđĒĉāĐĖ đĂ ĕėĕE ĖąĐāĀE đĔ đĐĖĔđĈĈāĀEĔāĈāĕā ĀĔėăEĀāĈąĘāĔġ ĕġĕĖāĉĕF ĄāĔā Ĕā ĕāĘāĔĈ ĔāĕđĐĕ ĂđĔ ĖĄā ĖĖĔĖąĘāĐāĕĕ đĂ ĖĄāĕā Āđĕăā ĂđĔĉĕF sĖ ąĕ ăāĐāĔĈĈġ ĔāđăĐąĢāĀ ĖĄĖ ĂđĔ ĉĐġ Āąĕāĕā ĕĖĖāĕD ĕėĕĖĐĖąĈ ĐėĉāĔ đĂ ĖĄāĔĒāėĖąĈĈġ āĨāĖąĘā đĉĒđėĐĀĕ ĈĔāĀġ āĠąĕĖF Ąā āĨāĖąĘāĐāĕĕ đĂ ĖĄāĕā ĀĔėăĕD ĄđęāĘāĔD ąĕ đĂĖāĐ ĈąĉąĖāĀ ġ ĕąĀā āĨāĖĕ đĔ ĖĄā ĐāāĕĕąĖġ Ėđ ĀĉąĐąĕĖāĔ ĖĄā đĉĒđėĐĀ ąĐ ĈąĐąĈ ĕāĖĖąĐăF Ąā ăđĈ ąĐ ĀāĕąăĐąĐă ĕėĕĖąĐāĀE đĔ đĐĖĔđĈĈāĀE ĀāĈąĘāĔġ ĕġĕĖāĉĕ ąĕ Ėđ ĔāĀėā ĖĄā ĂĔāēėāĐġ đĂ ĀđĕąĐă đĔ Ėđ ąĐĔāĕā āĨāĖąĘāĐāĕĕ đĂ ĖĄā ĀĔėă ġ ĈđĈąĢĖąđĐ Ė ĖĄā ĕąĖā đĂ ĖąđĐD ĔāĀėąĐă ĖĄā Āđĕā ĔāēėąĔāĀD đĔ ĒĔđE ĘąĀąĐă ėĐąĂđĔĉ ĀĔėă ĀāĈąĘāĔġF sĂ đĐā ęāĔā Ėđ ąĉăąĐā ĖĄā ąĀāĈ ĀĔėăEĀāĈąĘāĔġ ĕġĕE ĖāĉD Ėęđ ĒĔāĔāēėąĕąĖāĕ ęđėĈĀ ā ĔāēėąĔāĀF pąĔĕĖD ąĖ ęđėĈĀ ā ĕąĐăĈā Āđĕā ĂđĔ ĖĄā ĀėĔĖąđĐ đĂ ĖĔāĖĉāĐĖD ęĄāĖĄāĔ ąĖ ā ĂđĔ Āġĕ đĔ ęāāćĕD ĕ ęąĖĄ ąĐĂāĖąđĐD đĔ ĂđĔ ĖĄā ĈąĂāĖąĉā đĂ ĖĄā ĒĖąāĐĖD ĕ ąĐ ĄġĒāĔĖāĐĕąđĐ đĔ ĀąāĖāĕF āđĐĀD ąĖ ĕĄđėĈĀ ĀāĈąĘāĔ ĖĄā ĖąĘā āĐĖąĖġ ĀąĔāĖĈġ Ėđ ĖĄā ĕąĖā đĂ ĖąđĐD ĖĄāĔāġ ĉąĐąĉąĢąĐă đĔ āĈąĉąĐĖąĐă ĕąĀā āĨāĖĕF Ąąĕ ĉġ ĐāāĕĕąĖĖā ĀāĈąĘāĔġ Ėđ ĕĒāąŴ ĔāāĒĖđĔĕD đĔ Ėđ ĈđĈąĢĖąđĐ Ėđ āĈĈĕ đĔ Ėđ ĕĒāąŴ Ĕāĕ đĂ ĖĄā đĀġF sĖ ąĕ đĘąđėĕ ĖĄĖ ĖĄąĕ ąĉăąĐĔġ ĀāĈąĘāĔġ ĕġĕĖāĉ ęąĈĈ ĄĘā ĄĐăąĐă ĔāēėąĔāĉāĐĖĕ ĂđĔ ĀąĨāĔāĐĖ Āąĕāĕā ĕĖĖāĕ ĐĀ ĀąĨāĔāĐĖ ĀĔėăĕF ĄėĕD ęā ęąĕĄ Ėđ ĀāĈąĘāĔ ĖĄā ĖĄāĔĒāėĖą ăāĐĖ Ėđ ĕĒāąŴ ĕąĖāD ĂđĔ ĕĒāąŴ ĖąĉāF sĐ đĖĄāĔ ęđĔĀĕD ĖĄā đĆāĖąĘā ąĕ Ėđ ĄąāĘā đĖĄ ĕĒĖąĈ ĐĀ ĖāĉĒđĔĈ ĒĈāĉāĐĖ đĂ ĀĔėăF gėĔĔāĐĖĈġD ąĖ ąĕ ĒđĕE ĕąĈā Ėđ đĐĈġ ĒĔĖąĈĈġ ĄąāĘā đĖĄ đĂ ĖĄāĕā ăđĈĕ ęąĖĄ ĉđĕĖ ĀĔėăEĀāĈąĘāĔġ ĕġĕĖāĉĕF sĐ ĖĄąĕ ĄĒĖāĔ ęā ĒĔāĕāĐĖ ĖĄā ĖĄāđĔġ ąĐĘđĈĘāĀ ąĐ ĀāĘāĈđĒąĐă ĕėĕĖąĐāĀE ĐĀ đĐĖĔđĈĈāĀEĔāĈāĕā ĀāĈąĘāĔġ ĕġĕĖāĉĕ ĐĀ ĒĒĈąĖąđĐĕ đĂ ĖĄāĕā ĕġĕĖāĉĕ ĕ ĖĄāĔE ĒāėĖą ĀāĘąāĕF eĈĖĄđė㥠ĕėĕĒāĐĕąđĐĕD āĉėĈĕąđĐĕD ĐĀ đĉĒĔāĕĕāĀ ĖĈāĖĕ ĉġ ĀāĉđĐĕĖĔĖā ĕėĕĖąĐąĐă āĨāĖĕ ęąĖĄąĐ ĖĄā đĀġ đĉĒĔāĀ ęąĖĄ ĕđĈėĖąđĐ ĂđĔĉĕ đĂ ĖĄā ĀĔėăD ĖĄāġ Ĕā ĐđĖ đĐĕąĀāĔāĀ Ėđ ā ĕėĕĖąĐąĐă ĐĀ Ĕā ĐđĖ ĀąĕėĕĕāĀ ąĐ ĖĄąĕ ĄĒĖāĔF Ąāĕā ĕġĕĖāĉĕ ĈĕĕąĈĈġ ĔāĈāĕā ĀĔėă ĂđĔ ĔāĈĖąĘāĈġ ĕĄđĔĖ ĒāĔąđĀD ĐĀ ĖĄāąĔ ĔāĈāĕā ĔĖāĕ Ĕā ĕĖĔđĐăĈġ ąĐŵėāĐāĀ ġ āĐĘąĔđĐĉāĐĖĈ đĐĀąĖąđĐĕF II. TERMINOLOGY sĐ ĖĄā ĒĕĖD ĉĐġ đĂ ĖĄā ĖāĔĉĕ ėĕāĀ Ėđ ĔāĂāĔ Ėđ ĖĄāĔE ĒāėĖą ĕġĕĖāĉĕ đĂ đĐĖĔđĈĈāĀ ĐĀ ĕėĕĖąĐāĀ ĔāĈāĕā ĄĘā āāĐ ėĕāĀ ąĐ Đ ąĐđĐĕąĕĖāĐĖ ĐĀ đĐĂėĕąĐă ĉĐĐāĔF eĈĖĄđė㥠ĀāĕĔąĒĖąĘā ĖāĔĉĕ ĕėĄ ĕ ĖąĉāĀ ĔāĈāĕā99 ĐĀ ĒĔđĈđĐăāĀ ĔāĈāĕā99 ăąĘā āĠāĈĈāĐĖ ĉĐE ėĂĖėĔāĔ ąĀāĐĖąŴĖąđĐD ĖĄāġ Đ ā đĐĂėĕąĐă Ėđ ĄāĈĖĄ Ĕā ĒĔĖąĖąđĐāĔĕF pđĔ ĖĄā ĒėĔĒđĕāĕ đĂ ĖĄąĕ ĄĒĖāĔD ĕėĕĖąĐāĀ ĔāĈāĕā ĐĀ đĐĖĔđĈĈāĀ ĔāĈāĕā ęąĈĈ ĔāĒĔāĕāĐĖ ĕāĒĔĖā ĀāĈąĘāĔġ ĒĔđāĕĕāĕF ėĕĖąĐāĀ ĔāĈāĕā đĐĕĖąĖėĖāĕ Đġ Āđĕăā ĂđĔĉ ĖĄĖ ĒĔđĘąĀāĕ ĉāĀąĖąđĐ Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.
Transcript
Page 1: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

������ �/

�������� �� ���������������� ��������� ��� ������

!;� '" 4�?� �� 4����� �" �� ���

������ �� �����, 7������� � �� ��������, ������, ��������

�) ��.+0�/".�0�

;�� ��� ���� :� 6���� �� ��� �&���� � ��2���������� ������ � 2�����, �� �, ������� ���������� � ���� ����2���� ���,���� �� ��� ����������� � ����,�� �� ������� �,� �����6� ,����������� ��� ��� ������ � ������2�� �� �������� � � ������� ������� �,� �����6 �6���2������ �� ������ ����� �� ��� ������������ �� ����� ���,� ��2�� �� �� ,�����6 ���,�1� ���� �� 2�6 ������ ������� � ���������� �2�� �� �������������6�3������ ��2��� � ���� 6 �&���� ��� �3��������� ������� �,�� ������� �� ���� ��2��� �6 �� � �3���� ���� �������6 �� � 2����� ��� ��2��� � � ������������,� ��� ,��� � ���,�, ������� � � ������� � �����6 �6���2� �� �� � ��� ��� ��4���6 �� ���, ��� ������ �3��������� �� ��� �, �6 ������1���� ����� ���� �� ������ � ���, ��� ��� �4��� � � ����� �, ����2 �, �����6��� �� ��� �� �2�,�� ��� � ��� �,� �����6 �6��

��2� ��� ���4������� ���� �� �4��� � 5���� ������ �� � ��,�� ��� �� ��� ����� �� ����2��������� �� �� �� �6� � ������ �� ���� �������� ��� ��� ������2� �� ��� ������� �� � �6������� � �������� 0��� � �� ����� ����� ��� ������ ����6 �����6 �� ��� ���� �� ������ �����6 2��2�1�, ����2����, �� � �3����� ���� 2�6 ���������� �����6�� �����7� �������� � �� ������1���� �� ����� � �������7� ���� �� ��� �� 6��� �� ������� ���� ���� �2�,��6 �����6 �6���2 ����

���� ���,�, �4���2��� �� �3��� ������ ������

� �3��� �,�� ����� �� ���� �� ����� ������������� �,�� �� � �����7� ����� �� � �����7� ��2��� ���� �� �� ��� ��?������ �� �� ������� ���� �������� ��2���� �����2�� �� �,� .����6� �� �� ��������� �� ��6 �������6 ������� ���� �� ����� ,���� ����2��� �,� �����6 �6���2��� ���� ������ �� ����� ��� ����6 ������ �

�������, ������� � � ������� ������� �����6�6���2� � ����������� �� ����� �6���2� �� ����������� ������� ������,� ���������� �2������� � ��2����� ������� 2�6 �2������ �������, �3��������� ��� �� 6 ��2��� ���� ������� ��2� �� ��� �,� ���6 �� �� ���� �� �� �� �������, � ���� ������� � ���� ������� ����� �6���2� ����������6������ �, �� � ��������6 ���� ���� � � ���������� ���� �� ���,�6 �D���� �6 ����2������ ������

��) .�+%��0405A

� ��� ����� 2�6 �� ��� ��2� ��� �� ��� �� ����������� �6���2� �� ������� � ������� ���������� ��� ��� � � ��������� � ������,2��� ������,� ��������� ��2� ���� �� LL��2� ������>> � LL����,� ������>> ,��� �&������ 2��������� � ���7������ ���6 �� �� ������, �������� ��� ����������� 5� ��� ������� �� ����������� ������� ������ � ������� ������ ���������� ������� �����6 ��������� ��� ���� ���������������� �6 ���,� ��2 ���� ���� �� 2� ������

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 2: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

��� � �&�� � ��2�� ��� ������ ������� ������� ����� ���� ��� �6���2 �� ���� �� ���� � ��2� ���������������� ������ ������ ���� �� �� � ��2��������� ������� ����� � ����� � ���� �� �� ����6���2 ����2��� �� ����� �, ���������� � �����,�� ������ ���� ������6 ��,,���� ���� ���� ��������� ������� �6���2� ���� ���� �� ���� �� ������� ������� �6���2��� ,����� ��� ,��� �� � ������� ������� ���,�

��2 �� �� 2����� ���������� ���� � ������ ������ ����� �, �� � �&�� � ���� � ���� �� ������6 �����2������ �6 ����2���, �� ����� 2���"����� ��������2 ��� ���,� ��2� Q���� � ������ ���������� �, ������ ��2 ��� ���,� ��2 ���� �� � ��� ���� ��� �2��� �� �, � ��� �����6 �6���2 8����� ������� ������ ���9� 0������ ������� �6���2� ,������6 � �� ����� ���� �6�� �� ������ � ������6 �6�� 2�2�� 1���� � ������ �6 ���� �, �, � � ����7���� � ������ 8����� ���������� ��� ��9�06���2� ���� �� ���,��� �� ����,� ������ ������ �� ���� �� �� ����2��� �� �������, ������� ������� �����6� B����������� ������� �� � ���������� 2���� �� ������� ������ � ����� 2������� ���� �� � �, �� ������ ����� � ���,� ��2�� ���� ��� �� ������ �� � ���� �� ������� �����6� ������� �6���2�� � ������� 2�6 �� �� ��������,� ���� ���� ��� ������ �� ����� ���,� ��2��� �� 2����� ��� �, ����� ��� ���,� ��2 ����2� ��2� ����� ������� .�22��6� ��� ������ ����� �, �� �� ����� � ��� �� ����� � ������� �����6 ��� �, ������ ��� ��,�� @���������� ������� �� � �&�2��� �� ���� �6�� �� ���,� ��2�

.������ ������� ������,� ������, � � 1����� � �����6 �6���2� 2�6 ���� �������� 2���� � ����2��� ������1���� �� ��� �, �� � ������ ����� ���2� ������ � ������� ������� �6���2 ���� �� ���������,� ��� ���� �� ����� ������6 ���� �������1���� �� ��� �,� �� �"�����>� �6���2� � �.� ��"�������� �6���2� �� ��� ��������� ��2� ��� �� ����� ���� �6�� �� �����6 ��������� � ��� �� ���� �, � �&��� �2��� �� �, ��

��� ���� �� ����� �� � ������ ��2� ���� �� ������6����&�2��� �6 2��� �6���2�� ���� ����&�2���� ��������� �6 �����, � ������ ��������� � ����� 6 � � �,� ��� � �&�� � ��2�% � ������ �� ��� �2��� �� �, ����, ��� �6���2 ���4������� �� ��� �2��� �2��� ��2 ��� �6���2� �����2� �� 2��������2 � �&����� �� ���� � � ����2���� ������# ���6 �&������ ����������� ���6���,� ������ ������ � �� �� 0��� �� 2��� �,������ ���2����� �������� �� 7���� �� �� �� ����� ���� �� � ����� ���� ������ ��� �, ���� ���� ������7� ��� �� ���2������ ��� � �� �� �� ����� �,�� ���� �&��� ��� �� � �&�� � ���� � ���� �� �������� 2����2�������6 ��

B��� � � ��� ��� � ����2 � �� � 3����� �� �� ��� ���� �, ������ 3� �� ��� ����2� �� ���������� � ����2 �� ��� ��� ������ �� �,���2����� ��2 ��� �� 6� ;��� ���� �&����, �����6 ���� ���� �� �� �S���� �� ������� �6� 2�������� ����� ���� ��� �������� �������� ��������� ����� 8��,�� ���9 �� ��������6����� �

1�$) ? ��, ����� ����� ��2� ��7�� �����, �3����� ������ 1���� � ������� ������� ���� 7���� � ������� ������� � ������ ��2 � ��������� ������ � ��������

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 3: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

5�,�� ! ����� ��2������� ���� ����� ��7��������� ��2 � 2�������� �� ���������� �������� �� � ������� ������� ���,� ��2�� ������������ ������ � ������� ���� �� ��6 � ��,��� ������ ���� �� �,� � ���2�����,���� �3��� ����� �� ��, �� ��� �2��� �� �, �� ����� ��� ����������� �,�� -����2� ���� ��� ��� ���� ���������� �� ����� � ����� ���� �,�� ���������6 �� �,� ���� ��� ���������� �� ���� ��� ����7���� � ������ ������ �6 � ������� ������� ��������� �� ,�����6 ������� �6 �����, ��� ������ �� �, ��2 � ���,� ��2� � ��2� ����� ���� �� �����2������ �6 � �������� ������ ������% ��������6���2� ���� ������ �2��� ����� �� �, ��� �����,� ���� �� 2�2�� ��� ����������������6���2�/���� �����, ��� ������ ������� �� ������� � �

������� ������� �,� �����6 �6���2� � ���� �������� �� �� ��������� �� ��� ���� �, �����6 2�6 ���������� � ���� ������� ���� ��� ������������� �� �, �� ���� � ����� �� � 2���������� ������� � � � ����� ��� �� � �� ���� ��.����� !) � ��,�������� �,� �����6 �6���2��

���) 0+*4 �A�.�%�

+���������6� ��� ��� ���� �� � 2�������� ��� ������ ��� 2��� �� ���� ��������� � ���� �,� �����6 �6���2�� ���� �� 2�6 ������� ����� ������� �� ��� ����� �� ����� ���� ���� � ����������6 ��� ������ � ���� �� � 2��������� ��� �6��� ��������� � � ������� ������� �6���2� �2���6� ����� � 2�������� ���� � �������6 ���6 �����6��� ���������� 2������2 �� ���� ��������������� �� ������� ���� �� 2�� D�&������6 � ���,� ����,� ���� ��������� ���� �� �������6 � �������� �2�,� �� ��� ���� �� � 2��������� �&� 2��2�1� �/������ �� ����� �� �� ������� �� ������ ��� �3����6��� �� ���,� ��2� �6 ���, ����� ������� ����� � 2�������� �� ������ �&�2�����=��� 2��� ����6 � 2������ �,�� ��,���, ��

�� � ��2�6 ����� � �� �� ������6 ��� � �� �,� �� ��2���� �� ��� ,���� ��������� � ������� �� ���� �� 6 ������� 8��� ������� �&������ ���,2� ������� ��� � �� ����� ,������������ ����������2��9� 5� ���� ����� 2��� �6���2� �2���6� �� �� ��� ������� ������� �����6� �� �� ����2� ����������, ��������� �� ��� �������� ���� ���������� ��� ��� �� �������� � � �������� ��������������, ���� ������� ����� � ��� ��2����,���� ���������� �� �, �� ��� ���� �� ������ ��

��&����6 �� �� � ������ ���������� ������ �� ���� ���&�� � � � ������� > �, �����6 �6 ����� �6���2�������6 ��� � � ������ ��2 ��2� �6�� �� ���,���2� ��2����� ����,� ��� �����,���� 2������ � �������� ����,� � ���������� 2�2��� �� ������� � ���� �� � �����6 �� ���� ��6�������2���� � �����,���� ������ ���� ��2� ��� ���6 � ��� ���, ������ �6���2��

*) ���!�$�&�! 1�&���� ������&��$ 0��! ����������

+�!���� ����$� 1��� ����$�

�����.��� #��"����

��� ����� ,��� �� � ��� ������� ������� �� ��� ���� 2����� ���������� ���� ������ ��� � �&�� � ���� � �� ������� ����� �, 2��� ��� ��� ����������� ����&�2����6 ��� ��2� ��� �� ����� �� �� ���2����� � ��� ���2����� ��� �� 4�����������6 ������ �6 ��� ��������� 8 !��9� @��� �, ��� ��� �� ������������� ���2����� ���� ����� �� ��� ��2 �� ������2����� ��������� ���� �, 2��������2� ���6�&������ � ��� ���� �������� ���� ��2����6�2��� �, ��2 ��� ���� ����2����������� ��2��� � ���� ���� ���������� ��

�&������ �� � ���� �� ������� ������� �������������� ���� �� � ��� ���, ��4���6� +������ ������ ��2��� � � ���� �,� ���� ��6 ���� ���������� 2�6�4��� �&��������6 ��,� �2���� �� �, � ���� ����,� ��� �� 2����� ������� �3����� ����, ��� ���,� ��2 ������ �� ����2� ��2���,�6 ��,�� � ,������ �,� ���� ���������� ����� ��� � ����� ���� �������2� � � ���� ��� O!P� �� ��� �� � ���� ��������� ������� ���������� .�2��� � ���� ��,����������� 2�� ��� ' ���� �� ���� ,�����6 ����� � �������, ��2�� ���� ���� �3��� �� ���� 6������� � ��,�&�� ������ � ���6��� �� ��2��&�2���� O!P� 5����2��� ��� ����� ��2� �� 2��� ���,� ��2� � ��� ,������������ 8*�9 ���� 8�����2���� �� ��������� ?�����9 �� 'M�� ���� 2���, �� �S���� �� ������ ��� ��������� ����� �� � 2��������� ��6� ���� ��2� ��2�� ;���������6� ��������� ��2 ��� ���� 2�6 ����� ������ �, �����6�� �� �� �) �����

!����� ���

��� ������������� �� �������� �� � �, �� ,����6�3��� ��� ����������6 �� � ������� ������� �� ����0��� ��� ������ �� ��2�, � ������� ������� ��� ��� �� �� ����� ����� � ��� �����6 �6���2� �� ��������6 ���� ��� ��� �� ������ �� 2��� ����� ������ ��� �� ��������� �� �� ����2� ���� ��� �����

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 4: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

��2� �� 2��� �,� � ������ � ��� ��������� ������ ��� *� ���� �� ����� 'M!� ����� ��� 2�&�2�2 ��������� �� �������� ����� �� ����&�2����6 :M) ����%��������� ��� ����� ���� ���� ��� �� ��� ����������������� �,��� ����� �, ������ �� ��2���������� ������ � �� � 2��2�2 ������ ����������� ������ �� ��!�M���: �� ! �� ,��� '�M$(N ������� ��2� ���� O:P� ��� �������� ��� ������ �� ������� ��� ������ � ����� � � ��������6� �� ��������� ��� ������ ��> ��� �, ��2 ��� ���,���2� .�2��� � ���� �2������ ��� ���� ��������� ��� ������� ���� ������6 �� ��� �� �� ���� �� �������, �6���2����� ���,��, ����������� ����2� ���� ��������

�� ��� ���������� �,�� ����� �� � ��������6 ����2��� ��� ��� ���� ��,�� �� ��� �2��� �������� 5�2�6 ��2��� � ���� �� �� ���� �� � �, �� ������ �6 ������ ������ � ������ �� ��2��� �� � �����7��,�� �� ��� �������� ������� ������� ���������2�6 �� ��� ����,���� �� ��������� �������� ������� �������� �� �&�2���� �� 2�&�2�� � ��� ����?�?��2 � �� ��2� � ������� ������� 2�������2� ���� � �� ������ �, ����� �����, ��� ������ �,�� �� �� ���7���� O(P�;� 2���� �� ���� � �������, 2������2� ��

�����6 �� ��2��� � ���� �� ����� ��� ��� �� �6 ��2����� ���2 ����� ��� ���2���� ���� ������ ���������� �� ��� �,� ����� ��� ������ �� ��� �������������� ����� 2���� � ���� ��� ������� �� � �����4���� �� ��� ��������� ���� ��� 2�������� ����� ������ � � �������, �3��� O"P� ������,� � 2��������� �� ��� �� ����� ��,��6 ������� �3����� �������� ��� 2���� � ����� �� ����2��� ���� �����2�;� ���� ����2�� �� �� ��2����� ���� ����6 ���������������� O�P � ������� O'P� ����� D��� � ��� �� ���,����� ?����� ���6�, ���� ����� ��� �� ��� ���2���O$P� ��� ������ � ,����� ������ ������ � ��,������ ������ �� ���2����1��� ��� � � �, ���� ���2��� *� �������� �,� O!�P� ��� �,� ���� ������ ����� �������� � ��� �������� �6���2 ���� �����6 �� ���7� ��2 � ������ � �2��6�, ��2� O!!P������ ������� �� ���� �� ���� ������ 2��������

��� ������� �� �� � 2����� � ����� ���� � ���������62�� ����, � �S��6 �� ��� ,����� �������2��� ������6 ��� 2��� ���� O!�P� /��� ������� ���� �2������ ������6 � ��� 2����� �6�� � ��,������� � �2�� �� ��22������6 ��������� �� ����� �� ���� ��� �� ���� ������� � ��� �, �����6 �� ����������� ����������6� ��� � ��2���, ��� � ������� �������� �� ��������� �� *� ������ �� �,� ���� ���

�������� ������������� �� �� ��� ���2���� ������

��� ������� ��2��� 2� �7����� ����,� ����2���� ������ ��� ��� ��6 ���� �2������ �� ������6 �� ������� � ��� �� 6� ���� �, ��� ,������������� ����� .��� ����� ���� ������� �� ����������� ��&����6 ���� 2�6 ���� ��� ���������2�2���� �� ����� � ������,� ���� �� �2���������6 ��� ��� �� ��� �� ���� ������, ��������������� �� ��� �������� ������� ���� ��� ����� � �7����� �����6 ��� 6 � ��2�� ���, � �,������ �� �����7����6 ����� � ��� ��2������� �� ��������� ������

�� �����

��,� ���� �� ��,�7����6 2�������1� ����� ���������� ����� � ��� ��2� � ��� ������ �� ����������� �� ���� ������ ��������������6 ��2������������, ���,� ��2�� ���� �������� �����162� �6���2� �� ��������� �� ��� �, �� ������ �� � ����� ��� �� ����� �,���� ���� ������ �, �������� �� ��� �162���� ������ ��, � �����7����� � ������, 2�� ��2����� ������� �� ��� �,�� ��� 2���������� 5� �&�2���� ��������� ��� 2���&�������6 2�������1� � ��� �������� ���� ��� ,���� �� � ������� ������� �������� O!:P� +�,� ����������� �� ���� �����&6���� � ��� �������� �������� ����� � � ��2��� �3��� �� ���� ��� O!)P� �� ����� ��� �� ��2����� � � ���,� ��2 ���� � �,��2��� ���� �� ������ ��� ���� �����&6�����162�� ��� �2��� �� ���� ��� ��������� �� ��������� ������� � �� ������ ��� ���������� ��������� 5�2������ �� ����� �162�������6 �������������2��� � �� �� �,� �� ����� ������ ��������

�) -�#��&�&����&�! 1�&���� ������&��$ 0��!

����������+�!���� ����$� 1��� ����$�

���� ��2�

5� ����6 � 2������ �6���2�� ���� �� � ���� ��2���� ��� ���� ��1� �� ��� ��� �� �� � 2������ � �,����� � ��,�� ��� �� ��(M!�� , �� ���� �� 2�&��2�� �� � ��������� ���,� ��2 O!(P� ���� ������� � �� ������� ������� ���,� ��2�� ����� ��2���� � ���� �4��� � ��,� ���, ��1� �� ��2���2���� ,��� � 2������� �2���� � ��2����� ��� ��4�� �6���2�� ����� ���� ����� �� ��� 2�,� �� �����6������ � � 2�������� �� ��,� �2���� �� � �,���� � ��� ���������� �,��

)���2 ���, �(, �� !:����� �������� �

���� �,� �� ���� ��� � � ������ 0��� ��� �����,� ��2 �� � �, ����������6 ��2����� �����

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 5: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

���� 2�2����� �� �� �2����� �� ��� ��� ����������� ������ ��� �( �� ��� ��2��� � ��� ���������� ����2��� �� ���� ���2� ���������6� ����������, ��� �, � � ����,� ��2 �� � �����,���� �� �, ��2������ A��������6� ��� ��������� �� 2� � 2�� ��2���& �6 ��� ���� ���� ��� �,>��4����� ���������6 ���� ,�����6 �� ������ �6 �������� �� � ����,� ��2� ������6 �6���2� ������ ��� �� � �3���� � ��������� ���� ���������� ��� �� � ��� ���������6 �� �, � ��� �4�����2� ��� .��� ��, ���� ����� ���,� ��2� 2��������� � � ����2�� �� ���,�, �+� ��� ����2��� ���, ��� �� � ��� �2��� ������� 2�� ��������� �3��� �� �+ � ��� ������ �������� 2��� �� ��7� � 5� 2�6 ��2��� �� ��� ���� �� 2�&�2�2�������� ���� ���� �� ��� ��� � ����� ��� �, �� �������� �������� �� � �&�2���� ���� � � �, �� �������� ��,���� ���������6 �� � ��� ���2��� � �� �����,� � ��� �������� 5� ��������� ���,���2�� ��� �, �� ,�����6 ����6 ������� � ������2��� � ��� �� ������ � ��� ������� �+ ����� �������� 5� ���������� � �3������������,��2�� 2��� �� ��� �, ���� ���� � ��� �2��� �������� � ���� ��2� 2���, ���� ��� ���������6 �� ��� �, 2�6 ���,� ������ � �� �� 2�,��� � ��,��� �������.�2��� � ���� ��6 ��� ���������6 8����! 2,W2F9

�� ������6 ������� � ���� ���� ������ ��� �����2� ����� �� � ���,� ��2 � ��� *� ���� ���� ����2��� �6 ��������� �� ��� �,� @&�2���� �� �,����� �� ��2��� � �������� �6 ����� ��������� ����� �,�&� O!"P� ,��������� O!�P� � �����6��2� � O!'P���� ���� ��2�� �� ��� ���������6 �� � �, �� �� ���2����� � � ������� ������� �6���2 ��� ��� ����� �� �� ��! 2,W2F O!$P� �� �� �� ������� ���� ��� ���������6�� ��� ��2��� ���� ��2�� ��� ������ �� 2������2 ���� �2���6� � � ������� � �����6 �6���2� ��3�������6���2� ���� �� ��� ������� �� ���,���6 ������� �,������ ��� ���, ���� �� �3����� ����� �� ��� �,>���������� � �������� ���� �� ����

�� � ��� ���W����

=�� � �, �� � 2������ �� ��� *� ����� �� 2������� � �����6 �� �����,���� 2�2���� �� �� ��� ����������� �3��� � ����� ��� �� ��� �� 6� �� ����22� �� ���� � ���� ����� 2�2���� �� ���� ��%�������� ��� ������� ���S���� �� ����������� �,�����2�� �2����� � ���2��, ��� �3��������� ��2�2��� ���� ��������� �� � ��� ���W���� ��,�����6 �7� �� ��� ���� �� ��� ������ �� �, �� ��� ����� �� ���� �� � � ?���� �4����� ���������� �,�6� ��2��� � ���� � ��������6 ��,� �����

��� ���S���� �� �� �2����6 ���� �������� � �����4����6� ���� ��6 ��� �4����� ���������6� 5�����2��� ����� ��2��� � �� ������6 ������ � ����� 6 �� ��, ���� �� ������� ���6 �� ������1� � ������� 2�2���� �� ������ -�������1��� �� ������������ �� ���� �6�� �� ��2��� O��P� .�2���� � ���� ��6 ��� ������� ���S����� ���� ���� �S����6 �������, 2�2����� ������, � ����������������6� 5����2��� ��������, �3���� ����6�4����6 �� �3���� ����,� ���62� 2�2����� ��������� �� �3�������2���, 2�2���� 2��� ��,��6 ��� � ��� ��������, ������������� �� ��� �,�

� ���� �

;���6 � 2������ �,� �� �� ���?��� �� ���� ��� ����� �6 ��6��� � �162���� �,� ����� ��,� ����� ���� ����� �� � � ��� ��� �� �,� � ��� ���� �����% �������� ���� �� ��� ����� ��2������� �� �����6 �� �����2 ������ 5� �,� ���� �� �������� ��� ���2���� �6���2� ���� ����, �����6 ��� ������� ����� �� ����� � ��� *� ���� �� ���7����%���� �� ���� ��� �� �6���2� ���� ���6 ������ ���� ��� ���,� ��2 ������ ��� �2��� �������� .�2��� ����� �� ������� � ��� �2��� ������� 2�6 �2������� ������ ��������������6 ��� � 2������ ��2 � �������, ���,� ��2� ���� �� ������� 2�� �, �� ������ � ��� �2��� ������� � � ����� �����?��� �� �,� ����� -��������� O�!P � ��������� O��P �� ����������� �&�2���� �� ���� �,��

") 0��! ���������� ��� "�����!!���+�!����

-����&��

/������ �� ���� ������� ���� �� �� ����� � ������2��� ���� ���� 2���� � �� ������� � �������� �����6� ��������� � �3������������ �6���2� ���� ����������6 ��� �� ��2�6 �2������ ���� �����6 �� 2� ������� ���������� �6���2� ������� ��2� �� ��� �� ��� � 2��� ���������� ��� �6����2� � ���6 ����2��� �� 2���� �������, �� �����

�) �����!������"�����!!�� �#�����

�� ���2� ������6 ������� ���� � �, ���� � ���� ��������� ��� ���� �2������ �������, ������������� ��� ������ �� �, ���� �� ��2��� �6 ��� ��� �� ���������� ���� ���, ���� ������� ������� ���������� �� �,� ���� �� 2� � �6 ������, ������� �� ���������� ��� ��������� �� ������� �������� � �����, ��������� ����� � ���������������, ��� �, ���� � �����6 �������, 2������� �

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 6: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

��������, �� ��� � ������ ���� � �����6 �������,����� B����������� �� ���� ���, ����������������� �6���2� �� ����� � ������ ! � �������������������� �6���2� �� �� 2� � �� ��

�������, � ������ �3��� ��6�� /6 �������,��6�� �� �, ���� �����������, ������ �� ���� �5�,� �� � ����� �����6 �� �� ������� � �� ��� ������6� �� � 4�����6 ������, ����� �� �,� ������ �������� �, � ��� �� 6 �� �� 4�����6 ���������� ��������� ������� �������,� ������,� ���� �� �� � ���������� ������� �6���2� ��� �����,���� �3���� �� ����2���� � ��������� 2���� �� �� � 2����� ��� �, �� � ,��� �� ��� � ���� ���� �����,� �� �3���

���������� 85�,� :9� 0��� ��� ��� � ���� �3��������, ����������� ���� ������ ���� ���� � � ���,������ 2��� ����� ���� ��� ������ ��6�� �������� � ��� ������ ���� ��� 2������� �� �, �������� ���� ��2�� ���� �� ������� ��2 ����� ���� �����������,�� ���� �� ��� ������� �� ��� 0������ �������2����� �6 02���E��� /�����2����� ��������� ������ �� �� ���� �� �� ��

�3�������6� ������� � ���� �� ���� �&����� �6���� ��, ��� ��� �� �3���� ��2 ��� ���� ������ ����� ���� ������� ����,� � ����� ��4�� 7�2 �� ������� ���2��, ����� ���� ��������� ������ �� ���� 6����� �� ������ �6 ��� ��6���=����6 �4�����#

.��!� ? @��������� ���������� -� ����

-� ��� ������ �,� ���8�9 ���������

;� � 0������� -��6��������2�� 02���E��� /�����2

�6 ������ �����������2�� 2������

����1�� 0������� .�����2�1�� �6 ������ � 02���E��� /�����2

.���� !����� �������� -��6��������2�� 02���E����6 ������ �� .���2� -� �������������2�� 2������������� ��������

�������2�� �6 ���2� ���6���6�2�� �������

���� 0�4���� ����&6���� 6� �6 ������ � F� ���

���2�& 0�4���� �����1���2� � F� ��������� ��2���� �������� ��� B��-������ ��2���� -����6������ ��������� B��

.������2��� B������� .��������2�� 2������ 0����,��2�1� B������� .��������2�� 2������� 0����,

���6������ �6 ������ �-����2�� B������� ��&���������2�� 2������ 0����,

.��!� ����& ���������� -� ����

-� ��� 8�������9 ������ �,� ���8�9 ���������

��2���� @&������ /�2�����2�� 2������ B����

��2����� @&������ /�2�����2�� 2������� B�������6������ �6 ������ �����6��������2��

�6 ������ ������� @&������ -����������� �6���6�2�� �������� B����

������ �������� �������2��

�6 ���2� �C��� �& @&������ C��� �� ������� B���������� ��2����� -6� ����,2�� ��2� � �.�

������ ����� �����6������ �6 ������ � ������������ .������� ��&��2�����2�� 2������� 0����,

���� ������� �������

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 7: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

��

� � ��!��� � �� � �

�!��� � �� �!�

����

��W� � ��������� ������ ��������� ��� �������� �3���� ���S������� �������� ���������6 �� ��� ���� �� ��������� �� ������ � ��� ���� ��������� �� �� ��� ���� ��� ��������� ��� ������ �� ��

�4������� �� ��� �3���� ���S���� ��� � �6 ����������� �� ��� �3���� ��6� 8�W�9�@4����� 8!9 �� ���� ���� ��� ��� �� ������ �� ��

������ ��6 �� ��� �������, ���2���� �� ������#8�9 ������ ���� 8�9 �3���� ���S����� 8�9 �3������6� ��������� � 8 9 ��������� �3����� ��������2����� ������� �� �� �����6 2������ �������� ���������6 ������ ���� 5� �������� ������������ ���,� � ������ ��� �� �� ����� �� ��� ���,���� ��� �������% ���� ��� � � ��� ����2���� �� ����� ������ @4� 8!9 �� �� ������ �� ��� �������� ��������� �4�����#

!�:� � !�: � �� ���

���� �� �� ��� �������� ��������� ��� ������ � � � �� ��� ������ ���,�� � ��� ���,�� �� ����2��� �2���, �� ��2� � ����������6�

�) ��G������! �#�����

��3���� �6���2� �� ��������1� �6 ��� ������ ����� � �, ���, ��� �� � ��� �3���� ����,� ���� 2�2��� ����� A�����6 ���� ���� �� � ��������� ���62�� � ,����� ��� �6��� � ���������� �� �3������ �6���2� �� ���,�1� # ������ ������� 2���& ������� ����� ���� �� ���� �� ���������6�

��������� �������

B������ ������� �� ��� �2� �2������ �� ���������1� �6 � ��� �� �,� ��� ������� ���� � �6 ����62��� 2�2���� ��� ���� �� ��� 2�2��� ���2��� ��� ��� �� ������ �� �, ��2 ��� �6���2�� ����2���� �������� �� ���� ������ �� ,��� �5�,� )� � ������������� �� ��� �6���2 �� ����� ������ :���� ������ �� �3���� �� ,�����6 ������ �6 �

����� �� �4������ ���� ��� 7�� ������ �6 5��� O�:P���� 7�� �� ����� ������ ���� ��� �2��� �� �, ������, ����� � ��� ��� �� ��������� �� ��� ���������� �3���� ����� ���� ����� ��� �4����� ��,��� ��

' � �����;

�:�

���� ��� D�& '� ,��� � ���� �� �2���W���� ��2���� �� ��� �3���� ���S���� �� ��� �, � ��� 2�2���� � ���� �� ���W��2�� ���� �� � �D����� �� ��� �, 2�������>� ������6 �� �3��� ����,� ��� ������

1�$) @ 0���2���� ���������� �� � 2���& ������ �6���2��� �� ��� �������� ��������� �� �, �������, ���

��������� ,� ��� ��� ��� ������� �� �� ��� �2���,,���� 2���&�

1�$) ��� �6��� �� ����������������� � ����� �����6�6���2�# 8�9 ��,�� ��� ��6�� ����� ���� �������, �,� �����������, ��6��% 8/9 ��� � ������, �, ����

�3��, �������� �� �������, ������

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 8: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

� �� ��� �� � ���� ������ �� 2������� ��1� � ���,������ ���S���� 2�6 �� ��� �� � ���������

O�)P% ����� ��� ���,���� �� � ���S���� � �� �������� ������,� �� ��� ������ �� ���,�, ����2��������� �6���2 �� �� ������6 ���� �� � ������� O�(P� ��W�; ������� ��� ��� �� ���,� ���������� � ������� �� � ������ ; � ��� 2�2������� �� ������ �� 2��� ��� ����2���� ���� � �, �

����� �� � �� ��� 2�2��� �� � �4�������2 ���� ������������ 2�2��� ������� ���� ��� ���� � �4��������2 ������ ��� 2�2��� ������� � ���������, ��������� �� ���� � 5�,� )� ���� ���, ������ ��������� ?��� ��� � ��� 2�2��� ������ ���� ����� �� ��� ��������� � ��� � ?���� �,���6 ��� �������, �&�������#

( � ��������

�� � � � �)�

( � ��������

�� � � � �(�

���� ( �� ��� ������� ���S����� ���� ���S���� ����� ��� ���� �� �, ��������� � ��� 2�2���� �� ���� � ��� �����, 2� ��2 �� �4�������2� �,����� � �6 ������� 2������� ���� ������� �������6�� ��� 2� ��2� ������ � �6 ������� ��2��� ��������������6 ������� �� ��� ���62�� � �� ��� ���������� �� �, � ��� ��� � ������ �� ��� 2�2����� ���� ��� ��������� � ��� ����� � �������� � ��� �������� �� ��� �3���� ��6�� ��� �3������� ���� ��,�������2�, ���� � � ( �� ������� @4� 8:9 �� ��

���,��� � ��2���7� �� ,���

' � �( ���

�"�

���� �� �� ��� ��������� �3���� ����� ���2�2���� ��� ���� �������� �� �� �7� ���������6� ��, ������ ���� ��6� ��� �, � ���,��2��6 �� ��� �6���2� ��� ��2����� �6���2 �� ����� � �� ���� �� � ����� ���� �, ������ �� ��2 ��6�� ������� �� ���� � 5�,� (� � ���� ����� @4� 8"9 ���� ����� ��

�� �

� !�( ���

���

���� � �� ��� 2��� �� �, ������ ���� ��2� ��� �� ��� ���� 6������ ������ ��� �� ��2� � � ! ��������� ��� �� ��� ������ @4������ �� � ��2��� ��2�� �� ����� �� ���� ,��2������ ���� �� ������ ��6�� �� O�"P�0��� ��� ���� �� � �� @4� 8�9 ������� ��� ������ ��

�� ��� �6���2� � ��� ������� ������� �6���2 ���� �1���� � ������ ��� �� �� �������� ��6 �� ��� �� ����������� � ��� �,�� �� � �� @4� 8�9 �2�� �������� ������ �3������ ��� �� �3����� �3������ ������,��� ��������� �3����� � �3���� ���S����� �� �4��� �� ����� � ������ ��� ���� �� �������� ����� �6���2� ���� ���� �� ����� �� � ���������� ���� �� �� ���������6 �S���� �� 2����� ��� �����

1�$) 0���2���� ���������� �� � ������ �3������ ������ ���� � ���� ������ ���������� �� �, ����� � ������� �� ��� 2�2���� � ���� � ���� ���������������� � ��� � ?���� �,���� 85�2 B��� �$�9

.��!� @ .������������ �� B������ ���������� 06���2�

��������� ��, ��� ���� � �6 ���62�

2�2��� ���� ������ ������ ���� ����,�� Q���� � �����6 �� ��������

B������ ��� ������� ���� ���62� �6��

���� ����,�� 06���2 2��� �� ��6������6 �2��� ��2 �2���� �����

��������� �� ����� ��,� 2�������

���,�� ��2��� �*�����6 ������ ���� �� ���,� ���-������� ��&����6 �� �6���2 �����

1�$) D ���,�22���� ���������� �� ��� ���� ��7,���

��� �� � ������ �3������ �6���2�

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 9: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

���2���� ������� ��� ��� �� � ���� �, ��� ������� ������ � � ������ �3������ �������������� �� ��� ���������6 �� ��� �,� ;���� ������� ������62� 2�6 �� �3���� �6 ��� �����, 2� ��2�0�����, � �������� �� ��� ���62� 2�2��������� � ���,� � ��� �3������ ���� ��,�� �� ��� �3���� ���S���� �� ��� �, ����,� ��� �����5� �&�2���� �� ��� ���62� ������� ��� �3���� ������,�� ���� ������� ��� ������6 �� ��� �, �� �3�������,� ��� 2�2���� ������� ���� ������� ���� ��������� ��� �3���� ���S���� �� ��� �, � ��������, 2� ��2� ����� ��� ������ ��� ���62� ��, ������,� ���� �� ,���� ��� � ��� ������� ���62��������,� ��� ������� ���S���� �� �&����� �� ��

2�� ������� ��� 2�,��� � �� �2������ 0��� �������S���� ������� ��� ��������� �� �, � ���2�2��� ������� �� ���� � ��� ���� � �&��������6��,� ������� ���S���� ���� ����� 4���� ������� ����� ��� � � ��3������ �����6 �6���2� 5� �3������� �3������ �6���2�� ��� ������� ���S���� ����� �� ���� ��� ���6� �� ��� ����� �� ���� ���S���� ��,���� ��� !� ��� ���� �, ���62� ��� �� ������� � ����� � �, ������ ����2�� 7���� ��������,� �3������ �6���2� �� ���� � ������

������ �� ���� 6 ������ ���6 ���� �2������ ������������ ����� ����� 2�6 �� ����� � ������ ���� ���� � � ��� ����� O��P� 5� ������ ������� � �6����2 ���� �� ��� ��������6 ��� ���� ��������� ���� �2������ � ��,� ��2� � ������� ���� �� ���� ������2� �� ��� �, �� �3��� ��2 ��� ������ �� ���2�2��� ������� ; ��� ���� �� � �6���2� ������ ���� ���� �2������ � ���� �3���� ����� ���� �,� ��� 2�2��� ����2�� ������� ������������� �,� ��� 2�,��� � �� ����� �3���� �� ���� �� � ��� �3���, ������ 8����� ��� 2�2�����������9� 5�,�� " ,���� �&�2���� �� ���� ����2���� ���� ���� ����� ��� ������� �� ���� 6������������ �� � �6����� ������ ����� ���� ��� ������� 8���� �3���9 � �� � ����� ���� ��� ��������6 2� � 8��2� ��,9�B������ �3������ �6���2� ���� ������ � �

����,�� ��� ��������� ���,� ��2�� ���6 ���3� 1���� � ������ �� �,� ��� ������� �� ������� �� ������� �6 ���,�, ��� ������������� �� ������62� �� 2��� ��� �������� �, � �����6 ��� ������ ��� ����� ��� ����,�� �� ����� ����� ������62� ��� �� �������� ��� �6���2 2��� ��2���� ���2��� ��2 ��� �� 6 ���� ��� �, ��� ��� ������� � ���� �� � �2����� ���,� ��2 ���� ��������� �2�������� �6���2�� � ������� ������2� ������� ��� ��� ��� �� ����6 ����� �� �� ����,�

��� ���� �����6 �� ��,� ���������� ��3��, ��2 �7����6 O�'P� 5� � �6���2 ���� �� ����� ��� ���� ���� ����� ����� � ��,�7��� �����2% ���������� �������� �� ��� �,� ������ 2���& � ��� ������� ���� ���2 � ���� ������������ �2����� ���� �� ���� � �� ����� �

,����� ��� �2��� �� �, ������ � ��� �������� �� ,���� ��� ��� ����� ��� �� � � ���� ��� ���,� ��2 �� ���,� �� ������ �����6 ��� 2�6 ���, �������� �6 �� � �� ����� � �6 ����� ���� �2�,� �� ��� ���,� ��2 ���� ���� �����6�&���� ��� ������ ��� ���� �&���� ��� ������ �� ����������6 ��&�� ��� �� �,� ���� ����2�� �2�������� ���,�, ����� ���,� ��2� �� �,� ������� ���������� �,�� � ��,� ��&����6� ����� ),���� � ����������� �����, �� ��������� �� �����2���6�, ������ �3���� �6���2��

� ��� �������

� 2���& ������ �� ��� �2� �2������ ������� �� �, ������ ��2�,������6 ����,���� � ���62� 2����& �� ������� � 5�,� �� � ��� 2� ��� �, � �������� � ��6� �&���� �� ��� �����, ������� �� �������� 7�� � ��� �3���� ��� �� ��� 2���&� ���������� ������� ���� ��� ������� ������ ��������, ������� � ��� ���� �, 2���, ���� ��������� ;�������6� �� ���� �6���2 �� �� �3������������ � ��� ��� �� ��������� �� �, ������������� ��� 2���& 2��� �� 2��� ����� ���� ��� �3����� ��� �� ������� �, �����, ��� 2���&� ��������� �� ��� 2����2������ 2� �� �� ������ �����6���2 ������� ��� �������, ����2����� O�$�:�P# 8�9 ����� ������ 6 ����� �� 2������ ��, �, �������8�9 ��� ��2��� �� ��� �, �������� �� ���� ��� ���

1�$) � -��� �����, ��� ������� �� ���� 6 ����� �� � ������� ����� ���� ��� ��� ���� �� � �&�� � ���� 8��� ���� �3��� ����9 � �� � ����� ���� ��� ��� �����6

2� � 8��� ��, ��2� ����9� 85�2 B��� �$�9

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 10: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

����,� ������ �� �, �3���� ����,� ��� 2���&�8�9 ��� �����, ������� ���� �� ��� �� ����� �� �����2��� 8 9 ��� �3���� ���S���� �� �, � ��� 2���&�2��� ������ 8����� � ���,� ����� � ��� �������������� �� ��� ���62� 2���&9���� �&� �4������� ����� ������ ��� ��� �� ��

����� �� �,� ������ � � ��� 2���& �6���2� ������� ���� �6 +�,���� O�$P� ��� �������, �4������� �� ����� ���� � 5�,� :#

��

��� ����� ��

��'�

����

��� ���,� � ��� �2��� �� �, ������ ����� ���

��� ���,� � ��� �������� �� ��� 1�� �� 2���&���� ��� ��� ������ �� �,

��� ����� �2��� �� �, � � ��� ����2� �� ���2���&

��� ������� ��������� �� ��� �, ����� ���2���&

5�2 �3���� ����6�

�� � ����� �$�

���� � �� ��� �3���� ���S���� � ��� 2���&�@4����, @4�� 8'9 � 8$9� ���,���,� � �����, ��� ,����#

� � �������� � ��� �!�� �!��=�� ��� �2��� �� �, �� � �&���� �� ��� ������������������ ���� ��� �� ���� � ������� �!�� �!!�

����� � ������ ���� ��� �2��� �� �, ������ �� ������� �� ��� �4��� ��� �� ��2�� � � ��2��� 2���� ��� �, ������ ��2 � ����� � ,���� 2���&�� �� ������ �6

� � ����

����� � ���

� �!���!��

����

�� ������6 �� ��� 2���&�� ��������6�� ���������6 �� ��� �, � ��� ������ 2� ��2��� �3���� ���S���� � ��� ������ 2� ��2

���� �6���2 �� ���,���6 �3��� ��2 ��� �������2���& �6���2 � ���� ��� �, �� ���� �� ���� ��� �� ���2���& ����,� D�� �7��� ������ � ��� �� ��������,� ��� ���62� �����6�5� ������� �� ��� ����2��� @4� 8!!9 � 8!�9 ��

�� � ��� ��

� � � !�� �!:����� � �� � ������� �� ���� � ���� �� �2��� �� �,������ ����� ��� �4��� ��� �� ��2� ���� �� ����� ��

.��!� B������ ���������� -� ����

-� ��� ������ �,� ���8�9 ���������

������� -����6������ ��������� H���

�����)�� �������� ��� H��������/� ����,�6��� ����.����� -������� �6 ������ � B��́��-����� B��

������� ����,�6��� B�������� ����6������6��� ��� 0����, =�����

1�$) � ����& �3������ �6���2 ����� �, ������ 8��2�

� �9 � ���� ������ �, ������ 8��2� � 9�

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 11: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

��� ������ �� �, ��2 ��� 2���& �� �3������������� � �� ���� �� ��� ����� ���� �6 ��� +�,���� 2� ����� 2�6 ����� ��� ������ �� �, ��2 � ��2��,����� 2���& �6���2 �6 ��6�, ��� �������, ����2���� O:!M:(P# 8�9 ������ ��������� �� �, � ���2���&� 8�9 ������6� 8�9 ��������6� 8 9 ���62� �6���2��2�, ��� 2���&� � 8�9 ���������6 �� ��� �,�����& �6���2� �3� ������ � ����,��� ���6 ���

� ,����� ���6 �� 2��� � �� �� 2� � �� ��������,� 2������� ���,�� ��2��� �� 0��� ��� �, �� ������ � ��� 2���& �6���2� ���� ���� �����,� ����� ����� �, ��2���� �� ���� �����6 �� ����� �������,�� ����������6� �����, �� ��� 2���& 2�������� ����� ����� ������� ��� ��2�6 ���� ����,�� �� ���� �6���2 �� ���� ��� �2���, 2����& LL,����>> 2��� �� �2��� ���� ��� �, ��� ��������� � ����� ��� ������ ���� ,����� �� �� 1���� �� ���� ��� ��� ����� ���� ��� �4��� ��� �� ��2��� ���������� ������� �3���� ������� �� �� ��� ��� ����,� ��� ��� �� ��6 ���� ������ ����� ������ 2�6 ����������� �� � ����,�������� ��2 1���� �� ��� ������������� �� ��� �6���2 �� ��22���1� � ����� (� � � ����������� �����, �� ����������� ���� �� ,��� � ����� "�

1) ���������!� ��� "���������� ��G�����

��� �����!����� �#�����

0�����6 ������,� ���������� �6���2� ���� ��� �� ��� �� � ��������� ��6 � �3���� ��6�

+������ � ��� ���,��, �6���2�� ��� �� �2���2������2 ������ ���6 2����2������ ��������� ��������� ��� �2��� 2������2 �� ������ ���������� �� ���� �������� ���,� �� ����� ������7������ �� ����� ��������� ���M��2��� � �3������������ � /���� ���� ������� ������� ��������� �,��� �� �6���2� �� ����� 2����2������ ����������� ������ ������������� �� �� 4���� ��2���&� .������������� �� ���� �6�� �� �6���2 �� ����� � ����� ��� �6����� �6���2 �� ���� � 5�,� '� ��� 2������2 �������� ��2 ��2��� �� ���� ������ �6�� ��� � ������ ��� ��� ������ O:"P� � ��2��� �&������ ������, ������ ��2 ��� ���� �� ����� �� ���� ������� ��

� �

� !� !� �� ��

� ���!)�

���� � � : �� � ������ � � � �� � �6�� �� � � � ! �� � ����� ��� � ��� �� � ������ � �6�� �� ���� ��������,�� �� � ���� �� ������� �6 � � �� ���2��� �� � �, ������ �� ��2� � � � �� ��� 2��������� �� �7��� ��2�� �� � ����� ��2�������������� �6���2� �� ��2��� �3���� � ��������� ������ ��� 2���& 2������ � ��� �,� ��� ��6 �� �, �3��� ��� �� ��� ���,� ��2� �� ���� ��2���������6 ������ 2���& �6���2�� ��� ��� 2���&������ � �,��� � ��������� ������� ��� ��2���&��6�� ��� �6���2 ����� ��2 ��� ���� ����� �� ��� ���62� ��������� ��� �3������ ���� ��,�� �� ��� �, 2�6���,�� ���� ������6 ������ � � 2���,���� �6 �3���� �6���2� Q���� � ������ �� ���� ��6�� ������ ����� ����� � ������ ��� ��� �����,� ���� ��2�� ��� ����� � ����,� �� ���� ��6���2 �� ���� ��� ����� ���� �����6 �� ��� 2���& ��� �� ����� � � ,���� 2���&� ��� ��� ����,�� ������� 2���& �6���2� �� ���� ������ ������� �� ������ �� ������ ���� 2�6 ������ �3����, ���� ��� �, � ��� ���62� 2��� �� ���� �� ������ 2���� �� ��� �������� �� ����� ����

�6���2� �� �� ������ ��� �, �����6 �� ��� ���62� �6

.��!� D .������������ �� ����& �������� 06���2�

��������� +�2�,����� ������� �� ���� �,� � ���62� 2�&

� ����,�� @���� �� �� ��� ��� ������ ������.� ����� ��,� 2������� ���,����2��� �

���� ����,�� .��� ����� 1���� � ������

B�2���� �� �2���, 2���& �� ������6�� �2����� �6���2�

.��!� � ����& ���������� -� ����

-� ��� 8�������9 ������ �,� ���8�9 ���������

����&6�*� �2�� �����2�����2�� �6 ������ � ������5���*� �2�� 5���� ������� ��������� 5��2��� +�&��6����2 2���6�������� ������

-/Q�0B �������2�� *��,6-��� 0B -�����2� � �6 ������ � -���������.���� 6� 0� ;&����6���� -���������

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 12: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

� ���2���� �� O:�P� *�����6� ��� �, �� ������ ��2 ��� ���62� �6 �6 ��6��� � �162���� ����������� 2���� ����� �� ��� ��� �� ������ ��2����������� ����� � ����,� �� ��� �6���2 �� ��� ������6�� ������� ��6 ��,� �, ��� �,� ���� ��� �2��� �� �, ����� � ��� �6���2 �� ��2��� ��6 �6 ��� ���������� ����� � ��� ������ ��� �6��� ����� � ���� ���� �����1�� � ��2����

��� �� �3���� � ���������� �� ���� �� � ������,�������� 2���& O:'P� +�� ��� �, �� ������� � ������62�� ��� ����� �� � �������� � �� �, ���6�2�� �� � ������� �6���2�� ������, �� ��� ���62������� ���� ������ ����� �� ����� ����� ������ ��������� �� ��� �, � �3���� ��� �� ��� ������2���&� � ����� �6���2� ��� ������ ��� �� ��,��6 ���� �� � ��� ���62��������, ���� �, ���������6�

� ��� �2��� �� ������� ������ � ��� 2���& O:$P����� �6���2 ������6 2��2�1�� ���� �3����� �������62� ������, 2��� ���� ����� �, �������

5) 0�����&�!!# "�����!!�� �#�����

� ����� �6���2�� ��2���� ������ ���� �� ��� ���,���� �� ,����� ������� ������ �� �,� .��� � ���2���2����� 2�2��� ���� �� ��2����� �� �������� �� �� �,� � ������ ������, � ��� �� �,���� � �6 ���� � 2�2��� �� ���� � 5�,� $�=�� ���� ����� �� �&���� �� ���� � �6 �� 6 D�� ����� ���� D�� ��� ��� ������ ���, �� ��� ��2���������� �3����� ��� ��� �� D��� �3�� � �� ������� ��� ����� �� �� ������� ��

�3

� � !�

����� ��� �!(�

����

��2�2��� ��2�������6!� ��� �� ��� 2�2���

.��!� � .������������ �� /���� ���� ����& 06���2�

��������� � ��2�,����� ������� �� �,� � �� ���� 2���&

� ����,�� ��� ��� � ����,�� �� 2���& ��������� �6���2

B�2���� ��2 �2���� ����� �� ������6

���� ����,�� ��������� �� ����� ������� ���, ��2������� �������� �� ������

-������� ��&����6 �� �,� � ���62�

2��� �� ���� ��

1�$) � B���������� �� � ����� ���� 2���& �6���2� ��,

�� ������ � ��� 2���& ����� ������ �� ��2� � �� �� ��2�� � ������ ������ �6 �, �3���� � 2���& ����� �������� �

1�$) ���,�22���� ���������� �� ��� �6��� �� ��2��������6 ������� �6���2�� �6�� � ������ � ��2���� ���

���� �,� �6�� / ������ ��� �, ������� � � D�&������,� ���� ��� ��2���� ��� ���� �,�

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 13: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

��2�2��� ����������� ��2���� ������ �3������� �6 ������� ������ �3��������� �6���2� ,�����6 ����� � ��� �3���

��2�� �� ������ � 5�,� $� ��� 7�� ������ ��� �,�� � ���� ��� ��,���� ���� �������6��� ����� �� �������� �6 ��� ���2�, ����� ��� �������6�� ���� ����� ��,� ��2���� ������ �3����� ��� ���� �6����2 ������ ��� �, � ������� � � �2��2�����2�2��� ����� ��� ������ ��� �������6�� ���� ���� ��,� /��� �6���2� ���� ��,�� � 2������� �������� ����,� ��� 2�2��� �� ����� �, ������� ���� 7�� �&�2���� ��,� ��2���� ������ �� �� ������ ��6 �6 ��2��, �������� ������, �,� ��� �� �������� 0�2����6� � ��� ���� �&�2���� ��� ��,� ���2���� ������ ������ ��2������ �� ��� �� 2�2����� � �, �� ��2�� ��� ����,� ��� ������ ��� �6���2 ���� ��� ��,� � �� ��� ���� �� ��,�

���,� � ����� �6���2� ��� �6 ������� �3��������2�� �,��,����� � @4� 8!(9 ����2��

�3

� � !�

����� �!"�

� �����, ���� ��� D�� ��� �� ���� ��� ��� ������ ��,���� �6 ��2�������6� ���� � �������� �� ���2�2���� ��� ��� �� �, �����, ��� ��7��� ���� ��� �4������� �� ��� D�� ��� �� ���2�, ���� 2��������� �6 ��� ������� ��������� �� �,� �������� ��� �����#

��

� � �3� �� �!��

;�2���� �6���2� ���� ���������� � ���2�����,������� ���� �2�������� ��������� � ��� �, �����6�� �6���2� ���� ���� �, ������ ���� �������

�6��� ��� ��1� � �2�� �� ��� ����8�9 �� ��� ������2���, ������ �� ������ �� �,� C�����6 ����� ����� 2�������� �� ����� �6���2� 2��� �� �&������������� �6 ������� � ���, �� ��� ����� ����2������ ���� � ���� ���� �� ���� � ���������� �3��� � ������� �������������� ���� �� ��� ����6 � 2������ ��2���� �6���2� �� �� ���� �����6� � ������� � �������2� �� � ��2���� �6���2 �� ��2��� ���, ������� ������ ��� ���� �, ��2���� ������ ������ ��� ������ ������� �����, ��� ��� �, �� �� ��� �6 ������ O)�P����� ���, �� ������ �� �,� ���� �� �S���� ����2����� � ������ � ������� ��2������ ��2���� �6���2� �� � ����,���� � ����

���6 �� ����� ��,� ����2��� � ��2� �� �7����������� �2������ ��� ������ �� �, �� � ����6 �� ��� �� �� ��� �,>� �������� O)!�)�P� ���� ������

�� ���,� ��2 ���, �� �� ��� �� ��2��� �6 �,����� ����,�� �� ���� ��� �6���2� �� ��������6 �&������� � � �� ����� ������������ �4��� �2���������� 5� �,� ���� �� ������� � ������������� �6���2� 2�6 �� ���������� ������� ��� �,�2��� � ������� ��2 �� �&�� � ���� � ������������ 06���2 ������������� �� ��22��1� ������ '�

�) �����9&���$� �#�����

����&���,� �6���2� ,�����6 ��� ���� ��2���� ��������������� ��������� ���62��� ����� ���62������� �������2�, �������� ,���� � ������,�������� � ��� ���62� ����� ��� �, �� ��� ����� ��� � ������ �6 �&���,�, ���� �����������6 ���,� ��� � ������ ���� ��� ����&���,�,�����

B���� � �,� �T� ���� �T� � �,�

�������6�

B���� � �,� � � ���� � � � �,�

���� T� � � �� ��� � ��� *� ����� ��� ��� �, ��� �3���� ��� �� ��� ���� ��� �,M�����2���& �� ����� ����� �6 ������ �&����� �� ������ �� ��� �, � � ���2���,���6 ����2 � �6����,� ������ � ����������� ��� �� �, �3���, ��� �� ��� ��� �� ���

����� �6 ��� ��� �� �3����� �3������ ���� ��,���� �,� ��6 �� ��� ���� ����� �� � ������ �� ����2��� �� ���������, �,�� ��� �� ����� ����������� �6���2 �� � ����,���� �� �,� ���� ��

��,��6 ����������� �� �,� ���� �6 �162���� ���������� ���� �� �3�� � ��������� 2������2 �6 ��2������6 �����, ��� ��������� ���� ������� ��

.��!� � .������������ �� ;�2�������6 .������ �������

��������� ��, ���� � �6 ��2���2�����2�2��� � ������ ,���� �6

��2���� ������� ����,�� Q���� � ������ ���������

B���2������ �� �4��� ��

������ �,�B������ �� �, � ��� �� �� �������2�� �� ��� �6���2

���� ����,�� 06���2� �� �� 2��� 2�� �&��������� ��������� ���������

C�����6 ����� 2�� �&������ ���2��� ��������� �������

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 14: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

������� ������� ������� ��� ��� ��2������ ���� ��������� ��� �� ��������� �� ��� ��������� �� ������ ����� � ��� ��� �� � 2��������� ������,���� ���� ��������� �� ��� *� ���� �2��� ���������� ���� ��2��� O!(P� ��� ������ ��� �� �, �� ���3���� �6 ���������6 � ���� ���� ������ � �� ��� ��� �������� ������ � ����������� �����, ������&���,� �� ���� �� ,��� � ����� $�� �2����2�� � ���� �6���2 �� �� ���� ��� ���

�&���,� ��� ���� � �6 ������� ������2���, ���6�2�� ���� �� ���6���������� � ��& O):P� ����� �6���2���6 � ��� ���62� ���� �� ,��� ��� ��� �� �,�����������6�

�6) .*+5�.�� ��4�6�+A �A�.�%�

��,��� �6���2� ������ ��� �&� ����� � ��������������� ������� �,� �����6 �6���2�� ����� �6���2�� ��� ��� �����2 �� ������� �����2�� �� ����������� ��2��� �� 0��� ��� ���� �� �, ����� �� �����,�� �� ����� �6���2�� ��� � 2�������� �� ,�����6�� ��� �� � 2���� �� �����6� ��,��� �,� ������6 �6���2� ���� ������ 2��� ������� �� �������2������6� � ��6 �&������ ����� � ���� ���?���� � ���� �,� ������� ��� ��2��� ���������� ��� ������6 �� �������� ���� ����2��� �����2���� �S���6 � ����������6 �� ��� ��� 2�������2 O))P� ��� ����� ������� � �� �������,��� � � 2������2����� �,��� � �6���2� ����� ��2������� ������6� � ��,��� ���� �� �������6 ������� � ���� ��2���� � ��,������

*) 4��������

F�����2�� ���� ���� � ������ �� ��� �� ����� ����� ������ � �,� �����6 �6���2�� � ����2���� ��,�2 �� ���� �� ����� �� ���� � 5�,� !��F�����2�� �� �2���6 ��2���� �� ����������� ����� ����������6 ��2 2������2����� ������������6� ��������� ���� ��6�� �� �4����� 2� �� ��������, ��� ���� ��6��� ����� �6���2�� ��22��6 ����� �� �� 2������2���� �������� 8�FG�9� ���� ��2���� � ��� �,� �� !M( �2� 0������� �� �FG�

������ � ��� �� ����� �� �2��� ����2���� ��������80AG�9� ���� ��2���� � ��� �,� ����M���' �2������ �������� �� � ��,��� ���� ���� ��6�� ���� ��4����� �� ���� F�,� ����2���� �������� 8FAG�9�� ���� �� 2� � �6 ��������� � � � ��� �������� ������, � ������2�� ���� � ��2��� �� ��!M��2� 5���� �&����� �� FAG� ����,� � 2�2���7��� ���� ���� ����� � 0AG���� ��� ������2�� �� �����6 �6���2�� �, �� � �

��, ��� ��2���� ������� +6 ������� ��2��� �������6 ��� � � ��� �4����� ����� �� ��� �������������� �6 ������� ������� �� �� �2�� � ������� ������� ��� ��6����� ������������� � ��������6�� �����2�� ��������� ��� � �+� ���� ���,������ ������ �� ������ ������� � ��� ���� �� �������������� � � � ������ ��� O)(M)�P�� ,����� ����� ������� �6���2� �2������ ���

��2�������6 �� ���� � ���� ���������� ��� ��������� ,����6 ���� ������2� ��2�������� ����� 2� ����� ���������6 ���,� ����������� � �� �2��2������� ������� ������ �,������6 ���,� ������2�� ����2����� �� ������� � ���� �6��� �� �� ��6 ���2���� �6 ���� O)'P� ��� �,�� �� �������� � �����,�� �� ��� ����������� ����6 ��� ���� ���� ����,����6 �3��� ��� ������ ��2�������6 �� ��� ������2��O)$P� � ������ � ��2������ �� ���� ���� ��2��������6 O(�P �6 �����, ��� ���� � �� � �,� � ������������ �� � ������ �� � 2�� D�� ��7,�������,��� ��� ������� �� ������������ �� �3��, �6����� ���� �� ���� ��� ��� �2���6� � � ��4�� ��,���,������� �6 �����, � ����2�� �� ����� �6������2��% ��� ������2�� �� �����,� �� ���������� ���������� ��,� � ���� �����7� ���� ���&�2���� � �������6 �� O(!�(�P�0�2� ������� ���� �� ����� ��� � ���2� ��

���� �� ���2� ������� ��� ����6�� � �2��� ���� ��2������ ������, � ���,�� � ������2� ��2��������6 O(:P� ��6 � ������� ���� �� ����������� ������ �� ������ ���� �3���� �������1�, ��� 2�2���������� �� ��� ������� � ��2���, ��,� �����,� O()P����� �� ������� �6 ������, ����� ���� �����, O((P���� ���� ���� �2�������� ���� �� ���������� � ���

.��!� ���@&���,� -� ����

-� ��� ������ �,� ���8�9 ���������

/������2�� �������� �2�����2��� �&���2�����2�� 5����

�������& �������� +6 ��� ��� ���������2�� 5�������2� �������� -�����2�� -���������62 ������� ��&��2������� �6 ���2� � ������

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 15: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

����6 ��� � O("P� �� �2�������6 ���,� ��� ��2��������6 � ������ ���,� �� ������2�� ����� �� ����������6 �� ����� ������ � ��� 4�����6 � ����6 ������ � ��� � ������2�� ���������F�����2�� ���� �2�� �2��2����� �� ���� ���

���� ���� ������ ����� ��2��� � ������� ��������� ���� ������ ���� ������� �������� ����� �6���� �3��� 2������2� 85�,� !!9 O(�P� ;� ����������� � � ������ ������6 ������ �, �����,�������� �3������ �, �����6 ������ ��2 �� ��6������

!� *����� �� �� ������� /� � �� ���� ������5� ����� ��� ���� ����� �� ��� ������� ����2����� �� ��� ���� �����

�� !����� ��� � �� ���� /��� 5� ����� ����� ��������2� ����� 2��� �� �6 �3���� ����,�

��� ���� � �� ��� ������2� � ��� ���� 2�2�����

:� +����� ���� �� �� ������� �� �� ����� ��� ����������2�� ������ �� 2� � ��������� �� ��������

��� � ����,���� �3���� �� ������2�� ���� �6����2� ���� � �������� �� ��2��� � ��2 2���������2 � �,� ����� �� ���� �� ����� �������������� F�����2��2� ���� �����6 �� �6����&�� �,� �� ����� � ������ ��� ������ � �2���� ������6 O('�($P� -���,� ������ �� ���������� ��,���� ���� ��� �2������ O"��"!P� ��� �����6� �������2�� ���� �&�� � ��������� ���������� � ����� ��� �� ���2���������� 80������ ������2��9 O"�P���� ���� ��2��� � �����6 �� �,� ���� ���2���6 ��6 ��� �6 �,� � �

1�$) ?� 0���2���� ���������� �� � ���� �� �� ��� �� ����� �� ������2���

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 16: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

F�����2��� ������� ���� ���� ����� ���� ����,�� � ��� ���� �� ��������6 � ����2��6 ���� ������ ;�� � �6���2 ��� �2������ 2��� ������2�� �� � �������� ������ ������ ��� �������,2��� �� ���2�� ����� � ��2������ �� ������������ 2�����, � ��2� ���# 8�9 ���� ����6 � ��������6% 8�9 �, ��������6 � �����,� ��2 ��� ���������% 8�9 ���� � �, ��,� ��������% � 8 9 ������� ������� ��1� � �,���� �, �S����6 �� ��,������� �� ��������� �������� �� ������2�� � ��� �, �����6 ���

��� ��,��6 ���������,� +������ ��� ��� �� ���6�2������� � ���62��1� � � 2������������� �������2�� ���� ��� ������ ���� �������� �� ��� ���O":P� � �� �� ���� ���� � ,���� � ���� �, ������ ������� �������, ���� ����2����6 ��� �� �3�������������� �� ��� ������2���-�,��� � �2���6�, ������2�� � ����������

�� ��� ��,��� �����6 �� ���������� ��� ��� ���� ��6��� ��� �����6 ��22��1� � ����� �6���2� 2�6���� � �������6 �����,��� �� ���� �, ������ �62������� ���,��6��� �������, �G �?������ �������, �&�� � �6���2�� ������ �� ��� �, � ������ �, ���������� �� ������ ����� ������ ���, �, ��&����6 O")P�

� ����� � ������2� �������,6 ���� ���� ������ � ��� ������2�� �� ��,� ���,��� ������2�� �������� �� ����������6 ������, ��� �S���6 �� ���� �,��� �,���� �����������, ��2� ����� ���� ����&�������6 ������ O"(P� B������� �� ����2�� � ,���� ������ �� ��������� ��,��� �� ��,� � ����� ������2�� �������� �� �� ���� ��,� �&������ ������� ������ ��2� �� �����@&���� ���2��� ���� ���� ��� ��� �� �����

��,�� ������2��� � �� ���� ��� 6 2�,����� ����������� �������� � � �������� ������2�� � �2�,�� �������� ��� ��� �,�� �� �6 �� � ���� ���2��� ��� ������2�� ��� ����������6 ��,��� �� ������ �6 � ���������� ���� ��� ����� �� ��,��7����6 ��,� �� ������ ������� ����������� O""P������ ����� ���� �� 2� � � ���� ������ ��

����2��� ����� �� ����� �������� �������� �������� ���� ��2��� �� ��&������ � ���2�����6������ ���������� �� ������2�� O"�P�� ������,� � ���,�, ������2� �6���2� �� ���

������2�� �� �, ������ ��2 ���� �6���2� � �����A�� �� �,���� ,�� 2������ ��� ��� ����� �� ��������� �� �������� ��� ������ ������� �� ������2������������ 2������� � ��� ������ �� �����,������2����� O"'P�

�) -�����$�

� ������. �� � ��2��� ������, ��2 ���2����2� �7����� �� � �����,�����6 ������ ��2��� �������� ������� ��� ������ ��2 � ���� �6 �162���� ��6 ��6��� ������,�� ��� ��2�6 ������ � ��2�, ��� �, �� �� 2� ��6 ��� ��6�������2���� �������� ����� �,� ������6 �� ���� ��� 2�2��� ��2�������6 ����� ���� ��2��� � ���� ���,� � ��6�������2������������ �� ��� �, �D����� ��� ����2��� �������1���� �� ��� �,� ���� �� ������ ����� �� ���2�����, � �� �, �6���2� �� ��� ���� ��2��� ����������� ���� �� �� 2� �7� O"$P� �� �� �� �����6 ��,� � � 2� �7����� �� ������ ��� ���� ��2��� ��2 �162���� �� �6 ��6��� ������� �� �7�������� ���� � ��� �� � �3����� ���� �� *� ������� O��P�0����� �,� �� �� 2����� � ��� ��2 �� ��� �,% �� �&�2���� ���� ��� � ������ �� �����D�22���6 �,��� � �2���� �,���������������, �162� 8�.@9 ��������� ��� ������6������� �� �� �, �� ���� �� ���� �6 � �����6�� �������� ��� 2��� ��22� ���, �6 ��6��� �������,� O�!P� ��� �� �, ���� ��2� �� � �6 �&6� �����&6� ,��� �� ��� ���� ��2��� �� �� �� ��6������ �6 ���� �������� ;��� ��������� ��������2�6 ���� � ������2���� � ����� � �&� �����

1�$) ?? 0���2���� ���������� �� ������2� ���������

�� � 2�2��� �������

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 17: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

+����� ��� ������� ������ �� ������� ������� �, ����� ��� ��� �� ������� ��2 �� �, �������� ��2��� ����� �� �� ��� ��,� O��P� 0���������7�� ������� �����6 �� ������� �6 ��� ��������� �, ��6������ ����� �� ������ �� ������ ��2 �6� ����������7� �162� O�:P� 0������ ������ �� ������ �� �,�� ���������6 ��,����,�� � ��,����,������,� ��2�������� ���� ��� � ���������� �2����� ������� �&������� ���� �� � 2��� �� ���� ������ �� �62���2���� 2�������� ����2�� O�)P���� ������ �� ��� ����� �� �, 8���� �,�9

2�6 ����� 2�� ������� �����6 �� ������ �� �,��2��� � O�(P� 5� �&�2���� �� � �� �, ����� ����������7� ��������� ��� ��� ��� ������ �������� ���������6 �����2�� �� ���� �� ������ �� � ����� �, ���� ������� ����� � �� 2�� ������ 85�,� !�9�-� �, �6���2� ���� ��� ���� ��� ����� �6 ����� �, �� �� �,� ���62� �� �,�� � ����� � �,�� ��������6 ���� �� � ���62� �������� ���� �6���� �6���2 ���� ���2���� � ���,,��, �2�� ���������������� @����,�, ������ ���� ��� �������� 2���26�� O�"���P� �� �&�2���� � 2� ��� ���B�,� �� 2� ��� ��� ��� ������� �� ����� ���� ��� �,� �����6 �6���2 �� ���62��� �� �,������� ��� ��� ��� ���� ��6�������2���� �������� �� ����� ��� �, �� ��� ���� ������ � �����������,�� O�'P���� 2��� ������ ��� ����,� �� ��� �� �, ���

����� �� ������� ������� �����6 �� ���� �&������� ������2�� 2��� �� � ����� �� 7 �������� ���2���� 2� �7����� �� � �����7� �,� � � �������6� ��� � �� �, �� ��2� � �� �� � �� �,����6 � � �������� �4���� �&������ � �����6��� ��� �� ���2�� �����6 � �S���6�

") ���������&!��

0���� ����� �� ���� ������ �� �������� �,�, ���1� ��2 !� �� !��� 2� ���6 �� �� ��� �� �,������ ���� ��� �, ���������� � ������� � � ����� � � ��������6 ������� O�$�'�P� ��� �2��� ��1� ��

��� ���������� ��2��� � 2�������� �6 ��������� �?����� � ���� ��2��� ���� �����,�����,� ���������� ���� �2��� ��,� ��������� ���6�� ������6 ���� �� �6 ��� ����� ������ � ��,�O'!�'�P�-������� �� ���������� �� �� �6 � �����6 ��

�3��� ��6�� ��� 2��� �2����� � ��4����6��� �� �2����� ���62��1����% ����� ���� � ���������� ���62��1����� ������ ���������� � ���������� �� ����� ������� ��� 2������� ��� ������� ���������� �� ���� �2����� ��� 2�����22��6 ���6 �� ���62�� ���� �� ���6������6����6����� ���62���6�2�����6����� ���6����6��6����6����� � �� ����2� � ,���������������� ������ �� ��� �������� � ��� �� 6 ����6 ��� �, � ���� ��1�� ��2�������� � ���������,� O':M'(P� � ��������� ���������� �� ���6��6����6���� ���� ��� ��� �� ����2����� � ������ ��2�� O'"�'�P����� �� ������ �������� ��6� ���� ��� �, ��,�

�� �� �������� ��� ����������� ���6 2�6 ����� �6 ���62��1���� �� ��� ���������� � ��������� �� �, ������� � �6 �������� �� ��� �,��� �����62��1� ����������� ��� �, ���� �� ������ � ��� �������>� ���62� 2���& O''P � � ����� �� ��� ������� ��� �, � ��� �S��6 �� ������62�� ��,� ��� �� ��������� �����6 �������� �� ��� 2��� ���� �6����&�� �,��� ���� �� ������26�� 8�����26�� �9 O'$P� (�D�������� O$��$!P� �&������ O$��$:P� � 2������&��� O$)P� ��� �������� ���� � �����6 �� ��������� ����� �� � �������� �� �&�2���� ,���� ��2��M������, �����O$(�$"P������������ ���� ,��� ��2��� �� ������ �� ���

������� ������ �� �,�� ���� � ���� ��� ������ ��2������ �� ��������� ��2���� �� 2� � ���� ������������ ���� ������ �� ��� �, ��,�� � 2��������� ����� � ��� ���� ���� �� ������ ��� ����� ��� � 2����������� �� ������� �,� �����6 ������ ��� �����6 ��� �&�������6 ������ O$�P�

1�$) ? ���������� �� �� �, � ���� �, �������

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 18: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

� � ����� ��� �,� ���� ���������� �� ������� ������ ��2������� �� �2���� ����������7� �, ������6 ��� ���� ��� ������ O$'P�

�) +����!�� ��#����&#���

=�� � ���� ����� �� ����� � �6������ 2� ������6 ������ ����� ������ �����, �� ��� 2�2���� ��2���� �� ����� ����� ���� ����� ��� �&����,� �� ���� � �&���������� ��2������ B��� ?���2�� �� ��� ������� ������6 �� ������� ������������, �� ��� 2�2���� ���� �����4�� ������6 ������� ����������� �� �� �� �(N �� ��� �, � �162�� ������� O$$P� � � ���� �� ���� 2���� � ����� ���������� ������ �����4��� ���� �� ���� ��6� ����2 �,���� � �6����6���� � ��� ���6��� ������4��� ��� � ���� ����� �� ����� � ���6��� ����� ������ �22��� � � �6������ 2� ��2� ���� ������ ������� �� �6������2�� ��2����� ��� ��� ����� �������� � ����� 2���� ������� ���?����, ��� ������� � ����� ������� 7�� � �����, ���� �� ��2������ �,�� �� �� ������ ���� �, ���������� �������� � ����,�� �� ��� � � ���� �����

�� �����6 �6���2� �� �� ������� O!��P#

!� ���6 �� ��� �,� ���� � ��22��,������ ���6 �� �� 2� �7� �� ���,� ���� ��� ��

��������� ��2�� ��� �, � ���� ������8����� ���� ������ 2�2��� �2�,� �� ���������� ����,� ���� �9�

:� @����� �, �� ����� � ��2 �22����,���� ������� � �&���� �162���� �,� �����

)� ��� �6���2 �� ��������6 � ��� �� �� �����6�������2���� �������� �� ��� �, 8����� �� ��� �� �4��� ���2���� 2� �7������9�

� ,����� �2���6 �,�, �6����6��� � ���,���6 �2�,� ����� �� ��4������ � ��� ������ ����������� ������6 �2�,� � 2� �7� �� �2��� ��2��������� �6 ��� ���� O!�!P� ���� ���, ���� � ����

����,� ���� �� ����� � ����� O!��P� ���������� ���2�?� ������ �� ���, ������ �6����6��� �� �,������/���� �����, ��� ������ ������� �� ������� � �

������� ������� �,� �����6 �6���2� � ���� �������� �� �� ��������� �� ��� ���� �, �����6 2�6 ���������� � ���� ������� ���� ��� ������������� �� �, �� ���� � ����� �� � 2���������� ������� � � � ���� ��� �� � �� ���� ��.����� !" � ��,�������� �,� �����6 �6���2��

�) *������#�.��$���� �#�����

� ��������� �,� �����6 �6���2 2���� ��� ��2���2������� ������2�� �� �����6 ���, �2�2��,������� �� ��� 2���2�������� ��� �������� ����,� �� ���� �6���2 �� ���� �� �� �� ��,��� ����� ���� �� ��� ����� 6 �����7���6� ������,� ����������6 ��� �� ���� � 2��� �� � �������, 2�������2� ��� �����2 �� ������� �����2�� �� � � ���� � ��� � ����,� � ���� �� ���� �� ���� �, ����� � � �� � �3���� �� �� � ��� �����������6���,� �� ���� � ��������6 � ���������6� ��

��� ����� 6 O!�:P � ����� � �������� ���� �� �������2�� � 2���������� � ��� ����� 6 ��� �� ��,����� ������2� O!�)�!�(P 85�,� !:9� .������ ������2���� ,�����6 �� ��6 �S���� � ���� �2������ ������,���� �, �������6 O!�"�!��P� ���� �� ��6 ���� �������� ,���� ��������� �� ����� 6 ���� ���� ��� �� ���2���� ������, ������� �3����, �������� 6>� �� �, �������6� �� ��?�,���� �� ������,� � �22� ���� ���� 2�������� �� �� ������� ��� �,W����� 6 ���� O!�'�!�$P� 0��� ����2� ����� ���� ���� � �&�� � ���6���,����2����� O!!�M!!�P���6 �,� ���� ��� ��?�,��� �� ����� ��� �

���� ��,2���� ���� �, ���26�� O!!:P� �6��������� O!!)P� ������2 O!!(P� �����2����� O!!"P� � �� ���� O!!�P� =�� ������, � �, �� ���� �6�� ��

1�$) ?@ ���,�22���� ���������� �� ��� �6��� �� ����� 6���,��� �6���2�� ��, �� ����� ��������6 ���� �����6 �� ���

����� 6 � �� ������ � ������2�� ���� �� ��,��� �6 ������� ����� ����

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 19: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

�����6� �� 2��� ���� � 2�6 ����� O!!'P� ���� �������� ��� �, �� ������ �&��� � �����������6� �� ��2��� �� ������ ��2 ��� ����� 6 �� �� ������� � ������,�� � 2���� �� ������,��22��������2��<������2�� ��� � ���� �,

��,� ���� ���� ��� ���������?�,��� �� ����� ���� ����� 6 ��,2���<���� ���� ��� ������,��� �6 � �2�� �� ��������� F���,� �� ����� 6 �� �������2� �� �� ������� � ��������� 0����� ����� �� ������� �� �,� � ��� ����� 6 �� 2� �7� �6 �������, � LL���� ,��� O!!$P �� ��������������,� ��� ���� ,���� ����� �� �6 ������������� ��� ��� ����6� �� ��� ������2�� LL�����,>>��� ����� 6 �� ��� �������� ��2���� ����� 6M�������2� ��2������� ���� ��� ����� ��� ������,���� �,� O!��M!��P � ,����� 2������ O!�:M!�(P���� ������� � ����,� �� ����� 6���,��� �6���2�

�� ���� ����,� ��� ��� �� 2������� ����� ���� ��������,�1� ��6 ��� ��2� ���,�� �� � �3���� �� �6�����&�� ���2����� � ��� ��� �� ��� �� 6 ���� �� ,����6� ��� O!�"�!��P� ����� �6���2� ������ � ���� � �����6 ��,�������� ������ ��� �� �, �����6����� �������� ����� � ��� �����6 �� ��2��� � �� ����� ��,��� ��� ,����� ���� ����� �������

6) ���.*4 �A�.�%�

.������ � ������� �, �����6 ��� �����6��,� �� 2��� � �2������ � ��� ��� �� ����2���� ���� �������� ��6 �������� ���� �2������� ���� ������� �����6 �� ���2������� �,�������� �� ������&� �� O!�'M!:�P� �D�&��� O!:!M!::P�� 2���� �1��� O!:)P� �� �3�������6 ���� � ����� ���� ������� ��� ��� ��� �� ���� ������ ��2���� �� ���4�� �� ���� �� � ��� �6 �������� �����6 �� D��� � O!:(�!:"P� ������6 �6���2���� �� 7�2���2�, �������� O!�$�!:�P� ���62�������� O!:�P� �2������ � �������� 0��� ���� ������� �� ������6 ������ ������� ������ �� �����������,��� � ��� ��� �����6 ���� ��������6 �� ��������

6�) 0"/4*+ �A�.�%�

��� �6� �� ��4�� � ��� ���������� ������,��� � ���7���� 2������2� ���� �� ���� � ��� ���,������� 4�����6 ���2����� �, �������� 2���� ������� �����6 �� ��� �6� ��2����� �3��� ��2 2��� �������� �� ��� �� 6 O!:�P� A�����6 ���� ��� !�N �� ���������6 ������ ��� �� ������ ��� ��� �6�� �����,��� ��� �� ��� ��� �� ���������6 ����� ��� ������� ����2 O!:'P� ������, � ����� �� � �3�������� ,��� �� 2��� ������� � �����6 �6���2� �� ��

2����� ��� �, � ��� ������� ��� � ����� ��� �3���� ����� ��� ����� 0�������� � ����2���� ������,� ���� �� ���� � ��2� �������, �3���� � �� �3� ��� �2��� �� ����� ���� O!:$�!)�P�-��62��� 2������ �� ���� ��,�7����6 � ��� ���,� O!)!P� ��� ���� ��� 2���� � �� ������� �, �����6 �� ���� �� ��� ���� ���������� �� ����� �����6 ,�����6 ���� ��

,�����2�� ���7���� ����� � ������� �,� ���������� 2���,������ ��� ������� ������ �� ����7���� ���� ��� ��� ������� �6 � �6 ��&6���6���������� ���62� ���� O!)�P� +�����% ����������� ���������� �� �3������ �����6 � ����6�� ;������-���� ��� ����� ���� � 5�,� !)� �� ���������6 ��2��� ������� ���� ��� �����������,2�2���� ���� �, ��� �, ������ ������,���������� ����� � ���� D�&���� ��2���� ������� ������� � ����� �� � 2� �� ������ ������ ��� ����� ����� � ��� �6� � ��� �� � ��� ���� ���� ������?��� ����� ��� ����� 0��� ��� ����� ������ �2��� ���� �6�� ��� �, �� ������ ��� ��� ��� 7�2���� � ����,�� �� ���� � ����� �� ���� �� ��

����� �������� ������ �� �� �� � ���� O!):P�.���� �� ������� ���� ���� �, � ���� �� � ��������� ���� ��� ������ �� �, �� 1���� �� ��� �6���2�� 2�� �������� ���� ���������� �� �����6� �������� �� ��� ��� ��2�� � �6 ���, �� ������������������ ���� ,����6 �2����� ������ ��2������� ������ �� ���������� 2� ������� ����� �� ��,��� �2������ �� ,�����2� ����2��� ��� 2�� ��� ����,� �� ��� �6���2 �� ���� �� �� ���� �S���� ������ � ��� �6� � �� ����� ��2� ����2��������� 2���� �� �����6 �� �, �� ��� �����

��,2�� �� ��� �6� ���� ��� ���� ���������� �� ��� �, � 2�������� O!))P� 0��� ��� ����� ������������ � �3������ ����� �� ����� ���������6 �� �6� ������� ��2��� �� �� ���2� �������� ���� � ��� �, ���� �� 2�� ���������� ��� ��� ���� �, ������ 2�� ���������� � �������, ���� �����

1�$) ? 0���2���� ��,�2 �� ��� ;����� �������� ������ �� ������ �� ����������

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 20: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

;� �, ���� ��� ��� ��2����� � ���� 2�� �� ������6� �������� 8���� �����9� � ������6� ������ ��������� @������� ������ �� ����6 ������ ���, �� ��� ���� ������������� � �� ��,��6 2��������1� � ��� �� �, ��2 �� ����&�2����6 !� ��2���� �3������ �� �����, ��� ���� � �� ���� ������������6 ��,�� �4����� ��2� ������ O!))�!)(P� 5������ �� �,� ���6������ ��������� ���� �� ��2�����������6 ���� ��� �� �, ������ �� �������������6������ O!)"�!)�P� ��6 ���� �,� ���� ��� �������1� �� �� �, ����� �����6# ��2���� O!)'�!)$P�� ���� O!(�P� ��������� O!(!�!(�P� �����,�� � 5��O!(:�!()P� ��������� O!((P� ��6����� O!("P� �� �����O!(�P� � � �&�� �� O!('�!($P���� ������� ������� �������,��� �� ,���, �

����� �����6� �� � ���� ������ F�����2�� �� �,����� ���� ������� ����� ����� �����6 ������� �,� O!"�P� ���������� O!"!M!":P� � ����� ��O!")P� /�� �,� ���� 2���& �, �����6 �� ��� ������ ��,2�� ��� ���� ��� ��� �� O!"(�!""P� -����,� �����6 �� ��������� �� �� ������� ���� ����62��� ������� O!"�P � ���2���2��� �2������O!"'P� �2�������� �� ���62�� ������, � ���&��� ����������1���� O!"$P� ,��6����� O!��P� (�D�������� O!�!P� � �?������ �� �&������ 8� ��26��9O!��P ���� ���� ������ � ������� �����6� +������������� ����� �����6 �� 2��� ����� ��� �2������ �?�������

6��) .+*����+%*4 �A�.�%�

��� ��� �2�� ���� �� �, � 2�������� �3�������� � ����,�� ��� ���� 2���� � �� �����6� 5���2� ������ ��� �����6 2�6 �� ����� ����� � ���� �, 2�6 �� ����6 ������ � ���� ���� �������� � ��������� �� ����� ��� �, � �,��� ����������� 7������� �3��� O!�:P � �6���2�� �����6�� ���� ���� ���� ������,� ������, � ���� �� 2��� �,

��������� ���� �� � ��6 ��,� ������ ��� �� ��������� /���� ��� ���� �� ��� �����2 ����2 �� ��&������ ����� �� ����������� 0��� ��� ����� ���� ��2 ����� �������6 �� � ��� �� D�� �����6 ����� ����� ��2��� � �� �� �&���� �� ����� �162�� ��, �������� O!�:P� � 2��� ������ �&�2��� ������ � �, �� ���,�6���� ����� ��� ��� � 2������� ���� �����,����6 � ��� �2���6 �� ���� 7������� 2��������2� ;��� �,� ���� ���� ���������� � ������� ��� �2�� �����6 �� ����������� O!�)P� ����6� O!�(�!�"P� �������� O!��P� � ���� ���

��� �2�� ������� ������� �6���2� �� �� ��� �� ����� �,� ���� ���� �����,���� ���������� � ��2����� ����2� ������ �� ��6 ����� �,� ����� ���� ���������� �,� �� ����,� ���� ��0���� �����2� ���� ���� ��� �6���2 � � ���,�� ��� ������ �� ��� ������ �4��� 2� �7����� �������6� ��� �6���2 �� �� ��6 ���������� � �����6�2��� �;� �� ��� ��2�6 ��� ����,�� �� ���� 2���� ��

�����6 �� ���� �,� �4���, ��,� ���� ������ ��������� � �3��� �� �S���� �� ��� ��� � ��� �2���6���2 ���, �� ��� ��,� �2��� �� 2������ �4��� ������ �6���2� ���� ������6 �� ����� ����� ����� �, � ������� ����� ������� �� ��� ���� ����������� ������ �3����, ��� ���� ���� �� �,�� ��6������� ����� � ����� �������� �� ���,� ��� ����������6 �� ��� �6���2>� ������6 �� ����� 2� ������ � �������� 2��� � ���� �� �� ���� ��� �, � ��� ���� �� ��� ��� �� �3��� ��� �6���2 ���,�.��� ������� ��� �2��������� �6���2� ��

�� ������7� ��� ��� �6���� �� �������� ���� � ������������ �� ��� � 2��������#

!� ��2��� ��2������������� �6���2 ������ ��� �, ��2����� �� ������� �6 ����62��� 2�2���# ��� �2�0��� 8��������2��% .����*��,69�

�� � ������ ���������6�� �6���2� ����� �� ���2��� �� ��� ���,��, ��� ����� ��� ���62�2�2���% ����� ��� �, �� ������ ��� �� ������ ���62�# ������ 8���,�6���%=6���9�

:� ����& �3������������ �6���2 � ����� ��� �, �� ��2�,������6 ������ � � �6 �������� ���62�% �3���� ��2 ��� 2���& ������� ������ ���# ���� � 8���,�6���% ��69�

)� ���������� ����������������� �6���2 ������ 2��������� ������ �� �, ������ �� ������ � � ���62� 2���&# ���� ��� 8����,�6���% 0����9�

���� 2����� �6���2� �� �� ��� ���62��� 2�2������������ �6��% ����������� �� ����� ����� �2�0���� ���� �� ���� ���� � 5�,� !(� �� ���,� �� ����� �������2�� ��� � ���� �� �6�������� ��� �� � �3���� ��22��6 ������� ������ �, �� � 2������ ����6 O!�'P� ��� �6���2 �������� �� � ������ ������, ��� �, ������ � �������� ����� ����� � ��,��6 ��2����� 2���&� ������ ��2���� ������ ��� �����������, 2��������2�2��� � � �&���� �����, ���� �� �2��2������ �� �, � 2������� ��� ���� �� ��� �������

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 21: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

�����, 2�2��� �� 7��� ���� � D�� ���� �� ��,��6��2����� �� �������2��� ���� ������ �����6 �� ��� �, �� �� ������� �6 �3���� ����,� ��� ������ ���� .���� �� ������� ������� �� �4�������2��� 2�2��� �� ������2���, �� �, ��2������ ��������� � �22� ���� �3���� � ��2�, ��� �� ������� � � ,�� � ��� 2�2��� �� � �� ��� ����������� �, ���� �� ������ �� ������� ����

�2�� ������ �� ���,�6���� .���������6� ���� �, �� � 2������ �����,����6� ������,� ��� ������ �� ����� �6 ���� ���� �� 4���� ����� ���� �� ����������� �� ����� �,��� �������� ��� �� ������6������ ����2��� ;�� � 2�������� ��� ��� ��� ����,� ���� ��,� ������� �� ��� ��� �� ���� ��7������� 2��������2 � ��� ����� ������� ���2������� ��, ��� ��� �� ����6������ ����2�� ���,��� ��� ���� ����� �� ��6 )M' ��� � � �� ����� ���6 �� �� ������������6 ����������� ������ �2�� ���,�6��� ������ �2���6 � �����6 ���6���2� �� ���� � �)���� �����6�� ���������2���� 2���� �� ���� � ����� ��

����6 �� ���,�6���� � �2� � �6 ��� ��� �2������ ��� ��� ������ O!�$P� ��� �2�� ������������ �� ����� �����4�� �� ���� � ������������������ ���������� � ����,�22� ���, ������� ������� � � ������ �� �����, ,�� ��2��� ��2�6 �,� ���� �, ��2� ����� �� � ������O!'�P� ����� ��2���, �� ������� � ��� �2��� ���2������ �, �����6 �� ��� ��� �� ��,���������6 ��� � �?������ ���� �������� ����� ���� ������2 ,�� ?�� �� ��������� 7� �, �������� 8��M!���2 ��2���9 ��� ��� � 2������ ������ ��� ���������6 ��� ������ O!'!P� �� ����� ��

��� �2�� �6���2 ��� ��� ������� �� ����� �����&� � 8�;9 ����� �� � 2� ���� �� � �2�� �� ������,���� ��������� ���� �, ���� ������� ��� ������,� � ���2������� �������6� � ���2���� ,������� �; �� ����� � �� �� � �� � ��������� ��2�����2�2��� 8�� �; ��� �� �� ��� ,����� ���2�����9����� ��� ��� � ��� ���� �� � O!'�P�

6���) 6*5��*4 *�� /.�+��� �A�.�%�

0������ � � ������� ������� ������ �� �, ������6 � ��� ��,��� � ����� ���� �� 2��� ������ ��� �����6 �� ����������� ����� ��2���� ���� ����,�� � � 2�������� �6 ���� ����<����,� ������� 2��2�� �6���2�� �� � �3����� � � ������� ��������������6<����� �� ���� ����� �, ��� ����� ��� ���� 5�������� 2��������2 ���� ����������2�6 ����� ��2��� �� �� ���� � O!':�!')P�;� ���� ���������� �� ��� 2� ����� ��,��� �,

O!'(P� ���������� ������ �� 2� �&6��,������ ������� ������� �� � ����� ��� ���� ��� �����&�� ����4��� ��� ��� O!'"P� B�, �����6 ������ ���������� �����2� ���� ���� ��2��� ���� ���<��,������� ����� � �, �&������� �� �2� � ���� ������������� ���� ���� �����6 ��� ������ �� ��,���� ������� �����6 O!'�P� F���� ��,������ ��������2 ���� ���,� ��2 �� ���� ������� 2���� �� ������� ���� ���2 2�,���� O!''P� ;��� ����� � �������� ������ ������� �����6 �6 � �����������6���2 O!'$P� ��� ������� ������ �� ��,��������2 ������ ���62�� ,��� ��,����6 ���� ���� ������ ������ � ������� ����, � ��� � ����� ������ O!$�M!$�P� � �������� �� ��� �� ��� ��,������� �� �� ��,���2 �����6 �� ����� ���� =�������� ����� ���� ���� �, 2������� �,* � �,�� ��� � 2������ ��2 ���62� ��,��� �,� ����� ��2���� ����� 6 ���������� �2��� ��,���� :� �6� � ��,��� �������� � ��������� ����� � �������� ��,,����, ��� ���� �� � ��������������� �� ������� ������� 2������ � �6���2������� 6 ������ O!$:P�� 2�� ��22� ����������� ����� �� ��� ��

������� ����� 8�A�9� ��� 7�� �6�� �� �������� ����� ��� ��� � � ����� � ����� ���� ������ ������� ������� ���� ��� ��� �� ���6���6��� ��������� ������� ����� O!$)M!$"P� ����� 2������� �� ���������6 �� ���2� ���� ����� �������, �������� /������� ���6 �� �2� ����� � ����� �A�� ���� ��������7� � �� ������� ������� �� ����� �� �� ������� ���� ���� 2������2 �� ����� �� �� �� ����� �� �2����� �������� ���� ������� � �6��������6

1�$) ?D 0���2���� ��,�2 �� � ��� �2�� ����� �� ��� �����6 �� �������2���

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 22: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

O!$�P� ������ ������,����� �� ����� ������ �� �� ����������� ���� ��� ��,� ��� ������ ��� 2�� �3�������� ��� � ������, ��,��6� F�,� ������� �������� ������ ��� ����������6 �� ����� ��2������� �,� � �&������ �� ��� ������@3��� �� �2���� �A�� ���� �� �� ��� ��� ��

2� ����� ������� ��� �6��� �� �,��� �� ,�����6��� <����������� 2����� � ����� ��2���� ���2���� ����� �� �&�2���7� �6 ��� .A��� � ���6����6��� ������� ����� � ��� ����� �� ��� �2�� ��.���� �� ������ �6 � ��2������ �� ���1���� � �������� ��2 � ����� ��� ����� ��� ��� �������� ��2�� ���� �6���2 �� �3������ �� �� �� )� 2�������� ��2���������, ������ ���� � ����� ��

��2����� �� ��� � 2���� � �� ������� ������������� ���6 ������ ��� ������ �� � ����� ��2��� �6 �3���� O!$'�!$$P� ��� -�,�������� � �������6���2� �� ���� � 5�,� !"� -�,������� ��� �������,� ���� �� ������ � ��� �� ������� ����� � �6 � ���6���W��6� ������� �����62�2�2���� ��� ������ �� ��,������ ��2 ���� �6����2 �� 2������ ��2��� ������ �� ! 6��� ��� �������� �� ������ �� ������ ���� �� �� ��� �6���2������ � �3���� ������ ���� ����6 � 2������ ������������� O���M���P�

�B) ��3�".�0�� *�� �%-4*�.�

;� �� ��� 2��� ������� ��6� �� ���� � ������� ������� 2� ������ �� �� ����� ��� �, � � �����6�6���2 � �?��� � �2���� ��� �6���2 ��� ��� �� 6

������� ��� ������ �� ���� �����6 2���� � �� ����� ��� ��� �������,6 ������ �� ����2���6�� 2�������� �� ����� �6���2� ���� �4���� ��,�����2�������� � ��������1� �?����� ������� ��� �������� ����� �6���2� �� � ������ ������ ���� �&���� ������ ��2����� ������ ����� �4���2��� � ����6���2� � ���� ���62� ��2��������� ,����� ��� 2������� ��� 2��� �� �����2���

������ ���� ��� ��� ���62�� ���2������ 2��� �� ������������ �� ��� �2�������� ���� � ��2��� �������� ������ �������� ��� 2��� ��22� ���62�� ��� ���6 �,���� ��������� � ��� �,� ���� 2������� O��'P�+6 �,��� ���� ��� � ����,���� �����6 �� ���,���� �� ���� ��,� �2���� �� ���� ����� ����������� ������� �������, O��$P� ���� ��,� �4���������� 2���� ���2 ��6 ��2������� ���� ����, ���������� ���������6 ������ ��� 2������� ���,�� ���������� �� �3��� ��� 4�����6� .��������, �,��� ���� ��� �� � ��� ���� �3������ ���� � �� ���� ��������� �,� ��6� ��� ���� �� ������ ��� ��������������� �� ��� �6 �,�� ���� ��� ���� �, �������0���������� �2�������� �� �����6 �� �� ���

2��� �����1� ����� �� ������,��� ��� �������� ��������� � �����6 �6���2�� ���� �� ������� ���������������� ����� �� ��������� � �2���� �� ��� ������� �� ����2������ �� �6 ��2�� 0�,�6 �� ���� ��4��� � � ������ �� �� ���� �� � ��� ����,���� �� ��� ���� ���� ��� �2����� � ��� �����6 ��� ����� �, �� ������6 7&� ���� ��� ����� �� �2��� ���� ������2�� �� �2����� ��� � ��, �����6������, �������6 ���� ������,����� � �2����� �������� ������� ��� 2��� ������ �� �2�������� ��� ��� �� ������� � ����������� ����� ������,�����,����� �� �� �� ( 6��� O�!�P� ���� �� ��� ���2����� ��� �2���6 � �4���� ��6 � ����� ����������� � �����6 �� ���� �,� ���� ���� ��� ��� ����� �, ��6�� ��2���� ����� �� �� ����������,��� O�!!M�!:P� ����� O�!(P� � ��� ,���� �����O�!"P�0������ ������� �?������� ����������� � ��

��2������� ���� ��� ������,��� � � �����6 �� �3��� ��2������� O�!���!'P� �?������ �� �,� ����� 2��������� ���� �S�����6 ����,� �����6�� �2���� �,� O�!$M���P� ��� ���,��� ���������� � ������� �� �� ��� �22���6 O��:���)P�0�2� �2�������� ������ ���� �&�� � ���� ���

6� ��� ������� �3������ �6���2� � ���� ���� � �� ��6 ����� ���� ������� ��� ���� �2������������������ �6���2� ���� �� �� �������� � ���� �� ������ �������� �6 ���,� � ��2���� ������ �� ����� ����� O��(P� 2����� ������ ��,,� �6 ����� ������ O��"P� � ������� �������� �6 2�,����2

1�$) ?� 0���2���� ��,�2 �� ��� -�,������� �������� ����� �� ��� ������ �� ��,�������

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 23: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

�� ������ ���� ���������� �, ��� O���P� 0����&���� ����� �� � �2�� � ����� ���� ���2����� 2�6 �� ��� ��� ����,�� �� 2��� �2����� �����6 �6���2��� ��� �����6 �� ���������� ������� ������,�

���� � ����� � ��� �2�� � ��� �����6 ������� ��,�7���� ��,����2�� ������� � ��� ���������������6 �� ����� �,� 2��� �� ������� �� 2������2 �� � ���� �� ��22������1���� �6 ����������� �������� � ��� 6��� �22� �����6 ���� ������ �����6 �� ��22����� �� ���� ���� �����6 ����2��� �� �?����� ��2�� ���� �6���2�� � ����2��6 � 2�������� O��'P� �� � ����� � ,��� ����� ������ �� �� ����� �� ���� ���� �� ������,��� ���������1���� �� ���62� ���� 2������������� �� 2��� ��� �2� � �� ��� �����,���� �����6���2 O��$P� ���� � � ���� ,���� ������� ��� ���� ����6� �6 �,��� ��6�, ������ �� ���������� �����6 O�:�P� ����� ������� ������� ������2���� 2� �7����� �� ������ �� ���������� ������2������ ��� � ��?�,���� ���� ��� ����������62��� ����� O�:!P�

B) 0.��+ .*+5�.�� ��.��

0���� ���, ��� �2��� ������� � � ��� ���� �� �������,�6 ����2�, �����7� �������� �� �, �����6�� �� � �����6 �� �������� �� ��� � ��� �������� �� ������ � ��� ������ �� ����6 ������������ ��������� ������ � ��� ���� �� � 2�2���� � ���������� 2�2���� �&����� ��4�� ��������� �����7������� ��� ������2�� �� �� �,� ������,�� �������� �������� ��� ��� ���������� ���2� ������ � ��� �������� ����� � ������� ����� �� ������ ��� ��������������6 �� ������ ����� ��2�2���� �,�� B���� � ����� � ,�� ����, � 2������� �����,6 �����4��� �� 2���, �� �������� ����� 6 ��� ������������� � ��������� �� ��������� �� � 2������� ������ ���� 7�� � ��� ��2��� ����,���, �����7� �������� �������� � �, �����6��� �����6 ��� ��2���������6 ������ O�:�P���� ���� ������� � �2����� � ������,�,

��,�� ���� � ��� ,������������ ���� �� ���� � 2���3������ ����2��� �� ��������� �������� .��>� �������� � ��������� ����� � � ����� ������ ������6 �� ��2��� �� � ��,����� �,��� �� ����� �0������ LL���������>> ���62� �����,� ������ �� ��������,��� % ����� ����� �� ��6 �� ��� ���2���� ������� �� ��� �2��� ������� ����� ������, ��� � 2����� ���� LL���������� >> �, O�::��))P� 0����� ��6��2�������� ������ � ������ �, ��,���, ������� �������� O�:(��:"P� G����� �� �, ��?�,����

�� (��2�������6��� ��� ���� ���� ��� ��� �� ��������� �, �� ��� ���� �� ����������7� ������ O�:�P������ ��6 �2����� ���� �� �, �����6 �� ���

����� ����� �6���2 8.�09� ��� ���� ���� ���������� � ��2� ���� ���� �� ��� �3������ �����6 ��2��� �,��� �� ��� ���� �������, ��� �� �� � �����, � ���� ���� �� ���� ��������� �����6 ��2���2�������� 8� ����2���6 � ��� �����2���2������� �, �����9 �� ��� ����� �� O�:'P� ��� �� �������� ���� O�:$P� 5� ��� ������� �� �� ��� �����6 �� ���������� 2�������� ��� ���.�0 ��� ���� ��� �����6 ��2���������6 ������ O�)�P�-��62�� ���� ����������6 ��� ��� ��6 �� ���

,��� 2�?���6 �� �,� �����6 �6���2�� �� �� �&����� ���� ���� ���� �� ��� ���� � ��� ���������� ������� ����� �� ���62�� ,���, � �2������ � �����,� �� ������������� ���62��� ����� 2�������� �,� ��6����� ���,��� ����� 2�6� �� �&�2������,,� �, ������ � ������ �� �&���� ���2���8�+� ��2������ ���� �, 2������� ������� ��,��������� ���2����� ���� �, 2����������� ������������ 2�,���� 7�� � ����9� ��� ��,�7���� �� ��������62�� �� ���� ���6 2�6 �� ��6 ������ ���� � �, �� ������ � ��� ��� � �� ���� ��2� ��������� �� ������ � � ���� ��� ��22��1� ����� ���62��� ���� ����������� �� 2� ����� �, �����6O�)!P�

B�) "0�"4/��0��

��� ����� ��2������� �� � ��&� ���� �� ���� � ����2�� � ��2����� ������� � ��� �� ��� ������� � ������� 2������2� ��������� �� �������� �, �����6� ����� � ����2�� ��� ��� 2� � �� ���� ����2����� �� �������� ��� 2�?� � �����6 2������ �6���� �� �, �����6 ����� ���� ���� �, ��2����,��� ��� �����6 ����� � ������ 0������ � ������� �,� �����6 �6���2� �� ����2�, 2����� �2 ���� ��� ��� �&������ � 2� �2 ����2��������� ������2��� �� ����� � ��� ����2�1� �, �� ��� �3���������� ���������6� � �����6�.��� ������ � ���� ��� ������� �2���� ��� ���� �6���2�� 2�6 �� ����� ���� ���, ����������� ��������� 5����2��� 2�6 �� �� 2��� ����� �,� ���� ���� ���� ��2 ��� ����������,6 �������7� �������� � ��� 6��� � ��� �� ���� �����4��� ��� ���������� �� �3������ � �������� �,� �����6 �������,6� ��� ����� �� ���� ��� ����2��� ��6 �6 ��� �2�,����� �� ����� ��� ������ ������2� ������ � ��� 7�� �

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 24: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

+�1�+��"��

!� G� +� F�� � H� B� B������ � ��� ���� �� ���" ������ ������ ���. �������� ��� �� 8H� B� B������� �9� ����� ������ ��� ��� !$�'� �� �!�

�� �� @� H������� -���,� � �� �� )$� !'! 8!$�!9�:� /� /��2�� E� +�����2� � �� B���� .��� -���

2����� ����� !:� �!� 8!$��9�

)� �� /� ������ .� /� -������ � H� �� .�2�������� @,�� H� �� �� �":� !!( 8!$"�9�

(� @� H� �� ����� @� ��,6� � �� /� ������ �� @,��H� �� �� ��)� !:" 8!$""9�

"� -� *� =����, � B� +� /�����6�� H� -��2� 0���� �!�:� 8!$'�9�

�� /� .� ������ �� .� 0�6� � �� H�6�������

H� -��2� -��2������ )(� �! 8!$$:9�'� =� F� T�� T� �� ��� � Q� �� F�� ���� -��2� 0���

�"� ()! 8!$$!9�

$� 0� =������� �� E�6��� � ������ � E� ��6���A�0� -���� :� $�"��") 8!$�"9�

!�� 0� =������� �� ��������� � � ��6���� H� -��2�

0���� '�� !�"� 8!$$!9�!!� 0� =������� �� ��������� �� E���� �� E�������

� �� E�6��� H� -��2� 0���� '�� !!(: 8!$$!9�!�� 0� 0� F��, � H� B� B������ H� .������ B�������

(� ��: 8!$''9�!:� B� H������� .� *� B�,� �� � 0� 0?�,�� ����

-��2� 0����� '� ($ 8!$�!9�

!)� �� .� =�� �� *� �� *�����,�� � �� �� .�����F����� !� !:$! 8!$�:9�

!(� 0� @����� � ��� ������ �� ��� ��� �� )���� ���

����� 8F� F���2�� +� �� F����2�� � H� F�E��,� � ��9� F�� I 5���,�� -���� ������� !$����� )�'�

!"� G� ����� E� ;?���� � -� B������� F����� �� $��

8!$��9�!�� H� *� =�,�� -� *� =����,� E� ;� F��� � H� @�

=����� H� -��2� 0���� "$� """ 8!$�!9�

!'� �� B� /����� �� �� F�2���� � =� +� H���� H� -��2�0���� ('� !)'' 8!$"$9�

!$� H� +� 5����� H� -��2� 0���� (�� !'�( 8!$"'9�

��� �� -� 0��12� � /� /� /� ��� H� -��2����� @&������� !!'� )" 8!$("9�

�!� /� /��2�� E� +�����2� � �� B���� .��� -���

2����� ����� !:� �!� 8!$��9���� =� +� /������� �2� H� ��,� ����� :� �): 8!$('9��:� �� 5���� -�,,� �3� ��� $)� ($ 8!''(9��)� B� �� /���� �������� 5�� �6 0���� �!� !:' 8!$("9�

�(� *� F� 5�6� 0� +� �������6� � �� H� B���2��H� -��2� 0���� ":� )�$ 8!$�)9�

�"� H� .��� ��� � �� ��� �� ��?������ ;&�� A��

�����6 -���� ;&�� � !$("���� B� =� /��� � +� E� F�� ���� � ��� ��<��� ��"

���� �� �����.����� !� ��� !.�� � 8�� .� ��4��6

� B� @� F���6� � ��9� -���2 -���� ��� ���!$�)� �� !(�

�'� �� 5����� @� -���� � �� -�1���� B� 0����,� *� �����*� *��1 � �� *������� �2� H� -����� +������ ':�()� 8!$$:9�

�$� �� +�,����� H� -��2� 0���� (�� '�) 8!$"!9�

:�� *� F� 5�6� 0� +� �������6� � �� H� B���2��H� -��2� 0���� ":� )�$ 8!$�)9�

:!� 0� H� ������ -� 0�,�� �� -� 0�2������ � =� �� +��

,����� H� -��2� 0���� ((� !��) 8!$""9�:�� 0� H� ������ �� -� 0�2������ � =� �� +�,����� H�

-��2� 0���� ()� !)($ 8!$"(9�

::� 0� H� ������ -� 0�,�� �� -� 0�2������ � =� �� +��,����� H� -��2� 0���� ((� !�:� 8!$""9�

:)� 0� H� ������ -� 0�,�� �� -� 0�2������ � =� �� +��

,����� H� -��2� 0���� ((� !�:( 8!$""9�:(� +� F��� �� � �� *� F� �� H� -��2� 0���� ((� ')�

8!$""9�:"� +� /� +������,� � ��� ������ ������ ��������

*���� ���� 8�� B� -��� � 5� =� +���� � ��9��2���� .��2���� 0�����6� =����,��� �.� !$�"��� �"�

:�� @� *�� ��,� � �������� �������� ��� ��, ����������������� ������� 8B� H� E�������� � �9�*� � � /����� ��� ��� !$�'� �� ����

:'� +� /� +������, � E� .� +��� -��62� @,� 0���� !'�!!'" 8!$�'9�

:$� +� ����,�2� � �� �� �� ��, ����, �������6� '�!�: 8!$$!9�

)�� B� =� /���� A�0� -���� :�$(���)! 8�$�"9�)!� =� /�6�� G� -����� 5� ��������� H� �� B�,��� B� /�

F��� B� ;� ������� � E� .� E��� H� .��� -��2�����

����� :�� ��� 8!$'�9�)�� B� ��������� H� -��2� 0���� ")� !$'� 8!$�(9�):� 0� ���6��� � H� *� ����� H� -��2� 0���� "�� (��

8!$�'9�))� �� �� *���� � -� =��2�� @�� H� .���� :(8!)9�

��!� 8!$$$9�

)(� *� *�,��� ��� � ���. ������� �� �����.� �� ����"���� 8*� *�,��� ��� � �9� ��� �2�� -���� F� ��!$�$�

)"� +� E� E�2����, � *� *� ��6��2� .B. .��� B���

��&������ ����� �( 8!$�'9�)�� *� *�,��� ��� .� E��6� -� F�,�� �� ������ �

H� 0���� � ��.� ��. �� ���.� 8*� *�,��� ���

H� 0���� � �� ������ � ��9� -���2 -���� ��� ��� !$'�� �� !((�

)'� �� .���2� � $������ ��������.�� G��� ! 8*� *��

,��� ��� � �9� .B. -���� /��� B���� 5F� !$')�)$� H� � *��� H� *��� ������� � F� F��� �� �����

/�����2� /����6�� ����� !(�� !"" 8!$"'9�

(�� /� �� F� ����� � �� .���2�� .��2� -�6�� F��� �:� :�) 8!$"$9�

(!� B� F� ��,� � H� �� =������� � $������ ����"����.�� G��� :� 8*� *�,��� ��� � �9� .B. -���� /���

B���� 5F� !$')�(�� H� �� =������� B� F� ����� B� F� .6�6�� � �� 0�

Q������ .��� B���� )�� !:'' 8!$'�9�

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 25: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

(:� H� �� ��������� B� F� H������ � �� �� *�����/�����2� /����6�� ����� )��� $: 8!$��9�

()� 5� 01��� � �� -����� ?�������� ��� B��� /�����6�� /���,�� $� )"� 8!$'�9�

((� B� �� ��2��� 0� .� E���6� .� /� E���6� � F� F��� G� ����� /�����2 /����6�� ����� !(�� "((8!$"'9�

("� +� F� E��� � H� +� -����,� � /�����2���6� !)�!�$� 8!$�(9�

(�� B� @� -�,�� � H� �� =������� ��� B��� /����6��

/���,�� �� ):( 8!$�'9�('� �� �� +����� �� *� F���1� H� B� -���� H� �� ���

�,�2�6� =� +� 0��� � �� -����� ?�������� /���

���2� /����6�� ����� '"�� �� 8!$'"9�($� �� �� +���� � .� 0� /��� H� F�����2� B���� !� :�:

8!$'$9�"�� H� G��,� � @� ��6���� ��� H� .���� )�� ('� 8!$$!9�

"!� +� �� �������� =� �� @��,� �� H� .�22���� -� ��-������ � H� Q�� �2�� H� -��2� -������� )�� (�$8!$$�9�

"�� �� �� ����� �� ����� .� +���� � � .� .���.��� B��� (�� �):! 8!$$�9�

":� H� �� B�,�� � E� @� � ���� .��� B��� ����

��, .��� 06��� !(8(9� )�! 8!$$'9�")� +� -��������� �6� �� � �2��� � -� .������

��� H� ���2����� �,���� !:8:9� !(( 8����9�"(� �� .� ��22� � E� +�,� H� =� -��� .� .� /�1�

� �� /� E������ G���2� +�2�� "�� �'( 8����9�""� �� /������� �� �!�� Q������� ���������� H� /������� (

8:M)9� ��' 8����9�

"�� �� ��2� �� � �� E� H��� H� ��������� !"8"9� �:!8!$$$9�

"'� B� -������� .� ����6� � 5� .� 01��� H�� H� .���

B���� ("8�M:9� )! 8!$$'9�"$� *� F� �2� �� *� �� F���2�� � B� F� @������

H� -��2� 0���� "$� !:": 8!$'�9�

��� *� =� .���� -� B� ��,� F� B� 0����� � *� �-���� �,��� ������� !�� �)� 8!$'�9�

�!� H� /�,�� � � ������������� ������� �� ���. ����.�,������ �� !����� ��� 8@� /� B����� � �9� -�,�22�

-���� ��� ��� !$'����� +� /�,�� � � ����.� �� ������.� 8+� /�,�� � � �9�

@������� �2��� �2� !$'(�

�:� *� /� @���� H� �� 56��� F� /������2�� -� �� 5�2��-� �� ��� �� � +� H� 0����3�� -��� ����� ��� �0��� A0�� �)� (�!" 8!$��9�

�)� �� �� 0������ � ����.� �� ������.� 8/�,�� � � �9�@������� �2��� �2� !$'(�

�(� �� /� ,�� � � �� ��, ������ B���� :� :$ 8!$'$9�

�"� �� E�?�2�� �� +���� �� 0� �������� � +� 0�1����H� -��2� � -��2������ :�� :� 8!$'�9�

��� �� E���� � �������� �� +���� �� �� E�2��� � +� 0�1���� .��2� -��2� /���� :�� �$(! 8!$'�9�

�'� +� �� H����� -��2� ������ H��� !!' 8!$''9��$� H� E���� � =� F����� H� -��2� 0���� ��� :"� 8!$'!9�'�� H� E����� -��2� ���� +����� ('� !$" 8!$':9�

'!� B� .� ;�����2� � ���. �������� ��� �� 8B� F�H������ � �9� ;&�� A������6 -���� ��� ����$'�� �� !'��

'�� H� E����� -��2� ���� +����� ('� �!� 8!$':9�

':� F� ����2 � 0� 0� ������ 5@/0 F����� !"�� �$ 8!$')9�')� �� F��� /� �����6� H� E����� -� 0������ � -� -�

��F���� H� -��2� 0���� �:� !):: 8!$')9�

'(� 0� �� ������ A� ������� � H� E����� ���H� -��2�� "!� '( 8!$$!9�

'"� F� *������ -� .������ G� F������ �� B��� � ��

����1�����2������ � -� 0������ ��� H� -��2��!(� ::( 8!$':9�

'�� @� �� *����� B� ���� 6� H� E����� -� *�������

� -� -� 0������ H� -��2� 0���� �(� �(" 8!$'"9�''� �� +�2��� -� 0������ � H� E����� H� �����

��������� :� : 8!$'"9�'$� 5� /������ -� .������ /� E���� F� �������-���

���� �� B��� � .� ������� � -� 0������ @�� H�.���� !"� !))! 8!$'�9�

$�� H� E���� � +� B� +��2�� ;����,6� )�� :":

8!$':9�$!� E� 0�,���6����� �� ���2���� � ���2���� �� �� ���

� � E���� H� -��2������ 6�� �� :(� 8!$�$9�

$�� -� .������ /� E���� F� *������ �� B��� � � -� 0������ H� -��2� 0���� �!� �$� 8!$'�9�

$:� � ���2���� E� 0�,���6����� � � E���� .��2�-��2� /����� �$� !):: 8!$'!9�

$)� H� E����� � ���. ��.� ��. 8-� /�� � �� *�22��� ��9� @������� �2��� �2� !$'(�

$(� H� F� *�,��� �� -�6,���� H� G� +������ �

-� .������ H� .������ ������� !(� : 8!$$!9�$"� H� .� *������ H� F� *�,��� �� /����� -� ������

�� ��������6� *� -����� � -� .������ H� .��

����� B������� ��� "� 8!$$�9�$�� �� G� ��?��� � B� E�2�� H� -��2� -��2������

0���� :8�9� �:) 8����9�

$'� H� .� F����&� @� ����2�� 5� ��H��,���� @�������� � B� *�6� H� .��� B���� :$� ::$ 8!$$"9�

$$� @� -���� .� �� H����� �� �� F���&� �� �� H���� B� /� ;3� � /�����2� -��2������ :�� ::($

8!$':9�!��� *� ����� � ���. ������� �� �����.� �� �������� 8*�

*�,��� ��� � �9� ��� �2�� -���� F� �� !$�$�

�� �'��!�!� B� �� .����� � #� ���.�� � � � 8=� H� =�����2��

@� /������ �� H� @����� � B� =� B� ���� � ��9�

��*���+���� ��� ��� !$��� �� �!"�!��� �� �� F���� � +� ;� ����� ��� H� -��2�� ��� !:�

8!$')9�

!�:� .� �� 0������, � �� 0�� � .��� B���� )�� ))8!$'�9�

!�)� *� *�,��� ��� ��,�� �)� �"! 8!$'�9�!�(� F� �� F����2�� H� /����� 5� E������6� � H� ��

=������� ������ �''� "�� 8!$'�9�!�"� -� �� E������ -� +� /���� � �� *����� 5� � -����

)�� ")� 8!$'�9�

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 26: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

!��� *� 5� B���� � B� *� 0�22��� H� B� 5� .������B� =� /�� ��� H� -� /���� �� H� @2������ .� +� H�5� � E� @� +������2� �� +������2� H� �� E�2���� �.� @� ���2��� � T� 0� =�� ������ � ��� ���� ��

�� �����.��� *������ -���� �,� .����4��2 :� 8+�-����� � �9� -�,�22� -���� ��� ��� !$':�

!�'� H� �� =�����6� �� � ��� � 0���� �$� "�! 8!$'�9�

!�$� �� ������ � -� H� ����� /� �����0���� H� =�A�� � 0� G������� /��� � "�� :�� 8!$':9�

!!�� *� 5� B���� � � ��.� �� ���.� 8@� -� *�� ��,�

� �9� =���6����������� ��� ��� !$':�!!!� �� /� -�22� H� �� H���� �� B� -���� H� *� �� ���

�� H� @2������ � B� =� /�� ��� .��� �2�

2���� �22������� !�� !�( 8!$'�9�!!�� Q� /���� 0� B����� �� E������ H� 5������ �

�� 0���32�� H� .������ B������� !$� �)( 8!$$�9�!!:� �� ����� �� =� E� /������ �� +���� +� +����

/� +����1� � �� 0���� -��� ����� ��� � 0��� A0���$� "�! 8!$'�9�

!!)� /� B������ �� H�,���� H� 0�����2� =� ������

-� B���2�� F� 5������ � E� A������ H� .������� B������� !$� �( 8!$$�9�

!!(� 5� +����1� B� E����� � �� =�������� H� �����

.��� ����� "$� )� 8!$'�9�!!"� F�*� /���� �� -�,�� B� .� *�� ������ � F� -�

H��6� /� H� .���� )$� �)( 8!$')9�!!�� �� H� @2������ *� 5� B���� � B� 0� 0�22� ��

@� H������ .� +� ��� �� � B� =� /�� ��� /� H�.���� )�� ): 8!$':9�

!!'� H� /� .�� � +� =� +��� � ��.� �� ������� ��

��� �� 8-� �6�� � /� -� B�2� � ��9� ����� ������� � !$$��

!!$� 0� =�,�� � F� +��,� � �� ��, ������ B���� :�

:): 8!$'$9�!��� �� A �6���� �� �� ��������� B� �������� �

�� 0���� ��2� ��� H� B� ���� ;���� /���� -�6���

!:� !�!: 8!$'�9�!�!� �� E� �,����� �� 0�,���� � .� �� *����� /���

���2� /����6�� B��� .�22��� !)'� :(� 8!$'�9�!��� �� �� ���2�� � ������ !����� ���� �� $�������

8E� �,�� � �9� H��� 0�����7� 0�����6 -���� ���6��!$'"�

!�:� .� � =�, � F� +��,� -��� ����� ��� � 0���

A0�� ')� �'(! 8!$'�9�!�)� -� ����6 � F� �� F���2�� /�����2� /����6��

����� �:�� :!: 8!$':9�

!�(� E� E� ������6� �� �� +����� � �� -����� ?��������� .��� B���� ))� !'(� 8!$')9�

!�"� �� -���� ?��������� �� +����� 5� ����� 5� 5���6�

� B� 0�����,�� � ��.� ��. �� ���.� 8*� *��,��� ��� H� 0���� � �� ������ � ��9� -���2 -������� ��� !$'��

!��� =� ��,��� +� .����,�� � �� @� ���� .���

B���� :'� !!�: 8!$�'9�!�'� 5� .����� F� ����� � � /� +�22� � @�

� ��� ���� ���2������ "� :: 8!$$�9�

!�$� �� 0�����,� �� 5�� 2�� �� 0������� � �� ��0���� H� -��� ������ "!� :$: 8!$$�9�

!:�� �� E�1����6� �� 0���� � Q���6� � +� ����H� ��� B���� �!� !(�� 8!$$�9�

!:!� E� +�,����� E� �������� 0� +�6����� �� E���2����� 5�?�2���� 0� E�2��� 0� @����� � +� ;�� ��H� -��� ��� B���� �(� ! 8!$$�9�

!:�� +� �2�,�2�� �� ����2��� �� 0���2����� � +� ;�� �� H� -��� ������ ":� � 8!$$�9�

!::� 0� E�2��� +� �� �� � 0��2������� �� E���2���

�� 5�?�2���� � ����� � +� ;�� �� H� -��� ���B���� �"� :: 8!$$!9�

!:)� H� -� 5������� � �� =� -�,������ .�� ;��� �����

�� ": 8!$$�9�!:(� E� 0� ������� �� B� ���� � /� -������ � H� A�����

� �� H� ���� B���� �� !�) 8!$$�9�!:"� 0� ��2����� *� G������ �� *�?��� B� 0���������

0��2�������� *����� 0��?�� :�� :�� 8!$$�9�!:�� �� .� ����� � H� B� B������ H� -��2� 0���� "'�

):( 8!$�'9�

!:'� +� /���� ���� ;������2���� $!� :!: 8!$�)9�!:$� H� =� 0��, � H� B� B������ H� -��2� 0���� "'� ��)

8!$�$9�

!)�� B� �� 0������� � -� 0������ H� -��2� 0���� "$�:$! 8!$'�9�

!)!� H� =� 0����� 0��� ;������2���� �"� ��� 8!$'�9�!)�� �� =� F�2����� �� -� F�,���� � =� .��� ;���

����2���,6� '(� �$) 8!$�'9�!):� H� =� 0���� � B� =� /���� �� ;������2���� "�

!�:� 8!$�)9�

!))� H� �� � ���� =� F� ������ � .� =��� ������;������2��� G����� 0���� !$� '!� 8!$'�9�

!)(� �� �� �� ���� 5� 0���1� � �� @� E�������� ;���

����2���,6� '(� �"' 8!$�'9�!)"� H� 0� �� ��� 0� �� 0���������� � 0� �� -� ��� ����

;������2���� $'� ���� 8!$'�9�

!)�� �� 0� .��� � B� �� 0������� � -��2� B���� ��)�" 8!$$�9�

!)'� �� 0� .���� +� /� ,�� � �� /��� � G� +� F�F��� H� ;���� -��2������ )� �:� 8!$''9�

!)$� +� /� ,�� � �� /��� 0� .� .��,� � G� +� F�F��� ��� H� -��2�� ::� !( 8!$'"9�

!(�� @� ��12�� .� .� .��� H� � ���� �� /��2������

� F� ���1�� ���� ;������2���� !��� !$!" 8!$'�9�!(!� +� /� ,�� � @� 5����� .� F���� � �� H� ����

������ H� -��2� 0���� �(� ��( 8!$'"9�

!(�� *� F� ������ +� /� ,�� � @� 5����� .� F����� �� H� ��������� ��� H� -��2�� :$� !!: 8!$'"9�

!(:� F� Q� /��� � B� �� /��� 6� @&�� @6� B���� ))� �!�

8!$')9�!()� ;� .�2��� -� @ 2�� � F� �� ;����� ��� H� -��2�

:�� �� 8!$'�9�!((� �� F� -������ �� /� -����� � H� �� B���� �

H� ;���� -��2������ �� !�$ 8!$'"9�!("� -� .� ��� ,��� E� �� .���4� H� �����2��� �

F� ��������� � �� ;������2��� !��� !)� 8!$')9�

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 27: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

!(�� �� -����F�,���� B� �� ����� -� �� *��6� � �� E����� ���� ;������2���� $)� !('( 8!$�"9�

!('� �� �� ����� � �� E� ����� -��2� B���� "� ''�8!$'$9�

!($� �� �� ����� � �� E� ����� -��2� B���� (� �:)8!$''9�

!"�� G� +� F� F��� -� �� A���� B� /� 02���� � �� H�

0���1��� 0��� ;������2���� �$� ::( 8!$'(9�!"!� �� =� 5������ �� 0� H��3� �� H� ;���� �� .�

-������� � �� F� =���� !��� ��� 062�� .���

B��� /�������� ����� !$':�!"�� E� 0�,� � �� ��1��� ��� H� -��2�� !$� �": 8!$')9�!":� �� *� -�������� B� /� ����������� �� G� =� /�,��

2��� �� @� /������� � =� �� B������ ������;������2��� G��� 0���� �� 8: ������9� !!� 8!$'"9�

!")� �� /�1�� H� /��2� � 5� 01���� ������ ;������2���G��� 0���� �(� )'" 8!$')9�

!"(� *� �� *���� H� .� .��� � �� .� ����� � H� -��2�0���� �(� "!' 8!$')9�

!""� H� =� 0����� 0�� ;������2��� �$� !!� 8!$')9

!"�� 0� -� G6��� 0� B�2��� ����� .� -� H��� 0� E� H���H� ������������� $� :)� 8!$$�9�

!"'� �� 01������� �� ���� H� ������������� !'8�9� !�:

8���!9�!"$� =� =� F�� *� *�6��� H� 5���2�� � -� ��

�>�2��� ������ ;������2��� G��� 0���� :�� �$�"8!$$!9�

!��� B� �� � 0� �� ��,���,���� B� +� 5���� �� H�02���� � -� ������ ���� ;������2���� !!!� ��:8!$$:9�

!�!� �� F� /�� �� � �� H� 02���� H� �� /��� -� ��-����� � -� ������ ������ ;������2��� G��� 0����:�� �$�" 8!$$!9�

!��� H� E�2��� � ;,��� �� ������� � +� ��B� =� �� � 0� +� +6�� ������ ;������2��� G���0���� ::� :):" 8!$$�9�

!�:� 0� E� .�� ������� =� /�6�� � H� @� 0����H� -��2� 0���� "�� !:�� 8!$�'9�

!�)� �� /����-������ � �� ��� A� �� E���� � @� ��������,� F����� �� $): 8!$'"9�

!�(� �� H� B� ������� �� H� B�������2� B� =6� � -� ��+� ���� � =� 0� ��22�� /� H� �������� "�� "!)8!$''9�

!�"� 5� ;� +����6 � .� �� 0������ /� H� �������� "��"�' 8!$''9�

!��� �� =�������� +� E������ +� 5� -������� �

�� -��2�� @�� H� .��� -��2������ :!� )!$ 8!$'"9�!�'� 0� E� .�� ������� +� /���� � H� A4����� �

��� ���� �� ��� ������ ������ �������� ��� ��

8H� B� B������ � �9� ����� ������ ��� ���!$�'� �� (�'�

!�$� B� *��, � A� E���� � ������ H� -��2�������!$:8!9� (� 8!$$$9�

!'�� ;� -������ G� ���� B� -� ��� � B� -����,��������� � 5� �,� @&�� .��� -��2������ �!8:9� ��$8!$$$9�

!'!� �� F� /����� �� ���� .��� B��� ���� ��, .���06���2�� !"8)9� ::! 8!$$$9�

!'�� H� /� +� ������ �� �� ������ �� =����� �� H������ �� /�?�2�� .��� 0���� !��8)9� :$( 8���!9�

!':� �� -� /�1�,� � H� @ ����� ��, ������ B���� !)�!:� 8!$':9�

!')� �� H� /���� �� /����� ,�� �� @� ;2�� � �� ��

0���� F����� !8':"$9� !�! 8!$')9�!'(� @� ���1�����6 � /� �� F� ,�� � $��."!� ��.

��� ���� ��� �������� ��� �� 8*� �� Q������� �� H�

0����� H� H� 0��� ��� � H� H� 0����� � ��9� +��� IB��� ��� ��� !$')�

!'"� � =� .���� � ���. �������� ��� �� 8B� F� H������

� �9� ;&�� A������6 -���� ��� ��� !$'���� )��

!'�� *� �� ��,���� �� H�6� B� �� /���� �� B� B���� � F� B� /���� � $��."!� ��. ��� ���� ��� ��������

��� �� 8*� �� Q������� �� H� 0����� H� H� 0��� ����� H� H� 0����� � ��9� +��� I B��� ��� ���!$')�

!''� �� 0� ����� �� G� 0� *����� �� =� F����� B� 0� ��,4����� � B� 0� 0����� � �������� !����"� ���� �� ������������ ��� 8B� F�2� � �9� .B.

-���� /��� B���� 5F� !$')�!'$� -� F�����2���� +� E��2���� �� F�������� -� ;�

�� F�����2���� E� B������� � H� ������� ��������� !����� ���� �� ������������ ��� 8B�

F�2� � �9� .B. -���� /��� B���� 5F� !$')�!$�� �� �� H����� �� �� *��� B� =� E���6� � �� ��

.�� �� /��� H� ;�� *6�� $$� '�� 8!$$�9�

!$!� 5� B� =����� F� @� B����� � �� B� H����� �2�H� ;������ *6������ $$� '�� 8!$$�9�

!$�� �� G� ��6��� H� /��� � � �� Q� ���E�1��� -���

��,�� ��� )�� '$ 8!$$�9�!$:� =� �� 0���12�� H� E� 0����� � �� B� � �2�� �

-� +����� /��������� /���,�� "�8:9� �(: 8����9�

!$)� =� ;������2�� �2� H� ;������ *6������� �'� ))"8!$($9�

!$(� �� ������2�� �����2� �� � /����� ��� '$ 8!$($9�!$"� �� ������2�� �� E�,���� �� ��2��� � �� 0��2���

���� .6����� !)� :( 8!$��9�!$�� �� B���� � �������� � ��� ���� ���� =� /�

0�� ��� -���� ������� !$�:� �� !!!�

!$'� ��1� .�������� -��� ����� .��!$$� G� �� -���� � /� /� -������ H� B��� � �� �� !:� ""

8!$�)9�

���� B� �1��B�2��� /� /� -������ � H� �����1���2������ 5����� 0������ �(� :�' 8!$�)9�

��!� /� �� E������ �� �� ������ /� /� -������ �

�� 0��22�,�� .���������� '� �$$ 8!$�:9����� A� F���� ��� H� 5������ !$� !� 8!$�)9���:� �� 0��22�,�� ;������ *6������ ):� �"$ 8!$�)9���)� �� Q�3���� ���� @ ������� �( 80����� !'(9� )�:

8!$�)9���(� G� �� -���� � /� /� -������ H� B��� � �� �� !:� ""

8!$�)9�

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.

Page 28: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems

��"� �� B��� �� H� H� +����� B� �1�� � @� ���� ��.���������� $� :$ 8!$�)9�

���� /� 0���� �� � *���� � �� 0��22�,�� �2�H� ;����� *6������ !�$� (:" 8!$�!9�

��'� B� F�,�� .��2� @,� .�22��� "� !8!$'�9���$� �� ������ 0��� �2�� ��)� 8!9 !�)� !:' 8!$'!9��!�� .� �� E������ � 0� =6������ .��� ������ -�����

=�2� +������ :� �"� 8!$$�9��!!� +� �� .�4��� B� F� F�,�� � �� 5�����2�

��������� �$� :$ 8!$'�9�

�!�� � =� .��� � @� -� E� F��� H� -��2� 0���� "(� )''8!$�"9�

�!:� �� 0� F�7���1� 5����� 0������ �!� )�" 8!$��9�

�!)� �� .�� ��� �� /���� � E� 0� ��2� .����������� �� �$ 8!$��9�

�!(� -� � =��� /��2�������� !�� (� 8!$$!9��!"� @� �� -������ �� B� 0���1�� � =� �� 0���12��

/�� B���� (!(� :�$ 8!$$�9��!�� H� 0�� �� H� 0����� -� E�?��� � �� ������� -�6�����

B���� )!� !(! 8!$$�9�

�!'� 5� �� E��� � H� �� B�,��� .��2������6� �� �!8!$$!9�

�!$� 0� F�� �� F���,�� � ��� � �� /���,�� 5� F�����

/���� .��� B��� ������ �)� !�� 8!$$:9����� �� +����2���� �� =� �� �� 5��� �� � �� ��,�����

H� -��2� -��2������ )(� $) 8!$$:9���!� B� �� /��� E� G������ � F� �� 0� ��� H� ���

����������� �� :$� 8!$$�9����� �� 0� H���� �� *� *��� F��� ;��3� �

�� B� ��6��,� ���� ;����6,���� !!"� ��$

8!$$�9���:� �� �� ;>+�,�� �� B�,2�� H� -� ��*��� +� H�3�6�

�� .� ������� -� =�����2�� 0� 0� ������ � 0� H�

.�������2��� �22����,6� �:� �:$ 8!$$!9���)� �� �� ;>+�,�� +� H�3�6� �� H� B������ H� -�

��*��� � 0� 0� ������ G������ $� �"' 8!$$!9�

��(� � =� .���� � 0���� ���. �������� ��� �� 8�� H�B���2� � 0� Q� ��� ��� � ��9� ����� ��������� ��� !$'��

��"� �2�������� ��2� �� 2������ �2� -��2�� �0�)�

$� �� 8!$')9����� �� 0� �� +���� � B� F�,�� � ��� ������ ������

�������� ��� �� 8�� H� B���2� � 0� Q� ��� ���

� ��9� ����� ������ ��� ��� !$':���'� H� F� .���� � �� ���,���6 � B� ��6� .��

;��� /��������� !�8�9� ��� 8���!9�

��$� /� E���2� � H� *�� � � �� ����� B���� !:� '8!$$$9�

�:�� � � � H� �� +������� H� .��� B���� ")8�M:9� ��(

8����9��:!� �� E� E�2 � �� H� /�,���� H� -��2� -��2������

(:8!9� �: 8���!9��:�� �� �� ;��� +� E� +� � *� F� �2� �� -��2���

/������� !�� ($M'' 8!$$$9��::� @� 5����� �� ��6�2��� E� A�2�� � �� E��

��6����� ��� H� -��2� ��) 8!M�9# �M!( 8����9�

�:)� G� .������ *� ��.���� @� �������� /� -��� � ��5�0��7�� ��� H� -��2� ��� 8!M�9# !�:M!!� 8����9�

�:(� B� E�,��� =� E������ F� G������ � *� �� �

������� H� ��, ��,���, " 8�9# !�$M!)$ 8!$$'9��:"� @� 0������ �� ���� H� .��� B��� :$� :��M::$ 8!$$"9��:�� � H� H�,� 0� F� H���, � �� E� ��,� H� -��2�

0��� '$ 8(9� ($)M((" 8����9�

�:'� B� B� F���� �� *�,���� -� 5� ������ H� �� =�� � @�+�;� 7�� � H�������,� '$ 8)9# "!"M"�� 8!$$'9�

�:$� B� B� F���� B� H� =���� -� 5� ������ F� 0� *���

���� � @� +� ;� 7�� � H� ������,� '$ 8)9# "!�M"!( 8!$$'9�

�)�� �� @� @2��, � H� +� E� ���� -�,� /�� B���

!�'� :�:M::� 8����9��)!� 0� +� �� � � +� /��� .��� B���� � ���� ��,�

.��� 06���2� !" 8)9# :'(M)�: 8!$$$9�

Copyright © 2002 Marcel Dekker, Inc.


Recommended