Synthetic Methods and Drug Manufacture Technology

8/8/2019 Synthetic Methods and Drug Manufacture Technology

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20. S. Tanaka, M. Tajima, M. Tsukada, and M. Tabata, J. Nat. Prod., 49, No. 3, 466-4 69(1986).21. Y. Tanaka and T. Odani, Yakugaku Za ss hi , 92, No. 5, 525-530 (1972).22. Fan Hunsya Chu Yunchua, Yaosyuz Syuebao, 23, No. 9, 716-720 (1988) .23. T .J . Zaughli n and T. M. Ferr e11, B iot echn olog y, ~, 1035-1037 (1987).

SYNTHETIC METHODS AND DRUG MANUFACTURE TECHNOLOGY

T H E N E N I T Z E S C U R E A C T I O N ( R E VI E W )

V. G. Granik, V. M. Lyubchans kaya,a n d T . I . M u k h a n o v a

U D C 5 4 7 . 7 2 8 + 5 4 7 . 7 5 2 . 2 ' 5 6 7 : 5 4 1 . 1 2 4

L i t e r a t u r e d a t a o f t h e l a s t 2 0 y e a r s o n t h e s y n t h e s i s o f 5 - a n d 6 - h y d r o x y i n d o l e s a n d5 - h y d r o x y b e n z o f u r a n s u s i n g t h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n a re c o r r e l a t e d i n t h e r e v i ew . T h e e f f e c to f t h e s t r u c t u r e o f th e q u i n o n e a n d o f t h e e n a m i n e a n d t h e c h a r a c t e r o f th e s o l v e n t u s e d o nt h e c o u r s e o f t h e p r o c e s s e s o c c u r r i n g a r e c o n s i d e r e d . N e w d a t a o n t h e m e c h a n i s m o f t h eN e n i t z e s c u r e a c t i o n a r e an a l yz e d . T h e s y n t h e s i s o f 5 - h y d r o x y i n d o l e a n d 5 - h y d r o x y b e n z o f u r a nd e r i v a t i v e s b y t h e c o n d e n s a t i o n o f q u i n o n e s w i t h v a r i o u s e n a m i n e s ( t h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n )i s t h e m o s t e x p e d i e n t a p p r o a c h t o c o m p o u n d s o f t h i s t y p e . * T h e s i g n i f i c a n t s y n t h e t i c p o s s i -b i l i t i e s o f t hi s r e a c t i o n a r e d e m o n s t r a t e d c u r r e n t l y b y t h e l a r g e n u m b e r o f e x a m p l e s w i t h aw i d e v a r i a t i o n i n t h e s t r u c t u r e o f t h e i n i t i a l q u i n o n e a n d e n a m i n e . A m o n g t h e i n d o l e a n db e n z o f u r a n d e r i v a t i v e s s y n t h e s i z e d b y t h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n t h e r e i s a l a r g e g ro u p o f c o m -p o u n d s p o s s e s s i n g h i g h b i o l o g i c a l a c t i v i t y [ i - ii ] , w h i c h i s o n e o f t h e r e a s o n s i n v e s t i -g a t i o n s i n t h i s a r e a h a v e c o n t i n u e d t o d e v e l o p v i g o r o u s l y .

M a n y d a t a o n t h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n w e r e c o r r e l a t e d i n t h e r e v i e w b y G . R . A l l e n [ 1 2 ]i n 1 97 3. A n a l y s i s o f t h e s e d a t a s h o w e d t h a t a t t h a t t i m e m a n y t h e o r e t i c a l p r o b l e m s c o n -n e c t e d w i t h t h e r e a c t i o n m e c h a n i s m w e r e un r e s o l ve d . M a n y i n v e s t i g a t i o n s d e v o t e d t o s t u d y i n gt h e m e c h a n i s m o f t h i s c o m p l e x a n d a m b i g u o u s r e a c t i o n h a v e a p p e a r e d i n t h e l i t e r a t u r e d u r i n gt h e l as t t w e n t y y ea r s ~ A l t h o u g h m a n y p r o b l e m s a r e f a r f r o m b e i n g s o l v e d t h e r e ar e n u m e r o u sn e w d a t a w o r t h y o f c o n s i d e r a t i o n a n d g e n e r a l i z a t i o n . T h i s a l s o a p p l i e s t o t h e s y n t h e t i ca s p e c t s o f t he N e n i t z e s c u r e a c t i o n . T h e b r o a d e n i n g o f t h e r a n g e o f q u i n o n e s a n d e n a m i n e su s e d a n d t h e m o d i f i c a t i o n o f t h e r e a c t i o n c o n d i t i on s , m a i n l y u s i n g n e w r e a c t i o n s o l v e n t s ,h a v e e n a b l e d t h e s y n t h e s i s o f c o m p o u n d s p r e v i o u s l y p o o r l y a v a i l a b l e t o be e f f e c t e d , a n d n e ww a y s o f u s i n g t h i s e x t r e m e l y f r u i t f u l s y n t h e t i c m e t h o d t o b e p u t i n t o p r a c t i c e .

T h e a i m o f t h e p r e s e n t r e v i e w i s t o c o r r e l a t e t h e l i t e r a t u r e d a t a o f t he p a s t 2 0 y e a r so n t h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n , t o c l a r i f y t h e m a i n t r e n d s o f t h i s r e a c t i o n i n t h e s y n t h e s i s o fv a r i o u s t y p e s o f i n d o l e a n d b e n z o f u r a n s y s t e m s , a n d t o a n a l y z e c r i t i c a l l y t h e r e s u l t s o f i n-v e s t i g a t i o n s d e v o t e d t o t h e d i f f e r e n t a s p e c t s o f t hi s c o m p l e x a n d u n u s u a l r e a c t i o n .

T h e r e v i e w i s a r r a n g e d t r a d i t i o n a l l y a n d c o n s i s t s o f t h r e e s e c ti o n s . T h e e f f e c t s o fq u i n o n e a n d e n a m i n e s t r u c t u r e o n t h e c o u r s e o f t h e r e a c t i o n a r e c o n s i d e r e d i n t h e f i r s t a nds e c o n d s e c t i o n s a n d t h e o r e t i c a l p r o b l e m s c o n n e c t e d w i t h t h i s r e a c t i o n a r e c o n s i d e r e d i n t h et h i r d . I t i s f u l l y u n d e r s t o o d t h a t s o s t r i c t a d e m a r c a t i o n o f t h e i n v e s t i g a t i o n s a n a l y z e di s i m p o s s i b l e a n d i n e x p e d i e n t s i n c e m a n y s t u d i e s a r e d i s c u s s e d i n s e v e r a l s e c t i o n s o f th er e v i e w .

* T h e s y n t h e s i s o f 5 - h y d r o x y i n d o l e s b y t h e r e a c t i o n o f q u i n o n e s w i t h e n a m i n e s i s u s u a l l yc a l l e d t h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n . H o w e v e r , s i n c e t h e f o r m a t i o n o f t h e c o r r e s p o n d i n g b e n z o -f u r a n d e r i v a t i v e s i s e s s e n t i a l l y c o m p a r a b l e a n d o c c a s i o n a l l y t h e p r e d o m i n a t i n g p r o c e s s ( s e eb e l o w ) , a w i d e r d e f i n i t i o n o f t h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n i s t a k e n i n t h e p r e s e n t r e v i e w, v i z.t h e c o n d e n s a t i o n o f q u i n o n e s a n d e n a m i n e s l e a d i n g t o i n d o l e a n d b e n z o f u r a n d e r i v a t i v e s .

C e n t e r f o r D r u g C h e m is t r y , A l l - U n i o n S c i e n t i f i c - R e s e a r c h I n s t i t u t e f o r P h a r m a c e u t i c a lC h e m i s t r y , M o s c o w . T r a n s l a t e d f r o m K h i m i k o - f a r m a t s e v t i c h e s k i i Z h u r n a l , Vo l . 2 7, N o. 6, p p.3 7 - 5 5 , J u ne , 1 9 93 . O r i g i n a l a r t i c l e s u b m i t t e d S e p t e m b e r 2 9, 19 92 .

0 0 9 1 - 1 5 0 X / 9 3 / 2 7 0 6 - 0 4 1 3 5 1 2 . 5 0 1 9 93 P l e n u m P u b l i s h i n g C o r p o r a t i o n 4 1 3


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I . E f f e c t o f Q u i n o n e S t r u c t u r eT h e s t r u c t u r e o f th e i n i t i a l q u i n o n e h a s a s i g n i f i c a n t a n d i n s o m e c a s e s a d e c i s i v e e f -

f e c t on t h e r a t e a nd e ve n t h e c o u r s e o f t h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n . A n e x t r e m e l y i n t e r e s t i n gc o m p a r i s o n o f u s i n g b e n z o - a n d n a p h t h o q u i n o n e s i n t h i s r e a c t i o n h a s b e e n c a r r i e d o u t [ 1 3 - 1 7] .I t w a s e s t a b l i s h e d t h a t t h e r e a c t i o n o f t h e n a p h t h o q u i n o n e ( I) w i t h t h e N - s u b s t i t u t e d e n a -m i n e ( II ) p r o c e e d s b e s t i n a c e t i c a c i d w i t h t h e f o r m a t i o n o f t h e b e n z o i n d o l e ( I I I) . H o w -e v e r , n i t r o m e t h a n e i s t h e o p t i m u m s o l v e n t f o r t h e a n a l o g o u s i n d o l i z a t i o n o f b e n z o q u i n o n e(IV) [13 ] (Schem e i).

S c h e m e i

+ ~ - c - c ~o c f% c~ (o ~e)~ ~ ~ t kC~ ' (oMe)~

I t w a s s h o w n i n t he s a m e s t u d y t h a t ( I) r e a c t s w i t h t h e c y c l i c e n a m i n e ( V) w i t h t h e f o r m a t i o n o f t h e t e t r a c y c l e ( VI ), w h i l e q u i n o n e ( IV ) u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s f o r m s a h y d r o -q u i n o n e a d d u c t w h i c h i s c o n v e r t e d i n t o t h e s t a b l e q u i n o n e a d d u c t ( V I I) . O n h e a t i n g i n a c e -t i c a c i d t h e l a t t e r i s t r a n s f o r m e d i n t o t h e 4 , 5 - d i h y d r o x y i n d o l e ( V I II ) , i . e ., t h e c y c l i z a -t i o n o c c u r s i n a d i f f e r e n t w a y ( a s i m i l a r t y p e o f r e a c t i o n i s d i s c u s s e d i n d e t a i l b e l o w ) .I t w a s e s t a b l i s h e d i n t h i s s t u d y t h a t t h e a c e t o x y g r o u p i s, a s a r u l e, f o u n d a t p o s i t i o n 5(Scheme 2).

S c h e m e 20 [ 0 / C O O M e H O . ~ . ~ C O O M eI ---- Y" i'r--rr"+ ~2 " I " I g0

o

I~=H or Aei l~ tHor e

I t i s i n t e r e s t i n g t o n o t e t h a t t h e u s e of t h e n a p h t h o q u i n o n e ( I) i n t h e N e n i t z e s c u r e -a c t i o n m a d e p o s s i b l e a n e w a p p r o a c h t o t h e s y n t h e s i s o f 4 - h y d r o x y i n d e n o [ l , 2 - b ] p y r r o l e ( IX )d e r i v a t iv e s , a m o n g w h i c h a r e s u b s t an c e s p o s s e s s i n g a n t i v i r a l a n d a n t i t u b e r c u l a r a c t i v i t y[15] (Scheme 3).

S c h e m e 3

I~ COOEt+

o oCOOE% C O O H IIOC COOE~

I t Jcooll _OOOE~ o

I

A s e r i e s o f c o m p l e x c o n v e r s i o n s w i t h t h e f o r m a t i o n o f v a r i o u s d e r i v a t i v e s o f b e n z o i n -d o l e a n d n a p h t h o f u r a n w a s o b s e r v e d d u r i n g i n v e s t i g a t i o n s o f t h e r e a c t i o n o f t h e 2 - a c y l o x y -n a p h t h o q u i n o n e ( X ) w i t h N - s u b s t i t u t e d 5 - a m i n o c r o t o n a t e e s t e r s ( XI ) [1 6] . I t w a s s h o w n t h a tt h e r e a c t i o n r o u t e d e p e n d e d s i g n i f i c a n t l y o n t h e t e m p e r a t u r e a n d o n t h e s o l v e n t u s e d. D e r i v -

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a t i v e s o f b e n z o i n d o l e ( X II ) a n d n a p h t h o f u r a n s ( X I I I) a n d ( X I V) w e r e i s o l a t e d o n c o n d u c t i n gt h e c o n d e n s a t i o n i n a c e t i c a c i d a t 2 0 ~ f o r 2 4 h ( S c h e m e 4 ) .

S c h e m e 4oo o~ II

+ =I-I~-C--CIEI ~ t . I I II _ j . _Z O E~l-i, x~, FhcHz,Ar ~9- E .,RrR=Me, E~ (Yield 4 - 3 ~ % )

0o ~ II ~ ?,+

- | 0 "MeOAe

T h e q u i n o n e ( XV ) i s f o r m e d t o g e t h e r w i t h c o m p o u n d s ( X I I ) - ( X I V ) w h e n c a r r y i n g o u t t h isr e a c t i o n b y h e a t i n g i n a c e t i c a c i d , b u t o n h e a t i n g i n b e n z e n e t h e 5 - h y d r o x y i n d o l e ( X V I) i so b t a i n e d i n l ow y i e l d ( S c he m e 5 ) .

S c h e m e 5o oo Ii II

x z x zT , ~ = F h c ~ zI n t h e o p i n i o n o f t h e a u t h o r s o f [ 1 6] t h e r e a c t i o n o f t h e c o m p o n e n t s ( X ) a n d ( X I ) o c -

c u r s a c c o r d i n g t o t h e f o l l o w i n g p a t h w a y s ( S c h e m e 6 ).S c h e m e 6

l I , O x id a t io n

OeON Ooo~a

a ) C y c l i z a t i o n w i t h a c y l m i g r a t i o n .b ) A t t a c k b y c a r b o n C ( 2 ) a t t h e e n a m i n e ~ - p o s i t i o n .c ) O x i d a t i o n a n d c y c ! i z a t i o n b y t h e u s u a l s c h e m e a c c o m p a n i e d b y a c y l m i g r a t i o n w i t ht h e f o r m a t i o n o f a 5 - a c y l o x y d e r i v a t i v e .I t m u s t b e n o t e d t h a t t h e t r a n s f o r m a t i o n o f t h e 4 - a c y l o x y g r o u p i n t o a 5 - a c y l o x y g r o u p

o c c u r s b o t h i n t r a - a n d i n t e r m o l e c u l a r l y . T h i s w a s e s t a b l i s h e d b y c a r r y i n g o u t r e a c t i o n o ft h e 4 - a c e t y l o x y c a r b i n o l a m i n e ( A ) i n p r o p i o n i c a c i d . A c c o r d i n g t o PMR s p e c t r o s c o p y t h e r e a c -t i o n p r o d u c t c o n t a i n s u p t o 3 0- 50 % p r o p i o n y l o x y d e r i v a t i v e ( a l s o d e t e c t e d b y m a s s s p e c t r o m e -t r y a n d T LC ) t o g e t h e r w i t h t h e 5 - a c e t o x y d e r i v a t i v e . Tw o r o u t e s w e r e p r o p o s e d f o r t h e m i -g r a t i o n o f t h e a c y l g r o u p , o n e o f w h i c h i s t h r o u g h t h e i n t e r m e d i a t e ( B ) ( S c he m e 7),

4 1 5


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A

Scheme 7-oO

O n

and the other involves solvent participation (Scheme 8).Scheme 8

In a continuation of this investigation the quinone (X) was reacted with the tertiaryenamine (XVII) which cannot form an indole derivative [17]. In this case compound (XVIII)was succes sfully isolated, together with compounds (XIII) and (XIV ), and was form ed by mi-gration of the acetyl group to the ~-methyl group of the enamine (Scheme 9).

Scheme 9,COOF~ O

z + cH~ c~c%cooH ~ + ~ +z~176 (ao~) (zoo) c~zco cn~

0. z ~ F , 5 ok

T h e f o r m a t i o n o f ( X V I I I ) m ay b e r e p r e s e n t e d i n t h e f o l l o w i n g w a y ( Sc he m e 1 0 ) .S c h e m e 1 0

~ ~ ~ OxidationX + ~ l ~ ~ _ T ~--OHo ooo~ ~ ~ ~

- n - Q ~ l

Transfer of the acetyl fragment is linked with the enamine-ena mine t autome rism (equili-brium A), a phenomenon well st udied for a series of enamines of various structu re [18].

Several studies [19-23] have been devoted to the behavior of 2-acetyl benzoquin one (XIX) derivatives in the Nenitze scu reaction.. Appa rently the intr oduction of an unsymme trical quinonederivative into reaction with enamines dictates the need for a careful study of the struc-ture of the compounds obtained. The product of reacting the quinone (XIX) with the enamine(XVII) was assigned the structure of a 5-hydroxy -6-acety l deri vative of benzofuran (X X) [19].However, it was subsequently es tablished [20 ] that this reaction proce eds dif ferentl y withthe formation of the 4-acetyl derivative (XXI). Essenti ally in this study [20] the authorssucceeded in isolating the intermediate (XXIa) in which the H-3 and the piperidin e resi dueare located trans to one another and the piperidi ne is readily eliminated at 20~ in DMSO(Scheme ii).

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S c h e m e i iO

S o m e i n v e s t i g a t i o n s h a v e b e e n d e v o t e d t o t h e a d d i t i o n o f e n a m i n e s t o q u i n o n e b y a t y p eo f N e n i t z e s c u r e a c t i o n w i t h s u b s e q u e n t s t u d y o f t he a c i d i c r e a r r a n g e m e n t o f t h e r e s u l t i n g2 , 3 - d i h y d r o b e n z o f u r a n d e r i v a t i v e s . T h e r e a c t i o n o f t h e q u i n o n e d e r i v a t i v e s ( X I X ) w i t h $ -m o n o - a n d $ , ~ - d i s u b s t i t u t e d e n a m i n e s w a s s t u d i e d [ 2 1 , 2 2] . T h e g e n e r a l s c h e m e o f t h e p r o -c e s s e s i n v e s t i g a t e d m a y b e s u m m a r i z e d i n t h e f o l l o w i n g m a n n e r ( S c h e m e 1 2) .

S c h e m e 1 2O~ z M e ~ C C M e H / Mo

O J ] M e e C O M ~ sH O ~ M e H O ~ M eI u i ~ - - Y I U ~ i i k - - /

COM~H O . . ~ _ . _ _ ~ / ~ f eqj(d~o"M~I -OH

O H 0 1Pl

~. OH jHO 0

I ~ M ez ~

S H- O O M ~ -H 0 ~ M e~ U ~ ~

I O i lR1OH O

H OH2 2 ~

O OH

I t i s e x t r e m e l y i n t e r e s t i n g t h a t w h e n a $ - m o n o s u b s t i t u t e d e n a m i n e i s u s e d t h e r e a c t i o ni s a c c o m p a n i e d b y o x i d a t i o n o f t h e d i h y d r o x y p h e n y l f r a g m e n t , b u t w h e n a ~ , ~ - d i s u b s t i t u t e de n a m i n e i s u s e d t h i s o x i d a t i o n d o e s n o t t a k e p l a c e . T h i s i s p r o b a b l y l i n k e d w i t h t h e p r e s -e n c e o f an e l e c t r o n - a c c e p t o r i n c o m p o u n d ( X X I I ) a n d a n e l e c t r o n - d o n a t i n g g r o u p i n th e i n t e r -m e d i a t e ( X X I I I ) .

T h e i s o m e r i c d i h y d r o f u r a n s ( X X I V) a n d ( X X V) w e r e i s o l a t e d w h e n s t u d y i n g t h e r e a c t i o n o fa c y l q u i n o n e s w i t h t h e m o r p h o l i n e e n a m i n e s ( X X V I) [ 2 3 ] ( S c h e m e 1 3) .

S c h e m e 1 3!a OOCIIz~

0 x x wC i s a d d u c t s

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7ooc~zm

T r a n s a d d u c t sI E JC O C H z 1~7

t= t

S c h e m e 1 3 ( c o n t i n u e d )

0 0 t : I 0 O H

A s a l r e a d y m e n t i o n e d a b o v e , o n l y i n t h e e v e n t o f a t r a n s d i s p o s i t i o n o f t h e a m i n o f r a g -m e n t i n p o s i t i o n 2 a n d t h e p r o t o n i n p o s i t i o n 3 i s e l i m i n a t i o n l e a d i n g t o t h e f o r m a t i o n o fb e n z o f u r a n d e r i v a t i v e s p o s s i b l e . O t h e r p r o c e s s e s a r e c h a r a c t e r i s t i c o f c i s a d d u c t s w h i c ha r e l i n k e d w i t h r e a r r a n g e m e n t s b y t h e a c t i o n o f a n a c i d c a t a l y st .

A n a l o g s o f q u i n on e , s u c h as t h e a r e n e s u l f o n a m i d o d e r i v a t i v e s ( X X V II ) , a l s o t a k e p a r t i nt h e N e n i t z e s c u r e a c t io n . D i b e n z o f u r a n s a r e f o r m e d i n g o o d y i e l d o n r e a c t i n g t h e d e r i v a t i v e s( X X V I I ) w i t h t e r t i a r y e n a m i n e s [ 2 4 ] ( S ch e m e 1 4 ).

S c h e m e 1 4H

~xviFA n a l o g s o f t1 1~ s o - c a l l e d h y d r o q u i n o n e a d d u c t s ( 7 0 ( V l I I ) w e re i s o l a t e d o n c a r r y i n g o u t t h er e a c t i o n o f ( X X V I I ) w i t h s e c o n d a ry e n a m i n o c a r b o n y l c om p ou nd s. On h e a t i n g i n e t h y l e n e g l y c o lo r a qu e ou s a c e t i c a c i d t h e s e w e re c o n v e r t e d i n t o t h e 5 - a m i n o b e n z o f u r a n d e r i v a t i v e s ( X X IX )

a n d b y s u l f u r i c a c i d i n t o t h e e n a m i n o l a c t o n e s ( XX X) [ 2 5 ] (S ch em e 1 5 ) .S c h e m e 1 5

, ~ . 8 0 z A rO O Z m ~ z ~ r I/ G O Z I -I N G O ZI t 2oG / ~ . 7 ~ d q - O -M = . ~ . ~

I t m u s t b e n o t e d t h a t a s i m i l a r l a c t o n i z a t i o n w a s a l s o o b s e r v e d r e c e n t l y f o r t h e s e r i e so f n or m a l h y d r o q u i n o n e a d d u c t s o b t a i n e d b y r e a c t i n g 2 - c h l o r o - 5 - m e t h y l q u i n o n e a n d d e r i v a t i v e so f ~ - a m i n o c r o t o n i c a c i d e s t e r [ 2 6] . D e r i v a t i v e s o f 5 - a m i n o i n d o l e a r e o b t a i n e d i n m o d e r a t ey i e l d o n r e a c t i n g c o m p o u n d s o f t y p e ( X X V II ) w i t h N - a r y l a m i n o c r o t o n i c a c i d e s t e r s [ 2 7 ]. R e f -e r e n c e m a y a l s o b e m a d e t o a n e x t r e m e l y i n t e r e s t i n g s t u d y [ 2 8 ] b a s e d o n t h e u s e o f 2 , 6 - d i -c h l o r o d e r i v a t i v e s o f b e n z o q u i n o n i m i n e s (X X X I) . D e r i v a t i v e s o f 6 - h y d r o x y i n d o l e a r e o b t a i n e do n r e a c t i o n w i t h e n a m i n es . I n t h e o p i n i o n o f t h e a u t h o r s t h e r e a r e t w o p o s s i b l e r o u t e s f o rf o r m i n g t h e s e p r o d u c t s ( S c h e m e 1 6) .

418


7/26

S c h e m e 1 6

A r~ ~1 + 7 E ,X X X I

Ol N S O z A I " C O O E r

T h e a u t h o r s c o n s i d e r e d r o u t e B t o b e l e s s p r o b a b l e . L a t e r , w h en d i s c u s s i n g s e v e r a l i n -v e s t i g a t i o n s d e v o t e d t o t h e s y n t h e s i s o f 6 - h y d r o x y i n d o l e s , i t w i l l b e s ho w n t h a t t h i s h y -p o t h e s i s i s p r o b a b l y c o r r e c t a n d t h a t r o u t e A p r e d o m i n a t e s . T h e i n t r o d u c t i o n o f s u b s t i t u -e n t s i n t o t h e 2 , 6 - p o s i t i o n s o f q u i n o n e (X X V II ) c h a n g ed t h e c o u r s e o f t h e i n d o l i z a t i o n p r o -c e s s . 6 - H y d r o x y i n d o l e s w e r e o b t a i n e d i n p l a c e o f 5 - h y d r o x y d e r i v a t i v e s [ 2 8 ] . S u ch a d e -p e n d e n c e o f t h e c o u r s e o f t h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n o n t h e q u i n o n e s t r u c t u r e h a s b e e n o b -s e r v e d i n o t h e r i n v e s t i g a t i o n s . On r e a c t i n g 2 , 6 - d i b r o m o b e n z o q u i n o n e ( XX X II ) w i t h N - s u b s t i -t u t e d ~ - a m i n o c r o t o n i c a c i d e s t e r s o n l y t h e f i r s t s t a g e o f t h e p r o c e s s , a M i c h a e l - t y p e a d d i -t i o n , o c c u r s [ 2 9 ] . S t a b l e h y d r o q u i n o n e a d d u c t s ( X X X I II ) a r e fo r m e d w h i c h d o n o t c y c l i z ei n t o d e r i v a t i v e s o f i n d o l e o r b e n z o f u r a n ( S c he m e 1 7 ) .

S c h e m e 1 7I3 rB r CO. ). OOI9. go [ . ~OE~

R=R '=Me: R=H, R '=PhCH2; R=H , R~=ArT h e a n o m a l o u s l y h i g h s t a b i l i t y o f t h e a d d u c t s ( X X X I I I ) i s e x p l a i n e d b y t he a u t h o r s b y

t h e s t e r i c h i n d r a n c e o f t he t w o l a r g e s u b s t i t u e n t s ( Br , C O O E t ) w h i c h p r e v e n t t h e h y d r o q u i n -o n e r i n g f r o m c o n j u g a t i n g w i t h t h e e n a m i n e f r a g m e n t . I n i t s t u r n t hi s h i n d e r s b e n z o f u r a nc y c l i z a t i o n d u e t o t h e r e m o v a l o f t h e p h e n o l i c h y d r o x y l a w a y f r o m t h e s - p o s i t i o n o f t h e e n -a m i n e a n d p r e v e n t s o x i d a t i o n t o t he c o r r e s p o n d i n g q u i n o n e b y i n h i b i t i n g t h e e l e c t r o n - d o n a t -i n g e f f e c t o f th e e n a m i n e g r o u p i n g . T h e l a t t e r u n d o u b t e d l y l e a d s t o i n h i b i t i o n o f t h e in -d o l i z a t i o n p r o c e s s ( s e e d i s c u s s i o n o f t h e r e a c t i o n m e c h a n i s m be l o w ) . A r e a l e f f e c t o f r e -p l a c i n g t h e h y d r o g e n a t o m s i n p o s i t i o n s 2 a n d 6 o f t h e b e n z o q u i n o n e b y b r o m i n e w a s a l s o ob -s e r v e d w h e n i n v e s t i g a t i n g t h e r e a c t i o n o f t h e q u i n o n e ( X X X I I ) w i t h v a r i o u s S - s u b s t i t u t e de n a m i n e s [ 30 ]. T h e s e s p e c i a l f e a t u r e s a r e d i s c u s s e d i n d e t a i l i n l at e r s e c t i o n s o f t h e r e -v i e w . F i n a l l y , a n i n v e s t i g a t i o n [ 3 1] of t h e r e a c t i o n o f e n a m i n e s w i t h 2 , 3 - d i c h l o r o b e n z o -q u i n o n e m a y b e m e n t i o n e d . D e r i v a t i v e s o f 6 , 7 - d i c h l o r o - 5 - h y d r o x y i n d o l e a n d b e n z o f u r a n w e r es y n t h e s i z e d a n d t h e d i f f i c u l t y o f t h e b e n z o f u r a n c y c l i z a t i o n o f t h e a d d u c t s ( X X X I I I a ) w a sd e m o n s t r a t e d . T h i s i s a l s o p r o b a b l y d u e t o s t e r i c r e a s o n s ( t h e p r e s e n c e o f a c h l o r i n e a t o mt o g e t h e r w i t h t h e p h e n o l i c g r o u p p a r t i c i p a t i n g i n c y c l i z a t i o n ) w h i c h h o w e v e r a r e n o t so si g -n i f i c a n t a s i n t h e c a s e c o n s i d e r e d a b o v e w h e n t w o b u l k y g r o u p i n g s a r e o v e r l a p p i n g ( S c h e m e18 ) .

S c h e m e 1 8

KOcooEt ]iO COOEr- A e O I I ~ boili~ ~C1C 1 C I

I f t h e q u i n o n e c o n t a i n s a s t r o n g e l e c t r o n - d o n a t i n g g r o u p , a d d i t i o n o f t h e e n a m i n e o c -c u r s e x c l u s i v e l y a t t h e p o s i t i o n p a r a t o t h i s g r o u p [ 3 2 ] ( S c h em e 1 9 ).

419


8/26

S c h e m e 1 9+ .[]...C 0 0 E t H 0 C 0 0 E,0

M~ xxxlV iff~ c--._l

T h e r e g i o s e l e c t i v i t y o f t h e p r o c e s s i s c h a n g e d f u n d a m e n t a l l y o n u s i n g t h e c o r r e s p o n d i n gq u i n o n e m o n o k e ta l s . T h e r e a c t i o n i n t h i s c a s e p r o c e e d s b y a c o m p l e t e l y d i f f e r e n t r o u t e i n -v o l v i n g a d d i t i o n o f t h e e n a m i n e ( X X X I V ) a t t h e B - p o s i t i o n t o t h e a c t i v a t e d d o u b l e b o n d s o ft h e q u i n o n e [ 3 2] . T h e p r e s e n c e o f a n e l e c t r o n - a c c e p t i n g n i t r o g r o u p i n t h e q u i n o n e d o e s n o ta f f e c t t h e c o u r s e o f t h e h e t e r o c y c l i z a t i o n p r o c e s s ( i n d i f f e r e n c e t o t h e u s e o f n i t r o e n -a m i n e s , s e e b e l o w ) [ 3 3 ] ( S c h e m e 2 0) .

S c h e m e 2 0O

0 1)2)Nali,PizOHFM _ _ ~ " , . . .0 0 D , ~ / ~ . ~~ 0 M e -{- xxx;v ~---~r~- o~ T o!~e ~ I ~" , 1

Y

o

0 hi ~

I n c o n c lu d i n g t h i s s e c t i o n w e n o t e t h e r e a c t i o n o f o - b e n zo q u i n on e w i t h en a m in es [ 3 4 ] .T h e f i r s t s t e p of t h i s p r o c e s s i s a M i c h a e l a d d i t i o n b u t t he s u b s e q u e n t r e a c t i o n o c c u r s i na d i f f e r e n t w a y t h a n i n t h e N e n i t z e s c u s y n t h e s i s o f i n d o l e s s i n c e t h e q u i n o n e c a r b o n y l d o e sn o t p a r t i c i p a t e ( S c h e m e 2 1) .

S c h e m e 2 1

~hmv F ~ 0 0 C

-----. H0HOH ~e ~ --Fh ~ ~~oo m~]-- --tC00Ez 5,8 %I I. E f f e c t o f E n a m i n e S t r u c t u r e

T h e s t r u c t u r e o f t h e e n a m i n e s u s e d i n t h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n h a s b e e n v a r i e d t o a po s -s i b l y g r e a t e r e x t e n t t h a n t h e s t r u c t u r e o f t h e i n i t i a l q u i n o ne .

O n e o f t h e p r i n c i p a l p r o b l e m s o f t h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n i s t h e p o s s i b i l i t y ( i n m a n yc a s e s ) o f tw o a l t e r n a t i v e p r o c e s s e s o c c u r r i n g a s a r e s u l t o f w h i c h d e r i v a t i v e s o f i n d o l ea n d b e n z o f u r a n a r e f o r m e d [ 12 ]. O n e f u r t h e r c o u r s e o f t h e r e a c t i o n , t o f o r m 6 - h y d r o x y i n -d o l e s ( i n p l a c e o f t h e 5 - h y d r o x y d e r i v a t i v e s u s u a l l y i s o l a t e d ) , i s e x t r e m e l y i m p o r t a n t .E x a m i n a t i o n o f t h e l a t t e r p r o b l e m s h o w s t h a t i m p o r t a n t r o l e s a r e p l a y e d b o t h b y t h e s t r u c-t u r e of t h e e n a m i n e u s e d a n d b y t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s . T h e p r o b l e m o f f o r m i n g 6 - h y d r o x y -i n d o l e s w h e n c a r r y i n g o u t t h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n i n a c e t i c a c i d [ 1 2 , 3 6, 3 7 ] h a s b e e n i n-v e s t i g a t e d [ 35 ]. T h e q u i n o n e w a s a d d e d s l o w l y t o a n e x c e s s of e n a m i n e i n a c e t i c a c i d . T h ee n a m i n e s u s e d w e r e a m i n o - , N - m e t h y l a m i n o - , a n d N - b e n z y l a m i n o c r o t o n i c a c i d e s t e r s ( XI , R z =H , M e , P h CH 2 ) . D i s t i n c t v a r i a t i o n s i n t h e y i e l d o f t h e 5 - h y d r o x y b e n z o f u r a n ( X X X V ) , 5 - h y -d r o x y i n d o l e ( X X X V I ), a n d t h e b e n z o d i f u r a n ( X X X V I I ) w e r e o b s e r v e d d e p e n d i n g o n e n a m i n e s t r u c -t u r e. H o w e v e r i s o l a t i o n o f 6 - h y d r o x y i n d o l e d e r i v a t i v e s w a s u n s u c c e s s f u l i n e v e r y c a s e *(Scheme 22).* C o n s i d e r i n g t h e r e l a t i v e l y l o w y i e l d s o f t h e c o m p o u n d s i s o l a t e d a n d th e f a c t t h a t t h e a u-t h o r s d i d n o t u s e a n y a n a l y t i c a l m e t h o d s t o s t u d y t h e r e a c t i o n m i x t u r e ( w h i c h i s o f t e n e x -t r e m e l y c o m p l e x d u e t o r e s i n i f i c a t i o n d u r i n g t h e N e n i t z e s c u r e a c t i on ) t h e c o n c l u s i o n s d r a w nm u s t b e r e g a r d e d w i t h c a u t i o n .

42 0


9/26

S c h e m e 2 20 O00F~ H O ~ T E ~

I:1=I% Me, Ph cI ~ when I~=Me , y ie l d &-%~ 1 8 = n R = l ~ n C ~, ,~ -k IR=Ii.

Me 0 CO0~- o ~ ~ ~ ~ ~ m ' ~ ' o ' " +

for ~ 1~=ll,yieldl#% #.r*v,l ke1 ~ = I V f e , Z 3 % -H=PhclIz,Z5% 4 % ~'~

I t w a s s h o w n i n a n o t h e r i n v e s t i g a t i o n [ 3 8 ] t h a t 6 - h y d r o x y i n d o l e s ( X X X V I I I ) a r e f o r m e df r o m ( XI , R = o - a n d p - C I C ~ H ~ ) o n c o n d u c t i n g t h e r e a c t i o n i n t h e a b s e n c e o f an e x c e s s o fe n a m i n e ( t h e e n a m i n e i s a d d e d s l o w l y t o t h e q u i n o n e ) i n c o o l e d a c e t i c a c id . 5 - H y d r o x y i n -d o l e s a re o b t a i n e d f r o m N - a l k y l e n a m i n e s a n d t h e sa m e o r d e r o f a d d i t io n . W h e n u s i n g a c e t o n ea s s o l v e n t ( i n p l a c e o f a c et i c a c i d ) o n l y 5 - h y d r o x y i n d o l e d e r i v a t i v e s a r e f o r m e d ( S c h e m e2 3 ) .

Scheme 23

T ~ O H ~ a ce t on e ; F ~X%;fV l x x x v / "

S i m i l a r r e s u l t s , i . e ., a c h a n g e i n t h e c o u r s e o f t h e p r o c e s s o n c h a n g i n g f r o m N - a l k y -l e n a m i n e s ( 5 - h y d r o x y i n d o l e s a r e o b t a i n e d ) t o N - a r y l e n a m i n e s ( 6 - h y d r o x y i n d o l e s a r e i s o l a te d ) ,w e r e o b s e r v e d i n a n o t h e r i n v e s t i g a t i o n [ 39 ]. R e a c t i o n w a s c a r r i e d o ut i n a m i x t u r e o f a c e -t i c a c i d a n d d i c h l o r o e t h a n e a t 0 ~

T h e sy n t h e s i s o f 2 - a lk o x y - a n d o f 2 - m e t h y l t h i o - 5 - h y d r o x y i n d o l e s w a s e f f e c t e d u s i n g $-a m i n o - B - e t h o x y a c r y l i c a c i d e s t e r [ 4 0 ] a n d $ - a m i n o - ~ - m e t h y l t h i o a c r y l o n i t r i l e [ 41 ], w h i c h h a dn o t p r e v i o u s l y b e e n u s e d f o r t h i s p u r p o s e. I n t h e f i r s t c as e e t h y l a l c o h o l w a s u s e d as so l -v e n t a n d i n t h e s e c o n d a c e t i c a c i d ( S c h e m e 2 4 ).

S c h e m e 2 4Z 2o ~ HO H

! II ~ =At( or X I~ = ~%2vfe)I~2=COOgt, CN-

S i n c e t h e a m i d e - a n d l a c t a m a c e t a l s ( X X X I X ) e x i s t i n s o l u t i o n i n e q u i l i b r i u m w i t h t h ec o r r e s p o n d i n g a - a l k o x y e n a m i n e s ( X L ) [ 4 2 - 44 ] i t i s p o s s i b l e t o r e a c t t h e l a t t e r w i t h t h eq u i n o n e ( I V ) w i t h t h e f o r m a t i o n o f t h e c o n d e n s e d b e n z o f u r a n s ( X L I ) [ 4 5, 46 ] ( S c h e m e 2 5 ) .

S c h e m e 2 5

~N" ~OZ ~M e M e

I n t h e c a s e e x a m i n e d a b o v e t h e p o l y m e t h y l e n e c h a i n i s a d d e d t o t h e B - p o s i t i o n o f t h ee n a m i n e ( XL ). A l t h o u g h i n m a n y s t u d i e s d e v o t e d t o t h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n t h e r e i s a n e l e c -t r o n - a c c e p t i n g g r o u p i n t h e B - p o s i t i o n o f t h e e n a m i n e , d a t a a r e p r e s e n t e d i n s e v e r a l i n v e s -t i g a t i o n s o n t h e u s e o f ~ - a l k y l - o r $ , B - d i a l k y l e n a m i n e s . O n r e a c t i n g s u b s t i t u t e d q u i n o n e sw i t h t h e m o r p h o l i n e e n a m i n e o f b e n z y l m e t h y l k e t o n e t h e s t e p w i s e c o u r s e o f t h e s y n t h e s i s o ft h e b e n z o f u r a n d e r i v a t i v e ( X L I I ) w a s f o l l o w e d [ 4 7 ] ( S c h e m e 26 ).

421


10/26

S c h e m e 2 6IR / _ ~ N _ f h HO R HH0 ~ 0 ~ 0 Me B e n z e n e ~ ~ ~ I N / = ~ . O

z o o c - v 0 ~ H I P hH

A lc oh ol l i 3 l ~ O ~ ~ R = C b l i 4h [ O z _~ o" "ca tzvh

Z L ~T h i s c o n v e r s i o n w a s e f f e c t e d f o r a w h o l e s e r i e s o f e xa m p l e s . I t i s e x t r e m e l y s i g n i f i f

c a n t t h a t th e r e a c t i o n o c c u r s i n a l l c a s e s e x c l u s i v e l y a t t h e m e t h y l g r o u p ( t h e c o r r e s p o n d -i n g t a u t o m e r i c f o r m o f t h e i n i t i a l e n a m i n e p r o b a b l y p a r t i c i p a t e s i n t h e c y c l i z a t i o n ) a n d t h ea u t h o r s f a i l e d t o d e t e c t e v e n t r a c e s o f t h e o t h e r i s o m e r w i t h a s u b s t i t u e n t a t p o s i t i o n 3o f t h e b e n z o f u r a n r i n g. S , S - D i a l k y l e n a m i n e s a l s o t a k e p a r t in t h e N e n i t z e s c u r e a c ti o n . 2 -S u b s t i t u t e d a m i n o - 3 , 3 - d i a l k y l - 5 - h y d r o x y - 2 , 3 - d i h y d r o b e n z o f u r a n s a r e t h e n o b t a i n e d [ 48 ].S e v e r a l s t u d i e s a r e d e v o t e d t o t h e u s e of v a r i o u s e n a m i n o k e t o n e s i n t h e N e n i t z e s c u r e a c -t i o n. T h e b i s - b e n z o f u r y l k e t o n e s ( X L I I I ) w e r e s y n t h e s i z e d w h e n u s i n g 2 - R - 5 - m e t h o x y - 3 - ~ -d i m e t h y l a c r y l o y l - b e n z o f u r a n s a s t h e e n a m i n e [ 4 9 ] ( Sc h e m e 2 7) .

S c h e m e 2 7oM e O ~ _ ~ C O ~ ,f Me Z 1~7M ~ O ~ O H

- o " - Z L ~T h e e n a m i n e c o m p o n e n t s S - m e t h y l a m i n o v i n y l m e t h y l k e t o n e ( X L I V ) a n d S - m e t h y l a m i n o - ~ -

m e t h y l v i n y l e t h y l k e t o n e ( X L V ) h a v e b e e n s t u d i e d i n o r d e r t o c l a r i f y t h e i n f l u e n c e o f t h es t e r i c e f f e c t s o f t h e s u b s t i t u e n t i n t h e B - p o s i t i o n o f t h e e n a m i n e o n t h e c o u r s e o f t h eN e n i t z e s c u r e a c t i o n [ 50 ]. I n t h e f i r s t c a s e , w h e n s t e r i c h i n d r a n c e i s a b s e n t , t h e r e a c t i o np r o c e e d s b y t h e u s u a l c o u r s e a n d 3 - a c e t y l - 5 - h y d r o x y b e n z o f u r a n i s i s o l a t e d i n 3 0 % y i e l d . I nt h e s e c o n d c a s e t h e s t e r i c f a c t o r i s so s i g n i f i c a n t i n t h e a u t h o r s' o p i n i o n t h a t t h e p r o c e s so c c u r s i n a d i f f e r e n t w a y w i t h t h e f o r m a t i o n o f t h e b e n z o d i o x e p i n e d e r i v a t i v e ( X L V I) . I tw a s s u g g e s t e d t h a t t h e i n i t i a l a t t a c k i n t h i s c a s e i s t h e a d d i t i o n o f q u i n o n e t o t h e o x y g e na t o m o f t h e e n a m i n o k e t o n e ( a t t a c k a t t h e c a r b o n y l o f e n a m i n o k e t o n e s i s a v e r y c h a r a c t e r i s -t i c p r o p e r t y o f t h e l a t t e r a n d d a t a o n t h e o r t h o a d d i t i o n o f e l e c t r o p h i l i c r e a g e n t s a r e w e l ld o c u m e n t e d i n t h i s s e r i e s o f c o m p o u n d s [ 5 1 , 5 2 ] ) ( S c h e m e 2 8) .

S c h e m e 2 8

o+ ~ - c - c - ~0 0 0

XZI:r | E t

I o ' l 'm l i 'x ~ _ ~ ' o . ~

i z a ~ " Oxidation i E,NO GOGI I 5 9 O

E t

O n e f u r t h e r i n v e s t i g a t i o n o f t h e a c t i o n o f s t e r i c f a c t o r s o n t h e c o u r s e o f t h e N e n i t z e -s c u r e a c t i o n i s d e v o t e d t o t h e s t u d y o f t h e r e a c t i o n o f 2 - c h l o r o - 5 - m e t h y l b e n z o q u i n o n e( X L V I I ) w i t h d e r i v a t i v e s o f B - a m i n o c r o t o n i c a c i d e s t e r ( X I a - d ) h a v i n g d i f f e r e n t l y s i z e ds u b s t i t u e n t s o n t h e n i t r o g e n a t o m [ 5 3 ] ( S c h e m e 29 ). ( S e e S c h e m e 2 9 o n f o l l o w i n g p ag e . )

I t w a s e s t a b l i s h e d i n t h i s w o r k t h a t t h e i n d o l i z a t i o n r a t e d e p e n d e d a p p r e c i a b l y o n t h es i z e of t h e N - s u b s t i t u e n t . T h e a p p l i c a t i o n o f i H N M R s p e c t r o s c o p y t o t h e a n a l y s i s o f t h er e a c t i o n m i x t u r e w h e n c o m p a r i n g t h e r e a c t i o n o f t h e q u i n o n e ( X L V I I ) w i t h t h e e n a m i n e s ( X I b)a n d ( X I d ) s h o w e d t h a t f o r ( X I b ) t h e r a t i o o f h y d r o q u i n o n e a d d u c t ( H Q A ) : q u i n o n e a d d u c t ( Q A ):

42 2


11/26

C1

MeXs r

S c h e m e 2 9 C1A e O H , S0 -$5 ~ ~ - IHN--O--Me

2Za-d Me I~1 ~ = I - I ( a ), M e ( b ) , F h o H z ( c ) , E % d ) H P A

C]0 ~ ~ 0 0 _ M e C~176

QA .

= o

. Y / " P " a-d

2 - c h l o r o - 5 - m e t h y l h y d r o q u i n o n e ( H Q ) : i n do l e ( X L V II I b ) w a s 1 . 5 : 2 : 3 : 4 . 5 a f t e r 2 h h e a t i n g a n dt h e m a i n p r o d u c t w a s t h e i n d o l e ( X L V II I b ) w i t h a l i t t l e i n i t i a l q u i n o n e a n d H Q . O n i n c r e a s -i n g t h e s i z e o f t h e N - s u b s t i t u e n t t h e i n d o l i z a t i o n p r o c e s s w a s r e t a r d e d a n d t h e r e a c t i o n r e -q u i r e d 1 4 d a y s i n p l a c e o f 7 2 h .

C y c l i c e n a m i n o k e t o n e s o f v a r i o u s t y p e s m u s t b e m e n t i o n e d a m o n g t h e n o n t r a d i t i o n a l e n -a m i n e s u s e d i n t h e N e n i t z e s c u r e a ct i o n . V a r i o u s 2 - a m i n o m e t h y l e n e d e r i v a t i v e s o f c yc l o p e n -t a n o n e , c y c l o h e x a n o n e , a n d c y c l o h e p t a n o n e w e r e r e a c t e d w i t h q u i n o n e s [ 5 4 - 57 ] w i t h t h e a i mo f o b t a i n i n g c o n d e n s e d 5 - h y d r o x y i n d o l e s ( X L I X) . T h e s y n t h e s i s o f a l a r g e g r o u p of a n a l o g so f t h e d r u g p y r a z i d o l w a s e f f e c t e d i n t h i s w a y [ 58 ] ( S c h e m e 3 0 ) .

S c h e m e 3 0h~D

o

T h e r e a c t i on o f 2 - a r y l a m i n o m e t h y l e n e c y c l o h e x a n o n e s ( L) w i t h 2 , 3 - a nd 2 , 6 - d i c h l o r o q u i n -o n e s o c c u r s i n a s i g n i f i c a n t l y m o r e c o m p l e x m a n n er . F e a t u r e s l i n k e d w i t h t h e q u i n o n e s t r u c -t u r e ( s e e s e c t i o n I ) a r e h e r e a d d e d t o t h o s e a r i s i n g f r o m t h e c y c l i c s t r u c t u r e o f t h e e n a m i n e .I n d i f f e r e n c e t o t h e i n v e s t i g a t i o n s c o n s i d e r e d a b o v e t h e q u i n o n e s u s e d h e r e [ 59 ] c o n t a i n t w oe l e c t r o n - a c c e p t i n g s u b s t i t u e n t s , i . e ., t h e q u i n o n e s h a v e a n e n h a n c e d o x i d a t i v e a bi l i t y . A sa r e s u l t t h e c o u r s e o f t h e r e a c t i o n l i n k e d w i t h t h e p r e p a r a t i o n o f a n a n a l o g o f ( X L I X ) ( n =2 ) is n o t e f f e c t e d f u l l y. I n t h e f i r s t s t e p o x i d a t i o n o f t h e e n a m i n o k e t o n e s ( L) b y t h e d i -h a ! o q u i n o n e t o t h e d i e n a m i n o k e t o n e s ( L I ) o c c u r s a n d t h e s e t h e n u n d e r g o a N e n i t z e s c u r e a c -t i o n a s v i n y l o g s o f e n a m i n e s ~ T h e r e a c t i o n s c h e m e c o n s i s t s o f t h e f o r m a t i o n o f a h y d r o -g e n a t e d i n t e r m e d i a t e ( L I I ) , w h i c h w a s i s o la t e d , c h a r a c t e r i z e d , a n d s u b s e q u e n t l y c o n v e r t e di n t o t h e d i b e n z o f u r a n ( L I I I ) [ 5 9 ] ( S c h e m e 3 1 ).

S c h e m e 3 1s

L

I Oxidation

is- - - ~ ' ~ 0 Oxidation= ~ ~

ffO x i d a t i 2 ~ ~ r

~ o HL~

4 2 3


12/26

E n a m i n o k e t o n e s o f a n o t h e r t y p e ( L I V ) a l s o a d d t o q u i n o n e w i t h t h e f o r m a t i o n o f s t a b l eh y d r o q u i n o n e a d d u c t s ( L V ) w h i c h m a y b e o x i d i z e d t o t h e c o r r e s p o n d i n g q u i n o n e a d d u c t s ( L V I) .T h e l a t t e r m a y b e c o n v e r t e d e i t h e r i n t o c y c l i c q u i n o n e s o f t h e i n d o l e s e r i e s ( L V I I ) o r i n t oc o n d e n s e d b e n z a z e p i n e s ( L V I I I ) d e p e n d i n g o n t h e c o n d i t i o n s [ 60 ] .

I t i s i n t e r e s t i n g t h a t w h e n t h e r e i s a s u b s t i t u e n t w i t h a f r e e ~ - C H 2 g r o u p o n t h e e n -a m i n e n i t r o g e n t h e r e a c t i o n p r o c e e d s d i f f e r e n t l y a n d d e r i v a t i v e s o f o x a z e p i n e ( L I X ) a r ef o r m e d [ 6 1 ] ( S c h e m e 3 2 ) .

S c h e m e 3 2

l~ Ao, " F "~ 0

a~Hhr g " x ~o ~ f.l~"n ~ ~ o

o ] . - ! oo- Ho

1 ~ ~ 0

A w h o l e g r o u p o f i n v e s t i g a t i o n s h a s b e e n d e v o t e d t o s t u d y i n g t h e r e a c t i o n o f q u i n o n e( I V ) w i t h $ - n i t r o e n a m i n e s . R e a c t i o n o f ( I V) w i t h d e r i v a t i v e s o f s - a m i n o - o r ~ - S - m e t h y l - $ -n i t r o e t h y l e n e ( L X) l e a d s t o a m i x t u r e o f 5 - h y d r o x y b e n z o f u r a n s ( L X I) a n d 5 - h y d r o x y i n d o l e s( L X I I ) * [ 6 2] ( S c h e m e 3 3 ) .

S c h e m e 3 3

0 J r H y N O z ~ I - I o ~ _ _ ~ 2 r z~ 0 I~tN ~ "~X - 0 -X

ZZ L,KrX=NItNy, ~or XI~=CIIzOHZjq~I

L ~ F

W h e n s t u d y i n g t h e r e a c t i o n o f b e nz o q u i n o n e d e r i v a t i v e s w i t h l - d i m e t h y l a m i n o - 2 - n i t r o -e t h y l e n e ( L X I I a ) a n d l - n i t r o - 2 - d i m e t h y l a m i n o - l - p r o p e n e ( L X I I b ) it w a s e s t a b l i s h e d [ 63 , 6 4 ]t h a t t h e c o m p l e t e a b s e n c e o f w a t e r , a c h i e v e d b y a d d i n g A c 2 0 t o t h e A c O H i n w h i c h t h e r e a c -t i o n i s c a r r i e d o u t , w a s n e c e s s a r y f o r t h e e f f i c i e n t c o n d u c t o f t h e r e a c t i o n w i t h ( L X I I b ).I n t h e c a s e o f ( L X I I a ) t h e p r e s e n c e o f I - 3 % w a t e r i n t h e r e a c t i o n m i x t u r e h a s n o e f f e c t o n* T h e a u t h o r s of [ 6 2 ] a s s i g n e d t h e s t r u c t u r e o f 5 - h y d r o x y i n d o l e s t o t h e c o m p o u n d s o b t a i n e dw i t h o u t c o n s i d e r i n g t h e p o s s i b i l i t y o f f o r m i n g 6 - h y d r o x y i n d o l e s i n a d d i t i o n .

4 2 4


13/26

t h e c o u r s e o f t h e r e a c t i o n . O n t he o t h e r h a n d , t h e r e a c t i o n o f q u i n o n e s w i t h ( L X I I b ) o c c u r sw i t h o u t t h e u s e o f c a t a l y s t s b u t ( L X I I a ) r e q u i r e s t h e u s e o f a n a c i d c a t a l y s t ( t o l u e n e - p -s u l f o n i c a c i d w a s a d d e d ) ( S c h e m e 3 4) .

S c h e m e 3 4

+

f~Fa, t R ~ H , M eI n t e r p r e t a t i o n o f t h e s e d a t a i s b a s e d o n th e f a c t t h a t e n a m i n e s h a v i n g a m e t h y l g r o u p

i n t h e e - p o s i t i o n a r e c h a r a c t e r i z e d b y a h i g h b a s i c i t y l i n k e d w i t h t h e l a r g e c o n t r i b u t i o n o fC - p ro f i o na t i o n a n d a c o r r e s p o n d i n g l y h i g h t e n d e n c y t o h y d r o l y z e [ 6 5 , 6 6] . H e n c e t h e n e e d t od e h y d r a t e t h e m e d i u m i n t h e c a s e o f t h e e n a m i n e ( L X I I b ) a n d a l s o t h e n e e d t o i n c r e a s e t h ea c i d i t y o f t h e m e d i u m f o r a m o r e e f f i c i e n t C - p r o t o n a t i o n o f e n a m i n e ( L X I I a ) .

T h e r e a c t i o n o f q u i n o n e w i t h t h e s e c o n d a r y n i t r o e n a m i n e s ( L X l l l a - d ) d e p e n d s o n t h ec h a r a c t e r o f t h e s u b s t i t u e n t o n th e n i t r o g e n a t o m of t h e e n a m i n e [ 67 ]. W h e n u s i n g ( L X I I i a )(R = H) only the benzof ura n (LXIV) is isola ted in 57% yield. From (LXIIIb) (R = Me) an in-d o l e d e r i v a t i v e w a s i s o l a t e d i n 7 % y i e l d i n a d d i t i o n t o t h e b e n z o f u r a n ( L X I V ) ( 6 7 % y i e l d )a n d it w a s c l e a r l y s h o w n t h a t t h e 6 - h y d r o x y i n d o l e d e r i v a t i v e ( L X V ) w a s o b t a i n e d . * T h e r a t i oo f 6 - h y d r o x y i n d o l e t o b e n z o f u r a n i n c r e a s e d o n c h a n g i n g t o N - b e n z y l - a n d e v e n m o r e s o t o N -a r y l n i t r o e n a m i n e s . A c c o r d i n g t o t h e d a t a o f I H N M R s p e c t r o s c o p y w h e n u s i n g ( L X I I I b ) a n d( L X I I I d ) ( R = p - M e O C 6 H 4 ) t h e r a t i o o f 6 - h y d r o x y i n d o l e t o b e n z o f u r a n i n t h e r e a c t i o n m i x t u r ew a s 0 . 0 7 : 1 a n d 0 . 3 2 : 0 . 6 8 r e s p e c t i v e l y ( S c h e m e 3 5) .

S c h e m e 3 5

0 H O ~ ~f "MeRK ~ a - d f . ~ 7 ~zY17" a - d

~ = H ( a ) , M e ( b ) , r h C ! ~ l ? ( c / , p - ~- :: (~ 6 1 -I 4 (d )I n v e s t i g a t i o n o f t h e r e a c t i o n o f b e n z o q u i n o ne w i t h c y c l i c s e c o n d a r y n i t r o e n a m i n e s [ 6 8 ]

i n a c e t i c a c i d s h o w e d t h a t t h e s i z e o f t he e n a m i n e r i n g w a s o n e o f t he f a c t o r s d e t e r m i n i n gt h e c o u r s e o f t h e r e a c t i o n . U s e o f t h e f i v e - m e m b e r e d e n a m i n e ( L X V I a ) d o e s n o t g i v e an i n-d o l e d e r i v a t i v e ( S c h e m e 3 6 ).

S c h e m e 3 6

H O N O z

fZ~ra Ae

N O ~

N O ZI n t h e c a s e o f t h e s i x - m e m b e r e d d e r i v a t i v e ( L X V I b ) t h e p r o c e s s o c c u r s m a i n l y b y t h es a m e r o u t e b u t l e a d s t o t h e d i h y d r o x y i n d o l e d e r i v a t i v e ( L X V I I ) ( S c h e m e 3 7) . ( S e e S c h e m e 37

o n f o l l o w i n g p a g e . )H o w e v e r , d e r i v a t i v e s o f i n d o l e p r e d o m i n a t e a m o n g t h e c o m p o u n d s i s o l a t e d f r o m t h e r e a c -

t i o n o f b e n z o q u i n o n e ( I V) w i t h t h e s e v e n - m e m b e r e d e n a m i n e ( L X V I c ) ( S c h e m e 38 ). ( S e e S c h e m e3 8 on f o l l o w i n g p a g e . )

M a n y d a t a o n t h e e f f e c t o f e n a m i n e s t r u c t u r e o n t h e r e s u l t o f t h e r e a c t i o n w i t h q u i n -o n e s w e r e o b t a i n e d i n t h e s t u d y a l r e a d y c i t e d a b o v e [ 3 0 ]. I n t h i s i n v e s t i g a t i o n ( t h e s ol -* T h i s wa s d e m o n s t r a t e d b y I H N M R s p e c t r o s c o p y u s i n g t h e n u c l e a r O v e r h a u s e r e f f e c t a r i s i n gf r o m t h e s t e r i c p r o x i m i t y o f t h e N - m e t h y l g r o u p a n d t h e p r o t o n a t p o s i t i o n 7 o f t h e i n d ol e .

425


14/26

217"

S c h e m e 3 7

- - " < i - - i +..r ~ b - " ( c H z ) 4 , r ~ . ~i , r z

L z ~ r O A e+ ~ c ~ + u ~ ~z

z . z 1 ~

+

S c h e m e 3 8O A e O Hc ~ z )z m _ . L ~o z A~ O ~ ~NOz

" ' - , . - , ~ (cm)o v~ - o z

~ ~ z ~ o . ~ S o ~ ~ o ~ . . _ _ _ . . . ~+ + ~ .... +

v e n t w a s a c e t i c a c i d i n a l l c a s e s ) i t w a s s h o w n t h a t t h e r e a c t i o n o f q u i n o n e s w i t h N -a l k y l - a n d N - a r y l - 8 - c y a n o e n a m i n e s o c c u r i n d i f f e r e n t w a y s . A 5 - h y d r o x y i n d o l e i s f o r m e di n t h e f i r s t c a s e a n d a 6 - h y d r o x y d e r i v a t i v e i n t h e s e co n d . O n t h e o t h e r h a n d o n l y 6 - h y -d r o x y i n d o l e d e r i v a t i v e s * ( i n a d d i t i o n t o 5 - h y d r o x y b e n z o f u r a n d e r i v a t i v es ) w e r e i s o l a t e df r o m p - n i t r o e n a m i n e s ( S c h e m e 39 ).

S c h e m e 3 9O O N F~9 C ~

X

A t"

HO ~ ~ "M e/N

I n c o n c l u d i n g t h i s s e c t i o n o f th e r e v i e w w e n o t e a n i n t e r e s t i n g i n v e s t i g a t i o n i nw h i c h a 6 - a m i n o u r a c i l d e r i v a t i v e i s u s e d a s t h e e n a m i n e i n t h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n . T h ea u t h o r s s u c c e s s f u l l y i s o l a t e d t h e h e t e r o c y c l i c a n a l o g of a h y d r o q u i n o n e a d d u c t ( L X V I I I ) ,t h e p r o d u c t o f b i s - a d d i t i o n o f t h e h e t e r o c y c l i c e n a m i n e t o t h e q u i n o n e ( L X I X ), a n d a l s o t h ed e s i r e d p y r i m i d o i n d o l e d e r i v a t i v e ( L X V I I I a ) [ 6 9 ] ( S c h e m e 4 0) . ( S e e S c h e m e on f o l l o w i n g p a g e . )

I t m u s t b e n o t e d t h a t t h e i n d o l e c y c l i z a t i o n o c c u r s s i g n i f i c a n t l y b e t t e r i n n i t r o m e t h -a n e t h a n i n a c e t i c a c i d. I n n i t r o m e t h a n e t h e y i e l d s o f ( L X V I I I a ) , ( L X V I I I ) , a n d ( L X I X ) w e r e41%, traces, and 17%, respe ctive ly, and in acet ic a cid 8, 25, and 15%.* T h e p r o p o s e d i n t e r p r e t a t i o n o f t h e d a t a o b t a i n e d r e g a r d i n g n i t r o e n a m i n e s i s c o n s i d e r e d b e -l o w i n t h e s e c t i o n w h e r e t h e m e c h a n i s m o f t he N e n i t z e s c u r e a c t i o n i s d i s c u s s e d .

4 2 6


15/26

S c h e m e 4 0O O

+ +

g ~ a O

OH- 0zg g o

I II . M e c h a n i s m o f t h e N e n i t z e s c u R e a c t i o nT h e m a i n s t a g e s o f t h e c o n v e r s i o n o f q u i n o n e s a n d e n a m i n e s i n t o d e r i v a t i v e s o f 5 - h y -

d r o x y i n d o l e a n d 5 - h y d r o x y - b e n z o f u r a n h a v e b e en s t u d i e d f ai r l y t h o r o ug h l y . M a n y i n t e r m ed i -a t e s f o r m e d d u r i n g t h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n h a v e b e e n i s o l a t e d a n d t h e i r p r o p e r t i e s e x a m i n e d .T h e o v e r a l l p a t h w a y w h i c h o c c u r s i n t h e s e i n v e s t i g a t i o n s [ 1 2 , 5 1, 5 3 , 7 0 ] i s s h o w n b e l o w(Scheme 41).

S c h e m e 4 1

O ~ X o ~ j H - -i ~ IR + I

Hydroquinone addu ct (HQA)O X--In -- ~ Reduction

Carbinolamine

y

Quinone adduct (QA)

I n on e o f t h e s t u d i e s d e v o t e d t o t h e s t e p w i s e s y n t h e s i s o f 5 - h y d r o x y i n d o l e s [ 7 0 ] i tw a s s h o w n t h a t t h e H Q A m a y b e c y c l i z e d t o t h e i n d o l e i n a c e t i c a c i d o n l y i n t h e p r e s e n c e o fq u i n o n e , w h i c h d e f i n i t e l y i n d i c a t e s t h e r e q u i r e m e n t f o r a n o x i d a t i v e s t e p i n t h e c o u r s e o fi n d o l i z a t i o n . T h e a c i d i c m e d i u m , i n t h e a u t h o r s ' o p i n i o n , i s n e c e s s a r y t o i n d u c e c i s -t r a n s i s o m e r i s m a t th e s t a g e o f c o n v e r t i n g t h e Q A t o t h e c a r b i n o l a m i n e . I n o u r v i e w s u c hi s o m e r i s m m a y a l s o o c c u r i n t h e a b s e n c e o f a c i d i c r e a g e n t s i n v i e w o f t h e t e n d e n c y o f e n -a m i n e s t o w a r d s s o m e r e s t r i c t i o n o f t h e r o t a t i o n a b o u t t h e c a r b o n - c a r b o n d o u b l e b o n d w h i c hh a s b e e n s t u d i e d i n d e t a i l f o r s e v e r a l e x a m p l e s [ 7 1 , 7 2] . I t w a s a l s o e s t a b l i s h e d i n [ 7 0 ]t h a t i f a q u i n o n e i s a b s e n t f r o m t h e r e a c t i o n m i x t u r e ( i n C H 3 C O O H ) t h e n t h e H Q A i s c o n v e r t e di n t o t h e c o r r e s p o n d i n g b e n z o f u r a n . I n t h e i n v e s t i g a t i o n c i t e d a b o v e [ 5 3 ] i t w a s e s t a b l i s h e db y N M R s p e c t r o s c o p y t h a t o n m i x i n g e q u i m o l a r a m o u n t s o f h y d r o q u i n o n e a d d u c t w i t h t h e c o rr e -s p o n d i n g q u i n o n e i n d e u t e r o a c e t i c a c i d f o r 6 h t h e f o r m a t i o n w a s o b s e r v e d o f d e r i v a t i v e s o f5 - h y d r o x y i n d o l e , h y d r o q u i n o n e , q u i n o n e , a n d q u i n o n e a d d u c t i n t h e r a t i o 1 : 2 : 3 : 3, a n d a f t e r2 4 h a m i x t u r e o f i n d o l e a n d q u i n o n e i n a i :i r a t i o w a s f o u n d. I n a c o m p l e t e l y a n a l o g o u sm a n n e r , m i x i n g t h e q u i n o n e a d d u c t w i t h h y d r o q u i n o n e f o r 24 h g a v e t h e s a me m i x t u r e i n t h es a m e r a t i o ( S c h e m e 4 2 ). ( s e e S c h e m e o n f o l l o w i n g p a g e )

I t i s w e l l k n o w n , a n d h a s b e e n d i s c u s s e d a b o v e i n t hi s r e v i e w , t h a t d e r i v a t i v e s o f 4 ,5 -d i h y d r o x y i n d o l e a r e f o r m e d i n t h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n i n a d d i t i o n t o 5 - h y d r o x y i n d o l e d e r i v -atives.

A s i g n i f i c a n t s t e p f o r w a r d i n u n d e r s t a n d i n g t h e i n d o l i z a t i o n p r o c e s s i n g e n e r a l a n d t h ef o r m a t i o n o f d i h y d r o x y i n d o l e s i n p a r t i c u l a r w a s t h e i s o l a t i o n a n d s t u d y o f t h e p r o p e r t i e s o f

4 27


16/26

S c h e m e 4 2

HQA + QA + O H'-'--""/3 Hz z

O. ~H Q ~K~ ~ i~ O ~ oN ~ N ~ IR IN

t h e i n t e r m e d i a t e c a r b i n o l a m i n e s ( L X X) . I t w a s e s t a b l i s h e d [ 7 3 , 7 4] t h a t o n r e a c t i n g t h ec a r b i n o l a m i n e ( L X X ) w i t h a m i n e s a n d a n i o n s o f a c t i v a t e d m e t h y l e n e c o m p o u n d s [ 71 ] t h e n u -c l e o p h i l e a t t a c k s t h e a - m e t h y l e n e g r o u p ( S c h e m e 4 3 ).

S c h e m e 4 3

O. ~ .COOE~ HO COOE~ H Q COOEr

2.,E~X H = p i p e r i d i n e , m o r p h o l i n e , 2 - a m i n o p y r i d i n e , c y a n o a c e t i c e s t e r ( i n t h e p r e s e n c e o f i -P r 2 N E t ) , a n d d i m e d o n e ( i n t h e p r e s e n c e o f M e O N a ) .

4 - S u b s t i t u t e d i n d o l e s a r e f o r m e d w h e n t h e r e a c t i o n o c c u r s u n d e r t h e a c t i o n o f a c i d i cr e a g e n t s [ 7 3 ]. H o w e v e r a c i d c h l o r i d e s r e a c t d i f f e r e n t l y , i n i t i a l l y a c y l a t i n g t h e h y d r o x y lo n t he q u a t e r n a r y c a r b o n a t o m w i t h s u b s e q u e n t a d d i t i o n o f h a l o g e n a n i o n a t p o s i t i o n 6 o ft h e m o l e c u l e . O n c a r r y i n g o u t t h e s a m e r e a c t i o n w i t h a c e t y l c h l o r i d e i n p y r i d i n e t h e l at -t e r a c t s a s a c o m p e t i n g n u c l e o p h i l e [ 73 ] a t t a c k i n g p o s i t i o n 4 ( S c h e m e 44 ).

S c h e m e 4 4x

i o x a n X = C I , O H , O A eI ~c oc ~ o ~ 1 ~_ _ j co ~ 2 o ~ 0 0 0 mi yridine ~ i X-' noc(J L ~e x ~e ~ '~

M o M e .

E x t r e m e l y i m p o r t a n t i n f o r m a t i o n c o n t a i n e d i n t h e a b o v e s t ud i e s c o n c e r n s t h e a b i l i t y o fc a r b i n o l a m i n e s t o a dd s u c h g r o u p s a s a c e t o x y a t p o s i t i o n 4 w i t h t h e f o r m a t i o n o f 4 , 5 - d i h y -d r o x y i n d o l e d e r i v a t i v e s. H o w e v e r , a s a l r e a d y m e n t i o n e d a b o ve , m i g r a t i o n o f t h e a c y l g r o u pt o p o s i t i o n 5 o c c u r s i n t h e s e c a s e s ( s e e a l s o [ 16 , 1 7 ] ) a s w a s o b s e r v e d i n t h e r e a c t i o n o fc a r b i n o l a m i n e s w i t h c a r b o x y l i c a c i d s [ 75 , 7 6] ( S c h e m e 45 ) .

S c h e m e 4 5OAe Ol~~ o ~ _ _ ~ c o o ~ A e O ~ c o o E t

T h i s w a s p r o v e d s t r i c t l y u s i n g t h e f o l l o w i n g c h a i n o f c o n v e r s i o n s [ 77 ] ( S ch em e 4 6 ) ,( s e e S c h e m e 4 6 o n f o l l o w i n g p a g e )

4 2 8


17/26

S c h e m e 4 6++,,ro .RH2 OId:c.~o i . .coc+:t, .A . , . . 5 < k __coo +'< < k - s + ... ' - +

IHtph Clltl~ / H Z P h

P a r t i c i p a t i o n o f t h e i n t e r m e d i a te c a r b i n o l a m i n e i n t h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n m a y c o m ea b o u t i n t w o w a y s . F i r s t , w h e n h y d r o q u i n o n e o r t h e h y d r o q u i n o n e a d d u c t a r e p r e s e n t i n t h em i x t u r e t h e c a r b i n o l a m i n e i s r e d u c e d t o a 5 - h y d r o x y i n d o l e d e r i v a t i v e [ 76 ], a n d s e c o n d l y,t h e f o r m a t i o n of 5 - a c e t o x y - 4 - h y d r o x y d e r i v a t i v e s i s o b s e r v e d [ 7 5 - 77 ] . I t m u s t b e n o t e d t h a ta n i m p o r t a n t r o l e i n t h e p r e p a r a t i o n o f a r o m a t i c i n d o l e d e r i v a t i v e s i s p l a y e d b y t h e m e d i u ma n d t h e r e i s a n i n d i c a t i o n [ 7 8 ] t h a t i t i s n o t p o s s i b l e t o r e d u c e c a r b i n o l a m i n e s i n a n a pr o -t i c n o n p o l a r m e d i u m . I n t h e s a m e s t u d y [ 7 8 ] t h e a u t h o r s u c c e s s f u l l y i s o l a t e d s e v e r a l n e wp r o d u c t s t o g e t h e r w i t h t h e u s u a l c o m p o u n d s f r o m t h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n ( S c h e m e 47 ).

S c h e m e 4 7

% > < o . / I L -0 IR~ OH N- Me ~ NttHz r H

Me ~ Me_ COOEr

+ -t- +E~ OOC Me - N _ ~ '

IR M-e

I t w a s e s t a b l i s h e d t h a t t h e c a r b i n o l a m i n e ( L X X ) i s c a p a b l e o f a d d i n g e n a m i n e s a t t h e4 - p o s i t i o n o f t h e i n d o l e r i n g a s w e l l w i t h t h e f o r m a t i o n o f t h e 4 - i n d o l y l e n a m i n e s ( L X X I)w h i c h h o w e v e r a r e i n c a p a b l e o f f u r t h e r c y c l i z a l i o n t o t h e c o r r e s p o n d i n g p y r r o l o i n d o l e s(Scheme 48).

S c h e m e 4 8

Me ~ COOPA

M ez~Zr

E n a m i n e s m a y a l s o a d d to t h e q u i n o n e a d d u c t [ 79 ]. T h i s p r o c e s s i s t h e f i n a l s t e p i nt h e s y n t h e s i s o f p y r r o l o [ 2 , 3 - f ] i n d o l e s ( S c h e m e 4 9 ). ( s e e S c h e m e o n f o l l o w i n g p a ge )

W h e n s u m m a r i z i n g t h e d a t a p r e s e n t e d a b o v e i t m a y b e n o t e d t h a t t h e f i r s t s t e p o f t heN e n i t z e s c u r e a c t i o n , t h e f o r m a t i o n o f a h y d r o q u i n o n e a d d u c t , g u a r a n t e e s t h e f u r t h e r p o s s i -b i l i t y o f 5 - h y d r o x y i n d o l e s y n t h e s i s o n l y u n d e r c o n d i t i o n s o f a s u b s e q u e n t o x i d a t i o n s t a g e .T h e c o n v e r s i o n o f t h e H Q A i n t o b e n z o f u r a n d e r i v a t i v e s i s o b s e r v e d i n t h e a b s e n c e o f a n ox i -d i z i n g a g e n t o r u n d e r c o n d i t i o n s w h e n o x i d a t i o n i s i m p o s s i b l e f o r s o m e o t h e r r e a so n .

A n u n u s u a l c o n v e r s i o n a c c o m p a n i e d b y a c y l m i g r a t i o n o f a d i f f e r e n t t y p e f r o m t h a t d is -c u s s e d a b o v e h a s b e e n i n v e s t i g a t e d [ 8 0 ]. I t w a s s h o w n t h a t ~ - a l k y l e n a m i n o k e t o n e s r e a c t at

429


18/26

S c h e m e 4 go AH~ ~ 'L

~ ~ 1 7 6 ~ - ~ 6 ~, ~ IM e J

14e

l o w t e m p e r a t u r e w i t h q u i n o n e a t t he B - p o s i t i o n w i t h s u b s e q u e n t a c y l m i g r a t i o n a n d f u r t h e ra d d i t i o n o f q u i n o n e ( S c h e m e 5 0) .

S c h e m e 5 0

0 _

COll

O n e m o r e p r o c e s s , w h i c h f r e q u e n t l y a c c o m p a n i e s t h e s y n t h e s i s o f 5 - h y d r o x y i n d o l e s , v i z .t h e f o r m a t i o n o f t he 6 - h y d r o x y i s o m e r s, i s p r o b a b l y a l s o u n c o n n e c t e d w i t h t h e o x i d a t i o n - r e -d u c t i o n s t a g es . S e v e r a l i n v e s t i g a t i o n s h a v e b e e n d e v o t e d t o c o n s i d e r a t i o n o f t h i s r o u t e f o rt h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n . I t is s t i l l u n c l e a r a t p r e s e n t w h i c h o f t h e s t ag e s , e i t h e r t h e ad -d i t i o n o f t h e N H of t h e e n a m i n e t o t h e 2 - p o s i t i o n o f t h e q u i n o n e o r a t t a c k b y t h e e n a m i n e S -c a r b o n a t o m a t p o s i t i o n 1 o f t h e q u i n o n e o c c u r s f i r s t ( S c h e m e 5 1) .

S c h e m e 5 1

I j A

O n r e a c t i n g b e n z o q u i n o n e w i t h N - a r y l e n a m i n o e s t e r s i n p r o p i o n i c a c i d a t l o w t e m p e r a t u r ea m i x t u r e i s o b t a i n e d o f t h e c o r r e s p o n d i n g 6 - h y d r o x y i n d o l e s ( 1 0 - 3 0 % y i e l d ) , 4 - h y d r o x y - 5 - p r o -p i o n y l o x y i n d o l e s (2 0 - 3 5 % ) , a n d 6 - a r y l a m i n o - 5 - h y d r o x y b e n z o f u r a n s ( LX X I I ) ( 1 0 - 1 5 % ) [ 81 ]. T h ef o r m a t i o n o f t h e l a t t e r w a s t r e a t e d b y t h e a u t h o r s i n t h e f o l l o w i n g w a y ( S c h e m e 5 2) . ( S e eS c h e m e 5 2 o n f o l l o w i n g p a g e . )

P r o c e e d i n g f r o m t h i s s c h e m e t h e a u t h o r s c o n s i d e r e d i t l o g i c a l t o p r o p o s e t h a t a s i m i l a ra d d i t i o n o f e n a m i n e t o t h e q u i n o n e ( i n v o l v i n g N H ) i s p o s s i b l e i n t h e f i r s t s t a g e o f t h e re -a c t i o n a n d t h a t r o u t e A i s m o r e p r o b a b l e . H o w e v e r i t w a s c o n c l u d e d s u b s e q u e n t l y i n d e t a i l e di n v e s t i g a t i o n s t h a t t h e c o n c l u s i o n i n d i c a t e d w a s n o t t r u e [ 8 2] . T h e a u t h o r s o f t h i s s t u d yp r o p o s e d t h a t i f a s y s t e m i s g e n e r a t e d i n w h i c h t h e N H g r o u p i s s e c u r e d a t a d i s t a n c e f r o mt h e q u i n o n e f r a g m e n t a n d a t t h e s a m e t i m e i s i n c l u d e d i n a n e n a m i n e s y s t e m , c y c l i z a t i o n s a r ep o s s i b l e w i t h t h e f o r m a t i o n o f b i c y c l i c s t r u c t u r e s , i n c l u d i n g i n d o l e s ( S c h e m e 5 3) . ( S e eS c h e m e o n f o l l o w i n g p a g e . )

4 3 0


19/26

S c h e m e 5 2

~H v C O O ~ H O .~ _ ~ C O O E ~

- - \ T C - i - - -I ~C O O E ~

M e V f [ - - I

COOE~ O(X]~

HO-.f-2.~__~COOE~+ m m ~ ~

f ~S c h e m e 5 3

o O ~

H o w e v e r i n a l l t h e c a s e s c o n s i d e r e d i n t h i s i n v e s t i g a t i o n [ 8 2 ] o n l y t h o s e p r o c e s s e sl i n k e d w i t h a t t a c k b y t h e e n a m i n e g - p o s i t i o n a t t h e s - p o s i t i o n o f t h e q u i n o n e w e r e o b s e r v e d .F o r e x a m p l e ( S c h e m e 5 4 ):

S c h e m e 5 4O O

191 OYield ~ 70 %O

I t f o l l o w s f r o m t h e s e m o d e l r e a c t i o n s t h a t a l t h o u g h a d d i t i o n o f t h e e n a m i n e N H t o t h eq u i n o n e i s p o s s i b l e [ 6 8 , 8 1] t h e l o w n u c l e o p h i l i c i t y o f t h i s g r o u p m a k e s s u c h a c l o s u r e o ft h e f i v e - m e m b e r e d r i n g , a n d c o r r e s p o n d i n g l y t h e f o r m a t i o n o f 6 - h y d r o x y i n d o l e s b y r o u t e A ,l e s s p r o b a b l e .

A n e v e n m o r e p e r s u a s i v e a r g u m e n t i n f a v o r o f r o u t e B ( s e e S c h e m e 5 1 ) i s t h e s y n t h e s i so f t h e N - q u i n o n y l e n a m i n o k e t o n e ( L X X I I I ) a n d t h e u n s u c c e s s f u l a t t e m p t t o c o n v e r t i t i n t o a6 - h y d r o x y i n d o l e d e r i v a t i v e [ 8 3 ] ( S c h e m e 55 ). ( s e e S c h e m e o n f o l l o w i n g p a g e )

T h e a u t h o rs w e r e u n s u c c e s s f u l i n a c h i e v i n g a 6 - h y d r o x y i n d o l e c y c l i z a t i o n u n d e r a n y o ft h e c o n d i t i o n s u s u a l l y u s e d f o r i n d o l e s y n t h e s i s . T h i s p o i n t s i n f a v o r o f t h e f a c t t h a tc o m p o u n d ( L X X I I I ) a n d a n a l o g o u s q u i n o n y l e n a m i n e s a r e n o t i n t e r m e d i a t e s i n t h e p r e p a r a t i o n o f6 - h y d r o x y i n d o l e s b y t he N e n i t z e s c u r e a c t i o n.

B e f o r e s u m m a r i z i n g t h e r e s u l t s o f t h e i n v e s t i g a t i o n s o n a l l t h e h e t e r o c y c l i z a t i o n s o b -s e r v e d i n t h e r e a c t i o n o f e n a m i n e s w i t h q u i n o n e s w e w i l l c o n s i d e r o n e m o r e m o s t i m p o r t a n tf a c t o r f r e q u e n t l y d e t e r m i n i n g t h e p r e d o m i n a n t r o u t e o f t h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n , v i z . t h e e f -

431


20/26

S c h e m e 5 5

OCHT.Ph ,OCI- [9_I~ O O H .0

PhO O O

O I ~ HLI2~

f e c t o f t h e s o l v e n t . I t h a s b e e n e s t a b l i s h e d [ 3 7] t h a t t h e r e a c t i o n o f ( X I ) (R = A r ) a n d( I V ) in a c e t o n e l e a d s o n l y t o a 5 - h y d r o x y t i n d o l e w h i l e 6 - h y d r o x y i n d o l e s a r e f o r m e d w h e n u s -i n g a c e t i c a c i d * ( S c h em e 5 6 ) .

S c h e m e 5 60 O O 0~ I tO COOEr.

H O M e ~ O H N !d~ MeI A rA~ f l z Arx z ( l ~ = A r )

A m o r e s t r i k i n g p i c t u r e i s o b s e r v e d w h e n s t u d y i n g t h e r e a c t i o n o f ( I V) w i t h G - a m i n o -c r o t o n i c a c i d e s t e r ( L X X IV ) [ 84 ]. I n c h l o r o f o r m a m i x t u r e i s f o r m e d o f t h e h y d r o q u i n o n ea n d q u i n o n e a d d u c t s , i n a c e t i c a c i d a 5 - h y d r o x y i n d o l e d e r i v a t i v e , a n d i n b u t a n o l a m i x t u r eo f t h e i n d o l y l e n a m i n e ( L X X V ) a n d t h e d i a z a h e p t a l e n e d i o n e ( L X X VI ) . T h e m e c h a n i s m p r o p o s e df o r f o r m i n g t h e l a t t e r i n v o l v i n g a n i t r e n e i n t e r m e d i a t e i s s h o w n i n [ 8 4 ] ( S c h e m e 5 7) .

S c h e m e 5 7~ ig t t ph ~r~tv 4O O E rEt OO C 3.-. 'J

Buo~ .NH~_. , c o o ~ v ~ o o o ~ e h

v - ~ - " I : ' hc o o ~

O H

0A s t u d y o n t h e u s e o f n i t r o m e t h a n e a s s o l v e n t f o r t h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n i s e x t r e m e l yi n t e r e s t i n g [ 85 ]. I t m a y b e c o n c l u d e d o v e r a l l f r o m t h i s i n v e s t i g a t i o n t h a t t h e u s e o f t h i s

s o l v e n t g e n e r a t e s a w h o l e s e r i e s of p r e p a r a t i v e f a c i l i t i e s f o r i n d o l e s y n t h e s i s . A l t h o u g ht h e r e i s n o c l e a r i n t e r p r e t a t i o n o f t he d a t a o b t a i n e d i n t h e s t u d y i t is e v i d e n t t h a t t h eu s e o f t h i s s o l v e n t o p e n s n e w p o s s i b i l i t i e s f o r o b t a i n i n g i n d o l e s b y t h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n .A d e t a i l e d i n v e s t i g a t i o n [ 86 ] o f t h e r e a c t i o n o f e n a m i n o k e t o n e s w i t h q u i n o n e i n v a r i o u sm e d i a s h o w e d t h a t i n s o m e c a s e s t h e s o l v e n t h a s a d e c i s i v e e f f e c t o n t h e c o u r s e o f t h e r e a c -t i o n. T h e m a i n i n v e s t i g a t i v e m e t h o d i n t h i s w o r k w a s P M R s p e c t r o s c o p y . T h e r e a c t i o n m i x -t u r e s r e s u l t i n g a f t e r i n t e r a c t i n g t h e c o m p o n e n t s w e r e i n v e s t i g a t e d . T h e r a t i o o f 5 - h y d r o x y -

* I t s h o u l d b e n o t e d t h a t t h e l o w y i e l d s o f t h e i n d o l e s o b t a i n e d o b v i o u s l y r e d u c e t h e r e l i a -b i l i t y o f t h e c o n c l u s i o n s .

43 2


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i n d o l e t o b e n z o f u r a n w a s s t u d i e d b y P M R s p e c t r o s c o p y i n v a r i o u s s o l v e n t s ( C H ~ C O OH , d i c h l o r o -e t h a n e , e t h a n ol , a c e t o n e , n i t r o m e t h a n e ) . * T h e m o s t i m p o r t a n t c o n c l u s i o n a r i s i n g f r o m t h i sw o r k w a s t h a t i n a c e t i c a c i d b e n z o f u r a n s y n t h e s i s i s e f f e c t e d p r a c t i c a l l y c o m p l e t e l y , b u t i nd i c h l o r o m e t h a n e , a n d e s p e c i a l l y i n ni t r o m e t h a n e , 5 - h y d r o x y i n d o l e d e r i v a t i v e s a r e f o r m e d p re f -e r e n t i a l l y . T o e x p l a i n t h e d a t a o b t a i n e d i t i s r e l e v a n t t o p r e s e n t a n d d i s c u s s t h e o v e r a l ls c h e m e o f t h e p r o c e s s e s o c c u r r i n g i n t h i s r e a c t i o n ( S c h e m e 5 8) .

S c h e m e 5 8

2V I ~ 1=1

If ~ b !~

~v ~

f

I

R O H j+H+ H O ~ CO1~I

I ~ l ~v [ e ' H O ~ ~ _H+ ~ " ~ , " ' ~ i p q _ / ,~ t v [ e

' I t '1=1 1N

f 2Tw]"a ~

III

Y~T h e i n t e r m e d i a t e h y d r o q u i n o n e a d d u c t i s p r o t o n a t e d a t t h e o x y g e n a t o m i n a c e t i c a c i d

w h i c h i s v e r y c h a r a c t e r i s t i c o f e n a m i n o k e t o n e s [ 51 ]. T h e O - p r o t o n a t e d f o r m ( L X X V I I a ) is i ne q u i l i b r i u m w i t h t h e C - p r o t o n a t e d w h i c h i s s i g n i f i c a n t l y m o r e p r o n e t o r e a c t w i t h n u c le o -p h i l i c r e a g e n t s [ 87 ]. I t is p r o b a b l e t h a t j u s t t h e i m m o n i u m c a t i o n ( L X X V I I b ) i s s u b j e c t t ob e n z o f u r a n c y c l i z a t i o n a l t h o u g h i t is i m p o s s i b l e t o e x c l u d e t h e c a t i o n ( L X X V I a ) f r o m c o n-t r i b u t i n g to t h i s p r o c e s s . T h e p r o t o n a t i o n a l s o t h e r e f o r e d e t e r m i n e s t h e a c c e l e r a t i o n ofb e n z o f u r a n c y c l i z a t i o n . O n t h e o t h e r h a n d o x i d a t i o n o f t h e h y d r o q u i n o n e a d d u c t i s e f f e c t e di n t h e n o n p r o t o n a t e d f o r m , i .e ., i n d o l i z a t i o n i s r e t a r d e d i n a c e t i c a c i d . t

T h e s i t u a t i o n i s c h a n g e d i n d i c h l o r o e t h a n e . T h e s o l e ( a n d j u s t as w e a k ) p r o t o n a t i n ga g e n t i n th i s c a s e i s t h e h y d r o q u i n o n e a d d u c t i t s e lf . C o n s e q u e n t l y , t h e r a t e o f b e n z o f u r a nf o r m a t i o n i s r e d u c e d w h i l e t r a n s f e r o f a n e l e c t r o n f r o m t h i s a d d u c t t o t h e q u i n o n e ( I V) i sa c c e l e r a t e d ( c o m p a r e d w i t h th e r e a c t i o n i n C H 3 C O O H ) . H o w e v e r d i c h l o r o e t h a n e a l s o i s n o tt h e o p t i m u m s o l v e n t f o r i n d o l e s y n t h e s i s . I n r e a l i t y , o x i d a t i o n o f t h e h y d r o q u i n o n e a d d u c tt o t h e a u i n o n e a d d u c t p r o c e e d s t h r o u g h t h e f o r m a t i o n o f t h e c o r r e s p o n d i n g c a t i o n r a d i c a l ,t h e e f f i c i e n t s t a b i l i z a t i o n o f w h i c h b y s o l v a t i o n a c c e l e r a t e s t h e o x i d a t i o n p r o c e s s .T h e o x i d i z i n g a g e n t , t h e q u i n o n e ( I V ), i s c o n v e r t e d t o a n a n i o n r a di c a l , t h ep r o t o n a t i o n o f w h i c h ( o n m i n i m i z i n g t h e p r o t o n a t i o n o f t he h y d r o q u i n o n e a d d u ct )m u s t a l s o a c c e l e r a t e t h e o x i d a t i o n . A l l t h e s e c o n d i t i o n s a r e f u l f i l l e d w h e n u s i n gn i t r o m e t h a n e , w h i c h i s a w e a k ( a c i d ( p K 1 0 . 6 ) c a p a b l e of s o l v a t i n g c a t i o n s d u e t ot h e p r e s e n c e o f t h e n i t r o g r o u p [ 8 9 , 9 0] . C o n s e q u e n t l y , i n h i b i t i o n o f b e n z o f u r a n c y c l i z a -t i o n i n n i t r o m e t h a n e ( d ue t o t o o m u c h w e a k a c id ) a n d a c c e l e r a t i o n o f t h e o x i d a t i o n ~ e d u c t i o np r o c e s s e s m u s t l e a d t o p r e f e r e n t i a l s y n t h e s i s o f t h e i n d ol e , a s i s o b s e r v e d i n p r a c t i c e [ 86 ].

* 6 - H y d r o x y i n d o l e s a n d 4 , 5 - d i h y d r o x y i n d o l e d e r i v a t i v e s w e r e n o t c o n f i r m e d i n t h e s e r e a c ti o n s.t W e h a v e a l r e a d y i n d i c a t e d t h a t c i s - t r a n s i s o m e r i s m s c a r c e l y e x e r t s a s i g n i f i c a n t e f f e c t o nt h e i n d o l i z a t i o n p r o c e ss . T h i s f o l l o w s p a r t i c u l a r l y c l e a r l y f r o m t h e s p e c t r o s c o p i c s t u d y o fn i t r o e n a m i n o q u i n o n e s w h i c h s h o w e d t h a t e v e n u n de r m i l d c o n d i t i o n s r e s t r i c t e d r o t a t i o n r e la -t i v e t o t h e e n a m i n e C = C b o n d w a s o b s e r v e d [ 88 ].

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I n a n y a t t e m p t t o d e s c r i b e f a i r l y c o m p l e t e l y t h e p r o c e s s e s o c c u r r i n g i n t h e r e a c t i o n o fq u i n o n e s w i t h e n a m i n e s i t i s n e c e s s a r y t o c o n s i d e r t h e p r e p a r a t i o n o f 5 - h y d r o x y i n d o l e s , 4 , 5 -d i h y d r o x y i n d o l e d e r i v a t i v e s , 5 - h y d r o x y b e n z o f u r a n d e r i v a t i v e s , a n d 6 - h y d r o x y i n d o l e s . I n t h i sr e v i e w s u c h a d i s c u s s i o n , a c c o m p a n i e d b y a n i n t e r p r e t a t i o n o f t h e e x p e r i m e n t a l d a t a a v a i l -a b l e , h a s b e e n c a r r i e d o u t f o r t h e e x a m p l e o f t he r e a c t i o n o f q u i n o n e s w i t h n i t r o e n a m i n e sa n d r e l a t e d c o m p o u n d s [ 3 0 , 6 7, 6 8] . T h e r e a c t i o n o f 2 - a m i n o - l - n i t r o p r o p e n e d e r i v a t i v e s( L X I I I) w i t h q u i n o n e w a s i n v e s t i g a t e d i n [ 67 ]. A s a l r e a d y m e n t i o n e d a n i n c r e a s e i n t h e v o l -u m e o f t h e s u b s t i t u e n t l e a d s t o a r e d u c t i o n i n t h e q u a n t i t y o f b e n z o f u r a n f o r m e d ( n o t e t h a tt h e s a m e p i c t u r e i s o b s e r v e d o n i n c r e a s i n g t h e v o l u m e o f t h e s u b s t i t u e n t a t p o s i t i o n s 1 a n d3 o f t h e e n a m i n o k e t o n e [ 86 ]) . T h i s p h e n o m e n o n i s e x p l a i n e d s u c c e s s f u l l y f o l l o w i n g c o n s i d e r -a t i o n of t h e s t r u c t u r e o f t h e p r i m a r y p r o d u c t of b e n z o f u r a n c y c l i z a t i o n . A f e a t u r e o f t h es t r u c t u r e o f t h e s e i n t e r m e d i a t e s i s t h e p r e s e n c e o f t w o s p 3 - h y b r i d i z e d a t o m s i n t h e f i v e -m e m b e r e d r i n g . T h i s i s d i s a d v a n t a g e o u s e n e r g e t i c a l l y [ 9 1 ] d u e t o t h e s c r e e n i n g o f t h eg r o u p i n g s i n p o s i t i o n s 2 a n d 3 o f t h e d i h y d r o f u r a n r i n g . I f i t i s a c c e p t e d t h a t t h e c y c l i z -a t i o n s t a g e l i m i t s t h e r a t e o f f o r m i n g b e n z o f u r a n s t h e n i t is u n d e r s t a n d a b l e t h a t t h e i n -c r e a s e i n t h e s e n o n b o n d i n g i n t e r a c t i o n s o n i n c r e a s i n g t h e s i z e o f s u b s t i t u e n t s m u s t l e a d toa s l o w i n g d o w n o f t h e c y c l i z a t i o n ( S c h e m e 5 9) .

S c h e m e 5 9O IR H

T h e s y n t h e s i s o f 5 - a n d 6 - h y d r o x y i n d o l e s i s n o t l i n k e d w i t h t h e f o r m a t i o n o f s p 3 - h y -b r i d i z e d a t o m s i n n e i g h b o r i n g p o s i t i o n s o f t h e f i v e - m e m b e r e d r i n g a n d d o e s n o t d e p e n d s os i g n i f i c a n t l y o n t h e v o l u m e o f th e s u b s t i t u e n t s i n t h e e n a mi n e s . A s e c o n d p r o b l e m o f t h eu s e of n i t r o e n a m i n e s i s t h e f o r m a t i o n o f 6 - a n d n o t 5 - h y d r o x y i n d o l e s . T h i s o b s e r v a t i o n i sp r o b a b l y e x p l a i n e d m a i n l y b y t h e s u d d e n d e c e l e r a t i o n o f t h e o x i d a t i o n s t a g e l i n k e d w i t h t h ep r e s e n c e of t h e e l e c t r o n - a c c e p t i n g n i t r o g r o u p in t h e h y d r o q u i n o n e a d d u c t . H e n c e a r e d u c -t i o n i n t he r a t e o f 5 - h y d r o x y i n d o l e c y c l i z a t i o n i s o b s e r v e d a n d t h e p r o c e s s s h i f t s t o t h ed i r e c t i o n o f o b t a i n i n g 6 - h y d r o x y i n d ol e s , a p r o c es s u n c o n n e c t e d w i t h t h e o x i d a t i o n - r e d u c t i o ns t a g e s . I t w a s a l r e a d y n o t e d a b o v e t h a t t he r e a c t i o n o f q u i n o n e w i t h e n a m i n e s d e p e n d s e x -t r e m e l y m a r k e d l y o n th e r i n g s i z e o f t h e s e i n i t i a l c o m p o u n d s [ 68 ]. A l t h o u g h t h i s pr o b l e m ,w h i c h i s o u t s i d e t h e s c o p e o f t h is r e v i e w , i s n o t r e s o l v e d i n d e t a i l w e n o t e p a r t i c u l a r l yt h a t d e r i v a t i v e s o f 4 , 5 - d i h y d r o x y i n d o l e w e r e i s o l a t e d i n t h i s w o r k , v i z . 4 - a c e t o x y - 5 - h y -d r o x y - 3 - n i t r o - l , 2 - p e n t a m e t h y l e n e i n d o l e a nd 5 - a c e t o x y - 4 - h y d r o x y - 3 - n i t r o - l , 2 - p e n t a m e t h y l e n e -i n d o le . I n t h i s c a s e m i g r a t i o n o f th e a c e t y l g r o u p t o p o s i t i o n 5, a l t h o u g h o c c u r r i n g , i sn o t a s r a p i d a s d e s c r i b e d f o r t h e 3 - e t h o x y c a r b o n y l d e r i v a t i v e s ( s e e a b o v e ) . F i n a l l y , as i g n i f i c an t p r o p o r t i o n o f t h e p r o b l e m s m e n t i o n e d a b o v e o n t h e m e c h a n i s m o f t h e N e n i t z e s c ur e a c t i o n a r e c o n s i d e r e d i n [ 30 ], i n w h i c h t h e r e a c t i o n o f 2 , 6 - d i b r o m o q u i n o n e w i t h ~ - c y a n o - ,~ - a c e t y l -, a n d ~ - n i t r o e n a m i n e s w a s i n v e s t i g a t e d .i n v e s t i g a t e d .

W h e n s u m m a r i z i n g t h e r e s u l t s o b t a i n e d i n t h i s w o r k i t i s p o s s i b l e t o s t a t e t h e f o l l o w -ing.

i . T h e c o u r s e o f t h e r e a c t i o n c h a n g e s on c h a n g i n g f r o m N - m e t h y l - t o N - a r y l - ~ - c y a n o -e n a m i n e s . 5 - H y d r o x y i n d o l e s a r e f o r m e d p r e d o m i n a n t l y i n t h e f i r s t c a s e a n d 6 - h y d r o x y i n -d o l e s i n t h e s e co n d. S i m i l a r r es u l t s h a v e a l r e a d y be e n o b s e r v e d i n o t h e r i n v e s t i g a t io n s[38, 81].2 . A s t h e e l e c t r o n - a c c e p t i n g s t r e n g t h o f t h e ~ - s u b s t i t u e n t i n t h e i n i t i a l e n a m i n e i si n c r e a s e d t h e t e n d e n c y t o f o r m 6 - h y d r o x y i n d o l e s i n c r e a s e s . T h i s p r o c e s s b e c o m e s p r e d o m i -n a n t f o r ~ - n i t r o e n a m i n e s ( as o n r e a c t i o n w i t h t h e u n s u b s t i t u t e d q u i n o n e ) .

3 . D u r i n g t h e r e a c t i o n o f ( X ~ I ) w i t h c y a n o - , a c et y l - , a n d n i t r o e n a m i n e s a n u n e x p e c t e dd e h a l o g e n a t i o n o c c u r s w i t h t h e f o r m a t i o n o f 5 - b r o m o - 6 - h y d r o x y i n d o l e d e r i v a t iv e s , o n e m o r ep r o c e s s i n t h e N e n i t z e s c u r e a c t i o n .

R e p l a c e m e n t o f a n N - a l k y l s u b s t i t u e n t b y N - a r y l r e d u c e s t h e e l e c t r o n d e n s i t y a t t h e 6-c a r b o n a t o m a n d l e a d s t o a r e d u c t i o n i n t h e r a t e o f a d d i t i o n o f e n a m i n e t o q u i n on e . P r o b -a b l y t h e l e s s e l e c t r o n - d e f i c i e n t p o s i t i o n 2 i s m o r e s e n s i t i v e t o s u c h a r e d u c t i o n i n n u c l e o -p h i l i c i t y t h a n t h e c a r b o n o f t h e q u i n o n e c a r b o n y l g r o u p . C o n s e q u e n t l y , t h e f i r s t t y p e o f a d -

434


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dition is respon sible for the formation of 5-hyd roxyin doles and the second for 6-hydroxyin-doles. The course of the process is shifted in the directi on of the latter. It seemsp r o b a b l e t h a t t h e o x i d a t i o n o f t he i n t e r m e d i a t e h y d r o q u i n o n e a d d u c t p l a y s a n i mp o r t a n t r o l ein this case. The presence of an N-aryl group (in place of N-alkyl) reduces to a large ex-tent the electr on-do natin g effect of the enamine fragment, it reduces the rate of oxidation,and conseq uentl y the rate of forming 5-hydroxyindole s. As already menti oned above an in-c r e a s e i n th e e l e c t r o n - a c c e p t i n g s t r e n g t h o f a s u b s t i t u e n t i n c r e a s es t h e s t a b i l i t y o f t h ehydroq uinon e adducts towards oxidation. This also leads to a shift of the process in thedirecti on of forming 6- (and not 5-) hydroxyin doles. Extrem ely importa nt data were obtainedon dehal ogenat ion during the reaction of dibrom oquin one (XXXI) with enamines. A possibleexpla nation is given in the following scheme (S cheme 60).

S c h e m e 6 0

i~ ~ o ~ i _ R, ~+i ~ - - 6 - ~ -

Br H t~ H I "0 / I r O - x ~ s N -r O H ~ - ~ gz-addition w- ~ ~

B1:1

1I~ ' - 0 ~ 3"1- ~

When su mmarizi ng all the data presen ted in this part of the review it is possibl e tocite a general scheme for the main processes occurr ing during the Nenit zescu reaction lead-ing to the main types of compounds c onsider ed above (Scheme 61).

Scheme 61

o i , o l 1R iH ~ [-H(3]~ < 5_hydrOxybenzofurans

I I 5-hydroxyindo s [

" - . , . = o . . . ' ,6 - h y d r o x y in d o le s 5 - b ro m o - - h yd ro x y in d o e s A o . O ~

I4-hydroxy-5-acy I_oxyindoles435


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I n c o n c l u s i o n i t m u s t b e n o t e d t h a t i t is n e c e s s a r y t o c a r r y o ut f u r t h e r , m o r e p e n e -t r a t i n g i n v e s t i g a t i o n s i n o r d e r f i n a l l y t o c l a r i f y t h e n u m e r o u s a n d a m b i g u o u s p r o c e s s e s o c -c u r r i n g d u r i n g t hi s c o m p

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Synthetic Methods and Drug Manufacture Technology

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