Vinciane ReboursService de Pancréatologie

Hôpital Beaujonvinciane.rebours@aphp.fr

SynthèsePancréatite Aigue, quel bilan faire?

CausesRARES15%

40%

40%

Tumeur

Alcool

Maladie lithiasique

TumeurGénétiqueAuto immuneHypercalcémieHyperlipidémie IdiopathiqueLésions post-traumatismePost destruction canalairePancréas divisumPost irradiationBile lithogène, MDR3

Pourquoi connaitre la cause de la pancréatite est il si important pour le clinicien?

• Proposer une prise en charge adaptée– Chercher des complications spécifiques(atteinte associée d’autres organes…)– Optimiser les traitements (endoscopie et traumatisme

canalaire…)– Adapter la surveillance (cf dépistage du cancer au cours des

PCH)

• Rassurer les patients, surtout en cas de pancréatite non alcoolique et non biliaire

Quand faut il évoquer une pancréatite de cause rare?

– Absence d’exposition de longue durée à l’alcool• <20g/J femme, <3 ans• <40g/j homme, <3ans • Symptômes débutent après 15-20 ans d’intoxication

– Absence de maladie lithiasique• Bilan hépatique strictement normal dans les 24heures PA• Echographie de la vésicule normale

Ne pas conclure trop vite à une origine alcooliqueSavoir se méfier des tableaux atypiques

• Pancréatite aigue tardive sur pancréatite chronique asymptomatique depuis de nombreuses années: chercher une cause surajoutée: Tumeur+++++

• Première PA tardive au cours d’une intoxication alcoolique ancienne toujours asymptomatique: l’alcool ne peut être considéré de manière systématique. Chercher une cause rare: tumeur+++

• PA précoce au cours d’une intoxication alcoolique récente. Chercher des facteurs favorisants associés: mutations mineures de CFTR, SPINK1, CTRC; Tabagisme actif, pancréas divisum, tumeur bénigne

En cas de pancréatite non alcoolique non biliaire

Patients > 35 ans

Patients < 35 ans

Patients > 35 ans

• Causes principales– Pancréatite obstructive: Tumeur+++– Pancréatite auto immune– Anomalies phophocalcique ou lipidique

• Examens morphologiques : CTscan, IRM, Echoendoscopie

• Analyses biologiques– IgG4 sériques– Calcémie (pendant et en à distance des PA)– Bilan lipidique: tryglicéridémie (pendant et en à distance des PA)

Patients < 35 ans

• Causes principales– Altérations génétiques: chercher des antécédents personnels

et familiaux de pancréatite dans l’enfance– Pancréatite auto immune– Anomalies canalaires post traumatisme ou constitutionnelles– Anomalies phophocalcique ou lipidique

• Imagerie : CTscan, IRM, EUS

• Analyses biologiques• Dosages sériques IgG4• PRSS1, CFTR, SPINK1, CTRC• Dosages sériques phosphocalcique et lipidique (pendant et en

à distance des PA)

A retenir +++

Il vous faut un bilan morphologique de qualité++++

– CTscan avec des coupes fines (1mm)– IRM avec wirsungo IRM– EUS

Ne pas hésiter à refaire les examens +++

Pancréatite auto immune

Classification

Type 1: PSLP

lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis

- Infiltrat LP

- Fibrose

- Veinulite oblitérante

- Haut taux sérique d’IgG4 > 75%

→ Maladie systémique à IgG4

Type 2: GEL-PGranulocyte epithelial lesions

- Infiltrat épithéliale

- Destruction canalaire

- Polynucléaires neutrophiles++

- IgG4 sériques N

→ Pancréatite isolée

Shimosegawa, Pancreas 2011

Types 1 et 2: clinique

Type 1: PSLP

• 50 ans: 80%

• Homme : 80%

• Ictère par compression

• Forme pseudo tumorale

• IPE, Diabète, possible AEG

• Pancréatite aiguë plus rare

• Atteinte extra pancréatique +++ > 60 - 70%

Type 2: GEL-P

• 40 ans

• Sexe ratio ~ 1

• Symptômes encore mal connus:

- pancréatite aiguë

- Possible ictère

• MICI associée: 20 -30%

Chiari, AJG, 2010

Pancréatite génétique

Systèmes génétiques

Ferec J Med Genet 1999 , Threagold Gut 2002 Noone Gastroenterology 2001, Rosenthal 2008 Nature genet

• PRSS1: trypsinogène cationique– Autosomique dominant– Responsable de la « pancréatite héréditaire »

• SPINK1: Serine Protease Inhibitor Kazal Type 1– Facilitateur

• CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator – Autosomique récessif– Mutations mineures

• CTRC: Chymotrypsine C– Facilitateur– Perte de fonction, Diminution de sa fonction protectrice par dégradation

de la trypsine

R122H, n=114N29I, n=18

PRSS1 triplication, n=24E79K, n=6A16V, n=2

PRSS1 duplication, n=2K23R, n=2D19A, n=1

delt33c, n=1K170E, n=1PL113H, n=1

Q98K, n=1R166C, n=1R122C, n=3

No PRSS1 found, n=36

R122H

N29I

No found mut.-17%

triplication

Critère génétique– Mutation du gène PRSS1

Critère généalogiquePC chez

– Au moins 2 apparentés 1er degré– Au moins 3 apparentés au 2°

degré– Pas de cause connue de PC

PCH: diagnostic

Comfort 1952; Le Bodic Hum Mol Genet 1996Whitcomb Nat Genet 1996www.uni-leipzig.de/pancreasmutation; Sahin-Toth M, 2011

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0 10 20 30 40 50 60 70 80

A16V N29I

NegAllHP R122H

Onset of pancreatitis symptoms

Grocock CJ, Gut 2010

P=0.18

• Synonyme: PSTI

• Chromosome 5q33, 4 exons

• Inhibiteur pancréatique de la trypsine

• Contrôle intracellulaire de l’activité de la trypsine et maintien de l’intégrité du pancréas exocrine

Serine Protease Inhibitor, Kazal Type 1

Pancréatite héréditaire et SPINK1

SPINK1

Prévalence population générale= 2%

SPINK1, complice

• Mutation facilitatrice plutôt que causale

• Une PC apparaît chez– N34S homozygote – N34S hétérozygote + alcool– N34S hétérozygote + autre prédisposition génétique

• Risque de PC avec une mutation isolée de SPINK1 = 1%

CFTR et pancréatite

Maladie génétique complexe• Locus 7q31, canal chlore

• Transmission autosomique récessive

• 1/25 est porteur hétérozygote

• >1300 mutations connues

• Prévalence population générale = 4%

• Malades ayant une pancréatite idiopathique

– Sur-représentation des mutations CFTR: OR = 11

– 18-30% ont une mutation sur au moins un des allèles du gène CFTR

Cohn NEJM 1998 Sharer NEJM 1998

Délit de complicitéCFTR + pancréas Divisum

Bertin, AJG 2011 Alazmi Gastrointest Endosc, 2006. 63:234

Témoins n= 45

PancréatiteIdiopathique

n= 40

PancréatiteCFTRn= 30

P

Sexe ratio (M/F) 20/25 18/22 16/14 NS

Pancreasdivisum(n=; %)

37%

25%

1447% 0.0001

Chymotrypsine C: CTRC

p.R254W et p.K247_R254del

Surrexpression

- P idiopathiques ou héréditaires (3.3% vs 0.7% témoins - OR=4.6 (2.6−8))

- PCOH (2.9% vs 0.7% cirrhose OH (OR=4.2 (1.2−15))

- P tropicale (14.1% vs 1.2% témoins (OR=13.6 (1.7−109))

Mutations de CTRC → perte de fonction de CTRC

►Diminution de sa fonction protectrice par dégradation de la trypsine

Rosenthal 2008 Nature genet

Pancréatite Obstructive

Obstructive Pancreatitis

• Tumeurs+++ • Bénigne

• Tumeur endocrine• TIPMP• Cystadénome séreux (rare) ou mucineux• Tumeur pseudo papillaire et solide

– Maligne

• Anomalies canalaires– Post traumatique– Post destruction (ATCD de Pancréatite grave avec rupture

canalaire)– Pancreas divisum

Pancréatites aigues récidivantes

- avec cytolyse transitoire lors de chaque poussée

- après cholécystectomie

PA récidivantes et cytolyse transitoire

• Mutation du gène ABCB4 codant pour la protéine MDR3: excrétion du principal phospholipide biliaire, la phosphatidyl choline

• Lithiase intrahépatique cholestérolique ou LPAC (Low Phospholipid-Associated Cholelithiasis). >2 critères

• début des symptômes < 40 ans• récidive des symptômes après une cholécystectomie• foyers échogènes intrahépatiques, microcalculs, ou boue biliaire• antécédent de cholestase gravidique• histoire familiale de lithiase au 1er degré

• Echographie: Images en queue de comètes et artéfact de scintillement ou « twinkling artifact »

• Mutation détectable: 60-65 % des patients

Pancréatite et Tabac

• Chez le rat• Effet délétère de la nicotine sur les cellules acinaires• Le tabac induit une inflammation pancréatique : IL1- β, TGF-β

Wittel et al. Am J Gastroenterol 2006

Rôle du tabac sur le tissu pancréatique

• Surexpression du gène pro-collagen-1• Médiateurs de l’inflammation : stress acinaire: surexpression de la

PAP (pancreatitis- associated protein)

Andriulli Pancreas 2010

Pancréatite et tabac: méta-analyse

Conclusion

• Pancréatite , phénomène complexe

• Pancréatite = génétique + environnement + toxiques

• Dominance de l’alcool et de la maladie lithiasique MAIS

– Savoir chercher des facteurs de risque associés: TABAC +++, génétique…

– Attention aux formes atypiques, Ne pas conclure trop vite à une origine alcoolique

Conclusion

• En l’absence de consommation d’alcool ou de maladie lithiasique, la recherche d’une cause rare dépend de l’âge et des antécédents

• Patients < 35 ans: génétique+++

• Patients >35 ans: TUMEUR+++ , pancréatite auto immune