TB MDR e XDR

S. De Lorenzo

UO Pneumologia

Sondalo

Brescia 17.06.13

OUTLINE

Definizioni ed Epidemiologia

Diagnosi (valore e limiti dell’ABG)

Problemi di trattamento

Problemi etici ed economici negli immigrati

TB farmacoresistente: Definizioni

Farmaco-resistenza iniziale: riscontro di ceppo resistente di MT in un paziente “nuovo caso” che non ha mai ricevuto farmaci antiTB o è stato trattato per meno di 30 giorni.

Farmaco-resistenza acquisita: riscontro di ceppo resistente di MT in paziente già trattato (storia di assunzione dei farmaci antitubercolari per più di un mese).

Multidrug-resistant TB (TB-MDR) è causata da un ceppo di M.tuberculosis resistente ad almeno isoniazide e rifampicina.

Extensively resistant TB (XDR-TB) causata da un ceppo non solo MDR, ma anche resistente ai FQ e almeno a un aminoglicoside iniettabile

GENESI DELLA RESISTENZA MICOBATTERICA

La resistenza ai farmaci antitubercolari è il

risultato di spontanee mutazioni del genoma

del MT e non consegue al trasferimento

orizzontale di un gene.

Sono state identificate le mutazioni

responsabili della resistenza

E’ nota la frequenza con cui tali mutazioni

avvengono.

PATOGENESI DELLA MULTIRESISTENZA

E’ necessario che si verifichi una pressione

selettiva da parte della terapia antibiotica,

perché un una sottopopolazione di ceppi

resistenti divenga dominante.

Il fenomeno della resistenza è quindi un “MAN

MADE phenomenon “

FATTORI FAVORENTI LO SVILUPPO DI MDR

Fallimenti terapeutici e recidive mostrano una stretta correlazione con la presenza di una iniziale resistenza:

Incidenza di resistenza acquisita con ceppo inizialmente suscettibile = 0.8% (0.5-1 IC)

Incidenza di resistenza acquisita con ceppo inizialmente monoresistente = 6% (4-8 IC)

Incidenza di resistenza acquisita con ceppo inizialmente poliresistente = 14% (9-20 IC)

Lew Ann Intern Med 2008

COME SI DIVENTA MDR…

Cause di trattamento inadeguato e conseguente sviluppo di ceppi di Mt farmacoresistente

Operatore sanitario: regime prescritto inadeguato

Farmaci: rifornimento/qualità inadeguata

Paziente: assunzione scorretta

Linee guida scorrette Cattiva qualità Scarsa aderenza (…)

Non compliance alle linee guida vigenti

Rotture di stock Mancata educazione sanitaria

Assenza di linee guida Cattiva conservazione Effetti collaterali

Formazione scadente Dose o combinazioni errate Barriere sociali

Monitoraggio del trattamento assente

Malassorbimento

Programmi di controllo mal organizzati o senza risorse

RELAZIONE RICCHEZZA - SALUTE

Rapporto esponenziale sino ad un limite, oltre al quale può invertirsi. Con l’aumento del PIL si accrescono le morti per tumori, disturbi cardio-circolatori e per cause esterne (incidenti, suicidi) Morti causate dalla ricchezza (alimentazione, alcool, tabacco, droghe); una volta raggiunta una certa soglia di sviluppo economico in un sistema sociale, la sua popolazione, la sua base bio-psichica, nel suo insieme non gode più di nessun beneficio in termini di salute.

Speranza

di vita

P.I.L.

LA TB E’ FIGLIA DELLA POVERTA’, MA ANCHE

SUA MADRE

Relazione tra Prodotto Nazionale Lordo pro capite (GDP; Wold Bank data,

2005) e tassi per 100,000 di incidenza della TB

IMPATTO NEGATIVO DELLA TB SUI

SISTEMI SANITARI

Il costo di un trattamento antitubercolare rappresenta un impegno gravoso per numerosi Paesi in via di sviluppo

Il trattamento della MDR-TB è finanziariamente insostenibile per molti Paesi

Per molti sistemi sanitari l'infrastruttura necessaria per il trattamento di TB rappresenta la maggior parte dei costi

circa 4 miliardi di dollari all'anno

TB E CRISI SOCIO-ECONOMICHE

La riduzione delle risorse assegnate al sistema sanitario facilita il risorgere di molte malattie compresa la TB.

Nei paesi industrializzati il controllo della TB è diretto a gruppi marginali e socialmente svantaggiati, scarsamente rappresentati dal punto di vista politico

Durante le crisi finanziarie è alto il rischio di riduzione dei servizi per queste popolazioni

EFFETTO DELLE CRISI POLITICO/FINANZIARIE

10

20

30

40

50

60

70 72 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94

Ra

tes

* 1

00

,00

0

0

50

100

150

200

250

300

1980 1985 1990 1995 2000

Former Soviet Union, Romania and Bulgaria

New York

Fallimento del municipio

TUBERCULOSIS MDR-TB E XDR-TB

2010 REPORT

MDR-TB rappresenta il 3.6% circa dei casi incidenti di tubercolosi a livello globale.

440 mila casi stimati e 150 mila deceduti nel 2008.

Il 50% dei casi si concentra tra India e Cina, seguite da ex URSS (9%)

EPIDEMIOLOGIA TB MDR 2011

The best estimates suggest that levels of MDR-

TB among new TB patients are relatively stable

at global level and the Region of the Americas,

falling in the Eastern Mediterranean, South-

East Asia and Western Pacifi c regions, and

increasing in the African and European

Regions. However, there is considerable

uncertainty……….

TB-MDR EPIDEMIOLOGIA

Colture e DST si eseguono routinariamente solo nel 22% dei Paesi, sporadicamente nel 37%, nel restante 41% non si eseguono

Solo il 7% dei casi stimati 440.000 (CI 390-510) sono riportati dal WHO

Solo 1-2% dei casi sono trattati secondo le linee guida del WHO

I dati raccolti non sono sufficienti a definire il trend della TB-MDR

WHO. Global tuberculosis control 2009

17

WHO EUROPEAN REGION

(EUR)

25 EU countries

53 countries

18 high priority countries for TB 1. Armenia

2. Azerbaijan

3. Belarus

4. Bulgaria

5. Estonia

6. Georgia

7. Kazakhstan

8. Kyrgyzstan

9. Latvia

10. Lithuania

11. Moldova

12. Romania

13. Russian Fed.

14. Tajikistan

15. Turkey

16. Turkmenistan

17. Ukraine

18. Uzbekistan

Table 1 - Total first-line DST results and resistant cases, by previous anti-TB treatment status

Please complete only the white cells (yellow and light blue cells are calculated automatically). Should correspond to Q11c)

Note: Resistance to H and R should be recorded, at a minimum. Resistance

to E and S may be recorded at the NTP's discretion. Surveillance of

resistance to E among MDR-TB cases is recommended.

Previous anti-TB treatment status

New Previously treated [B] Unknown Total

N % N % N % N %

Total patients with DST results (H+R) [A] 836 32% 279 11% 1482 57% 2597

I [C] Any resistance to isoniazid (H) 84 10,0% 50 17,9% 146 9,9% 280 10,8%

Any resistance to rifampicin (R) 31 3,7% 31 11,1% 49 3,3% 111 4,3%

Any resistance to ethambutol (E) 18 2,2% 22 7,9% 36 2,4% 76 2,9%

Any resistance to streptomycin (S) 76 9,1% 34 12,2% 124 8,4% 234 9,0%

II Resistance to H only 40 4,8% 14 5,0% 61 4,1% 115 4,4%

Resistance to R only 4 0,5% 0 0,0% 3 0,2% 7 0,3%

Resistance to E only 1 0,1% 1 0,4% 7 0,5% 9 0,3%

Resistance to S only 34 4,1% 9 3,2% 56 3,8% 99 3,8%

Total mono-resistance 79 9,4% 24 8,6% 127 8,6% 230 8,9%

III H + R 2 0,2% 7 2,5% 4 0,3% 13 0,5%

H + R + E 0 0,0% 3 1,1% 2 0,1% 5 0,2%

H + R + S 8 1,0% 3 1,1% 13 0,9% 24 0,9%

H + R + E + S 13 1,6% 16 5,7% 16 1,1% 45 1,7%

Total Multi-Drug Resistance (MDR) [D] 23 2,8% 29 10,4% 35 2,4% 87 3,4%

EPIDEMIOLOGIA SONDALO

0

5

10

15

20

25

30

35

Stranieri 5 5 12 12 23 24

Italiani 3 6 10 6 8 3

2003 2004 2005 2006 2007 2008

3271

2003 2004 2005 2006 2007 2008

Sudamerica

Africa

Asia

Est-europa

117 ricoveri: distribuzione per nazionalita’ 103 pazienti:

distribuzione per nazionalita’

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Italiani Stranieri

TB

primaria/acqu

isita

FATTORI DI RISCHIO PER MDR-TB

Nel soggetto italiano: storia di precedenti

trattamenti

Nell’immigrato: Paese di provenienza

RUOLO DEL LABORATORIO

E’ fondamentale nella diagnosi della TB-MDR

nel suo follow-up

E’ necessario che sia rapido nella refertazione

(uso terreni liquidi)

Affidabile: un DST del quale il clinico non è

certo è un DST inutile.

Deve far capo ad un Centro di Riferimento per

l’esecuzione dei test sui farmaci di II linea

I NUOVI TEST PER LA DETERMINAZIONE DEL DST

Ne è raccomandato l’uso estensivo in quanto costo efficace nei Paesi con prevalenza di MDR > 1% o Isoniazide resistenza > 2%

Si consigliano metodiche in grado di rilevare, la resistenza sia alla rifampicina che all’isoniazide.

Ridotta specificità nel rilievo di resistenze agli iniettabili

Evidenza bassa (simulazioni), raccomandazione condizionale

VANTAGGI DST RAPIDI

Iniziare precocemente un trattamento mirato: il

riscontro di resistenza alla R può essere

sufficiente ad indirizzare il trattamento verso

un regime di II linea. (0,5% di resistenza isolata

alla R – ISS dati 2010)

Riduzione del numero di resistenze indotte

Un aumento delle percentuali di guarigione,

riduzione di mortalità.

STRATEGIA OMS

La nuova strategia (linee guida OMS del 2008) sottolinea come la

diagnosi ed il trattamento di tutte le forme di TB, incluse quelle farmaco

resistenti dovrebbero essere integrate nei programmi nazionali di

controllo della TB

Maggiore enfasi

sulla disponibilità e l’impiego del DST per una pronta diagnosi dei casi di

TB MDR

Sull’impiego di misure preventive per limitare la trasmissione

Sull’approccio integrale centrato sul paziente (supporto sociale,

nutrizionale e diritti umani)

COME DISEGNARE UNO SCHEMA DI

TRATTAMENTO PER TB -MDR

Informazione/formazione adeguata del

paziente

Completa e accurata raccolta anamnestica

Quali farmaci usare

Quanti farmaci usare

Per quanto tempo

Dove trattare il paziente

Any practitioner treating a patient for tuberculosis is assuming an important public health responsibility. To fulfill this responsibility the practitioner must not only prescribe an appropriate regimen but, also, be capable of assessing the adherence of the patient to the regimen and addressing poor adherence when it occurs. By so doing, the provider will be able to ensure adherence to the regimen until treatment is completed.

COME DISEGNARE UNO SCHEMA DI

TRATTAMENTO PER TB -MDR

Informazione/formazione adeguata del

paziente

Completa e accurata raccolta anamnestica

Quali farmaci usare

Quanti farmaci usare

Per quanto tempo

Dove trattare il paziente

L’IMPOSTAZIONE DELLA TERAPIA

Il management di un paziente con TB-MDR

necessita di 3 condizioni:

La disponibilità di un laboratorio in grado di

fornire un antibiogramma affidabile;

Il disegno di un regime terapeutico

appropriato per il singolo paziente;

la costante disponibilità dei farmaci;

AFFIDABILITÀ DEL DST AI FARMACI DI II

Il DST ai farmaci di II può essere relativamente

affidabile anche nei laboratori esperti

In genere un esito di sensibilità è più affidabile di

un esito di resistenza (più facilmente incidenti

possibilità di errore)

Riproducibilità per EMB, PZA, ETH 80%

Il DST in BACTEC per la CS e il PAS non è

affidabile meglio i terreni solidi: riproducibilità

50-60%

STEPS NEL TRATTAMENTO DELLA TB-MDR

1. Disegno di un regime appropriato

2. Aggiunta progressiva dei farmaci per

migliorare la tollerabilità

3. Monitoraggio degli effetti avversi

4. Monitoraggio microbiologico

5. Monitoraggio della compliance

CLASSIFICAZIONE RAZIONALE DEI FARMACI

AMB NELLA TB MDR

Gruppo 1

Gruppo 2

Gruppo 3

Gruppo 4

Z, (EMB), Moxifloxacina, Levofloxacina

Kana, AK, CM

Etionamide/protionamide,

cicloserina/terizidone, PAS

Linezolid, clofazimina,

amoxacillina/clavulanato,

carbapenemi, alte dosi di isoniazide,

metronidazolo, trimetoprim-

sulfametossazolo

GERARCHIE DEL TRATTAMENTO UPDATE 2011

Target: utilizzare 4 farmaci disponibili in un ordine gerarchico:

1. Usare un FQ di ultima generazione (moxi o levofloxa)

2. Aggiungere 1 del Il gruppo tra gli iniettabili (AK, CM, KM,) (non vi sono gerarchie interne).

3. Inserire in ordine etionamide cicloserina PAS (sino a

raggiungere il numero di 4-5 farmaci utili)

4. Aggiungere la Pirazinamide (indipendentemente dall’esito del DST)

5. Solo se il regime terapeutico così impostato non raggiunge il numero di 4 farmaci, considerare l’impiego di farmaci del gruppo 4 (?)

GERARCHIE DEL TRATTAMENTO II

La gerarchia di scelta ha, nelle linee guida,

valore solo in positivo: (ceppo S a

Z,E,FQ,AK,ETH a outcome diverso da ceppo S a

AK, ETH, TZ, PAS)

L’uso della Z indipendentemente dall’esito del

DST è consigliato con basso grado di evidenza

(valutazione costo/beneficio)

USO DEI FARMACI DI GRUPPO 4

Linezolid

Meropenem + Clavulanato

Clofazimina,

Isoniazide ad alte dosi

Amoxacillina/clavulanato

Claritromicina

Metronidazolo

Trimetoprim-sulafametossazolo

LINEZOLID

Dosaggio non standardizzato: valutazione efficacia/eventi avversi, tendenza all’uso di 300 mg per 2 v/die

Metanalisi 121 paz.: colture neg 93%, in 43-65 gg. Eventi avversi nel 58.9% di questi il 68.4 % maggiori (anemia 38, neuropatia 47, GI 16, neurite ottica 13, trombocitopenia 11)

Migliori, De Lorenzo Eur Respir J Apr 10, 2012

LINEZOLID EFFICACIA

Studio randomizzato su pazienti non responder al trattamento standard:

Gruppo trattato con linezolid 600mg/die: conversione batteriologica nel 79%

Gruppo che ha continuato terapia standard per 2 mesi: conversione nel 35%

A conversione avvenuta II randomizzazione: 600 mg o 300 mg die

Lee M N. Engl J Med. 2012 oct 18

LINEZOLID EFFICACIA

31 dei 38 paz (82%) mostrato eventi avversi,

determinanti sospensione in 3, più frequenti

nel gruppo 600.

Nel gruppo 300 mg: 4 casi di resistenza

secondaria.

Lee M N. Engl J Med. 2012 oct 18

MEROPENEM/CLAVULANATO

MC 3 gr in aggiunta ad un regime tailored versus gruppo senza MC.

Smear-negative 87% versus 56%

Colture-negative 83.3% versus 62.5

Differenza statisticamente significativa malgrado il gruppo di controllo avesse un minor numero di resistenze

De Lorenzo Eur Repir J. 2012 sep 20

MEROPENEM/CLAVULANATO

1 solo paziente ha sospeso il trattamento per

incremento delle transaminasi > 5 volte.

In valutazione ertapenem per il vantaggio di

somministrazione quotidiana

De Lorenzo Eur Repir J. 2012 sep 20

TMC 207 BEDAQUILINE

Meccanismo d’azione unico (inibizione dell’ATPA sintetasi

in combination with a five-drug second-line regimen, had an acceptable side-effect profile; reduced the time to sputum culture conversion and significantly increased the proportion of patients with negative sputum cultures after 8 weeks.

Andreas H. N. Eng. J. Med 2009

TMC 207 BEDAQUILINE

Il follow-up dello stesso gruppo di pazienti a 2

anni non è valutabile per l’elevato numero di

persi al trattamento

Diacon AH Antimicrob Agents Chemother 2012

DELAMANID (OPC-67683)

481 pazienti randomizzati a ricevere 100 o 200

mg per 2v/die o placebo per 2 mesi, in

combinazione con un regime standard.

A 2 mesi: 29.6% nel gruppo placebo

45.4 nel gruppo 100/2v

41.9 nel gruppo 200/2v

Non si sono registrati eventi avversi significativi

Gler MT N. Engl. J Med 2012

MONITORAGGIO E MENAGEMENT DEGLI EFFETTI AVVERSI

• Assicurare disponibilità costante di una valutazione

basale/in itinere (es. biochimici, sierologici, test

audiometrici, controlli oculistici)

• Rassicurare e incoraggiare il paziente a tollerare gli

effetti avversi di minore entità

• Riconoscere prontamente gli effetti avversi gravi e il

farmaco che ne è responsabile

• Alto numero di default in corso di terapia (dal 13%

al 39%)

IL RUOLO DELLA CHIRURGIA

Selezione accurata del paziente

Valutazione del tempo ottimale dell’intervento

(collaborazione clinico-chirurgo, esperienza

dell’equipe)

Disponibilità a gestire il post-chirurgico anche

per tempi prolungati (drenaggi, OW)

Compliance del paziente

CURVE DI KM

SOPRAVVIVENZA/TRATTAMENTO

Chan E. et Al. 2004

RUOLO DELLA CHIRURGIA

Trattamento della TB attiva localizzata

Prevenzione delle recidive in pazienti

guariti da TB-MDR

AVAILABILITY OF ANTI-TUBERCULOSIS DRUGS IN

EUROPE

Situazione Italiana tra le peggiori in Europa occidentale:

Farmaci da importare dall’estero

Diversi comportamenti delle ASL tra regione e regione, ma anche nella stessa regiione

Mancanza di un controllo e supporto domiciliare

Sotgiu De Lorenzo Eur Respir J 2012 Aug 40

MONITORAGGIO MICROBIOLOGICO

Esame diretto e colturale almeno a scadenza mensile (il solo esame microscopico sottostima i fallimenti)

Valutare positivamente o negativamente il variare dei tempi di crescita del MT in coltura

La grande maggioranza delle conversioni avviene tra il 3° e il 6° mese di terapia

Nessuno dei nostri pazienti sputo positivi al 5° mese ha presentato una conversione in tempi successivi

? Cosa fare dei pazienti persistentemente positivi ?

DURATA DEL TRATTAMENTO UPDATE 2011

Fase intensiva di 8 mesi, durante i quali viene

mantenuta la terapia iniziale.

Successiva fase non precisata (varia in rapporto al

numero e alla qualità dei farmaci utilizzati)

Non vi sono evidenze che consentano una

riduzione dei tempi di trattamento, resta invariata

l’indicazione ad almeno 20 mesi di trattamento

(basso grado di evidenza, raccomandazione

condizionata!)

DOVE CURARE LA TB MDR

Strutture di Riferimento

1. Continuità nell’approvvigionamento dei farmaci

2. Consuetudine nella gestione degli effetti collaterali

3. Atteggiamento “aggressivo”

4. Rapporti continuativi con Strutture periferiche ambulatoriali

DOVE CURARE LA TB MDR

Variabili Non

specialistica

Specialistica P value

N. Farmaci usati 3 (0-5) 5 (3-10) <0.001

T. Di negativizzazione 39 19 0.946

Outcome (trattamento

completato/deceduti/

fallimenti

48%

26%

26%

79%

18%

3%

0.006

GLI MDR SONO

UNA CATEGORIA

OMOGENEA?

NAZIONALITA’ Profilo di resistenza

SM INI RMP ETB PZA CH ETH CICLO AK PAS

ITALIA R R R R R R ? R R ?

PERU R R R S R S R R S R

PERU' R R R S R S S R R R

ROMANIA R R R R R S R R S S

ITALIA S R R S S S S R S R

ITALIA R R R R R R S S S R

CINA R R R R S S R S R S

ITALIA R R R R R R S R R R

ITALIA R R R R R R S R R S

ALBANIA R R R R R S S R R R

ITALIA S R R R R R R R S R

ITALIA S R R R S R R R S R

MOLDAVIA R R R R R S R R S R

ROMANIA S R R S R S R R S R

MOLDAVIA R R R R S R R R S R

OUTCOME E RESISTENZE

Metanalisi

1. Solo R + I resistenza: 64% successi

2. R + I + iniettabile: 56%

3. R + I + FQ: 48%

4. R + I + FQ + iniettabile: 40%

Il successo nei casi di TB XDR è più alto in protocolli che usano 6 farmaci in fase intensiva e 4 nella fase di mantenimento

Falzon D Eur Respir J oct 25 2012

TB XDR

La definizione di TB XDR (MDR + resistenza a

FQ + almeno un iniettabile) ha il suo

corrispondente clinico, in quanto si associa ad

un outcome peggiore e alla necessità di un

trattamento diverso dalla TBMDR

RISULTATI 6: OUTCOME/RESISTENZE

91%

52%

0 10 20 30 40

MDR PRIMARIA

MDR SECONDARIA

Outcome a seconda del tipo di resistenza: primaria VS secondaria

PositivoNegativo

p 0.001

Numero pazienti

RISULTATI 7 OUTCOME/RESISTENZE

25%

70%

83%

28%

76%

0 10 20 30 40 50 60

XDR

MDR +1a linea R

MDR+1a linea S

MDR+CH R

MDR+CH S

MDR

Outcome a seconda del pattern di resistenza

Positivo

Negativop 0.02

p 0.008

Numero pazienti

82%

RISULTATI 8: OUTCOME/TERAPIE

0 10 20 30 40 50 60

CH senza 1a linea

Con farmaci non convenzionali

MDR

40%

82%

85%

67%

69%

81%

76%

numero pazienti

Outcome a seconda del tipo di farmaci utilizzati

Positivo Negativo

p 0.02

Marco Polo descrive un ponte, pietra per pietra.

- Ma qual è la pietra che sostiene il ponte ? – chiede Kublai Kan.

Il ponte non è sostenuto da questa o da quella pietra, - risponde Marco, ma dalla linea dell’arco che esse formano.

Kublai Kan rimase silenzioso, riflettendo. Poi soggiunse:- Perché mi parli delle pietre? E’ solo l’arco che mi importa. Polo risponde: - Senza pietra non c’è arco.

Italo Calvino “Le città invisibili”

GRAZIE PER L’ATTENZIONE