Tegoprazan (K-CAB)

SKKUSOM 이준행

P-CAB (Tegoprazan, K-CABTM)

• 국내 제30호 신약 (code명: RQ-4, CJ-12420)

• Potassium

Competitive

Acid

Blocker

위산과 위산분비억제제

성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 소화기내과 이준행

위산분비 억제제 개발의 역사

• Cimetidine, Ranitidine, Famotidine, Nizatidine, Roxatidine H2RA

• Omeprazole, Lansoprazole, Pantoprazole 1st PPI

• Rabeprazole, Esomeprazole, Dexlansoprazole, Ilaprazole 2nd PPI

• Revaprazan, Vonoprazan, Tegoprazan (K-CAB) P-CAB

새롭고 강력한 위산분비억제제에 대하여 어떤 점을 고려해야 할 것인가?

• 약효 측면에서 기존 약제와 무엇이 다른가?

얼마나 새롭고 얼마나 강력한가?

• 안전한가? 장기 사용은 가능한가? 고령, 신질환, 간

질환에서 용량 조절이 필요한가?

• 편리한가? 약물 복용 시점, On demand therapy, 야

간 증상, 유전자형에 따른 차이

• 또 다른 새로운 특장점은 무엇인가? MMC

오늘의 topic

• 위산과 위산분비억제제

• PPI vs tegoprazan

• Safety issues

• GERD에서 tegoprazan의 역할

• 결론: 새롭고 강력한 위산분비억제제

tegoprazan의 다양한 잠재적 적응증

PPI vs Tegoprazan

성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 소화기내과 이준행

PPIs P-CAB

• Conversion to a reactive form

• Irreversible binding to the

external surface of acid pump

• Need to stimulate proton pump

• Directly binds to K+ Binding domain

at resting and stimulated state

• Reversible binding

• No need to stimulate proton pump

Prodrug Conversion 후 작용

Active form 처음부터 바로 작용

어떤 약의 onset이 빠를까요?

Reversible, competitive란 in vitro의

현상일 뿐입니다. 중요한 것은 in vivo!

분류 P-CABs PPIs

Drug Tegoprazan Revaprazan Vonoprazan Esomeprazole Dexlansoprazole Rabeprazole

Chemical Structure

Formula (MW)

C20H19F2N3O3 (387.38) C22H23FN4 (362.44) C17H16FN3O3SC4H4O4 (461.46) C17H19N3O3S (345.41) C16H14F3N3O2S (369.363) C18H21N3O3S (359.444)

Derivatives Benzimidazole

Carboxamide Pyrimidine Sulfonyl Pyrrole Sulfinyl Benzimidazole

Chemical Name

(S)-(-)-4-[5, 7-Difluoro-3, 4-

dihydro-2H-chromen-4-

yl)oxy]-N,N,2-trimethyl-1H-

benzimidazole-6-carboxamide

N-(4-fluorophenyl)-4,5-

dimethyl-6-[(1RS)-1-methyl-

3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-

yl]pyrimidin-2-amine

1-[5-(2-Fluorophenyl)-1-

[(pyridin-3-yl)sulfonyl]-1H-

pyrrol-3-yl]-N-

methylmethanamine

(S)-5-Methoxy-2-[(4-methoxy-

3,5-dimethylpyridin-2-

yl)methylsulfinyl]-3H-

benzimidazole

(R)-(+)2-([3-methyl-4-

(2,2,2-

trifluoroethoxy)pyridin-2-

yl]methylsulfinyl)-1H-

benzo[d]imidazole

(RS)-2-([4-(3-methoxypropoxy)-

3-methylpyridin-2-

yl]methylsulfinyl)-1H-

benzo[d]imidazole

pKa 5.2 6.68 9.37 4.06 3.83 4.53

Tmax* 1.25h (0.5-4.0h) 1.4~2.2h 1.5h (0.75~3 h) 1.6h 4~5h 3.5h

Half life* 3.7~7.1h 14.8~26h 6.1~7h 1~1.5h 1~2h 1~1.5h

Indications NDA (EE, NERD),

P3 (GU, HP) GU, DU EE, GU,DU, HP EE, NERD, GU,DU, HP EE, NERD

EE, NERD, GU, DU,

HP

* Phase 1 clinical study report/FDA Label (Healthy subjects, Multiple dosing) ** EE: Erosive Esophagitis, NERD: Non-Erosive Reflux Disease, GU: Gastric Ulcer, DU: Duodenal Ulcer, HP: eradication of Helicobacter pylori.

In vivo 반감기 : 4-6 시간 - PPI의 반감기가 보통 1-2 시간임에 비하여 tegoprazan의 반감기는 매우 길다.

In vivo: 위 조직 농도가 오래 유지됨

At 0.5hr

At 8hr

Ref. Clinical study report of [CJ_APA_101] study , KDDW 2017, P-UG-077, 078

0

2,500

5,000

7,500

10,000

0 4 8 12 16 20 24

Radio

act

ivity

(ngeq/m

g)

Time (hr)

Radioactivity of 14C-tegoprazan in SD rats

Plasma Stomach

More stable in canaliculi

Akazawa. Therap Adv Gastroenterol. 2016;9:845-52

Fast, strong and long

Andersson. Pharmacol Ther. 2005;108:294-307

Benefits of K-CAB compared to PPI

• More potent acid suppression

• More rapid acid inhibition

• Better NAB control

• Less dependent on CYP2C19

• No food effect

• Optimal for H. pylori eradication

1. More potent acid suppression

Shin et al. KDDW 2017

2. More rapid acid inhibition

Day 1. Fast onset (within 0.5~1h ) Day 7. Fast onset (within 0.5~1h )

TEGOPRAZAN 50 mg

Day 1 54.5%

Day 7 68.2%

Greater acid-inhibitory effect in H. pylori (-) (Mean % time of pH 4)

Faster onset of acid-inhibitory effect

TEGOPRAZAN 50 mg

Day 1 Within 1 hour

Day 7 Within 1 hour

(Time to pH 4)

Ref. Clinical study report of [CJ_APA_108] study

3. NAB control

PPI

Time after dosing (hr) at Day 7

7

6

5

4

3

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

2

1

Intr

agas

tric

pH

PPI

Ref. Modified illustration from Am J Gastroenterol 1998; 93: 763

Nocturnal Acid Breakthrough (NAB): >1 hr with pH<4

Does not necessarily denote a temporal relationship with symptom

Can deteriorate symptom and progress of GERD

PPIs can’t control NAB properly due to MOA & properties

NAB control of Tegoprazan

Tegoprazan: NAB control (morning dose)

Nocturnal Acid Breakthrough (NAB) vs.

12:00~4:00 am

4. Less dependent on CYP2C19

• PPIs are strong inhibitors of CYP2C19.

– Individual variation by CYP2C19 polymorphism.

– Drug-drug interaction especially for clopidogrel.

• Dominant pathway of tegoprazan is CYP3A4

(75%).

Individual variation

Adachi. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1259

Tegoprazan metabolic pathway - 75% by CYP3A4

2018-9-29. K-CAB conference (신재국)

5. No food effect No food effect on systemic exposures (AUC)

No food effect on PD

5.41 5.71

74.4 85.7

71.1

1) Arithmetic Mean

Ref. Br. J. Clin. Pharmacol 64:3 386–390.

- 9.8%

- 39.8%

Tegoprazan 200 mg

Esomeprazole 40 mg*

Ref. Clinical study report of [CJ_APA_102] study

6. > pH 6: Tegoprazan bid > PPI bid - Optimal for H. pylori eradication

0 4 8 12 16 20 24

0

2

4

6

8

10

Intragast

ric

pH

Time (hr)

Day 7 Mean % time of > pH 6

88.03 % 58.34 %

Tegoprazan 50 mg, BID

Pantoprazole 40 mg, BID

Clinical study report of [CJ_APA_107] study

강력한 산분비 억제가 필요한 이유

• H. pylori is more likely in a non-replicative state when

gastric pH is low (pH 3–6).

By raising pH, bacteria enter the replicative state

and become susceptible to amoxicillin and

clarithromycin.

• Increase the chemical stability of amoxicillin and

clarithromycin in gastric juice, thus preventing the

antimicrobials, which are fragile at lower pH levels,

from degradation

Malfertheiner. Gut 2016, Murakami. Gut 2016

두 개의 3상 연구가 진행되고 있습니다.

CJ_APA_306

CJ_APA_307

[CJ_APA_306] [CJ_APA_307]

등록률 350명/350명 (100%) 138명/284명 (48.6%)

선정·제외 기준 H. pylori 양성인 자

상부위장관 내시경 검사 상 다음의 어느 하나에

해당하는 자

- 소화성 궤양(위궤양 또는 십이지장궤양)

- 반흔기 상태의 위궤양 또는 십이지장궤양

- 위궤양 또는 십이지장궤양 기왕력이

있었던 자

- 만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis)

H. pylori 양성인 자

상부위장관 내시경 검사 상 다음의 어느 하나에

해당하는 자

- 소화성 궤양(위궤양 또는 십이지장궤양)

- 저등급 위 MALT 림프종

- EMR/ESD 치료 후 완전 절제된 조기

위암환자로서 제균 치료가 필요한 경우

- 만성 위축성 위염(chronic atrophic gastritis)

H. pylori

진단방법

UBT(필수) & CLO, 조직검사, 혈청검사,

대변항원검사 중 택 1

UBT(+) & 추가검사(+) ⇒ 양성으로 판정

UBT(필수) & CLO, 조직검사 중 택 1

UBT(+) & 추가검사(+) ⇒ 양성으로 판정

임상시험용의약품

투여방법

1일 2회, 7일, 식후 1일 2회, 7일, 식전

항생제감수성검사 위 전정부에서 2개 위 전정부 및 체부 대만에서 각각 1개씩

PUD 치료 Active, Healed Stage

GU, DU: 라니티딘(H2-RA) 28일 처방

Active stage

GU: 판토프라졸(PPI) 28일 처방

DU: 판토프라졸(PPI) 14일 처방

Safety issues

성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 소화기내과 이준행

강력한 위산 분비 억제의 영향을 주시해야

Tegoprazan ?

현장에서 걱정하는 부분은?

2019-1-24. Tegoprazan launching symposium (Seoul)

간독성 등으로 개발이 중단된 약제들 - Chemocal class effect of imidazopyridine

• 기존 개발 진행 중에 중단되었던 P-CAB중에 일

부 물질들이 공통적으로 가지고 있던 구조가

"imidazopyridine"으로서 imidazopyridine이 간

독성을 유발하는 chemical class effect를 갖고

있음

분류 P-CABs PPIs

Drug Tegoprazan Revaprazan Vonoprazan Esomeprazole Dexlansoprazole Rabeprazole

Chemical Structure

Formula (MW)

C20H19F2N3O3 (387.38) C22H23FN4 (362.44) C17H16FN3O3SC4H4O4 (461.46) C17H19N3O3S (345.41) C16H14F3N3O2S (369.363) C18H21N3O3S (359.444)

Derivatives Benzimidazole

Carboxamide Pyrimidine Sulfonyl Pyrrole Sulfinyl Benzimidazole

Chemical Name

(S)-(-)-4-[5, 7-Difluoro-3, 4-

dihydro-2H-chromen-4-

yl)oxy]-N,N,2-trimethyl-1H-

benzimidazole-6-carboxamide

N-(4-fluorophenyl)-4,5-

dimethyl-6-[(1RS)-1-methyl-

3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-

yl]pyrimidin-2-amine

1-[5-(2-Fluorophenyl)-1-

[(pyridin-3-yl)sulfonyl]-1H-

pyrrol-3-yl]-N-

methylmethanamine

(S)-5-Methoxy-2-[(4-methoxy-

3,5-dimethylpyridin-2-

yl)methylsulfinyl]-3H-

benzimidazole

(R)-(+)2-([3-methyl-4-

(2,2,2-

trifluoroethoxy)pyridin-2-

yl]methylsulfinyl)-1H-

benzo[d]imidazole

(RS)-2-([4-(3-methoxypropoxy)-

3-methylpyridin-2-

yl]methylsulfinyl)-1H-

benzo[d]imidazole

pKa 5.2 6.68 9.37 4.06 3.83 4.53

Tmax* 1.25h (0.5-4.0h) 1.4~2.2h 1.5h (0.75~3 h) 1.6h 4~5h 3.5h

Half life* 3.7~7.1h 14.8~26h 6.1~7h 1~1.5h 1~2h 1~1.5h

Indications NDA (EE, NERD),

P3 (GU, HP) GU, DU EE, GU,DU, HP EE, NERD, GU,DU, HP EE, NERD

EE, NERD, GU, DU,

HP

* Phase 1 clinical study report/FDA Label (Healthy subjects, Multiple dosing) ** EE: Erosive Esophagitis, NERD: Non-Erosive Reflux Disease, GU: Gastric Ulcer, DU: Duodenal Ulcer, HP: eradication of Helicobacter pylori.

PPI는 모두 유사한 모양이지만 P-CAB은 서로 다른 구조식을 가지고 있음

Tegoprazan safety profile

현재까지의 임상 연구에서 유의한 heptotoxicity를 보이지 않음

Vonoprazan은 hypergastrinemia가 문제

Tegoprazan은 lansoprazole과 유사한 정도

Esomeprazole과도 유사한 정도

GERD에서 Tegoprazan의 역할

성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 소화기내과 이준행

현장에서 기대하는 부분은?

2019-1-24. Tegoprazan launching symposium (Seoul)

현장에서 기대하는 부분은?

2019-1-24. Tegoprazan launching symposium (Seoul)

1. Erosive esophagitis의 초치료

성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 소화기내과 이준행

Erosive esophagitis에서 PPI가 효과가 좋다는 것은 누구나 아는 일입니다.

Chiba N et al. Gastroenterology 1997;112:1798

2 4 6 8 12

0

20

40

60

80

100

Weeks

% T

ota

l h

ea

led

PPI 11.7%/wk

H2RA 5.9%/wk

Placebo 2.9%/wk

Endoscopic healing

Weeks

% T

ota

l h

ea

rtb

urn

fre

e

0

20

40

60

80

1-2 3-4 5-6

PPI 11.5%/wk

H2RA 6.4%/wk

Relief of symptoms

Tegoprazan (K-CAB) for ERD

Tegoprazan (K-CAB) for ERD

Tegoprazan (K-CAB) for ERD

Tegoprazan (K-CAB) for ERD

아마도 위산 분비 억제능력이 더 좋기 때문일 것입니다.

Shin et al. KDDW 2017

환자들이 PPI를 매우 좋아했습니다. 그런데 증상 호전에는 며칠이 필요했습니다.

첫 dose부터 onset이 아주 빠른 tegoprazan이라면 어떤 효과를 보일까요?

Shin et al. KDDW 2017

어쩌면 증상 개선은 훨씬 더 빠르고 장기적인 healing rate는 비슷하거나 조금 더 나은 정도일지 모릅니다.

Andersson. Pharmacol Ther. 2005;108:294-307

GERD 초치료와 유지요법의 새로운 전략

Mori and Suzuki. J Neurogastroenterol Motil 2019;25:6-14

2. Non-erosive reflux disease

성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 소화기내과 이준행

Tegoprazan (K-CAB) for NERD

Tegoprazan (K-CAB) for GERD

3. Refractory GERD

성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 소화기내과 이준행

Approaches to PPI-refractory GERD

pH-impedance (= physiologic

subtype)

Empirical approach

pH monitoring pH-Impedance

Gastroenterol Clin N Am 2014;43:89–104

pH-impedance monitoring allows identification of subgroups of patients with symptoms that are suspected to be caused by reflux

Gut 2014;63:1185–1193

Approach based on phenotype

Type Interpretation Personal approach

1 GERD • 더 강력한 산분비 억제제

2 정상범위 산역류에 대한 과감각

• Pain modulator (amitryptiline) + (더 강력한) 산분비 억제제

3 산역류가 있으나 그와 무관하게 globus가 있는 경우

• Globus 때문에 산분비 억제제를 쓸 필요는 없음.

• 산역류 증상은 산분비 억제제로 조절

4 GERD 아님 • 산분비 억제제 중단

Refractory GERD의 과거 전략과 신전략

Mori and Suzuki. J Neurogastroenterol Motil 2019;25:6-14

4. PPI의 unmet needs 영역

성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 소화기내과 이준행

6 1

2 5

4 3

Delayed onset

Poor control of NAB

Poor compliance due to food effect

Enteric coating & Alu/Alu package

Poor PD for H. pylori eradication

High potential of DDI High individual variations PPIs

Major unmet needs of PPIs

Tegoprazan은 PPI의 unmet needs에 대응하는 여러 좋은 특징을 가지고 있음

6 1

2 5

4 3

Fast onset

On demand control of NAB

No food effect

Simple formulation & package

Low potential of DDI Low individual variations

Optimal PD for H.pylori eradication

K-CAB Tegoprazan

Breaktrough symptoms on PPI

PPI 사용에도 불구하고 야간 증상을 가진 환자에서 사용할 수 있음

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

7

6

5

4

3

2

1

2

1

Intr

agas

tric

p

H

Time after dosing (hr)

24

Dosing (IP) Meal Meal Meal

Tegoprazan 50 mg

Dexlansoprazole 60 mg

Baseline

Ref. Clinical study report of [CJ_APA_105] study

식전 식후 복용할 수 있어 편리하다. On demand therapy에 적용할 수 있다.

5.41 5.71

74.4 85.7

71.1

1) Arithmetic Mean

Ref. Clinical study report of [CJ_APA_102] study

Simple formulation of K-CAB

Nexium 20 mg 14 mm x 7 mm

Vonoprazan 20 mg 11.2 mm x 6.2 mm

Tegoprazan 50 mg 10.0 mm x 6.8 mm

Nexium 40 mg 16 mm x 8 mm

Some more comments

성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 소화기내과 이준행

Migrating motor complex (MMC)를 촉진

J Pharmacol Exp Ther. 2018

Stomach에서의 역할은?

Gastric ESD의 주된 합병증은 출혈 - ESD 당일 아침 tegoprazan을 한번 먹으면 어떨까?

다른 P-CAB과의 비교

새롭고 강력한 위산분비억제제 Tegoprazan의 다양한 (잠재적) 적응증

• Erosive esophagitis의 초치료 및 유지 요법

• Non-erosive reflux disease (NERD) 초치료 유지 요법

• Refractory GERD의 일부 subtype 혹은 경험적 치료

• Long-term treatment with on-demand method

• PPI의 unmet needs에 해당하는 경우

– 야간 증상, 아침 식전 투약이 어려운 경우

– Drug-drug interaction이 우려되는 경우, PPI의 부작용

– Rapid metabolizer, Clopidogrel 복용자

– Helicobacter 제균치료

K-CAB: Fast, Strong and Long