Tenth International Symposium HEART FAILURE & Co. CARDIOLOGY SCIENCE UPDATE FEMALE DOCTORS SPEAKING...

E. CERBAIUniversità degli Studi di Firenze

E. CERBAIUniversità degli Studi di Firenze

Tenth International Symposium

HEART FAILURE & Co.CARDIOLOGY SCIENCE UPDATE FEMALE DOCTORS SPEAKING

ON FEMALE DISEASES

Milano9 - 10 aprile 2010

Gender-Specific Pharmacology: Implications for Heart Failure Therapies

Farmacologia di genere: le implicazioni per il trattamento dell’insufficienza cardiaca

AHA report; (United States: 2006). Source: NCHS and NHLBI.

050,000

100,000150,000200,000250,000300,000350,000400,000450,000500,000

Deaths

All Ages <85 85+

Alzheimer

CLRD

Cancer

All Other CVD

Stroke

Heart Disease

Malattie CV e altre cause di morte nelle donne

Gender-Specific Pharmacology: Implications for Heart Failure therapy

• Aspetti clinici• Meccanismi molecolari • Implicazioni farmacologiche

Differenze di genere nella presentazione clinica di malattie CV

Sintomi e caratteristiche Differenze F vs M

Sintomi di infarto miocardico e angina “Angina tipica” meno frequente nelle donne; + spesso nausea, vomito

Sensibilità e specificità di ECG sotto sforzo Minore nelle donne

Mortalità post-AMI Maggiore nelle donne

Complicazioni (sanguinamento PCA, trombolisi)

Maggiore nelle donne

Complicanze post-CABG Maggiore nelle donne

Cardiomiopatie F<M (HCM); cardiopatia da stress (Tako-tsubo) più frequente nella donna

Cardiopatia e/o coronaropatia diabetica Maggior rischio nelle donne

Ipertrofia ventricolare sinistra Più tardiva ma con rischi maggiori nella donna

Funzione ventricolare nella HF Minore disfunzione sistolica, maggiore diastolica nelle donne

ECG e aritmie QT più lungo, maggiore incidenza di LQTS, TdP e tachicardia nelle donne

Modificato da Regitz-Zagrosek V., Nature Rev Drug Discov 2006

Nelle donne la funzione sistolica è meglio preservata (da

qui la prevalenza relativamente maggiore di insufficienza

diastolica).

Questa differenza potrebbe essere attribuita a una

maggiore protezione nella donna nei confronti di quei

meccanismi molecolari e cellulari che portano ad apoptosi,

ipertrofia e fibrosi, e quindi a scompenso.

Differenze di genere nella eziopatogenesi di HF

Diagnosi e presentazione clinica di HF: differenze di genere

Possono portare a una sottovalutazione della

malattia e/o terapia inadeguata

Possono comportare rischi diversi (ad esempio di

aritmie per interazioni farmacologiche)



Differenze di genere e HF: cosa ci insegnano i modelli sperimentali di malattie CV?

Modello Intervento Fenotipo F vs M

Ratto SD Banding aorta (TAC) LVH F<M

Ratto SD Legatura coronarica (acuto)

Infarto miocardico, dimensione

F <M

Ratto SD Legatura coronarica (cronico)

Rimodellamento post-infarto

Meglio in F

SHR Nessun trattamento o AngII

Ipertensione F<M

SHR ACE-I o ARB Regressione di LVH F<M

Ratto STZ Diabete tipo 1 Disfunzione ventricolareRimodellamento elettrofisiologico

F<M

Topo KO ERβ -/- + TAC LVHRimodellamento

Aumentata nelle F -/-Uguale nei M

Topo KO ERα -/- + infarto Danno da ischemia/riperf. Aumentato nei M -/-


Effetti CV degli estrogeni, progestinici e androgeni:

• Modulazione positiva della produzione di NO: azione anti-ipertrofica, anti-apoptotica e vasodilatante

• Funzione vascolare: minore espressione di proteine di adesione e VEGF

• Espressione genica a livello cardiomiocitario: ANP, connexine (Cx), matrice extracellulare, ecc.

• Signaling cardiomiocitario correlato alla crescita e metabolismo cellulare: modulazione di PI3K e AKT

• Modulazione di canali ionici e dell’omeostasi del calcio e recettori beta adrenergici

• Modulazione del RAAS e dell’endotelina

Differenze di genere nella patogenesi della HF: meccanismi






• Modulazione neuroumorale (RAAS, endotelina, NE)• Modulazione di canali ionici e dell’omeostasi del calcio e

recettori beta adrenergici


Vie di segnalazione associate alla stimolazione estrogenica nei cardiomiociti

Furukawa T, Kurokawa J. Pharmacol Ther. 2007 Jul;115(1):106-15.

1. Gli estrogeni aumentano la sintesi di NO attivando la eNOS (endothelial NO synthase) senza modificarne l’espressione.

2. Questo effetto è mediato soprattutto da ERα localizzati nel plasmalemma di cellule endoteliali in speciali invaginazioni (caveolae)

3. I recettori ER legati all’ormone attivano la tirosin kinasi non-recettoriale SRC, la subunità regolatoria di PI3K, promuovendo l’attivazione di PI3K e AKT, con attivazione di eNOS

4. Infine, i recettori ER membranari stimolano eNOS attraverso l’attivazione di proteine G.

5. NO esercita azione anti-ipertrofica e anti-apoptotica e modula i livelli di calcio intracellulare ed EC coupling

Differenze di genere nella patogenesi della HF: estrogeni e NO






• Modulazione neuroumorale (RAAS, endotelina, NE)• Modulazione di canali ionici e dell’omeostasi del calcio e

recettori beta adrenergici


La protezione CV nelle donne in pre-

menopausa sembra associata all’inibizione

del RAAS da parte degli estrogeni. Gli

estrogeni endogeni (non quelli esogeni)

inibiscono la sintesi di angiotensinogeno

nel fegato e l’espressione dei recettori AT1

nel miocardio, mentre l’espressione di AT2

sembra aumentata nel cuore e nel rene.

Gli estrogeni esogeni agiscono in maniera

diversa e possono indurre, anziché inibire,

la sintesi epatica di angiotensinogeno.

Differenze di genere nella patogenesi della HF: Ang-II e RAAS

Ang-II nei cardiomiociti di ratti STZ

Male

Female

Shimoni et al., Am J Physiol 287: H311-H319, 2004;

Il trasportatore delle catecolamine (NorEpinephrine Transporter o NET) è meno attivo nel genere femminile.

La sovrastimolazione adrenergica è stata associata alla cardiopatia di Tako-tsubo (TTC) che ha una netta prevalenza nel genere femminile.

La diminuzione degli estrogeni nella menopausa potrebbe quindi predisporre, tra l’altro, a TTC.

Tra le varie azioni di NO, c’è anche un effetto antiadrenergico (mediato soprattutto dalla nNOS miocitaria) che limita gli effetti della beta-stimolazione.

Meccanismi molecolari delle differenze di genere: catecolamine






• Modulazione neuroumorale (RAAS, endotelina, NE)

• Modulazione di canali ionici e dell’omeostasi del calcio e recettori beta adrenergici


Excitation-contraction coupling e NO

Nediani , Borchi, Raimondi & Cerbai , ARS 2010

depolarizationdepolarization

CICRCICR

Calstabin2Calstabin2RyR2RyR2EffluxEfflux

SERCA2SERCA2

PLNPLN

NCXNCX

T-tubuleT-tubule

ContractionContraction RelaxationRelaxation

ICaLICaL

SR Ca2+

storeSR Ca2+

store

*

*

*

*

*

ATPaseATPase CaNa

*Ca2+ reuptakeCa2+ reuptake

Ca2+ releaseCa2+ release

Ca*NO

L’elettrogenesi cardiaca differisce nei due sessi.

Le donne hanno :

• una frequenza cardiaca a riposo più alta

• maggiore heart-rate variability

• QTc più lungo

• prolungamento di QTc maggiore alle basse frequenze

• maggiore suscettibilità a TdP

Differenze di genere nella patogenesi della HF: meccanismi elettrofisiologici

Potenziale d’azione ventricolare, conduttanze ioniche e modulazione da parte di estrogeni/androgeni

= 17-β estradiol= testosterone

=



Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca

• Digossina • ACE-I • Beta-bloccanti • Aspirin • Diuretici • Statine • Sotalolo e farmaci che prolungano QT


• Digossina La terapia con digossina è

associata ad un aumentato rischio

nella donna – ma non nell’uomo –

con HF o disfunzione ventricolare.

La maggiore suscettibilità può

essere dovuta a differenze

farmacocinetiche ( conc.

plasmatica di farmaco libero,

binding muscolo scheletrico)

Rathore et al., N Engl J Med. 2002;347(18):1403


• Digossina • ACE-I • Beta-bloccanti • Aspirin • Diuretici • Statine • Sotalolo e farmaci che prolungano QT


• ACE-I

Wing et al., N Engl J Med. 2003;348:583


• Digossina • ACE-I • Beta-bloccanti• Diuretici • Aspirin • Statine • Sotalolo e farmaci che prolungano QT


• Beta-bloccanti

I risultati dei grandi trial clinici (MERIT,

CIBIS II, COPERNICUS) hanno portato

a risultati inconcludenti nelle donne

perché poco rappresentate nella coorte

dei pazienti.

Differenze di genere nella

farmacocinetica possono esporre a

concentrazioni plasmatiche più elevate.

Luzier et al., Clin Pharmacol Ther. 1999; 66:594

Donne

Uomini

S-metoprololoR-metoprololo




• Diuretici

I diuretici sono in generale più

usati nelle donne, anche se

possono dare eventi avversi più

frequenti. Ad esempio,

iponatremia e ipopotassemia

sono più probabili nelle donne, e

associate a effetti collaterali più

gravi (LQTS e aritmie).

Toner et al., Br J Clin Pharmacol 1984;18:449–52

Donne

Uomini



Mutazioni a carico di canali ionici causano la LQT syndrome. LQT1 e LQT2 sono dovute a mutazioni dei canali di potassio IKs e IKr, rispettivamente; LQT3 del canale del sodio. LQT1 e LQT2 sono più gravi.

Farmacoterapia della HF: LQT e rischio aritmogeno

Genotipo/Frequenza

Trasmissione Cromosoma-Gene Proteina-subunità

Meccanismo

LQT1 +++LQT4 -

Autosomica dominante

11-KVLQT1 (KCNQ1)21-minK (KCNE1)

IKs –IKs -

Diminuita corrente di K

LQT2 ++LQT6 -

7-HERG (KCNH2)21-MiRP1 (KCNE2)

IKr -IKr -


LQT3 + 3-SNC5A INa - Aumentata corrente di Na

LQT5 +/-LQT7 -

4-ANKB17-KCNJ2

Ankyrin-βIK1

-Diminuita corrente di K

JLN1 +JLN2

Autosomica recessiva

11-KvLQT121-minK

IKs -IKs -


Acquired (drug-induced)

HERG IKr Diminuita corrente di K


Na+

Na+

K+K+


Zareba et al., JACC 2003; 42:103-109

Cumulative probability of the first cardiac event in long QT syndrome carriers age ≤ 15 years by gender and genotype

I pazienti LQT1 e LQT2 hanno maggior rischio di eventi. Nell’infanzia, il rischio di eventi cardiaci è maggiore nei maschi LQT1 rispetto alle femmine LQT1, simile per pazienti LQT2 e LQT3.

Zareba et al., JACC 2003; 42:103-109

Cumulative probability of the first cardiac event in long QT syndrome carriers age 16 to 40 years by gender and genotype, conditional on no cardiac event before age 16

Negli adulti, le donne LQT1 e LQT2 hanno maggior rischio di eventi cardiaci degli uomini, nei quali il testosterone contribuisce ad accorciare QT. Non esistono differenze di genere per LQT3.

Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca: meccanismi

Differenze farmacocinetiche: le donne hanno

• minor peso corporeo e rapporto muscolo/grasso

• minore attività di alcuni citocromi P450 (CYP1A, CYP2E1)

• minor attività della glicoproteina P

• minore attività degli enzimi di fase 2 glucurono- e solfo-trasferasi

• maggiore attività di CYP2D6 e CYP3A (incerto)

Differenze di genere nella risposta alla terapia dell’insufficienza cardiaca: meccanismi

• Differenze farmacocinetiche• Differenze farmacodinamiche

Potenziale d’azione ventricolare, conduttanze ioniche e modulazione da parte di estrogeni/androgeni

= 17-β estradiol= testosterone= HFFarmaci (ad es., sotalolo)Diuretici (ipokalemia)

=

CongenitaCongenita AcquisitaAcquisita

Fattori congeniti, alterazioni acquisite e farmaci cooperano al rischio aritmogeno nell’insufficienza cardiaca

Genere femminile HF: ridotta riserva di ripolarizzazione

Effetto del farmaco su HERGProlungamento del QT


Farmaci che prolungano QTAntiaritmici di Classe I e III (amiodarone, sotalolo, chinidina,

procainamide, etc.)

Fenotiazine (haloperidolo, clorpromazina, ..)

Antidepressivi Triciclici (imipramina, nortriptilina, ..)

Antiistaminici Non-sedativi (terfenadina, astemizolo)

Macrolidi (eritromicina, azithomicina,..)

Procinetici (cisapride)

StimolantiAgonisti Adrenergici

Metilxantine

Anti-asmatici

Droghe d’abuso (cocaina, ecc.)

Farmaci che prolungano QTAntiaritmici di Classe I e III (amiodarone, sotalolo, chinidina,

procainamide, etc.)

Fenotiazine (haloperidolo, clorpromazina, ..)

Antidepressivi Triciclici (imipramina, nortriptilina, ..)

Antiistaminici Non-sedativi (terfenadina, astemizolo)

Macrolidi (eritromicina, azithomicina,..)

Procinetici (cisapride)

StimolantiAgonisti Adrenergici

Metilxantine

Anti-asmatici

Droghe d’abuso (cocaina, ecc.)

Blocco di HERGBlocco di HERG



È necessario un approccio integrato • fisiopatologico • cellulare e molecolare • farmacologico• clinico

per comprendere l’entità e la rilevanza delle differenze di genere nell’ottimizzazione e personalizzazione della terapia per l’insufficienza cardiaca.


Grazie!

* CAD, HF, stroke, hypertension; AHA report 2010; Source: NCHS and NHLBI.

20-39 40-59 60-79 80+0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

14.9

39.6

73.678.8

8.7

39.6

73.1

84.7

Men Women

Pe

rce

nt

of

Po

pu

lati

on

Differenze di genere nella incidenza di malattie cardiovascolari*

Vie di segnalazione associate alla stimolazione estrogenica nei cardiomiociti

Regitz-Zagrosek V., Nature Rev Drug Discov 2006

Drug-Induced QT Prolongation in Women During the Menstrual Cycle

Mean Change in QTc IntervalAUC - First hour after ibutilide infusion

Baseline QTc interval

Rodriguez et al., JAMA 2001; 285:1322

Differenze di genere nella eziopatogenesi della HF

Malattia CV Differenze M vs F Note

Infarto miocardico Età di comparsaFattori di rischio

15 anni + tardi nelle donneDiabete e ipertensione F>M

Ipertensione Età di comparsa Prevalenza aumenta bruscamente in menopausa

Insufficienza cardiaca MortalitàPeso de fattori di rischio

F < MDiabete e ipertensione F>M

Morte improvvisa Prevalenza M>F


(AHA, NHANES: 2003-2006).

0.31.9

9.1

14.7

0.21.4

4.9

12.8

0

2

4

6

8

10

12

14

16

20-39 40-59 60-79 80+

Per

cen

t of P

op

ula

tio

n

Men Women

Differenze di genere nella prevalenza di HF

AHA report: FHS 1980-2003 HF based on physician review of medical records and strict diagnostic criteria.

9.2

22.3

41.9

4.7

14.8

32.7

05

1015202530354045

65-74 75-84 85+Per

1,0

00 P

ers

on

Years

Age

Men Women

Differenze di genere nella incidenza di HF

Witt et al., J Mol Med (2008) 86:1013–1024

Differenze di genere nella patogenesi della HF

Potenziale d’azione ventricolare in cardiomiociti da pazienti con HF sottoposti a trapianto cardiaco

Verherk et al., Int Heart J 2005

Brain natriuretic peptide (BNP) è

un marker importante per

l’insufficienza cardiaca sistolica

e diastolica.

Tuttavia, è necessario tener conto

delle differenze di genere

nell’interpretazione dei livelli

di BNP, che sono normalmente

più alti nelle donne, ma aumentano

meno (paradossalmente) nella malattia anche a parità di disfunzione

ventricolare, diminuendo la sensibilità di BNP.

Differenze di genere nei fattori prognostici e biomarkers: BNP

(Maisel et al., Am Heart J 2004;147:1078–84.)

Date post:	02-May-2015
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