+ All Categories
Home > Documents > terjemahan jurnal

terjemahan jurnal

Date post: 24-Oct-2015
Category:
Upload: serigala-hitam
View: 45 times
Download: 9 times
Share this document with a friend
Popular Tags:
37
Current Place of Beta-Blockers in the Treatment of Hypertension KEDUDUKAN Beta-blocker SAAT INI dalam Pengobatan Hipertensi Hypertension represents the most common cardiovascular risk factor, affecting more than 25% of the adult population in developed societies. Although beta-blockers have been previously shown to effectively reduce blood pressure and have been used for hypertension treatment for over 40 years, their effect on cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive patients remains controversial and their use in uncomplicated hypertension is currently still under debate. According to the previous recommendations beta-blockers should not be preferred as first- line therapy in hypertension patients. This review summarizes the current knowledge on application of beta-blockers in patients with hypertension and discusses the most recent guidelines of the European Society of Hypertension (2009) on beta-blockers applications. Hipertensi merupakan faktor risiko kardiovaskular yang paling umum, yang mempengaruhi lebih dari 25% dari populasi orang dewasa di negara maju. Meskipun beta-blocker sebelumnya telah terbukti efektif menurunkan tekanan darah dan telah digunakan untuk pengobatan hipertensi selama lebih dari 40 tahun, efeknya pada morbiditas dan mortalitas kardiovaskular pada pasien hipertensi masih kontroversial dan penggunaannya dalam hipertensi tanpa komplikasi saat ini masih dalam perdebatan. Sesuai dengan rekomendasi sebelumnya beta-blocker sebaiknya tidak digunakan sebagai terapi lini pertama pada pasien hipertensi. Ulasan ini meringkas pengetahuan saat ini tentang aplikasi beta-blocker pada pasien dengan hipertensi dan membahas tentang pedoman terbaru dari European Society of Hypertension (2009) pada aplikasi beta- blocker.
Transcript
Page 1: terjemahan jurnal

Current Place of Beta-Blockers in the Treatment of Hypertension KEDUDUKAN Beta-blocker SAAT INI dalam Pengobatan HipertensiHypertension represents the most common cardiovascular risk factor, affecting more than 25% of the adult population in developed societies. Although beta-blockers have been previously shown to effectively reduce blood pressure and have been used for hypertension treatment for over 40 years, their effect on cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive patients remains controversial and their use in uncomplicated hypertension is currently still under debate. According to the previous recommendations beta-blockers should not be preferred as first-line therapy in hypertension patients. This review summarizes the current knowledge on application of beta-blockers in patients with hypertension and discusses the most recent guidelines of the European Society of Hypertension (2009) on beta-blockers applications.

Hipertensi merupakan faktor risiko kardiovaskular yang paling umum, yang mempengaruhi lebih dari 25% dari populasi orang dewasa di negara maju. Meskipun beta-blocker sebelumnya telah terbukti efektif menurunkan tekanan darah dan telah digunakan untuk pengobatan hipertensi selama lebih dari 40 tahun, efeknya pada morbiditas dan mortalitas kardiovaskular pada pasien hipertensi masih kontroversial dan penggunaannya dalam hipertensi tanpa komplikasi saat ini masih dalam perdebatan. Sesuai dengan rekomendasi sebelumnya beta-blocker sebaiknya tidak digunakan sebagai terapi lini pertama pada pasien hipertensi. Ulasan ini meringkas pengetahuan saat ini tentang aplikasi beta-blocker pada pasien dengan hipertensi dan membahas tentang pedoman terbaru dari European Society of Hypertension (2009) pada aplikasi beta-blocker.

INTRODUCTION PENDAHULUANHypertension represents the most common cardiovascular risk factor. Its prevalence is continuously rising, affecting more than 25% of the adult population in developed societies [1, 2]. Many previous studies have shown longitudinal associations between hypertension and coronary artery disease, myocardial infarction, stroke, congestive heart failure, and peripheral vascular disease [3]. The lowering of blood pressure (BP) significantly reduces the cardiovascular morbidity and mortality [4]. However, control rates of hypertension are currently inappropriate and the majority of hypertensive patients will require two or more antihypertensive agents to reach target blood pressure goals [5]. The situation with hypertension is complex, as diastolic hypertension in the young/middle-aged arises from a link with obesity and high sympathetic nerve activity and raised cardiac output. In contrast, isolated systolic hypertension arises in the elderly via a decrease in vascular compliance [6].

Hipertensi merupakan faktor risiko kardiovaskular yang paling umum. Prevalensinya terus meningkat, yang diderita lebih dari 25% dari populasi orang dewasa di negara maju [1, 2]. Banyak penelitian sebelumnya telah menunjukkan hubungan memanjang antara hipertensi dan

Page 2: terjemahan jurnal

penyakit arteri koroner, infark miokard, stroke, gagal jantung kongestif, dan penyakit pembuluh darah perifer [3]. Penurunan tekanan darah (BP) secara signifikan mengurangi morbiditas dan mortalitas kardiovaskular [4]. Namun, tingkat pengendalian hipertensi saat ini tidak sesuai dan sebagian besar penderita hipertensi akan memerlukan dua atau lebih obat antihipertensi untuk mencapai tujuan target tekanan darah [5]. Situasi dengan hipertensi adalah kompleks, seperti hipertensi diastolik pada yang muda / setengah baya muncul dari hubungan dengan obesitas dan aktivitas saraf simpatis yang tinggi dan mengangkat cardiac output. Sebaliknya, hipertensi sistolik terisolasi muncul pada orang tua melalui adanya penurunan kepatuhan vaskular [6].

Although beta-blockers have been previously shown to effectively reduce blood pressure and have been used for hypertension treatment for over 40 years, their effect on cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive patients remains controversial and their use in uncomplicated hypertension is currently under debate.

Meskipun beta-blocker sebelumnya telah terbukti efektif menurunkan tekanan darah dan telah digunakan untuk pengobatan hipertensi selama lebih dari 40 tahun, efeknya pada morbiditas dan mortalitas kardiovaskular pada pasien hipertensi masih kontroversial dan penggunaannya dalam hipertensi tanpa komplikasi sedang diperdebatkan saat ini.

Beta-blockers effectively reduce blood pressure in both systolic-diastolic hypertension and isolated systolic hypertension [7-9]. They decrease arterial blood pressure by reducing cardiac output and reduce the heart rate. When catecholamines activate beta-1 receptors in the heart, the heart rate and myocardial contractility increase. Many forms of hypertension are associated with an increase in blood volume and cardiac output. Therefore, reducing cardiac output by beta-blockade can be an effective treatment for hypertension [10]. Beta-blockers have an additional benefit as a treatment for hypertension in that they inhibit the release of renin by the kidneys (which is partly regulated by beta-1- adrenoceptors in the kidney). Decreasing circulating plasma renin leads to a decrease in angiotensin II and aldosterone, which enhances renal loss of sodium and water and further diminishes arterial pressure [11]. Beta-blockers reduce the release of neurotransmitters and reduce sympathetic nervous activity. They may also decrease the blood pressure by potential effects such as reducing venous return and plasma volume, improving vascular compliance, reducing vasomotor and vascular tone, and resetting baroreceptor levels, and some of them generate nitric oxide (NO), thus reducing peripheral vascular resistance [6, 12].

Beta-blocker efektif mengurangi tekanan darah di kedua sistolik-diastolik hipertensi dan hipertensi sistolik terisolasi [7-9]. Mereka menurunkan tekanan darah arteri dengan mengurangi cardiac output dan mengurangi denyut jantung. Ketika katekolamin mengaktifkan reseptor beta-1 di jantung, denyut jantung dan kontraktilitas miokard meningkat. Banyak bentuk hipertensi berhubungan dengan peningkatan volume darah dan cardiac output. Oleh

Page 3: terjemahan jurnal

karena itu, mengurangi cardiac output dengan beta-blokade dapat menjadi pengobatan yang efektif untuk hipertensi [10]. Beta-blocker memiliki manfaat tambahan sebagai pengobatan untuk hipertensi dimana mereka menghambat pelepasan renin oleh ginjal (yang sebagian diatur oleh beta-1-adrenoseptor di ginjal). Penurunan sirkulasi plasma renin menyebabkan penurunan angiotensin II dan aldosteron, yang dapat meningkatkan hilangnya natrium ginjal dan air dan selanjutnya mengurangi tekanan arteri [11]. Beta-blocker mengurangi pelepasan neurotransmiter dan mengurangi aktivitas saraf simpatik. Mereka juga dapat menurunkan tekanan darah dengan efek potensial seperti mengurangi aliran balik vena dan volume plasma, meningkatkan pemenuhan pembuluh darah, mengurangi tonus vasomotor dan pembuluh darah, dan mengatur ulang tingkat baroreseptor, dan beberapa dari mereka menghasilkan oksida nitrat (NO), sehingga mengurangi resistensi pembuluh darah perifer [6, 12].

Beta-blockers constitute a diverse group of drugs with different pharmacological properties (Table 1). Nonselective beta-blockers block both beta-1 and beta-2 receptors. Through beta-1 receptor blocking these compounds induce the well known inhibitory effects on the function of The sinus and atrioventricular nodes and on myocardial contraction (negative chronotropic, dromotropic, and inotropic effect). By blocking the beta-2 receptors, they cause contraction of smooth muscle with a risk of bronchospasm in predisposed individuals [13].

Beta-blocker merupakan kelompok beragam obat dengan sifat farmakologi yang berbeda (Tabel 1). Nonselektif beta-blocker blok baik beta-1 dan beta-2 reseptor. Melalui beta-1 reseptor menghalangi senyawa tersebut menginduksi efek penghambatan pada fungsi sinus dan nodus atrioventrikular dan kontraksi miokard (kronotropik negatif, dromotropic, dan efek inotropik). Dengan menghalangi reseptor beta-2, mereka menyebabkan kontraksi otot polos dengan risiko cenderung bronkospasme pada individu [13].

Non-selective beta-blockers approved for treatment of hypertension include carteolol, carvedilol, labetalol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol, and timolol [14, 15]. Penbutolol and pindolol have intrinsic sympathomimetic activity. Carvedilol and labetalol cause vasodilation through alpha- 1 receptor antagonism. Cardioselective beta-blockers preferentially inhibit the beta-1 receptor, although this selectivity may be reduced or absent at high doses. Cardioselective beta-blockers approved for treatment of hypertension include acebutolol, which has intrinsic sympathomimetic activity, atenolol, betaxolol, bisoprolol, and metoprolol [14, 15]. The newest beta-blocker approved for hypertension in the United States is nebivolol. Nebivolol has high beta-1 receptor cardioselectivity and vasodilating effects. The vasodilation associated with nebivolol is caused by endothelium dependent arterial and venous dilation via the L-arginine NO pathway [15].

Page 4: terjemahan jurnal

Non-selektif beta-blocker diterima sebagai pengobatan hipertensi termasuk carteolol, carvedilol, labetalol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol, dan timolol [14, 15]. Penbutolol dan pindolol memiliki aktivitas simpatomimetik intrinsik. Carvedilol dan labetalol menyebabkan vasodilatasi melalui alpha-1 reseptor antagonis. Cardioselective beta-blocker secara istimewa menghambat reseptor beta-1, meskipun selektivitas ini dapat berkurang atau tidak ada pada dosis tinggi. Cardioselective beta-blocker diterima sebagai pengobatan hipertensi termasuk acebutolol, yang memiliki aktivitas simpatomimetik intrinsik, atenolol, Betaxolol, bisoprolol, dan metoprolol [14, 15]. beta-blocker Yang terbaru yang diterima sebagai obat hipertensi di Amerika Serikat adalah nebivolol. Nebivolol memiliki beta-1 reseptor cardioselectivity tinggi dan mempunyai efek vasodilatasi. Vasodilatasi terkait dengan nebivolol disebabkan oleh pelebaran arteri dan vena pada endothelium dependent melalui jalur L-arginine NO [15].

Even in small doses, beta-blockers begin to lower BP within a few hours [16]. The plasma half-life of the various beta-blockers ranges from just 9 minutes for esmolol to 24 hours for nadolol and penbutolol (median half-life of the class about 6 hours), but the effective half-life is longermainly because of the active metabolites (Table 1).

Bahkan dalam dosis kecil, beta-blocker mulai menurunkan BP dalam beberapa jam [16]. Waktu paruh Plasma berbagai rentang beta-blocker mulai dari 9 menit untuk esmolol 24 jam untuk nadolol dan penbutolol (kelas median waktu paruhnya sekitar 6 jam), tapi keefektifan waktu

paruh yang lebih lama terutama disebabkan oleh metabolit aktif (Tabel 1).

The wide use of beta-blockers for the management of hypertension, including their use in patients with uncomplicated hypertension, has become increasingly controversial over the past 4 years [17]. This was in part due to the results of meta-analyses showing an increased risk of mortality and stroke with atenolol or propranolol in comparison to other antihypertensive drug classes, including diuretics, angiotensin- converting enzyme inhibitors (ACEIs), angiotensin receptor blockers (ARBs), and calcium channel blockers (CCBs) [18, 19]. The 2006 updated National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) guidelines in Great Britain reflected this concern, having changed the indication for beta-blockers from use as first-line agents for hypertension treatment to consideration as a fourth-line add-on therapy in patients requiring multiple drugs [20].

Pemakaian yang Luas beta-blocker untuk pengelolaan hipertensi, termasuk penggunaannya pada pasien dengan hipertensi tanpa komplikasi, telah menjadi semakin kontroversial selama 4 tahun terakhir [17]. Hal ini sebagian karena hasil meta-analisis menunjukkan peningkatan risiko kematian dan stroke dengan atenolol atau propranolol dibandingkan dengan golongan obat antihipertensi lainnya, termasuk diuretik, angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEIs), angiotensin receptor blocker (ARB) , dan calcium channel blockers (CCB) [18, 19]. Pedoman

Page 5: terjemahan jurnal

update Tahun 2006 dari National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) di Inggris menggambarkan masalah ini, dengan mengubah indikasi untuk beta-blocker dari penggunaan sebagai agen lini pertama untuk pengobatan hipertensi mempertimbangkan sebagai lini keempat tambahan terapi pada pasien yang membutuhkan beberapa obat [20].

In contrast, the 2007 European Society of Hypertension (ESH)/European Society of Cardiology (ESC) guidelines maintain beta-blockers among the drug classes that can be used to initiate and maintain antihypertensive treatment, together with diuretics, ACE inhibitors, CCBs, and ARBs [21]. However, they recommend that evidence-based antihypertensive treatment with beta-blockers should be adapted to a patient’s clinical characteristics (especially with angina pectoris,heart failure, tachyarrhythmias and in patients after myocardial infarction) [21].

Sebaliknya, tahun 2007 pedoman European Society of Hypertension (ESH) / European Society

of Cardiology (ESC) tetap mempertahankan beta-blocker diantara golongan obat yang dapat digunakan untuk memulai dan mempertahankan pengobatan antihipertensi, bersama sama dengan diuretik, ACE inhibitor, CCB, dan ARB [21]. Namun, mereka merekomendasikan bahwa pengobatan antihipertensi berbasis bukti dengan penggunaan beta-blocker harus disesuaikan dengan karakteristik klinis pasien (terutama dengan angina pektoris, gagal jantung, takiaritmia dan pada pasien setelah infark miokard) [21].

Hypertension experts currently disagree on how to interpret the available data, and this has led to conflict and confusion among clinicians as to the role of beta-blockers in managing hypertension.

Para Ahli hipertensi saat ini tidak setuju pada bagaimana menafsirkan data yang tersedia, dan ini telah menyebabkan konflik dan kebingungan di antara para dokter untuk peran beta-blocker dalam mengelola hipertensi.

SEARCH STRATEGY CARI STRATEGIWe searched using electronic databases (MEDLINE [1966 – January 2010], EMBASE and SCOPUS [1965 – January 2010], DARE [1966 – January 2010]). Additionally, abstracts from national and international cardiovascular meetings were searched. Where necessary, the relevantauthors were contacted to obtain further data. The main data search terms were: hypertension, antihypertensive treatment, beta-blocker, beta-adrenergic antagonists, cardiovascular risk.

Kami TELAH menELUSURI menggunakan database elektronik (MEDLINE [1966 - Januari 2010], EMBASE dan SCOPUS [1965 - Januari 2010], DARE [1966 - Januari 2010]). Selain itu, RINGKASAN dari pertemuan kardiovaskular nasional dan internasional YANG DITELUSURI. Jika diperlukan, penulis Yang relevan dihubungi untuk memperoleh data lebih lanjut. Kata kunci pencarian data

Page 6: terjemahan jurnal

yang utama adalah: hipertensi, pengobatan antihipertensi, beta-blocker, antagonis beta-adrenergik, risiko kardiovaskular.

WHEN ARE BETA-BLOCKERS PREFERRED? KAPAN YANG BETA-BLOCKERS istimewa?Numerous trials and meta-analyses have demonstrated a clear and consistent benefit of beta-blockers after myocardial infarction and in congestive heart failure (HF) [22, 23]. In patients with angina pectoris and hypertension, the first drug of choice is a beta-blocker [21, 24-27]. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC7) recommended beta-blockers, ACE inhibitors, and aldosterone antagonists in the treatment of hypertension after myocardial infarction [26]. The task forces from ESH/ESC 2007 and 2009 guidelines recommended beta-blockers, ACE inhibitors, and angiotensin receptor blockers (ARBs) in the treatment of hypertension after myocardial infarction [21, 28]. The absolute benefit of beta-blockers in reducing mortality after myocardial infarction may be greater in patients with congestive HF than in those without congestive heart failure [29]. In the analysis of Psaty et al. [9] a reduction in HF was observed, while the analysis by Khan and McAlister [30] found a reduction only in older patients. Bangalore et al. [31] observed no significant difference in HF incidence with beta-blockers as compared with placebo.

Berbagai percobaan dan meta-analisis telah menunjukkan manfaat yang jelas dan konsisten dari beta-blocker setelah infark miokard dan gagal jantung kongestif (HF) [22, 23]. Pada pasien dengan angina pectoris dan hipertensi, obat pilihan pertama adalah beta-blocker [21, 24-27]. Laporan Ketujuh Komite Nasional Bersama Pencegahan, Deteksi, Evaluasi, dan Pengobatan Tekanan Darah Tinggi (JNC7) direkomendasikan beta-blocker, ACE inhibitor, dan antagonis aldosteron dalam pengobatan hipertensi setelah infark miokard [26]. Kelompok kerja dari pedoman ESH / ESC 2007 dan 2009 merekomendasikan beta-blocker, ACE inhibitor, dan angiotensin receptor blocker (ARB) dalam pengobatan hipertensi setelah infark miokard [21, 28]. Manfaat mutlak beta-blocker dalam menurunkan kematian setelah infark miokard mungkin lebih besar pada pasien dengan gagal jantung kongestif HF dibanding mereka yang tanpa gagal jantung kongestif [29]. Dalam analisis Psaty et al. [9] penurunan gagal jantung kongestif HF telah diamati, sedangkan analisis oleh Khan dan McAlister [30] menemukan penurunan hanya pada pasien yang lebih tua. Bangalore et al. [31] mengamati tidak ada perbedaan yang signifikan dalam insiden HF dengan beta-blocker dibandingkan dengan plasebo.

Beta-blockers should be also used in the treatment of patients with hypertension and ventricular arrhythmias [32, 33], and in those with hypertension and supraventricular tachyarrhythmias [21, 26, 27, 34]. They are also recommended for the treatment of patients with hypertension who

Page 7: terjemahan jurnal

are pregnant [21, 26, 27], who have glaucoma [21, 26, 27], thyrotoxicosis, migraine, essential tremor, or perioperative hypertension [21, 26].

Beta-blocker sebaiknya juga digunakan dalam pengobatan pasien dengan hipertensi dan aritmia ventrikel [32, 33], dan pada mereka dengan hipertensi dan takiaritmia supraventrikuler [21, 26, 27, 34]. Beta-blocker juga dianjurkan untuk pengobatan pasien dengan hipertensi yang sedang hamil [21, 26, 27], yang memiliki glaukoma [21, 26, 27], tirotoksikosis, migren, tremor esensial, atau hipertensi perioperatif [21, 26].

METABOLIC SIDE EFFECTS EFEK SAMPING METABOLIKBeta-blockers as well as diuretics (especially when combined together) have adverse metabolic effects and facilitate new-onset diabetes in predisposed patients such as those with the metabolic syndrome or impaired glucose tolerance [35-38]. Bangladore et al. [37] found in a meta-analysis of 94,492 patients with hypertension that beta-blockers significantly increased the risk for new-onset diabetes mellitus by 22% compared with non-diuretic antihypertensive drugs. The risk for new-onset diabetes mellitus was greater in the elderly and in studies in which beta-blockers were less efficacious antihypertensive drugs. Of note, however, the metaanalysis did not show a significantly higher risk of the onset of diabetes with propranolol or metoprolol than with other non-diuretic antihypertensives when studies of these betablockers were separated from atenolol-based studies [37].

Beta-blocker maupun diuretik (terutama bila dikombinasikan bersama-sama) memiliki efek metabolik yang merugikan dan memfasilitasi pasien untuk cenderung menderita diabetes onset baru seperti pada orang-orang dengan sindrom metabolik atau gangguan toleransi glukosa [35-38]. Bangladore et al. [37] menemukan dalam uji meta-analisis dari 94.492 pasien dengan hipertensi yang mana beta-blocker secara signifikan meningkatkan risiko untuk diabetes mellitus onset baru sebesar 22% dibandingkan dengan obat antihipertensi non-diuretik. Risiko untuk diabetes mellitus onset baru lebih besar pada orang tua dan di mana beta-blocker adalah obat antihipertensi yang kurang efektif. Sebagai catatan, bagaimanapun, dalam uji meta analisis tidak menunjukkan risiko lebih tinggi terjadinya diabetes dengan pemberian propranolol atau metoprolol dibandingkan dengan obat antihipertensi non-diuretik lain ketika studi betablockers ini dipisahkan dari studi berbasis atenolol [37].

This adverse effect appears to occur only with betablockers that do not possess vasodilatory properties and thus increase peripheral vascular resistance, which results in lower glucose availability and reduced uptake by skeletal muscles [38]. In the Glycemic Effects in Diabetes Mellitus Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives (GEMINI) study, 1,235 patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension and receiving renin-angiotensin system blockers

Page 8: terjemahan jurnal

were randomized to carvedilol or metoprolol [39]. Hydrochlorothiazide and a dihydropyridine calcium channel blocker were added, if needed, to achieve the target BP goal. At 5-month follow-up, the mean hemoglobin A1c level significantly increased by 0.15% with metoprolol but did not significantly change with carvedilol [39]. Insulin sensitivity significantly improved with carvedilol but not with metoprolol [39]. Progression to microalbuminuria was significantly less frequent with carvedilol (6.4%) than with metoprolol (10.3%) [39].

Efek buruk ini nampaknya hanya terjadi pada betablockers yang tidak memiliki sifat vasodilatasi sehingga meningkatkan resistensi pembuluh darah perifer, yang mengakibatkan ketersediaan glukosa yang rendah dan mengurangi serapan oleh otot rangka [38]. Dalam Glycemic Effects in

Diabetes Mellitus Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives (GEMINI) studi, 1.235 pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 dan hipertensi dan menerima penghambat renin-angiotensin sistem secara acak yaitu carvedilol atau metoprolol [39]. Hidroklorotiazid dan dihydropyridine calcium channel blocker yang ditambahkan, jika diperlukan, untuk mencapai tujuan sasaran tekanan darah BP. Pada 5-bulan follow-up, tingkat hemoglobin A1C rata-rata mengalami kenaikan sebesar 0,15% dengan metoprolol tapi tidak secara signifikan berubah dengan carvedilol [39]. Sensitivitas insulin meningkat secara signifikan dengan carvedilol tapi tidak dengan metoprolol [39]. Progresi ke mikroalbuminuria secara signifikan kurang sering dengan carvedilol (6,4%) dibandingkan dengan metoprolol (10,3%) [39].

The recent analysis of data from the 3.8-year long European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) trial (with lacidipine and atenolol) has shown that new diagnoses of diabetes at the end of this study in patients without diabetes at baseline are accompanied by a number of cases in which diagnosis of diabetes at baseline was no longer confirmed at the end of the study. However, the overall balance remains positive for new-onset diabetes [38]. Furthermore, it is stillunclear whether drug-induced diabetes carries the same negative prognosis as naturally occurring diabetes, with some studies showing that trial patients with new-onset diabetes do not have a higher incidence of cardiovascular outcomes during the trial and several years thereafter [40], whereas other studies have reached opposite conclusions [41-45]. It is not clear whether the increased risk of developing diabetes with diuretics and beta-blockers is simply a matter of speeding up the onset of diabetes in individuals who would have developed the condition anyway, or whether the risk of developing diabetes increases with continued treatment [36].

Analisis terbaru dari data selama 3.8-tahun percobaan European Lacidipine Study on

Atherosclerosis (ELSA) (dengan lacidipine dan atenolol) telah menunjukkan bahwa pasien yang baru didiagnosa diabetes pada akhir studi tanpa diabetes pada awal penelitian dan disertai dengan sejumlah kasus di mana diagnosis diabetes pada awal tidak lagi dikonfirmasi pada akhir penelitian. Namun, keseimbangan secara keseluruhan tetap positif pada diabetes serangan pertama [38].Selain itu, masih belum jelas apakah obat diabetes yang diinduksi membawa prognosis negatif yang sama

Page 9: terjemahan jurnal

seperti diabetes yg alami, dengan beberapa penelitian yang menunjukkan bahwa pasien percobaan dengan diabetes baru tidak memiliki insiden yang lebih tinggi dari hasil kardiovaskular dalam percobaan dan beberapa tahun sesudahnya [40], sedangkan penelitian lainnya telah mencapai kesimpulan yang berlawanan [41-45]. Tidak jelas apakah peningkatan risiko diabetes dengan diuretik dan beta-blocker hanya soal mempercepat terjadinya diabetes pada individu yang akan berkembang kondisi tetap, atau apakah risiko terkena diabetes meningkat dengan pengobatan lanjutan [36].

BETA-BLOCKERS IN CLINICAL TRIALS AND META-ANALYSES BETA-BLOCKERS DI UJI KLINIS DAN META-ANALISISThe trials which are often mentioned in support of the argument for downgrading beta-blockers include the Losartan Intervention For Endpoint (LIFE) study [46] and Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA) [47].

Uji coba yang sering disebut-sebut dalam mendukung argumen untuk merendahkan beta-blockers termasuk the Losartan Intervention For Endpoint (LIFE) studi [46] dan Anglo-

Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA) [47].

The LIFE study [46] compared the angiotensin receptor blocker losartan and atenolol in 9,193 patients with hypertension and left ventricular hypertrophy. At 4 years of follow- up, the rate of primary cardiovascular events (death, myocardial infarction, or stroke) was lower in the losartangroup than in the atenolol group. The difference was mainly due to a 25% lower incidence of stroke, which was statistically significant. The rates of myocardial infarction and death from cardiovascular causes were not significantly different between the two treatment groups [46]. Mean BP was identical in the two arms throughout and a 1 mmHg difference (lower in the losartan group) in systolic blood pressure at the final visit was balanced by an inverse difference in diastolic blood pressure [48]. Ambulatory blood pressures were slightly lower in the atenolol group [49]. ASCOT [47] was a 5-year randomized controlled trial in more than 19,000 hypertensive patients aged 40–79 years, all of whom had at least three other cardiovascular risk factors. Patients received either an amlodipine/perindopril-based or an atenolol/ bendroflumethiazide- based regimen [47]. The primary endpoint was non-fatal myocardial infarction or fatal coronary heart disease. A non-significant difference was found for the primaryendpoint in favor of the amlodipine/perindopril-based regimen. Significant differences were found in favor of amlodipine/ perindopril for fatal and non-fatal stroke, total cardiovascular events and procedures and all-cause mortality. Moreover, the incidence of diabetes was lower on the amlodipine- based regimen. The reduction in blood pressure was also greater in the amlodipine-based arm [47].

Penelitian LIFE [46] membandingkan penghambat receptor angiotensin losartan dan atenolol pada 9.193 pasien dengan hipertensi dan hipertrofi ventrikel kiri. Pada 4 tahun masa follow-up,

Page 10: terjemahan jurnal

tingkat kejadian kardiovaskular primer (kematian, infark miokard, atau stroke) lebih rendah pada kelompok losartan dibandingkan kelompok atenolol. Perbedaan ini terutama disebabkan oleh insiden 25% lebih rendah yang terkena stroke, yang bermakna secara statistik. Tingkat infark miokard dan kematian akibat kardiovaskuler tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok perlakuan [46]. Berarti BP identik pada kedua lengan dan perbedaannya 1 mmHg (lebih rendah pada kelompok losartan) tekanan darah sistolik pada kunjungan akhir diimbangi oleh perbedaan terbalik dalam tekanan darah diastolik [48]. Tekanan darah rawat jalan yang sedikit lebih rendah pada kelompok atenolol [49]. ASCOT [47] adalah uji coba terkontrol secara acak selama 5-tahun di lebih dari 19.000 pasien hipertensi berusia 40-79 tahun, yang semuanya memiliki setidaknya tiga faktor risiko kardiovaskular lainnya. Pasien yang menerima baik sebuah amlodipine / berbasis perindopril atau atenolol / berbasis bendroflumethiazide [47]. Dasarnya adalah infark miokard non-fatal atau penyakit jantung koroner fatal. Sebuah perbedaan yang tidak signifikan ditemukan pada dasar endpoint dalam mendukung rejimen amlodipine / berbasis perindopril. Perbedaan signifikan yang ditemukan dalam mendukung amlodipine / perindopril untuk fatal dan non-fatal stroke, jumlah kejadian kardiovaskular dan prosedur dan semua penyebab kematian. Selain itu, kejadian diabetes lebih rendah pada rejimen berbasis amlodipine. Penurunan tekanan darah juga lebih besar pada kelompok berbasis amlodipine [47].

However, some other trials comparing beta-blockers with other agents have shown no difference [50-55]. The data from a 20-year follow-up of the UKPDS trial [50] comparing atenolol and captopril in diabetes have shown similar cardiovascular outcomes in patients on the beta-blocker and those on the ACE inhibitor, with a reduction in all-cause mortality favoring the beta-blocker [50]. In the International Verapamil- Trandolapril Study (INVEST) [52] 22,576 patients with coronary artery disease and hypertension randomized to verapamil or atenolol showed at 2.7-year follow-up that the incidence of death, non-fatal myocardial infarction, or nonfatal stroke was not significantly different between patients treated with verapamil plus trandolapril as needed vs. atenolol plus hydrochlorothiazide as needed [52].

Namun, beberapa uji coba lain membandingkan beta-blocker dengan agen lainnya yang menunjukkan tidak ada perbedaan [50-55]. Data dari 20 tahun follow up dari percobaan UKPDS [50] membandingkan penggunaan atenolol dan kaptopril pada diabetes telah menunjukkan hasil serupa pada pasien kardiovaskular pada beta-blocker dan orang-orang yg menggunakan ACE inhibitor, dengan penurunan semua penyebab kematian menguntungkan beta-blocker [50]. Dalam studi Verapamil-Trandolapril Internasional (INVEST) [52] 22.576 pasien dengan penyakit arteri koroner dan hipertensi secara acak untuk terapi verapamil atau atenolol menunjukkan pada 2,7 tahun follow up bahwa kejadian kematian, infark miokard non-fatal, atau stroke non fatal tidak berbeda nyata antara pasien yang diobati dengan verapamil

Page 11: terjemahan jurnal

ditambah trandolapril sesuai kebutuhan atenolol ditambah hydrochlorothiazide yang diperlukan [52].

The Heart Attack Primary Prevention in Hypertension (HAPPHY) trial [53] was a randomized primary prevention trial of 6,569 men with mild to moderate uncomplicated hypertension in which they were randomized to a beta-blocker (atenolol or metoprolol) or to a thiazide diuretic as initial antihypertensive therapy [53]. At 45-month follow-up, the incidences of coronary heart disease and of all-cause mortality were similar in both treatment groups [53]. The incidence of fatal stroke tended to be lower in the beta-blocker treatment group than in the diuretic treatment group [53]. The Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertension (MAPHY) trial was a subgroup of the HAPPHY trial [54, 55]. In a randomized primary hypertension prevention trial,3,234 men with mild to moderate uncomplicated hypertension were randomized to metoprolol or to a thiazide diuretic as initial antihypertensive therapy [54, 55]. At 4.2-year median follow-up, compared with thiazide diuretic therapy, metoprolol significantly reduced all-cause mortality by 22% and cardiovascular mortality by 26% due to fewer deaths from coronary heart disease and stroke [54]. Sudden cardiac death was significantly reduced by 30% using metoprolol compared to a thiazide diuretic [55].

Percobaan The Heart Attack Primary Prevention in Hypertension (HAPPHY) [53] adalah uji coba pencegahan primer acak dari 6.569 orang dengan hipertensi ringan sampai sedang tanpa komplikasi di mana mereka secara acak menggunakan beta-blocker (atenolol atau metoprolol) atau diuretik thiazide sebagai terapi antihipertensi awal [53]. Pada 45 bulan follow-up, insiden penyakit jantung koroner dan semua penyebab kematian adalah serupa pada kedua kelompok perlakuan [53]. Insiden fatal terserang stroke cenderung lebih rendah pada kelompok perlakuan dengan beta-blocker dibandingkan pada kelompok perlakuan diuretik [53]. Percobaan The

Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertension (MAPHY) adalah subkelompok percobaan HAPPHY [54, 55]. Dalam uji coba acak pencegahan hipertensi primer, 3.234 laki-laki dengan hipertensi ringan sampai sedang tanpa komplikasi secara acak menggunakan metoprolol atau thiazide diuretik sebagai terapi antihipertensi awal [54, 55]. Pada median 4,2 tahun follow up, dibandingkan dengan terapi diuretik thiazide, metoprolol signifikan mengurangi semua penyebab kematian sebesar 22% dan mortalitas kardiovaskular sebesar 26% karena lebih sedikit kematian akibat penyakit jantung koroner dan stroke [54]. Kematian jantung mendadak berkurang secara signifikan sebesar 30% menggunakan metoprolol dibandingkan dengan thiazide diuretik [55].

The findings from meta-analyses were also inconsistent. Messerli et al. [56] performed a meta-analysis (1998) that suggested that beta-blockers may not be as effective as diuretics in preventing cardiovascular events when used as firstline antihypertensive therapy in elderly patients [56]. In 10 randomized controlled trials in 16,164 patients who were treated with either a

Page 12: terjemahan jurnal

diuretic or a beta-blocker (atenolol), blood pressure was normalized in two-thirds of diuretictreated patients but only one-third of patients treated with atenolol as monotherapy. Diuretic therapy was superior with regard to all end points, and beta-blockers were found to be ineffective except in reducing cerebrovascular events [56]. Lindholm et al. [19] performed a meta-analysis that included studies of selective beta-blockers (including atenolol) and nonselective beta-blockers with a follow-up time of more than 2 years. Compared with placebo, beta-blockers reduced the risk of stroke by 19% but had no effect on myocardial infarction or all-cause mortality. Beta-blockers were less effective than other antihypertensive drugs and the relative risk of stroke was 16% higher [19].

Temuan dari penelitian meta-analisis juga tidak konsisten. Messerli et al. [56] melakukan penelitian meta-analisis (1998) yang menyatakan bahwa beta-blocker mungkin tidak seefektif diuretik dalam mencegah kejadian kardiovaskular bila digunakan sebagai terapi antihipertensi lini pertama pada pasien usia lanjut [56]. Dalam 10 percobaan terkontrol acak pada 16.164 pasien yang dirawat dengan penggunaan diuretik atau beta blocker (atenolol), tekanan darah normal pada dua pertiga pasien dengan pengobatan diuretic tetapi hanya sepertiga dari pasien yang diobati dengan atenolol sebagai monoterapi. Terapi diuretik lebih unggul dengan mempertimbangkan semua titik akhir, dan ternyata beta-blocker yang tidak efektif kecuali dalam mengurangi kejadian serebrovaskular [56]. Lindholm dkk. [19] melakukan uji meta-analisis yang meliputi studi selektif beta-blocker (termasuk atenolol) dan nonselektif beta-blocker dengan waktu follow up lebih dari 2 tahun. Dibandingkan dengan plasebo, beta-blocker mengurangi risiko stroke sebesar 19% tetapi tidak berpengaruh pada infark miokard atau semua penyebab kematian. Beta-blocker kurang efektif dibandingkan obat antihipertensi lain dan risiko relatif stroke lebih tinggi yaitu 16% [19].

A 2004 meta-analysis by Carlberg et al. [18] included four studies in which atenolol was compared with placebo (6825 patients). Despite the fact that atenolol was successful in lowering BP, there were no significant differences between atenolol and placebo for all-cause mortality, cardiovascular mortality, or myocardial infarction, although atenolol did appear to reduce the risk of stroke [18]. The same meta-analysis also included five studies comparing atenolol with other agents. Total mortality was significantly higher with atenolol than with other antihypertensives, and there was a trend towards higher cardiovascular mortality [18]. Stroke was also more frequent with atenolol. The metaanalysis by Khan et al. [30] incorporated data from 21 trials including a total of 145,811 participants. In placebocontrolled trials, beta-blockers significantly reduced major cardiovascular outcomes and demonstrated similar efficacy to other antihypertensive agents in patients younger than 60 years, but in older patients there was no significant benefit [30].

Penelitian meta-analisis th 2004 oleh Carlberg et al. [18] termasuk empat studi di mana atenolol dibandingkan dengan plasebo (6825 pasien). Terlepas dari kenyataan bahwa atenolol berhasil

Page 13: terjemahan jurnal

dalam menurunkan BP, tidak ada perbedaan yang signifikan antara atenolol dan plasebo untuk semua penyebab kematian, kematian kardiovaskular, atau infark miokard, meskipun atenolol muncul untuk mengurangi risiko stroke [18]. Pada penelitian meta-analisis yg sama termasuk lima studi yang membandingkan atenolol dengan agen lainnya. Jumlah kematian secara signifikan lebih tinggi dengan atenolol dibandingkan dengan antihipertensi lain, dan ada kecenderungan mortalitas kardiovaskular yang lebih tinggi [18]. Stroke juga lebih sering dengan atenolol. Penelitian metaanalisis oleh Khan et al. [30] dimasukkan data dari 21 percobaan termasuk total 145.811 peserta. Dalam uji coba placebocontrolled, beta-blocker secara signifikan mengurangi hasil kardiovaskular utama dan menunjukkan kemanjuran yang sama dengan obat antihipertensi lain pada pasien yang lebih muda dari 60 tahun, tetapi pada pasien yang lebih tua tidak ada manfaat yang signifikan [30].

The Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration meta-analysis of 29 randomized trials (2003) with 162,341 patients with primary hypertension demonstrated no significant differences in total major cardiovascular events between drug regimens based on beta-blockers, diuretics, ACE inhibitors, or calcium channel blockers [57]. Treatment with any commonly used antihypertensive drug regimen reduced the risk of total major cardiovascular events. The reduction in the risk of total major cardiovascular events was connected with a higher decrease in BP [57].

The Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ 'Kolaborasi uji meta-analisis dari 29 percobaan acak (2003) dengan 162.341 pasien dengan hipertensi primer menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam total kejadian kardiovaskular utama antara golongan obat berdasarkan beta-blocker, diuretik, ACE inhibitor, atau calcium channel blocker [57]. Pengobatan dengan obat antihipertensi yang umum digunakan mengurangi risiko total kejadian kardiovaskular utama. Pengurangan risiko total kejadian kardiovaskular utama dihubungkan dengan penurunan yang lebih tinggi di BP [57].

These results were confirmed in the most recent analyses. In the meta-analysis of Dahlöf et al. [58], including five studies with 19631 patients, the authors showed significant risk reductions for cardiovascular events and stroke occurred in groups receiving treatment with atenolol or all betablockers, and for cardiovascular death in the all beta-blocker analysis. In meta-analysis of beta-blocker vs. placebo or no treatment trials, risk reductions were 19% for combined cardiovascular events (p<0.001), 15% for cardiovascular death (p<0.037), 32% for stroke (p<0.001), and 10% for coronary heart disease (p<0.146). They concluded that beta-blockerbased antihypertensive therapy significantly reduced cardiovascular risk in hypertension compared with placebo or no treatment. They also noticed that the results of the LIFE study and other available trials demonstrated superiority of newer agents over atenolol, and therefore suggested that this agent was not an appropriate reference drug for future trials of cardiovascular risk in hypertension [58]. The metaanalysis of Turnbull et al. [59], which included 31 trials

Page 14: terjemahan jurnal

(n=190,606), showed no difference between the effects of different drug classes on major cardiovascular events, nor were there any differences between the effects of different drug classes in different age groups (older or younger than 65 years) [59]. Bangalore et al. [31] performed a metaanalysis of 112,177 patients with primary hypertension for primary prevention of heart failure. The investigators concluded that beta-blockers caused a similar reduction in riskof HF compared to other antihypertensive drugs. Primary prevention of HF was strongly dependent on BP lowering. Analyses of secondary outcomes showed that compared with other antihypertensive drugs, beta-blockers caused a similar outcome for all-cause mortality, cardiovascular mortality, and myocardial infarction but increased risk for stroke in the elderly by 19% [31]. The most recent meta-analysis of 147 randomized trials, involving 464,000 patients with hypertension, showed that with the exception of the extra protective effect of beta-blockers given shortly after a myocardial infarction and the minor additional effect of CCBs in preventing stroke, thiazide diuretics, beta-blockers, ACE inhibitors, ARBs, and CCBs were similarly effective in preventing coronary events and stroke [60]. The proportionate decrease in cardiovascular events caused by each of these antihypertensive drugs was similar regardless of pretreatment blood pressure or presence or absence of existing cardiovascular disease [60, 61].

Hasil ini dikonfirmasi dalam analisis terbaru. Dalam uji meta-analisis Dahlöf et al. [58], termasuk lima penelitian dengan 19.631 pasien, para penulis menunjukkan penurunan risiko yang signifikan untuk kejadian kardiovaskular dan stroke yang terjadi pada kelompok yang menerima pengobatan dengan atenolol atau seluruh betablockers, dan kematian kardiovaskular pada semua analisis beta-blocker. Dalam uji meta-analisis tentang penggunaan beta-blocker vs plasebo atau tanpa percobaan pengobatan, pengurangan risikonya adalah 19% untuk gabungan kejadian kardiovaskular (p <0,001), 15% kematian kardiovaskular (p <0,037), 32% untuk stroke (p <0,001 ), dan 10% untuk penyakit jantung koroner (p <0,146). Mereka menyimpulkan bahwa terapi antihipertensi menggunakan beta-blocker secara signifikan mengurangi risiko kardiovaskular pada hipertensi dibandingkan dengan plasebo atau tanpa pengobatan. Mereka juga menyadari bahwa hasil studi LIFE dan uji coba lain yang tersedia menunjukkan keunggulan agen baru lebih baik dari atenolol, dan karena itu disarankan bahwa agen ini bukan obat rujukan yang tepat untuk uji masa depan risiko kardiovaskular pada hipertensi [58]. Uji meta analisis dari Turnbull et al. [59],termasuk 31 percobaan (n = 190.606), menunjukkan tidak ada perbedaan antara efek obat yang berbeda pada kejadian kardiovaskular utama, juga tidak ada perbedaan antara efek dari obat yang berbeda dalam kelompok usia yang berbeda (lebih tua atau lebih muda dari 65 tahun) [59]. Bangalore et al. [31] melakukan uji metaanalisis dari 112.177 pasien dengan hipertensi primer untuk pencegahan primer gagal jantung. Para peneliti menyimpulkan bahwa beta-blocker menyebabkan pengurangan serupa di risikoHF dibandingkan dengan obat antihipertensi lainnya. Pencegahan primer HF adalah sangat tergantung pada menurunkan tekanan darah. Analisis hasil sekunder menunjukkan bahwa dibandingkan dengan obat antihipertensi lainnya, beta-blocker menyebabkan hasil yang sama

Page 15: terjemahan jurnal

untuk semua penyebab kematian, kematian kardiovaskular, dan infark miokard tetapi meningkatkan risiko stroke pada orang tua sebesar 19% [31]. Yang paling terakhir uji meta-analisis dari 147 percobaan acak, yang melibatkan 464.000 pasien dengan hipertensi, menunjukkan bahwa dengan pengecualian efek perlindungan tambahan beta-blocker diberikan tak lama setelah infark miokard dan efek tambahan kecil CCB dalam mencegah stroke, thiazide diuretik , beta-blocker, ACE inhibitor, ARB, dan CCB sama efektif dalam mencegah kejadian koroner dan stroke [60]. Penurunan yang berimbang pada kejadian kardiovaskular yang disebabkan oleh masing-masing obat antihipertensi adalah serupa terlepas dari tekanan darah pre treatment atau ada tidaknya penyakit jantung yang ada [60, 61].

The summary of the meta-analyses evaluating effects of beta-blockers compared with other antihypertensive medications is presented in Table 2.

Ringkasan dari uji meta-analisis tentang evaluasi efek beta-blocker dibandingkan dengan obat antihipertensi lainnya disajikan pada Tabel 2.

WHAT COULD HAVE INFLUENCED THE RESULTS OF THE TRIALS? APA BISA MEMPENGARUHI HASIL DARI UJI COBA?Problems with Atenolol Masalah dengan atenololIt is worth noting that most of the studies included “traditional” agents (mainly atenolol). In the report of NDC Health of top drugs prescribed in 2004, published in New York Times (Nov. 13th, 2005), atenolol was on the 4th place with 44.2 million prescriptions [62]. This issue is of great importance, since, although a class effect is possible for certain facets of beta-blocker action, many effects of the various beta-blockers differ greatly between the various compounds, according to the individual properties of each of them [63].

Perlu dicatat bahwa sebagian besar studi termasuk agen "tradisional" (terutama atenolol). Dalam laporan Kesehatan NDC obat atas resep pada tahun 2004, yang diterbitkan di New York Times (13 November 2005), atenolol berada di tempat ke-4 dengan 44,2 juta resep [62]. Masalah ini sangat penting, karena, meskipun efeknya adalah mungkin bagi aspek tertentu tindakan beta-blocker, banyak efek dari berbagai beta-blocker sangat berbeda antara berbagai senyawa, menurut sifat individu masing-masing dari mereka [63 ].

The non-selective agents, such as atenolol, have a negative effect on myocardial contractility, vascular resistance, and carbohydrate and lipid metabolism [63]. The BPlowering effects of beta-blockers may contribute to their suboptimal clinical effects [60, 63]. Several studies have shown

Page 16: terjemahan jurnal

a reduced BP-lowering response with beta-blockers compared with other antihypertensive agents [60, 64]. Although beta-blockers appear to reduce BP at the brachial artery, recent data suggest that these reductions in peripheral blood pressure overestimate the effects on central aortic pressure during beta-blocker therapy [65, 66]. Secondary analyses suggest an association between increased central aortic pressure and cardiovascular events [66]. Atenolol causes a reduction in brachial blood pressure but does not reduce central systolic blood pressure as much as treatment with ACE inhibitors, diuretics, and CCBs [67-69]. Newer vasodilating beta-blockers such as labetalol, carvedilol, and nebivolol exert effects either by beta-1 receptor antagonism (labetalol and carvedilol) or by NO release (carvedilol and nebivolol) in addition to beta-receptor blockade [61, 67, 70]. Theoretically, the vasodilatory capacity of these newer betablockers may counteract increases in central aortic blood pressure seen in non-vasodilating beta-blockers [70, 71].

Para agen non-selektif, seperti atenolol, memiliki efek negatif pada kontraktilitas miokard, pembuluh darah, dan metabolisme karbohidrat dan lipid [63]. Efek BP lowering beta-blocker dapat menyebabkan efek suboptimal klinis [60, 63]. Beberapa studi telah menunjukkan respon penurunan tekanan darah berkurang dengan beta-blocker dibandingkan dengan obat antihipertensi lainnya [60, 64]. Meskipun beta-blocker tampaknya mengurangi BP pada arteri brakialis, data terakhir menunjukkan bahwa pengurangan tekanan darah perifer melebih-lebihkan efek terhadap tekanan aorta sentral selama terapi beta blocker [65, 66]. Analisis sekunder menunjukkan hubungan antara peningkatan tekanan aorta sentral dan kejadian kardiovaskular [66]. Atenolol menyebabkan penurunan tekanan darah brachial namun tidak mengurangi tekanan darah sistolik pusat sebanyak pengobatan dengan ACE inhibitor, diuretik, dan CCB [67-69]. vasodilatasi beta-blockers tipe baru seperti labetalol, carvedilol, dan nebivolol memberi efek baik oleh beta-1 reseptor antagonis (labetalol dan carvedilol) atau dengan pelepasan NO (carvedilol dan nebivolol) di samping beta-blokade reseptor [61, 67, 70] . Secara teoritis, kapasitas vasodilatasi dari betablockers baru mungkin menetralkan peningkatan tekanan darah aorta sentral terlihat pada non-vasodilatasi beta-blocker [70, 71].

The hydrophilic beta-blocker atenolol does not cause a reduction in sudden cardiac death. By increasing levels of cardiac vagal tone and electrical stability in the heart, betareceptor blockade in the brain might contribute to the reduction in sudden cardiac death seen with lipophilic betablockers [72]. In addition, atenolol is recommended for once-daily dosing; however, data

Page 17: terjemahan jurnal

from 24-hour ambulatory blood pressure monitoring suggest that this may be insufficient due to the waning of its antihypertensive effects at the end of the dosing interval [73-75]. It is possible that this short duration of action of atenolol may have contributed to the results observed in clinical trials that used atenolol to treat hypertension.

Hidrofilik beta-blocker atenolol tidak menyebabkan penurunan kematian jantung mendadak. Dengan meningkatkan tingkat nada vagal jantung dan stabilitas listrik di jantung, betareceptor blokade di otak mungkin berkontribusi terhadap penurunan kematian jantung mendadak terlihat dengan penggunaan betablockers lipofilik [72]. Selain itu, atenolol dianjurkan untuk dosis sekali sehari, namun data dari pemantauan tekanan darah rawat jalan 24 jam menyarankan bahwa ini mungkin tidak cukup karena memudarnya efek antihipertensi pada akhir dari interval dosis [73-75]. Ada kemungkinan bahwa ini durasi pendek tindakan atenolol mungkin telah memberi kontribusi pada hasil yang diamati dalam uji klinis yang digunakan atenolol untuk mengobati hipertensi.

Differences between Older and Younger Patients Perbedaan antara Pasien Lama dan MudaAnother possible reason for the disappointing results is that the trials included many elderly patients, in whom betablockers may not be as effective. The pathophysiology of hypertension in younger people is different from that in older patients [76]. Hemodynamic characteristics of younger hypertensive patients include a high cardiac output and hyperdynamic circulation with a low pulse pressure. Hypertension in elderly patients is characterized by a blunted baroreflex and beta-1-adrenoceptor-mediated responses, decreased vascular compliance and increased peripheral vascular resistance [77]. The Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) trial [66], a substudy of the main ASCOT trial [47], indicated that beta-blocker-based therapy was less effective in reducing central aortic pressure than were regimens based on an ACE inhibitor or a CCB (amlodipine) [66]. The CAFE researchers recruited 2,073 patients and used radial artery applanation tonometry and pulse-wave analysis to derive central aortic pressures and hemodynamic indices during study visits up to a period of 4 years. Although both groups achieved similar brachial systolic blood pressures, the central aortic systolic pressure was 4.3 mm Hg lower in the amlodipine group (95% CI 3.3–5.4; p<0.0001), and the central aortic pulse pressure was 3.0 mm Hg lower (95% CI 2.1–3.9; p<0.0001) [66].

Mungkin Alasan lain untuk hasil yang mengecewakan adalah bahwa percobaan untuk banyak pasien lansia, di antaranya betablockers mungkin tidak efektif. Patofisiologi hipertensi pada orang muda berbeda daripada pasien yang lebih tua [76]. Karakteristik hemodinamik pasien hipertensi yang lebih muda termasuk cardiac output tinggi dan sirkulasi hiperdinamik dengan tekanan nadi rendah. Hipertensi pada pasien usia lanjut ditandai dengan tanggapan baroreflex dan beta-1-adrenoceptor-dimediasi tumpul, penurunan kepatuhan pembuluh darah dan meningkatkan resistensi pembuluh darah perifer [77]. Percobaan The Conduit Artery Function

Page 18: terjemahan jurnal

Evaluation (CAFE) [66], subpenelitian dari percobaan utama ASCOT [47], menunjukkan bahwa terapi berbasis beta blocker kurang efektif dalam mengurangi tekanan aorta sentral daripada yang golongan berdasarkan ACE inhibitor atau CCB (amlodipine) [66]. Para peneliti merekrut 2.073 pasien CAFE dan menggunakan aplikasi tonometry arteri radialis dan analisis gelombang pulse untuk menurunkan tekanan aorta sentral dan indeks hemodinamik selama kunjungan sampai dengan jangka waktu 4 tahun. Meskipun kedua kelompok mencapai tekanan darah sistolik brakialis yang sama, tekanan sistolik aorta sentral adalah 4,3 mm Hg lebih rendah pada kelompok amlodipine (95% CI 3,3-5,4, p <0,0001), dan tekanan nadi nadi jantung adalah 3,0 mm Hg lebih rendah (95 % CI 2,1-3,9, p <0,0001) [66].

Randomized controlled trials appear to show that betablockers are effective in younger hypertensive patients [78]. In the meta-analysis carried out by Khan and McAlister [30] beta-blockers reduced the risk of major cardiovascular events in younger patients (RR 0.86, 95% CI 0.74–0.99, based on 794 events in 19,414 patients) but not in older patients (RR 0.89, 95% CI 0.75–1.05, based on 1,115 events in 8,019 patients) [30]. In active comparator trials [78], beta-blockers were similar in efficacy to other antihypertensive agents in younger patients (1,515 events in 30,412 patients, RR 0.97, 95% CI 0.88–1.07) but not in older patients (7,405 events in 79,775 patients, RR 1.06, 95% CI 1.01–1.10), with the excess risk being particularly marked for strokes (RR 1.18, 95% CI 1.07–1.30). The authors proposed that beta-blockers should not be the first-line drugs for elderly hypertensive patients who do not have any other compelling indications for this class of drugs [78]. The recent studies, current ESH/ESC guidelines, and specially clinical practice incline to this important suggestion [21, 79, 80]. Also the 2009 update to the Canadian Hypertension Education Program (CHEP) recommendations includes beta-blockers as a therapeutic option for hypertension in younger patients, but specifically states that these agents should not be used as initial therapy in patients over 60 years of age [81].

Percobaan acak terkontrol muncul untuk menunjukkan bahwa betablockers lebih efektif pada pasien hipertensi yang lebih muda [78]. Dalam meta-analisis yang dilakukan oleh Khan dan McAlister [30] beta-blocker mengurangi risiko kejadian kardiovaskular utama pada pasien yang lebih muda (RR 0,86, 95% CI 0,74-0,99, berdasarkan 794 peristiwa di 19.414 pasien) tetapi tidak pada pasien orang tua (RR 0,89, 95% CI 0,75-1,05, berdasarkan 1.115 peristiwa di 8.019 pasien) [30]. Dalam uji coba pembanding aktif [78], beta-blocker sama efektifnya dengan obat antihipertensi lain pada pasien yang lebih muda (1.515 peristiwa di 30.412 pasien, RR 0,97, 95% CI 0,88-1,07) tetapi tidak pada pasien yang lebih tua (7.405 peristiwa di 79.775 pasien , RR 1,06, 95% CI 1,01-1,10), dengan risiko kelebihan yang terutama ditandai untuk stroke (RR 1,18, 95% CI 1,07-1,30). Para penulis mengusulkan bahwa beta-blocker tidak harus menjadi obat lini pertama untuk pasien hipertensi lansia yang tidak memiliki indikasi lainnya untuk kelas obat ini [78]. Studi baru-baru ini, ESH / ESC pedoman saat ini, dan praktek klinis khusus miring terhadap saran penting [21, 79, 80]. Juga update th 2009 the Canadian Hypertension Education Program

Page 19: terjemahan jurnal

(CHEP) rekomendasi termasuk beta-blocker sebagai pilihan terapi untuk hipertensi pada pasien yang lebih muda, namun secara khusus menyatakan bahwa agen ini tidak boleh digunakan sebagai terapi awal pada pasien di atas 60 tahun [81 ].

On the other hand, the meta-analysis of Turnbull et al. [59] showed no difference between the effects of different drug classes on major cardiovascular events in different age groups (older or younger than 65 years) [59]. Besides, the new beta-blocker nebivolol normalized blood pressure levels compared with patients receiving ARBs, CCBs and all of the antihypertensive drugs combined in a higher proportion of patients [82].

Di sisi lain, dalam uji meta-analisis Turnbull et al. [59] menunjukkan tidak ada perbedaan antara efek kelas obat yang berbeda pada kejadian kardiovaskular utama dalam kelompok usia yang berbeda (lebih tua atau lebih muda dari 65 tahun) [59]. Selain itu, beta-blocker nebivolol tingkat tekanan darah normal baru dibandingkan dengan pasien yang menerima ARB, CCB dan semua obat antihipertensi digabungkan dalam proporsi yang lebih tinggi dari pasien [82].

In the Study of the Effects of Nebivolol Intervention on OUtcomes and Rehospitalisation in Seniors with heart failure (SENIORS), nebivolol reduced the risk of all-cause mortality or cardiovascular hospital admission by 14% and the risk of sudden cardiac death by 38% in patients aged ≥70 years [83]. One possible explanation for the enhanced efficacy of newer beta-blockers in the elderly may be that they are more lipid soluble than atenolol. Sympathetic nervous system activity may be critical in patients over 65 years in whom reduced arterial compliance may contribute to hypertension and central drug effects may be important in regulating blood pressure [84].

Dalam percobaan the Study of the Effects of Nebivolol Intervention on OUtcomes and

Rehospitalisation in Seniors dengan gagal jantung (SENIOR), nebivolol mengurangi risiko semua penyebab kematian atau masuk rumah sakit jantung sebesar 14% dan risiko kematian jantung mendadak sebesar 38% pada pasien berusia ≥70 tahun [83]. Satu penjelasan yang mungkin untuk keberhasilan beta-blocker golongan baru yg disempurnakan pada orang tua mungkin bahwa mereka lebih larut dalam lemak daripada atenolol. Aktivitas sistem saraf simpatik mungkin penting pada pasien di atas 65 tahun di antaranya menyebabkan pengurangan tekanan arteri mungkin penting dalam mengatur tekanan darah [84].

According to the ‘Reappraisal of European guidelines on hypertension management’ (October 2009) [79], the choice of drugs to employ should thus not be guided by age. Thiazide diuretics, ACE inhibitors, CCBs, ARBs, and betablockers can be considered for initiation and maintenance of treatment also in the elderly [79].

Page 20: terjemahan jurnal

Menurut the ‘Reappraisal of European guidelines on hypertension management’ (Oktober 2009) [79], pilihan obat tidak harus berdasarkan oleh usia. Diuretik thiazide, inhibitor ACE, CCB, ARB, dan betablockers dapat dipertimbangkan untuk inisiasi dan pengobatan maintenance juga pada orang tua [79].

Other Potential Reasons Alasan Potensi lainnyaIn many studies, such as LIFE and ASCOT, patients also received diuretics [46, 47]. This makes it difficult to distinguish the favorable or adverse contribution of each class and illogical to drop one and retain the other. An interesting concept to explain the probable adverse effect of beta-blockers was presented by Bangalore et al. [85]. They proposed that artificially reducing the heart rate with beta-blockers may further desynchronize the pulse wave, adversely affecting coronary perfusion and leading to an increased risk of cardiovascular events and death [85].

Dalam banyak penelitian, seperti LIFE dan ASCOT, pasien juga menerima diuretik [46, 47]. Hal ini membuat sulit untuk membedakan kontribusi yang menguntungkan atau merugikan dari setiap golongan dan tidak logis untuk menjatuhkan satu dan mempertahankan lainnya. Sebuah konsep menarik untuk menjelaskan efek samping kemungkinan beta-blocker dipresentasikan oleh Bangalore et al. [85]. Mereka mengusulkan bahwa secara artificial mengurangi denyut jantung dengan beta-blocker dapat lebih mensinkronkan kembali gelombang pulse, dapat mempengaruhi perfusi koroner dan menyebabkan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular dan kematian [85].

CAN WE TALK ABOUT A CLASS EFFECT? WHAT ABOUT NEWER BETA-BLOCKERS? MARI KITA BISA BICARA A PENGARUH? Tentang BAGAIMANA BETA-BLOCKERS golongan terbaru?

It should be borne in mind that beta-blockers are not a homogeneous class, and that vasodilating ones, such as celiprolol, carvedilol, and nebivolol, appear not to share some of the negative properties described for other compounds. For instance, celiprolol lowers aortic stiffness and central pulse pressure, whereas atenolol does not [86]. Carvedilol is a non-selective beta-blocker

Page 21: terjemahan jurnal

with vasodilatory effects that are thought to be due to its ability to concurrently block alpha-1 receptors in addition to beta receptors [87].

Perlu diingat bahwa beta-blocker bukan kelas homogen, dan salah satunya sebagai vasodilatasi, seperti celiprolol, carvedilol, dan nebivolol, tampaknya tidak berbagi beberapa sifat negatif yang dijelaskan untuk senyawa lain. Misalnya, celiprolol menurunkan kekakuan aorta dan tekanan nadi sentral, sedangkan atenolol tidak [86]. Carvedilol adalah non-selektif beta-blocker dengan efek vasodilatasi karena kemampuannya untuk memblokir bersamaan alpha-1 reseptor di samping reseptor beta [87].

In experiments in vitro and in trials in patients with diabetes and hypertension, carvedilol increased endothelial vasodilation and reduced inflammation and platelet aggregation. These effects may be achieved though antioxidant actions, thereby preserving NO bioactivity [88, 89]. The unique properties of carvedilol also result in improvements in insulin sensitivity, less weight gain, and blunted effects on triglycerides as well as significantly fewer cases of microalbuminuria and progression to proteinuria compared with metoprolol tartrate in individuals with both hypertension and diabetes [39]. Nebivolol is a novel selective beta-blocker with a much higher affinity for beta-1 adrenergic receptors than for beta2 adrenergic receptors. Among all the betablockers in clinical use today, nebivolol has the highest selectivity for beta-1 receptors [12]. Nebivolol causes vasodilation through activation of the L-arginine/NO pathway [90], reducing peripheral vascular resistance, thus overcoming a significant side effect of earlier beta-blockers that lowered BP but ultimately increased peripheral vascular tone and resistance [12]. In an experiment in a bovine model, nebivolol significantly reduced the pulse-wave velocity (a measure of arterial stiffness), while atenolol had no effect [91]. In studies in hypertensive patients, nebivolol was associated with a better metabolic profile than atenolol, with none of the adverse effects on insulin sensitivity [91]. Nebivolol, at doses producing the same BP reduction, lowers heart rate significantly less than atenolol, and because of the lesser bradycardia combined with peripheral vasodilatation, it has better effects on central blood pressure than atenolol [92].Dalam percobaan in vitro dan dalam uji coba pada pasien dengan diabetes dan hipertensi, carvedilol meningkatkan vasodilatasi endotel dan mengurangi peradangan dan agregasi trombosit. Efek ini dapat dicapai meskipun tanpa efek antioksidan, sehingga menjaga bioaktivitas NO [88, 89]. Sifat unik dari carvedilol juga menghasilkan perbaikan dalam sensitivitas insulin, berat badan kurang, dan efek tumpul pada trigliserida serta secara signifikan lebih sedikit dari kasus mikroalbuminuria dan pengembangan menjadi proteinuria dibandingkan dengan tartrat metoprolol pada individu dengan hipertensi dan diabetes [39]. Nebivolol adalah pilihan yang baru golongan beta-blocker dengan afinitas yang lebih tinggi untuk reseptor beta-1 adrenergik daripada beta2 reseptor adrenergik. Di antara semua betablockers dalam penggunaan klinis saat ini, nebivolol memiliki selektivitas tertinggi untuk beta-1 reseptor [12]. Nebivolol menyebabkan vasodilatasi melalui aktivasi jalur L-arginine/NO [90], mengurangi

Page 22: terjemahan jurnal

resistensi pembuluh darah perifer, sehingga mengatasi efek samping yang signifikan dari golongan beta-blocker sebelumnya yang menurunkan BP tapi akhirnya meningkatkan tonus pembuluh darah perifer dan resistensi [12]. Dalam sebuah percobaan dengan menggunakan model boven sapi, nebivolol secara signifikan mengurangi kecepatan gelombang pulse (ukuran kekakuan arteri), sementara atenolol tidak berpengaruh [91]. Dalam penelitian pada pasien hipertensi, nebivolol dikaitkan dengan profil metabolik yang lebih baik daripada atenolol, dengan tidak ada efek buruk pada sensitivitas insulin [91]. Nebivolol, pada dosis tertentu menghasilkan pengurangan BP yang sama, menurunkan denyut jantung secara signifikan dibandingkan dengan atenolol, dan karena bradikardia lebih rendah dikombinasikan dengan vasodilatasi perifer, ia memiliki efek yang lebih baik pada tekanan darah sentral daripada atenolol [92].

CONCLUSIONS KESIMPULANThe JNC7 and ESH/ESC guidelines emphasize that the majority of patients with hypertension require multiple BP medications, and it is useful for physicians to have as wide a choice as possible when attempting to tailor treatment to each patient’s unique clinical profile. Beta-blockers should not be preferred in individuals in whom there is a high risk of incident diabetes (e.g. in patients with the metabolic syndrome or impaired glucose tolerance). However, they remain drugs of crucial importance in many other clinical pictures frequently associated with hypertension, such as angina pectoris, post-myocardial infarction and congestive heart failure. Current evidence suggests that older beta-blockers, such as atenolol and propranolol, may not be preferred as antihypertensive drugs. However, newer beta-blockers, especially with vasodilatory properties (carvedilol, nebivolol), should be considered in hypertensive patients. Large, prospective hypertension outcome trials, particularly to evaluate primary prevention of cardiovascular outcomes, are needed for an evidence-based approach to using the newer beta-blockers as preferred first-line therapy for hypertension [93-99].

Pedoman JNC7 dan ESH / ESC menekankan bahwa mayoritas pasien dengan hipertensi memerlukan beberapa obat BP, dan itu sangat berguna bagi dokter untuk memiliki beberapa kemungkinan pilihan ketika mencoba untuk pengobatan menyesuaikan profil klinis setiap pasien yang unik. Beta-blocker tidak harus disukai pada individu di antaranya pada risiko tinggi insiden diabetes (misalnya pada pasien dengan sindrom metabolik atau gangguan toleransi glukosa). Namun, beta bloker tetap sebagai obat penting dalam banyak gambar klinis sering dikaitkan dengan hipertensi, seperti angina pektoris, infark miokard dan gagal jantung kongestif. Bukti saat ini menunjukkan bahwa golongan beta-blocker, seperti atenolol dan propranolol, mungkin tidak disukai sebagai obat antihipertensi. Namun, beta-blocker golongan terbaru, terutama dengan sifat vasodilatasi (carvedilol, nebivolol), harus dipertimbangkan pada pasien hipertensi. Terutama untuk mengevaluasi pencegahan primer kardiovaskular, diperlukan

Page 23: terjemahan jurnal

untuk pendekatan berbasis bukti untuk menggunakan baru beta-blocker sebagai pilihan terapi lini pertama untuk hipertensi [93-99].

DECLARATION OF INTEREST PERNYATAAN KEPENTINGANThe authors have not received any payments in relation to the preparation of this review. No pharmaceutical company supported or was involved with the preparation of this article.

Para penulis tidak menerima pembayaran dalam kaitannya dengan penyusunan ulasan ini. Tidak ada perusahaan farmasi mendukung atau terlibat dengan penyusunan artikel ini.


Recommended